CN107001267A - 稠合杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

具有降低血中LDL胆固醇的作用、作为药物的有效成分有用的由式(I)表示的化合物或其盐[R1表示C1‑6烷基、卤素原子等；A表示亚苯基等；X表示‑CH(R3)‑、‑O‑、‑NH‑等；Y表示‑O‑、‑NH‑、‑N=、或‑S‑；虚线表示单键或双键；n表示1～3；R2表示C1‑6烷基、C1‑6烷氧基等；R3表示氢原子、C1‑6烷基等]。

Description

稠合杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有降低血中LDL胆固醇的作用的稠合杂环化合物。
背景技术
已知血清LDL(low density lipoprotein cholesterol，低密度脂蛋白胆固醇)胆固醇浓度是冠状动脉疾病的主要的风险(危险)因子，通过使血清LDL胆固醇浓度降低可以减低冠状动脉疾病的风险。为了使血中LDL胆固醇浓度降低而广泛使用他汀类(Statins)药物。但是，已知即使是他汀类药物也有无法充分控制血中LDL胆固醇值的病例，并且若大剂量使用他汀类，则会提高横纹肌溶解症的风险。从这样的观点出发，谋求开发与他汀类的作用机制不同、并且具有高的有效性和安全性的药物。例如，通过抑制具有将胆固醇酯经由HDL胆固醇转运到LDL胆固醇或极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇等的作用的胆固醇酯转运蛋白(CETP)，可使HDL胆固醇增加，因此正在盛行CETP抑制剂的研究。
已知属于丝氨酸蛋白酶家族的前蛋白转化酶(PCs)的亚型的PCSK9(プロタンパク質コンバターゼサブチリシン/ケキシン9型：proprotein convertase subtilisin/kexin9)在肝细胞膜表面上与LDL受体结合，促进LDL受体的细胞内移行，由于LDL受体在细胞内被分解，因此抑制肝脏摄入血中LDL胆固醇，其结果导致血中LDL胆固醇升高。因此，期待可以通过抑制PCSK9的产生或抑制PCSK9的PCSK9蛋白机能，使LDL受体量增加，进而使血中LDL胆固醇降低。
从这样的观点出发，进行了PCSK9的机能抑制、产生抑制的相关研究。例如，报道了：利用针对PCSK9的单克隆抗体来抑制机能的尝试、通过RNA干扰来抑制PCSK9的产生等(非专利文献1～3)。还有下述的报道等：黄连素抑制HepG2细胞中的PCSK9的表达(非专利文献4)和作为膜联蛋白A2活化剂的5-阿扎胞苷通过促进PCSK9与膜联蛋白A2的结合来抑制LDL受体的分解(专利文献1)。
另一方面，关于具有苯并噁唑环的化合物，虽已知各种的药物用途(专利文献2～10)，但以往未已知具有PCSK9的产生抑制作用或机能抑制作用的苯并噁唑化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2009/143633；
专利文献2：专利第4689960号公报；
专利文献3：特表2007-528387号公报；
专利文献4：特表2008-510827号公报；
专利文献5：特表2008-533012号公报；
专利文献6：专利第5301999号公报；
专利文献7：特表2009-530381号公报；
专利文献8：特表2010-530416号公报；
专利文献9：特表2011-511803号公报；
专利文献10：国际公开WO2014/37340；
非专利文献1：Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 106, pp. 9820-9825, 2009；
非专利文献2：J. Lipid Res., 48, pp. 763-767, 2007；
非专利文献3：Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 105, pp. 11915-11920, 2008；
非专利文献4：Atherosclerosis, 201, pp. 266-273, 2008。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，本发明提供：具有降低血中LDL胆固醇的作用、作为药物的有效成分有用的新规化合物。
更具体而言，本发明的课题是提供：具有PCSK9的产生抑制作用，具有降低血中LDL胆固醇的作用的作为药物的有效成分有用的新规化合物。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述的课题而进行深入研究时，发现了：由下述的通式(I)表示的化合物或其盐显著地抑制PCSK9的表达，作为具有降低血中LDL胆固醇的作用的药物的有效成分是极其有用的。本发明是基于上述的知见而完成的。
即，根据本发明，提供由下述的通式(I)表示的化合物或其盐：
[化学式1]
[式中，R1表示可具有取代基的C1-6烷基、卤素原子、羟基、硝基、或可具有取代基的氨基；
A表示可具有取代基的亚苯基或可具有取代基的苯并噻唑-二基；
X表示-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、或-S-；
Y表示-O-、-NH-、-N=、或-S-；
虚线分别独立表示单键或双键；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、卤素原子、或氰基，
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰基、羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、可具有取代基的碳环式基、和可具有取代基的杂环式基，2个R2彼此键合可形成可具有取代基的5～7元的碳环或可具有取代基的5～7元的杂环，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形中的基团的组合；
R3表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的氨基，
其中，除外以下的情形：
(1) n为2、X为-O-、且Y为-N=的情形，
・R2为甲酰氨基(羧酰氨基)和氟原子的组合的情形，
・5位为氯原子、且6位为氨基的情形，
・5位为氯原子、且7位为硝基的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・5位为羟基、且7位为溴原子的情形，
・6位为1,1-二甲基乙基、且7位为羟基的情形，
・5位为甲基、且7位为三氟苯基的情形；
(2) n为2、X为-S-、且Y为-N=的情形，
・R2为甲酰氨基和氟原子的组合的情形，
・4位为甲基、且5位为氯原子的情形，
・4位和7位为羟基的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・R2同时为卤素原子的情形；
(3) n为2、且X为-NH-和Y为-N=的情形，
・R2为甲酰氨基和氟原子的组合的情形，
・R2为硫代羰基酰氨基和氟原子的组合的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・R2同时为烷氧基的情形，
・R2同时为卤素原子的情形；
(4) n为2、X为-C(R3)=、Y为-NH-、R1为三氟甲基、且R3为氢原子的情形，
・R2同时为氟原子的情形，
・5位为溴原子、且7位为氟原子的情形，
・4位为氯原子、且6位或7位为氯原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氟原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氯原子的情形，
・6位为氯原子、且7位为氟原子的情形，
・6位为氯原子、且7位为氯原子的情形；
(5) n为2、X为-C(R3)=、Y为-NH-、R1为氯原子、且R3为氢原子的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・R2为烷基和卤素原子的组合的情形，
・4位为氯原子、且6位为氯原子的情形，
・4位为氟原子、且6位为氟原子的情形]。
根据本发明的优选方案，提供下述的化合物或其盐：
上述的通式(I)中，
R1表示C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、或氨基；
A表示亚苯基或苯并噻唑-二基(其中，该亚苯基或该苯并噻唑-二基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)；
X表示-C(R3)=、-O-、-NH-、或-S-；
Y表示-O-、-NH-、-N=、或-S-；
虚线分别独立表示单键或双键；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素原子、或氰基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氨基可被选自取代基组A{C1-6烷基、酰基(该酰基可被C1-6烷基取代)、卤素原子、氨基和杂环式基}的1或2以上的基团取代，
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被1或2以上的卤素原子取代)、C1-6烷氧基(其中，该C1-6烷氧基可被选自氨基和碳环式基的1或2以上的基团取代)、氨基(其中，该氨基可被选自取代基组B{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羟基取代的饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、和芳香族杂环式基的1或2以上的基团取代)、碳环式基(该碳环式基可被卤素原子取代)、杂环式基、和磺酰基(该磺酰基可被选自二甲基氨基、苯基、和环丙基的1或2以上的基团取代)}的1或2以上的基团取代)、酰基、羰基、氨基甲酰基(该酰基或氨基甲酰基可被选自取代基组C{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、碳环式基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、氰基、碳环式基、和杂环式基(其中，该碳环式基或杂环式基可被1或2以上的C1-6烷基取代)，2个R2彼此键合可形成5～7元的碳环或杂环，该环可具有选自n为2的情形R2所表示的上述的取代基的1或2以上的基团，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形的组合；
R3表示氢原子、C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基，该C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基可具有选自取代基组D{C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羧基、甲氧基羰基、苄基氨基甲酰基、碳环式基、和杂环式基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、磺酰基(该磺酰基可被C1-6烷基取代)、和碳环式基(该碳环式基可被甲氧基苯基取代)、杂环式基(该杂环式基可被苯基取代)}的1或2以上的基团。
更优选：上述的通式(I)中，X为-O-、-S-、或-NH-，且Y为-N=；进一步优选：X为-O-，且Y为-N=。另外，还优选：X为-C(R3)=，且Y为-NH-、-S-、或-O-的情形；进一步优选：X为-C(R3)=，且Y为-NH-。
根据本发明的进一步优选方案，提供由下述的通式(IA)表示的化合物或其盐：
[化学式2]
(R1、A、n、和R2为与上述同义，其中，n为2的情形中除外以下的情形：
・5位为氯原子、且6位为氨基的情形、
・5位为氯原子、且7位为硝基的情形、
・R2同时为烷基的情形、
・5位为羟基、且7位为溴原子的情形、
・6位为1,1-二甲基乙基、且7位为羟基的情形、
・5位为甲基、且7位为三氟苯基的情形)。
上述通式(IA)中，优选：
R1表示C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、或氨基；
A表示亚苯基或苯并噻唑-二基(其中，该亚苯基或该苯并噻唑-二基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素原子、或氰基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氨基可被选自取代基组A{C1-6烷基、酰基(该酰基可被C1-6烷基取代)、卤素原子、氨基和杂环式基}的1或2以上的基团取代，
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自1或2以上的卤素原子取代)、C1-6烷氧基(其中，该C1-6烷氧基可被选自氨基和碳环式基的1或2以上的基团取代)、氨基(其中，该氨基可被选自取代基组B{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羟基取代的饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、和芳香族杂环式基的1或2以上的基团取代)、碳环式基(该碳环式基可被卤素原子取代)、杂环式基、和磺酰基(该磺酰基可被选自二甲基氨基、苯基、和环丙基的1或2以上的基团取代)}的1或2以上的基团取代)、酰基、羰基、氨基甲酰基(该酰基或氨基甲酰基可被选自取代基组C{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、碳环式基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、氰基、碳环式基、和杂环式基(其中，该碳环式基或该杂环式基可被1或2以上的C1-6烷基取代)，2个R2彼此键合可形成5～7元的碳环或杂环，该环可具有选自n为2的情形R2所表示的上述的取代基的1或2以上的基团，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形的组合；
R3表示氢原子、C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基，该C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基可具有选自取代基组D{C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羧基、甲氧基羰基、苄基氨基甲酰基、碳环式基、和杂环式基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、磺酰基(该磺酰基可被C1-6烷基取代)、和碳环式基(该碳环式基可被甲氧基苯基取代)、杂环式基(该杂环式基可被苯基取代)}的1或2以上的基团。
上述通式(IA)中，进一步优选：A为亚苯基(其中，该亚苯基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)、且R1为氯原子或三氟甲基的情形，特别优选：A为无取代的1,4-亚苯基、且R1为三氟甲基的情形。
根据本发明的另一优选方案，提供由下述的通式(IB)表示的化合物或其盐：
[化学式3]
(R1、A、n、R2、和R3为与上述同义，其中，n为2、R3为氢原子的情形中，除外以下的情形：
(a) R1为三氟甲基的情形，
・R2同时为氟原子的情形，
・5位为溴原子、且7位为氟原子的情形，
・4位为氯原子、且6位或7位为氯原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氟原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氯原子的情形，
・6位为氯原子、且7位为氟原子的情形，
・6位为氯原子、且7位为氯原子的情形，
(b) R1为氯原子的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・R2为烷基和卤素原子的组合的情形，
・4位为氯原子、且6位为氯原子的情形，
・4位为氟原子、且6位为氟原子的情形)。
上述通式(IB)中，进一步优选：
R1表示C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、或氨基；
A表示亚苯基或苯并噻唑-二基(其中，该亚苯基或该苯并噻唑-二基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素原子、或氰基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氨基可被选自取代基组A{C1-6烷基、酰基(该酰基可被C1-6烷基取代)、卤素原子、氨基和杂环式基}的1或2以上的基团取代，
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被1或2以上的卤素原子取代)、C1-6烷氧基(其中，该C1-6烷氧基可被选自氨基和碳环式基的1或2以上的基团取代)、氨基(其中，该氨基可被选自取代基组B{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羟基取代的饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、和芳香族杂环式基的1或2以上的基团取代)、碳环式基(该碳环式基可被卤素原子取代)、杂环式基、和磺酰基(该磺酰基可被选自二甲基氨基、苯基、和环丙基的1或2以上的基团取代)}的1或2以上的基团取代)、酰基、羰基、氨基甲酰基(该酰基或氨基甲酰基可被选自取代基组C{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、碳环式基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、氰基、碳环式基、和杂环式基(其中，该碳环式基或该杂环式基可被1或2以上的C1-6烷基取代)，2个R2彼此键合可形成5～7元的碳环或杂环，该环可具有选自n为2的情形R2所表示的上述的取代基的1或2以上的基团，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形的组合；
R3表示氢原子、C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基，该C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基可具有选自取代基组D{C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羧基、甲氧基羰基、苄基氨基甲酰基、碳环式基、和杂环式基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、磺酰基(该磺酰基可被C1-6烷基取代)、和碳环式基(该碳环式基可被甲氧基苯基取代)、杂环式基(该杂环式基可被苯基取代)}的1或2以上的基团。
上述通式(IB)中，进一步优选：A为亚苯基(其中，该亚苯基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)、且R1为氯原子或三氟甲基的情形，特别优选：A为无取代的1,4-亚苯基、且R1为氯原子或三氟甲基的情形。
从另一观点出发，根据本发明，提供包含由下述的通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药物：
[化学式4]
[式中，R1表示可具有取代基的C1-6烷基、卤素原子、羟基、硝基、或氨基；
A表示可具有取代基的亚苯基或可具有取代基的苯并噻唑-二基；
X表示-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、或-S-；
Y表示-O-、-NH-、-N=、或-S-；
虚线分别独立表示单键或双键；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、卤素原子、或氰基，
n为2的情形，R2表示选自可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰基、羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、可具有取代基的碳环式基、和可具有取代基的杂环式基，2个R2彼此键合可形成可具有取代基的5～7元的碳环或可具有取代基的5～7元的杂环，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形的基团的组合；
R3表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的氨基)。
本发明的药物由于具有降低血中LDL胆固醇的作用，因此作为用于高LDL胆固醇血症的治疗和/或预防的药物有用，可以用于伴有高LDL胆固醇状态的动脉硬化或脂质代谢异常等的预防和/或治疗。
并且，从另一观点出发，根据本发明提供：包含由上述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的PCSK9产生抑制剂；和包含由上述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的血中LDL胆固醇降低剂。另外，根据本发明还提供：由上述通式(I)表示的化合物或其盐在用于制备上述的药物中的应用；由上述通式(I)表示的化合物或其盐在用于制备上述的PCSK9产生抑制剂中的应用；和由上述通式(I)表示的化合物或其盐在用于制备上述的血中LDL胆固醇降低剂中的应用。
另外，进一步从另一观点出发，根据本发明，提供下述的方法：一种预防和/或治疗包含人在内的哺乳类动物的高LDL胆固醇血症的方法，该方法包含对该哺乳类动物给予由上述通式(I)表示的化合物或其盐的预防和/或治疗有效量的步骤；一种预防和/或治疗包含人在内的哺乳类动物的伴有高LDL胆固醇血症的动脉硬化或脂质代谢异常等的方法，该方法包含对该哺乳类动物给予由上述通式(I)表示的化合物或其盐的预防和/或治疗有效量的步骤；一种使包含人在内的哺乳类动物的血中LDL胆固醇降低的方法，该方法包含对该哺乳类动物给予由上述通式(I)表示的化合物或其盐的有效量的步骤；一种抑制包含人在内的哺乳类动物中的PCSK9表达的方法，该方法包含对该哺乳类动物给予由上述通式(I)表示的化合物或其盐的有效量的步骤。
发明效果
本发明的由通式(I)表示的化合物或其盐通过抑制PCSK9的表达而具有使血中LDL胆固醇降低的作用。因此，包含由通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的本发明的药物在高LDL胆固醇血症、以及伴有高LDL胆固醇状态的脂质代谢异常或动脉硬化等的预防和/或治疗中有用。
具体实施方式
本说明书中，烷基的术语中包含由直链状、支链状、环状、或它们的组合构成的烷基。关于具有烷基部分的取代基(烷氧基等)的烷基部分也同样。卤素原子包含氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。另外，本说明书中，所谓某官能团可具有取代基的情形，是指在其官能团的可取代的位置可存在任意个数的取代基。具有2个以上取代基的情形，它们可相同也可不同。
通式(I)中，R1表示可具有取代基的C1-6烷基、卤素原子、羟基、硝基、或氨基。C1-6烷基具有取代基的情形，该取代基优选选自羟基和卤素原子，更优选被氟原子取代的C1-6烷基。例如作为特别优选的例子，可举出三氟甲基等。作为R1所表示的卤素原子，优选氯原子或氟原子，更优选氟原子。作为R1所表示的氨基，可以使用无取代的氨基、以及二烷基氨基、单烷基氨基、或酰氨基等。作为R1，特别优选氯原子、氟原子、或三氟甲基等，最优选三氟甲基。
A表示可具有取代基的亚苯基或可具有取代基的苯并噻唑-二基。作为亚苯基，优选1,4-亚苯基(对亚苯基)，作为苯并噻唑-二基，优选2,5-苯并噻唑-二基或2,6-苯并噻唑-二基。该亚苯基或该苯并噻唑-二基虽可具有作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团，但优选不具有R1以外的取代基的情形。作为A，优选亚苯基，更优选1,4-亚苯基。A特别优选不具有R1以外的取代基的1,4-亚苯基、且R1为三氟甲基的情形。
X表示-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、或-S-，Y表示-O-、-NH-、-N=、或-S-，虚线分别独立表示单键或双键。优选：X表示-C(R3)=、-O-、-NH-、或-S-，Y表示-O-、-NH-、-N=、或-S-。更优选：上述的通式(I)中，X为-O-、-S-、或-NH-，且Y为-N=；进一步优选：X为-O-，且Y为-N=的通式(IA)的情形。另外，还优选：X为-C(R3)=，且Y为-NH-、-S-、或-O-的情形；进一步优选：X为-C(R3)=，且Y为-NH-的通式(IB)的情形。
n表示1～3的整数。n为1、2、或3的情形是指在各自的环上1个、2个、或3个R2存在于任意位置，2个或3个R2存在的情形，它们可相同也可不同。
n为1的情形，R2表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、卤素原子、或氰基。R2所表示的C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氨基具有取代基的情形，例如可被选自取代基组A{C1-6烷基、酰基(该酰基可被C1-6烷基取代)、和杂环式基}的1或2以上的基团取代。
本说明书中，作为酰基，可为烷基羰基或芳基羰基的任一者，例如可以使用：乙酰基、丙酰基等的烷基羰基或苯甲酰基等的芳基羰基。烷基羰基的烷基部分可存在1个或2个以上例如氟原子等的任意取代基。例如还可以使用三氟乙酰基等。另外，苯甲酰基等的芳基羰基的芳基环上可存在1个或2个以上烷基、烷氧基、氨基、或卤素原子等的任意取代基。例如还可以使用：4-甲氧基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、或4-三氟甲基苯甲酰基等。
本说明书中，作为杂环式基，可以使用饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、或芳香族杂环式基。作为饱和杂环式基，例如优选含有1～3个选自氮原子、氧原子、和硫原子的杂原子的5～7元的饱和杂环式基或部分饱和杂环式基，更具体而言，可举出：吡咯烷子基(pyrrolidino)、2-吡咯烷酮基、2,5-吡咯烷二酮基、呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、哌啶子基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代基、3-吗啉酮基、吖庚因基(azepinyl)、噁庚因基(oxepinyl)、二吖庚因基、或异吲哚基-1,3-(2H)-二酮基等，但不限于这些。这些之中，优选吡咯烷子基、2-吡咯烷酮基、2,5-吡咯烷二酮基、呋喃基、哌嗪基、吗啉代基、或3-吗啉酮基等。作为芳香族杂环式基，例如优选含有1～2个选自氮原子、氧原子、和硫原子的杂原子的单环式或多环式的芳香族杂环式基。多环式的芳香族杂环式基的情形，优选各环为5或6元环。更具体而言，可举出：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、或喹唑啉基等，但不限于这些。这些之中，优选吡啶基、吡嗪基、或异噁唑基。作为部分饱和杂环式基，可以使用上述的芳香族杂环式基为部分饱和的基团。例如可举出：二氢吡啶基、四氢喹啉基等，但不限于这些。
n为1的情形，作为R2，优选可举出：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、氯原子、氟原子、氰基、氨基甲基、单甲基氨基甲基、三氟甲基、甲氧基、四氢呋喃基甲氧基等，但不限于这些。n为1的情形，作为通式(IA)中的R2，优选可举出：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、氯原子、氟原子、氰基、氨基甲基、单甲基氨基甲基、三氟甲基、甲氧基、四氢呋喃基甲氧基等，n为1的情形，作为通式(IB)中的R2，优选可举出：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基等。
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰基、羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、可具有取代基的碳环式基、和可具有取代基的杂环式基。
更具体而言，n为2的情形，R2所表示的C1-6烷基可被1或2以上的卤素原子取代，C1-6烷氧基可被选自氨基和碳环式基的1或2以上的基团取代。R2所表示的氨基可被选自取代基组B{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羟基取代的饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、和芳香族杂环式基的1或2以上的基团取代)、碳环式基(该碳环式基可被卤素原子取代)、杂环式基、和磺酰基(该磺酰基可被选自二甲基氨基、苯基、和环丙基的1或2以上的基团取代)}的1或2以上的基团取代。酰基或氨基甲酰基可被选自取代基组C{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、碳环式基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代。碳环式基或杂环式基可被1或2以上的C1-6烷基取代。
本说明书中，作为碳环式基，可以使用饱和碳环式基、部分饱和碳环式基、或芳香族碳环式基。作为饱和碳环式基，例如可举出C3-8环烷基，更具体而言，优选环丙基或环戊基。作为芳香族碳环式基，可举出：碳原子数为6～20个的单环式或多环式的芳香族碳环式基，更具体而言，例如可举出：苯基、1-茚基、1-萘基、2-萘基、2-蒽基、或1-二氢苊基(acenaphthenyl)等，这些之中，优选苯基。作为部分饱和碳环式基，可以使用上述的芳香族碳环式基为部分饱和的基团。例如可以使用二氢苯基、四氢萘基等，但不限于这些。
n为2的情形，2个R2彼此键合可形成5～7元的碳环或杂环。2个R2彼此键合而形成的5～7元的碳环或杂环可为部分饱和环或芳香族环的任一者。2个R2彼此键合形成5～7元的碳环或杂环的情形，由2个R2形成的环，形成2个R2所取代的苯环和稠环。作为由2个R2形成的碳环，可举出：苯环、二氢苯环、四氢苯环等，作为由2个R形成的杂环，例如优选：形成含有1～3个选自氮原子、氧原子、和硫原子的杂原子的5～7元的部分饱和杂环或芳香族杂环。可举出：噻吩环、呋喃环、吡喃环、吡咯环、咪唑环、异噻唑环、异噁唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、或哒嗪环、或它们的部分饱和的环。n为2的情形，2个R2彼此键合而形成的5～7元的碳环或杂环的优选例子如下所示，但不限于这些。
[化学式5]
在2个R2彼此键合而形成的5～7元的碳环或杂环的环上，可存在n为2的情形作为R2已说明的选自上述的取代基的1或2以上的基团。更具体而言，由2个R2形成的碳环或杂环例如可被选自C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羟基、甲基氨基、和二甲基氨基的1或2以上的基团取代)、乙酰基、羰基(该羰基可被烷氧基取代)、氨基(该氨基可被C1-6烷基取代)、苯基(该苯基可被卤素原子取代)、和杂环基(哌啶基或吗啉基等)的1或2以上的基团取代。作为R2彼此键合而形成的5～7元的碳环或杂环的环上的取代基，更具体而言，可举出：甲基、乙基、异丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、(乙基)(甲基)氨基、甲氧基、苯基、对氯苯基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟甲基、吗啉代基、吡咯烷子基、哌啶子基或氧代基等，但不限于这些。
作为n为2的情形的2个R2的组合，例如可举出：2个烷基的组合、2个卤素原子的组合(例如2个氟原子的组合、氟原子与氯原子的组合、2个氯原子的组合等)、卤素原子与三氟甲基的组合、卤素原子与氰基的组合、卤素原子与氨基(氨基可具有取代基)的组合、三氟甲基与氨基(氨基可具有取代基)的组合、卤素原子与硝基的组合、卤素原子与烷氧基(烷氧基可具有取代基)的组合、2个三氟甲基的组合、卤素原子与羟基的组合、三氟甲基与羟基的组合、卤素原子与烷基的组合、三氟甲基与氰基的组合、氰基与甲氧基(甲氧基可具有取代基)的组合、氰基与氨基(氨基可具有取代基)的组合、三氟甲基与C1-6烷基的组合、三氟甲基与烷氧基(烷氧基可具有取代基)的组合、三氟甲基与饱和杂环式基(饱和杂环式基可具有取代基)的组合、卤素原子与饱和杂环式基(饱和杂环式基可具有取代基)的组合等，但不限于这些。
n为2的情形，作为式(IA)中的2个R2的组合，可举出：2个卤素原子的组合、卤素原子与三氟甲基的组合、卤素原子与氰基的组合、卤素原子与氨基(氨基可具有取代基)的组合、三氟甲基与氨基(氨基可具有取代基)的组合、卤素原子与硝基的组合、卤素原子与烷氧基(烷氧基可具有取代基)的组合、2个三氟甲基的组合、卤素原子与羟基的组合、三氟甲基与羟基的组合、卤素原子与烷基的组合、三氟甲基与氰基的组合、氰基与甲氧基(甲氧基可具有取代基)的组合、氰基与氨基(氨基可具有取代基)的组合、三氟甲基与C1-6烷基的组合、三氟甲基与烷氧基(烷氧基可具有取代基)的组合、三氟甲基与饱和杂环式基(饱和杂环式基可具有取代基)的组合、卤素原子与饱和杂环式基(饱和杂环式基可具有取代基)的组合等，但不限于这些。n为2的情形，作为式(IB)中的2个R2的组合，可举出：2个烷基的组合、2个卤素原子的组合、卤素原子与烷氧基(烷氧基可具有取代基)的组合，但不限于这些。
n为3的情形，R2表示对上述的n为1的情形(其中，R2除外为氢原子的情形)说明的R2和在上述的n为2的情形中说明的R2的任意组合。例如可示例：3个卤素原子的组合(例如2个氟原子与1个氯原子的组合等)、卤素原子与氨基(氨基可具有取代基)的组合、卤素原子与氰基与氨基(氨基可具有取代基)的组合、卤素原子与氰基与烷氧基(烷氧基可具有取代基)的组合等，但不限于这些。
R3表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的氨基。该C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基可具有选自取代基组D{C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羧基、甲氧基羰基、苄基氨基甲酰基、碳环式基、和杂环式基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、磺酰基(该磺酰基可被C1-6烷基取代)、和碳环式基(该碳环式基可被甲氧基苯基取代)、杂环式基(该杂环式基可被苯基取代)}的1或2以上的基团。例如，作为R3，可举出：苯基取代的C1-6烷基(苯乙基、苄基等)、酰基取代的氨基、磺基取代的氨基等，作为可取代该氨基的酰基，可举出：可具有取代基的(链)烷酰基、可具有取代基的杂环式基取代的羰基、可具有取代基的氨基取代的羰基、或可具有取代基的苯甲酰基等，但不限于这些。
由通式(I)表示的化合物根据取代基的种类具有形成酸加成盐或碱加成盐的情形。作为酸加成盐，例如可举出：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐(矿酸盐)；甲磺酸盐(メシル酸塩，mesilate)、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乙酸盐等的有机酸盐，但不限于这些。
由通式(I)表示的本发明的化合物或其盐具有形成水合物或溶剂合物的情形，这些物质也包含在本发明的范围内。作为构成溶剂合物的溶剂，例如可举出：乙醇、己烷、或乙酸乙酯等，但不限于这些。另外，由通式(I)表示的化合物或其盐、或它们的水合物或溶剂合物具有作为结晶物质提供的情形，当然所有的结晶形也包含在本发明的范围内。并且，由通式(I)表示的本发明的化合物具有作为基于不对称碳或双键的立体异构体存在的情形，除了纯粹形态的光学活性体或非对映异构体等的异构体之外、任意异构体的混合物或外消旋体等包含在本发明的范围内。
本发明的化合物之中，具有苯并噁唑骨架的化合物例如可通过下述的A～C法进行制备，但制备方法不限于这些。
[化学式6]
通过将2-卤素(氟、溴、碘)取代苯胺体(1)和取代苯甲酰氯(2)在例如1,3-二甲基咪唑啉酮中加热搅拌，可以获得酰胺体(3)。作为反应溶剂，除了1,3-二甲基咪唑啉酮之外、还可以使用氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、或吡啶等。将所得酰胺体(3)按照Prasenjit等人的方法(J. Org. Chem., 74, 8719, 2009)，在二甲基亚砜中加入催化剂量的氧化铜(纳米颗粒)和过剩量的碳酸钾，进行加热搅拌，由此可获得目标的苯并噁唑体(4)。作为反应溶剂还可以使用N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、或1,4-二噁烷等代替二甲基亚砜。另外，将酰胺体(3)按照Julien等人的方法(Org. Lett., 10(13), 2665, 2008)，在N,N-二甲基甲酰胺中在催化剂量的氯化铁、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(TMHD)、和过剩量的碳酸铯存在下，进行加热搅拌，由此也可获得目标物(4)。
[化学式7]
按照Chang等人的方法(US2003/0148387)，将2-氨基苯酚体(5)和取代苯甲醛(6)在甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、或1,4-二噁烷等的溶剂中加热搅拌之后，根据需要添加溶剂，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，在室温下搅拌，由此可获得目标的苯并噁唑体(4)。作为与上述同样的反应，也可在下述的条件下进行反应：在氯苯中以N,N-二甲基甲酰胺和碘的组合形式进行加热搅拌，或者在乙醇中加热搅拌之后向N,N-二甲基甲酰胺中加入氰化钠在室温下进行搅拌。
[化学式8]
将苯并噁唑-2-无取代体(7)和碘取代杂环(8)在1,4-二噁烷中、在氯化镍、1,10-菲咯啉和叔丁醇锂的存在下加热搅拌，由此可获得目标物的2位取代苯并噁唑体(9)。本反应中，作为反应溶剂可使用二甲氧基乙烷、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺等代替1,4-二噁烷，作为金属催化剂可使用双(1,5-环辛二烯)镍(0)、乙酸镍·4水合物等代替氯化镍，作为配体可使用1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、或Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)等代替1,10-菲咯啉。作为碱也可使用叔丁醇钡或叔丁醇镁等代替叔丁醇锂。
具有吲哚骨架的化合物可利用例如以下的D法或E法进行制备。
[化学式9]
按照Alam等人的Fischer吲哚合成法(US2011/0071150)，通过在乙醇中加入肼体(10)和苯乙酮体(12)在室温下搅拌获得腙(12)之后，可在使用多聚磷酸等的酸性条件下加热搅拌变换成吲哚体(13)。本反应中，作为反应溶剂可使用甲醇或乙酸-水混合液等代替乙醇，作为酸也可使用乙酸、盐酸、甲磺酸、或对甲苯磺酸等代替多聚磷酸。
[化学式10]
按照Kaufmann等人的方法(Bioorg. Med. Chem., 15(15), 5122, 2007)，将苯胺体(14)和苯甲酰甲基溴体(15)在二甲苯和N,N-二甲基苯胺的混合物中加热搅拌，由此可获得目标的吲哚体(13)。本反应中，作为反应溶剂也可使用N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等代替二甲苯和N,N-二甲基苯胺的混合物。
官能团的变换虽可按照常规方法进行，但也可如下进行：例如，苯环或杂环的氯化、溴化或碘化，可在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中加入等量～过剩量的N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺，在室温或根据需要进行加热搅拌。本反应中，作为反应溶剂可使用二氯甲烷或乙酸等代替N,N-二甲基甲酰胺，也可使用溴代替N-碘代琥珀酰亚胺。
三氟甲基的导入可如下进行：按照Eusterwiemann等人的方法(J. Org. Chem.,77, 5461, 2012)，在N,N-二甲基甲酰胺中，向溴或碘取代芳香环中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(MDFA)和碘化铜，进行加热搅拌。本反应中，作为反应试剂也可使用(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)或三甲基(三氟甲基)硅烷、氟化银和铜的3种组合试剂等代替2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(MDFA)和碘化铜的组合。
氰基的导入可如下进行：在N-甲基吡咯烷酮中，向溴或碘取代芳香环中加入过剩量的氰化铜，进行加热搅拌。另外，按照Weissmann等人的方法(US2006/0106223)，在N,N-二甲基乙酰胺中，向溴取代芳香环中加入1/2等量的亚铁氰化钾、催化剂量的乙酸钯和等量的碳酸钠，进行加热搅拌，由此也可获得目标的氰基体。本反应中，作为催化剂也可使用钯等代替乙酸钯，作为碱也可使用碳酸铯等代替碳酸钠。另外，作为与上述同样的反应，也可在N,N-二甲基甲酰胺中加入氰化钠和氧化铜，在加热搅拌的反应条件下实施。
如下述的实施例中具体所示，本发明的药物具有抑制PCSK9表达的作用，根据其作用，具有降低血中LDL胆固醇的作用。因此，包含由通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的本发明的药物可用作用于预防和/或治疗高LDL胆固醇血症的药物。另外，作为用于预防和/或治疗伴随高LDL胆固醇状态的或高LDL胆固醇状态所引起的脂质代谢异常、动脉硬化、心肌梗死、脑梗死或高血压等的药物也有效。
作为本发明的药物，可给予作为有效成分的由上述通式(I)表示的化合物或生理学上接受的其盐，但可优选通过本领域技术人员公知的方法调制口服用或胃肠外用的药物组合物进行给药。作为适于口服给药的药物用组合物，例如可举出：片剂、散剂、胶囊剂、细粒剂、液剂、颗粒剂、和糖浆剂等，作为适于胃肠外给药的药物组合物，例如可举出：静脉内注射剂或肌肉内注射剂等的注射剂、点滴剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂等，但不限于这些。
上述的药物组合物可使用在本领域中调制药物组合物所通用的制剂用添加物通过本领域技术人员公知的方法进行制备。制剂用添加物没有特别限定，可根据药物组合物的形态或缓释性的赋予等的目的适当选择。例如可举出：赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、被膜剂、稀释剂等，但不限于这些。
本发明的药物的给药量没有特别限定，根据应预防或治疗的疾病的种类、预防或治疗的目的、有效成分的种类、患者的体重或年龄、症状、给药途径等可适当选择，例如，口服给药的情形，作为成人每天有效成分的重量，可在0.01～500mg左右的范围使用。当然给药量本领域技术人员可适当选择，不限于上述的范围。
实施例
以下，利用实施例对本发明进一步具体地说明，但本发明的范围不限于下述的实施例。
例1：6-氯-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式11]
a) 4-氯-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺
向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(5.01g, 27.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(4.11g, 30.76mmol)，在室温下搅拌了1天。向反应溶液中加入10%硫代硫酸钠溶液，用二乙基醚萃取，用无水硫酸镁干燥后，馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(3.32g, 收率56%)。
b) N-(4-氯-2-氟-3-三氟甲基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向a)中所得化合物(3.27g, 15.33mmol)的1,3-二甲基咪唑啉酮(16mL)溶液中加入对(三氟甲基)苯甲酰氯(2.74mL, 18.39mmol)，在130℃下搅拌了3小时。放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(5.27g, 收率89%)的结晶。
c) 6-氯-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向b)中所得化合物(5.25g, 13.61mmol)的二甲基亚砜(15mL)溶液中加入碳酸钾(2.82g, 20.42mmol)、氧化铜(54mg, 0.68mmol)，在110℃下搅拌了16小时。放冷后加入二氯甲烷，用Celite(硅藻土)进行了过滤。馏去溶剂，将所得结晶利用二氯甲烷和甲醇进行重结晶，获得了标题化合物(2.74g, 收率55%)的结晶。
熔点：130.0℃
例2：7-氟-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式12]
a) N-(2,3-二氟-4-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2,3-二氟-4-碘苯胺(2.55g, 10.00mmol)作为原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮溶液(10mL)和对(三氟甲基)苯甲酰氯(1.79mL, 12.00mmol)，利用与实施例1b)同样的方法，获得了标题化合物(4.27g, 收率100%)的结晶。
b) 7-氟-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将a)中所得化合物(1.16g, 2.71mmol)作为原料，使用二甲基亚砜(4mL)、碳酸钾(562mg, 4.07mmol)和氧化铜(11mg, 0.14mmol)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(175mg, 收率16%)的结晶。
例3：7-氟-6-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例2中所得化合物(122mg, 0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入碘化铜(17mg, 0.09mmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(0.11mL, 0.90mmol)，在100℃下搅拌了23小时。放冷后加入二氯甲烷，用Celite过滤后，馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，将所得结晶用甲醇洗涤，获得了标题化合物(75mg, 收率72%)的结晶。
熔点：107.3℃
例4：4-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式13]
a) A：6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯胺，B：2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯胺
向2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(4.80g, 20.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(35mL)中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.67g, 20.00mmol)，在60℃下搅拌了2天。加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，分别获得了标题化合物A(3.74g, 收率68%)和标题化合物B(0.717g, 收率13%)。
A：6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯胺
B：2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯胺
b) N-[6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将a)中所得化合物A(3.64g, 13.25mmol)作为原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(15mL)和对(三氟甲基)苯甲酰氯(2.37mL, 15.90mmol)，利用与例1b)同样的方法，获得了标题化合物(2.01g, 收率34%)的结晶。
c) 4-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将b)中所得化合物(1.98g, 4.44mmol)作为原料，使用二甲基亚砜溶液(5mL)、碳酸钾(920mg, 6.66mmol)和氧化铜(18mg, 0.22mmol)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(477mg, 收率29%)的结晶。
熔点：118.4℃
例5：6-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
a) N-[2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将例4a中所得化合物B(675mg, 2.46mmol)作为原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(4mL)和对(三氟甲基)苯甲酰氯(0.44mL, 2.95mmol)，利用与例1b)同样的方法，获得了标题化合物(1.04g, 收率94%)的结晶。
b) 6-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将a)中所得化合物(1.01g, 2.27mmol)作为原料，使用二甲基亚砜(6mL)、碳酸钾(470mg, 3.40mmol)和氧化铜(9.0mg, 0.11mmol)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(81mg, 收率10%)的结晶。
例6：7-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式14]
a) A：3-氯-2-氟-4-碘苯胺，B：3-氯-2-氟-6-碘苯胺
向3-氯-2-氟苯胺(13.10g, 90.0mmol)的二氯甲烷溶液(300mL)中加入N-碘代琥珀酰亚胺(21.26g, 94.5mmol)，在室温下搅拌了4天。反应后加入乙酸乙酯(40mL)和己烷(200mL)，过滤分离了不溶物。所得滤液利用硅胶柱层析纯化，分别获得了标题化合物A(15.43g, 收率63%)和标题化合物B(2.76g, 收率10%)。
A：3-氯-2-氟-4-碘苯胺
B：3-氯-2-氟-6-碘苯胺
b) N-(3-氯-2-氟-4-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将a)中所得化合物A(8.14g, 30.0mmol)作为原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(30mL)和对(三氟甲基)苯甲酰氯(5.36mL, 36.0mmol)，利用与例1b)同样的方法，获得了标题化合物(9.73g, 收率73%)的结晶。
c) 7-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将b)中所得化合物(4.17g, 9.41mmol)作为原料，使用二甲基亚砜(10mL)、碳酸钾(1.95g, 14.11mmol)和氧化铜(37mg, 0.47mmol)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(1.87g, 收率63%)的结晶。
例7：7-氯-6-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将例6中所得化合物(2.12g, 5.00mmol)作为原料，使用N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、碘化铜(286mg, 1.50mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.91mL, 15.00mmol)，利用与例3同样的方法，获得了标题化合物(1.75g, 收率95%)的结晶。
例8：7-氯-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
a) N-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将例6a)中所得化合物B(1.04g, 3.84mmol)作为原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(5mL)和对(三氟甲基)苯甲酰氯(0.69mL, 4.61mmol)，利用与例1b)同样的方法，获得了标题化合物(833mg, 收率49%)的结晶。
b) 7-氯-4-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将a)中所得化合物(798mg, 1.80mmol)作为原料，使用二甲基亚砜(3mL)、碳酸钾(373mg, 2.70mmol)和氧化铜(14mg, 0.18mmol)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(154mg, 收率20%)的结晶。
c) 7-氯-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将b)中所得化合物(69mg, 0.16mmol)作为原料，使用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、碘化铜(9mg, 0.05mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(0.06mL, 0.49mmol)，利用与例3同样的方法，获得了标题化合物(45mg, 收率75%)的结晶。
例9：7-氯-6-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式15]
将例6中所得化合物(605mg, 1.43mmol)和氰化铜(256mg, 2.86mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)混合液在120℃下加热搅拌1.5小时、在140℃下加热搅拌2小时。放冷后，加入氨水，通过Celite，除去了不溶物。进行氯仿萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行了干燥。将有机层浓缩后，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(200mg, 收率43%)的结晶。
熔点：244-248℃
例10：4-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式16]
a) 2-氯-4,6-二碘苯胺
冰冷下，向2-氯-4-碘苯胺(5.06g, 19.95mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.52g, 20.10mmol)，搅拌1.5小时，其后在室温下搅拌了4天。进一步在50℃下加热搅拌，加入N-碘代琥珀酰亚胺(119mg, 0.53mmol)，在50℃下搅拌了一夜。放冷后，进一步加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.26g, 10.03mmol)，在室温下搅拌了8天。向反应溶液中加入水，将析出物过滤，水洗后进行了干燥。将所得结晶溶解于乙酸乙酯中，将有机层用无水硫酸镁进行了干燥。将有机层浓缩后，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(4.86g, 收率64%)的结晶。
b) 2-氯-4,6-二碘-1-(4-三氟甲基)苯甲酰氨基苯
向a)中所得化合物(3.82g, 10.06mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.09g, 10.01mmol)，在室温下加热回流了2小时。放冷至室温为止，加入了水。将析出物过滤分离，水洗后进行了干燥。利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(3.82g, 收率69%)的结晶。
c) 4-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将b)中所得化合物(549mg, 1.00mmol)作为原料，使用氧化铜(13mg, 0.17mmol)、碳酸钾(215mg, 1.56mmol)和二甲基亚砜(3mL)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(276mg, 收率65%)的结晶。
例11：4-氯-6-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将例10中所得化合物(623mg, 1.47mmol)作为原料，使用氰化铜(266mg, 2.96mmol)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)，利用与例9同样的方法，获得了标题化合物(242mg, 收率51%)的结晶。
熔点：186-187℃
例12：5,7-二氯-6-氟－2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式17]
a) N-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将3,5-二氯-2,4-二氟苯胺(990mg, 5.00mmol)作为原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(5mL)和对(三氟甲基)苯甲酰氯(0.89mL, 6.00mmol)，利用与例1b)同样的方法，获得了标题化合物(1.33g, 收率72%)的结晶。
b) 5,7-二氯-6-氟-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将a)中所得化合物(1.31g, 3.54mmol)作为原料，使用二甲基亚砜(4mL)、碳酸钾(735mg, 5.32mmol)和氧化铜(14mg, 0.18mmol)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(345mg, 收率28%)的结晶。
例13：6-溴-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式18]
a) 4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺
向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1.79g, 10.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.78g, 10.0mmol)，在室温下搅拌了2小时。加入10%硫代硫酸钠溶液，用二乙基醚萃取，用无水硫酸镁干燥后，馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了油状的标题化合物(2.36g, 收率91%)。
b) N-[4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将a)中所得化合物(7.48g, 28.98mmol)作为原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(30mL)和对(三氟甲基)苯甲酰氯(5.18mL, 34.77mmol)，利用与例1b)同样的方法，获得了标题化合物(12.15g, 收率97%)的结晶。
c) 6-溴-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将b)中所得化合物(4.30g, 10.0mmol)作为原料，使用二甲基亚砜(12mL)、碳酸钾(2.07g, 15.0mmol)和氧化铜(40mg, 0.50mmol)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(2.24g, 收率55%)的结晶。
例14：6-环丙基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例13中所得化合物(205mg, 0.50mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)的悬浮液中加入碳酸钾(76mg, 0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg, 0.025mmol)和环丙基硼酸(47mg,0.55mmol)，加热回流了一夜。进一步追加环丙基硼酸(94mg, 1.10mmol)，加热回流了一夜。放冷后加入二氯甲烷，用Celite进行过滤，用无水硫酸镁进行了干燥。馏去溶剂后，将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(110mg, 收率59%)的结晶。
熔点：110.1℃
例15：6-氨基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式19]
a) 6-苄基氨基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例13中所得化合物(6.15g, 15.0mmol)的1,4-二噁烷(60mL)溶液中加入乙酸钯(168mg, 0.75mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(868mg, 1.50mmol)、碳酸铯(5.86g, 18.0mmol)和苄胺(8.20mL, 75.0mmol)，加热回流了一夜。放冷后加入二氯甲烷，用Celite进行过滤后，用无水硫酸镁进行了干燥。馏去溶剂后，将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(6.08g, 收率93%)的结晶。
b) 6-氨基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向a)中所得化合物(6.08g, 13.9mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入氢氧化钯(265mg)，在氢气氛下、室温下搅拌了一夜。用Celite进行过滤，馏去溶剂后，将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(4.75g, 收率98%)的结晶。
例16：6-乙酰胺-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例15中所得化合物(208mg, 0.60mmol)的1,3-二甲基咪唑啉酮(2mL)溶液中加入乙酰氯(0.06mL, 0.90mmol)，在50℃下搅拌了4小时。放冷后，加入水，用二氯甲烷进行了萃取。用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将所得结晶用二乙基醚洗涤，由此获得了标题化合物(202mg, 收率87%)的结晶。
例17：6-(3-甲氧基羰基丙酰胺)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式20]
使用例15中所得化合物(1.38g, 4.00mmol)、1,3-二甲基咪唑啉酮(6mL)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.74mL, 6.00mmol)，利用与例16同样的方法，获得了标题化合物(1.30g, 收率70%)的结晶。
例18：6-(3-羰基丙酰胺)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例17中所得化合物(1.20g, 2.60mmol)的甲醇(12mL)悬浮液中加入2N氢氧化钠溶液(1.95mL, 3.90mmol)，在50℃下搅拌了1小时。反应后，用1N盐酸中和，滤取已析出的结晶，用二异丙基醚洗涤，由此获得了化合物(1.04g, 收率90%)的结晶。
例19：6-氰基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式21]
向例13中所得化合物(82mg, .20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入碳酸钠(21mg, 0.20mmol)、乙酸钯(5mg, 0.02mmol)和亚铁氰化钾(42mg, 0.10mmol)，在80℃下搅拌了16小时。放冷后，加入二氯甲烷，用Celite进行过滤后，用无水硫酸镁进行了干燥。馏去溶剂后，将所得残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(48mg, 收率67%)的结晶。
例20：6-(环丙基氨基)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
使用例13中所得化合物(205mg, 0.50mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、乙酸钯(28mg,0.13mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(87mg, 0.15mmol)、碳酸铯(195mg,0.60mmol)和环丙胺(0.35mL, 5.00mmol)，利用与例15a)同样的方法，获得了标题化合物(68mg, 收率35%)的结晶。
例21：6-(2-羟基乙基氨基)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
使用例13中所得化合物(205mg, 0.50mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、乙酸钯(11mg,0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(58mg, 0.10mmol)、碳酸铯(195mg,0.60mmol)和2-氨基乙醇(0.15mL, 2.50mmol)，利用与例15a)同样的方法，获得了标题化合物(145mg, 收率74%)的结晶。
熔点：165.3℃
例22：7-氯-6-氰基-4-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式22]
a) N-(2,4-二溴-3-氯-6-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将3-氯-2,4-二溴-6-甲氧基苯胺(3.15g, 10.0mmol)作为原料，使用吡啶(10mL)和4-(三氟甲基)苯甲酰氯(20.8g, 10.0mmol)，利用与例10b)同样的方法，获得了化合物(4.70g, 收率96%)的结晶。
b) 7-氯-6-溴-4-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将a)中所得化合物(490mg, 1.00mmol)作为原料，使用氧化铜(4.5mg, 0.06mmol)、碳酸钾(206mg, 1.49mmol)和二甲基亚砜(3mL)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(246mg, 收率60%)的结晶。
c) 7-氯-6-氰基-4-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将b)中所得化合物(1.073g, 2.64mmol)作为原料，使用氰化铜(355mg, 3.96mmol)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)，利用与例9同样的方法，获得了标题化合物(133mg, 收率14%)的结晶。
例23：2-乙基-7-(4-三氟甲基苯基)苯并[2,1-d:3,4-d´]双噁唑
[化学式23]
a) 4-硝基-2-乙基苯并噁唑
在氮气氛下，向2-氨基-3-硝基苯酚(4.6g, 30mmol)中加入原丙酸乙酯(10mL)，在100℃下加热了2小时。放冷至室温为止之后，将所得固体用己烷重结晶，获得了标题化合物(5.2g, 收率90%)的结晶。
b) 4-氨基-2-乙基苯并噁唑
向a)中所得化合物(5.2g, 27mmol)中加入甲醇(35mL)、催化剂量的氢氧化钯(80mg)，在氢气氛下、室温下搅拌了5天。反应溶液进行Celite过滤后，减压下馏去溶剂，进行干燥获得了标题化合物(4.3g, 收率98%)的油状物质。
c) 4-氨基-2-乙基-5-碘苯并噁唑
在氮气氛下，向b)中所得化合物(2.5g, 15.4mmol)的苯(90mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.5g, 15.4mmol)和乙酸(927μL, 16.2mmol)，在室温下搅拌了5天。将反应溶液过滤后，减压下馏去了溶剂。将所得残留物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、以及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去了溶剂。将所得残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(1.0g, 收率23%)的结晶。
d) N-(2-乙基-5-碘苯并噁唑-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺
在氮气氛下，向c)中所得化合物(460mg, 1.6mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入三乙胺(265μL, 1.9mmol)、对三氟甲基苯甲酰氯(267μL, 1.8mmol)，在室温下搅拌了一夜。馏去溶剂，将所得残留物用己烷重结晶，获得了标题化合物(317mg, 收率43%)的结晶。
e) 2-乙基-7-(4-三氟甲基苯基)苯并[2,1-d:3,4-d´]双噁唑
将d)中所得化合物(317mg, 0.7mmol)作为原料，使用氧化铜(6.4mg, 0.1mmol)、碳酸钾(332mg, 2.4mmol)和二甲基亚砜(2mL)，利用与例1c)同样的方法，获得了标题化合物(153mg, 收率29%)的结晶。
熔点：235.0℃
例24：6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化学式24]
在氮气氛下，向4-氨基-3-羟基三氟甲苯(354mg, 2.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入对三氟甲基苯甲醛(268μL, 2.0mmol)之后，升温至50℃，搅拌了一夜。减压馏去甲醇之后，使残留物在氮气氛下溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(499mg, 2.2mmol)，在室温下搅拌了3小时。其后，加入饱和碳酸钠水溶液，将有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤之后，用硫酸镁干燥，减压馏去了溶剂。将所得残留物利用硅胶柱层析纯化，进行减压干燥，获得了标题化合物(430mg, 收率65%)的结晶。
例25：7-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化学式25]
使用3-氨基-2-羟基三氟甲苯(124mg, 0.7mmol)、对三氟甲基苯甲醛(94μL,0.7mmol)、甲醇(5mL)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(175mg, 0.8mmol)、和二氯甲烷(6mL)，利用与例24同样的方法，获得了标题化合物(142mg, 收率61%)的结晶。
例26：5-氯-4-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化学式26]
a) A：2-氯-5-羟基-4-硝基三氟甲苯，B：2-氯-5-羟基-4-硝基三氟甲苯
冰冷下，向2-氯-5-羟基三氟甲苯(5g, 25.4mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入了硫酸(3mL)。缓慢滴加69%的硝酸(2mL)，升温至室温，搅拌了3小时。将反应液注入冰水中，用碳酸氢钠中和之后，加入了乙酸乙酯。用水洗涤3次，其次用饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸镁干燥，过滤之后，减压下馏去了溶剂。将所得残留物利用快速柱层析纯化，进行干燥分别获得了标题化合物A(1.6g, 收率26%)的结晶和标题化合物B(2.5g, 收率40%)的结晶。
A：2-氯-5-羟基-4-硝基三氟甲苯
B：2-氯-5-羟基-4-硝基三氟甲苯
b) 2-氨基-6-氯-3-羟基三氟甲苯
向a)中所得化合物A(1.6g, 6.6mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入水(8mL)和乙酸(8mL)，其次加入铁粉(2.6g, 47.0mmol)，在80℃下搅拌了1小时。放冷至室温为止之后，用乙酸乙酯-水进行3次萃取操作，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、其次用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，进行干燥获得了标题化合物(1.4g, 收率97%)的结晶。
c) 5-氯-4-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
将b)中所得化合物(317mg, 1.5mmol)作为原料，使用对三氟甲基苯甲醛(201μL,1.5mmol)、甲醇(7mL)、二氯甲烷(7mL)、和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(375mg,1.7mmol)，利用与例24同样的方法，获得了标题化合物(204mg, 收率37%)的结晶。
例27：5-氯-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
a) 4-氨基-2-氯-5-羟基三氟甲苯
将例26a)中所得化合物B(2.5g, 10.2mmol)作为原料，使用乙酸乙酯(8mL)、水(12mL)、乙酸(12mL)、和铁粉(2.9g, 51.0mmol)，利用与例26b)同样的方法，获得了标题化合物(2.1g, 收率97%)的结晶。
b) 5-氯-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
将a)中所得化合物(423mg, 2.0mmol)作为原料，使用对三氟甲基苯甲醛(268μL,2.0mmol)、甲醇(10mL)、二氯甲烷(10mL)、和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(499mg,2.2mmol)，利用与例24同样的方法，获得了标题化合物(97mg, 收率13%)结晶。
例28：7-氯-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化学式27]
使用3-氨基-5-氯-4-羟基三氟甲苯(317mg, 1.5mmol)、对三氟甲基苯甲醛(201μL,1.5mmol)、甲醇(8mL)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(375mg, 1.7mmol)和二氯甲烷(8mL)，利用与实施例24同样的方法，获得了标题化合物(289mg, 收率53%)的结晶。
熔点：75.1℃
例29：6-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化学式28]
a) 3-羟基-4-硝基苯甲腈
向3-羟基苯甲腈(5g, 42.0mmol)的二氯甲烷(84mL)溶液中加入硝酸钠(3.9g,46.2mmol)的3M硫酸(42mL)溶液、其次加入亚硝酸钠(29mg, 0.4mmol)，在室温下搅拌了一夜。用水洗涤2次、其次用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(1.6g, 收率23%)的结晶。
b) 4-氨基-3-羟基苯甲腈
将3-羟基-4-硝基苯甲腈(1.6g, 9.6mmol)溶解于乙醇(40mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合液中，加入氢氧化钯(30mg)，在氢气氛下、室温下搅拌了一夜。过滤之后，减压下馏去溶剂，进行干燥获得了标题化合物(771mg, 收率60%)的结晶。
c) 6-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
在氮气氛下，向b)中所得化合物(268mg, 2.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入对三氟甲基苯甲醛(268μL, 2.0mmol)之后，升温至110℃，搅拌了一夜。放冷至室温为止之后，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(499mg, 2.2mmol)，在110℃下搅拌了3小时。其后，加入饱和碳酸钠水溶液，将有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤之后，用硫酸镁干燥，减压馏去了溶剂。将所得残留物利用硅胶柱层析纯化，进行减压干燥，获得了标题化合物(100mg, 收率17%)的结晶。
熔点：218.9℃
例30：4-硝基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式29]
将2-氨基-3-硝基苯酚(9.25g, 60.03mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(10.49g,60.22mmol)和分子筛4A(15g)的1,4-二噁烷(90mL)混合液加热回流了三夜。放冷至室温为止，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(20.45g, 90.07mmol)和1,4-二噁烷(45mL)，在50℃下搅拌30分钟，在120℃下加热搅拌了2小时。放冷后，将通过了Celite的有机层浓缩，将浓缩残留物和Celite上部残留物用氯仿彻底地进行了洗涤。将所得有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤3次，其次用饱和氯化钠水溶液进行了洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂后，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(9.53g, 收率51%)的结晶。
例31：2-(4-三氟甲基苯基)-8H-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
在-40℃下，向例30中所得化合物(382mg, 1.24mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入乙烯基溴化镁(14%四氢呋喃溶液, 约1mol/L, 5mL, 5mmol)，搅拌了1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后，进行了浓缩。将残留物利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(63mg, 收率17%)的结晶。
熔点：240-241℃
例32：4-氨基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式30]
向例30中所得化合物(905mg, 2.94mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10%钯-活性炭(111mg)，在氢气氛下、在室温下搅拌了一夜。进行Celite过滤后，将残留物用氯仿进行了洗涤。将滤液和洗液合并，在减压下进行浓缩，将残留物利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(633mg, 收率78%)。
例33：4-氨基-7-溴-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
冰冷下，向例32中所得化合物(277mg, 1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(178mg, 1.00mmol)，搅拌了2.5小时。向反应溶液中加入水之后，将析出物过滤分离，进行了水洗。将析出物溶解于氯仿，将有机层用无水硫酸镁进行了干燥。浓缩有机层，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(326mg, 收率91%)的结晶。
熔点：160-162℃
例34：4-氨基-5,7-二氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
冰冷下，向例32中所得化合物(279mg, 1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(137mg, 1.03mmol)，在冰冷下搅拌3.5小时、其次在室温下搅拌3.5小时，进一步在60℃下加热搅拌了一夜。并且，向反应溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(136mg,1.02mmol)，在60℃下搅拌了2小时。向反应溶液中加入水，将析出物过滤分离，进行了水洗。将析出物溶解于氯仿，将有机层用无水硫酸镁进行了干燥。浓缩有机层，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(318mg, 收率91%)的结晶。
熔点：159-160℃
例35：A：4-氨基-5-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑，B：4-氨基-7-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式31]
冰冷下，向例32中所得化合物(377mg, 1.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.4mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(183mg, 1.37mmol)，其后在室温下搅拌了三夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将析出物过滤分离，进行了水洗。将析出物溶解于氯仿，将有机层用无水硫酸镁进行了干燥。浓缩有机层，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥分别获得了标题化合物A(174mg, 收率41%)的结晶和标题化合物B(134mg, 收率32%)的结晶。
A：4-氨基-5-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
熔点：132-134℃
B：4-氨基-7-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
熔点：149-150℃
例36：4-氨基-7-氯-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式32]
a) 4-氨基-7-氯-5-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例35中所得化合物B(341mg, 1.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(373mg, 1.66mmol)，其后在室温下搅拌了三夜。加入水，将析出物过滤分离，进行了水洗。将析出物溶解于氯仿，将有机层用无水硫酸镁进行了干燥。浓缩有机层，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(446mg, 收率93%)的结晶。
b) 4-氨基-7-氯-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将a)中所得化合物(428mg, 0.97mmol)作为原料，使用氰化铜(131mg, 1.46mmol)和N-甲基吡咯烷酮(4mL)，利用与例9同样的方法，获得了标题化合物(109mg, 收率33%)的结晶。
熔点：250-251℃
例37：A：4-氨基-7-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑，B：4-氨基-5-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式33]
冰冷下，向例32中所得化合物(3.31g, 11.90mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(48mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.69g, 11.95mmol)，搅拌了1.5小时。向反应溶液中加入水，将析出物过滤分离，进行了水洗。将析出物溶解于氯仿，将有机层用无水硫酸镁进行了干燥。浓缩有机层，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥分别获得了标题化合物A(4.19g, 收率87%)的结晶和标题化合物B(185mg, 收率4%)的结晶。
A：4-氨基-7-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
B：4-氨基-5-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
例38：4-氨基-5,7-二碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将例37中所得化合物A(203mg, 0.50mmol)作为原料，使用氰化铜(90mg, 1.01mmol)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)，利用与例9同样的方法，获得了标题化合物(79mg, 收率52%)的结晶。
熔点：171-174℃
例39：7-甲基氨基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑并[4,5-e]苯并噁唑
[化学式34]
a) 1-甲基-3-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑-4-基]硫脲
向例32中所得化合物(1.30g, 4.67mmol)的乙酸(5mL)混合液中加入异硫氰酸甲酯(376mg, 5.14mmol)，在100℃下搅拌了4小时。放冷后，向反应溶液中加入乙酸(2mL)，将析出物过滤分离，用少量的乙酸(1mL以下)洗涤，进行干燥获得了标题化合物(1.04g, 收率63%)的结晶。
b) 7-甲基氨基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑并[4,5-e]苯并噁唑
向a)中所得化合物(1.03g, 2.94mmol)的乙酸(5mL)悬浮液中加入溴(151μL,3.10mmol)，在50～60℃下加热搅拌了1小时。放冷后，加入2N氢氧化钠水溶液，使液性为碱性之后，将析出物过滤分离，水洗，进行干燥获得了标题化合物(1.04g, 收率101%)的结晶。
例40：7-二甲基氨基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑并[4,5-e]苯并噁唑
在室温下，向例39中所得化合物(197mg, 0.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中加入氢化钠(油性60%, 27mg, 0.68mmol)，搅拌了25分钟。其次，加入甲基碘(39μL,0.63mmol)在室温下搅拌1小时，放置了一夜。向反应溶液中加入水，将析出物过滤分离，水洗之后溶解于氯仿中，将有机层用无水硫酸镁进行了干燥。浓缩有机层，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(134mg, 收率65%)的结晶。
熔点：198-201℃
例41：4-氨基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化学式35]
a) 4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
将2-氨基-3-甲基苯酚(3.42g, 27.8mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(4.84g, 27.8mmol)的甲醇(28mL)混合液在60℃下加热搅拌了2小时。馏去溶剂后，向残留物中加入了氯仿(100mL)。冰冷下，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(9.49g, 41.8mmol)，在室温下搅拌一夜，其次在60℃下加热搅拌了2小时。放冷后，将反应溶液用氯仿稀释，加入饱和碳酸钠水溶液，通过了Celite。将滤液用氯仿萃取，将有机层用饱和碳酸钠水溶液、其次用饱和氯化钠水溶液进行了洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后，进行干燥获得了标题化合物(6.70g, 收率87%)的结晶。
b) 4-溴甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向a)中所得化合物(6.63g, 23.91mmol)的四氯化碳(50mL)悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.46g, 25.07mmol)和过氧化苯甲酰(纯度75%, 580mg, 1.80mmol)，加热回流搅拌了5小时。放冷至室温为止之后，进行过滤，将残留物用四氯化碳进行了洗涤。将滤液和洗液合并，进行浓缩，利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(6.92g, 收率81%)的结晶。
c) 2-{[2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑-4-基]-甲基}-1H-异吲哚基-1,3(2H)-二酮
向b)中所得化合物(3.00g, 8.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺化钾(1.64g, 8.83mmol)，在70℃下加热搅拌了一夜。从反应溶液中馏去溶剂之后，加入水，进行了搅拌。将析出物过滤，水洗后，进行干燥获得了标题化合物的粗结晶(3.44g, 97%)。将该粗结晶利用硅胶柱层析纯化，进行干燥获得了标题化合物(2.40g, 收率67%)的结晶。
d) 4-氨基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
在70℃下，向c)中所得化合物(2.35g, 5.57mmol)的乙醇(87mL)悬浮液中加入肼·一水合物(2mL)，加热回流了2小时。向反应溶液中加入乙醇(100mL)，加热后，放冷，通过过滤除去了不溶物。向滤液的乙醇中加入水，滤取析出物，进行干燥获得了标题化合物的粗结晶(1.79g, 110%)。将粗结晶500mg悬浮于氯仿(500mL)中，进行了加热回流。将不溶物过滤，馏去滤液的氯仿之后，将残留物干燥，获得了标题化合物(446mg, 收率27%)的结晶。
熔点：118℃
例42：2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-f]异喹啉
[化学式36]
a) 6-羟基-5-硝基异喹啉
向6-羟基异喹啉(1.5g, 10mmol)中加入浓硫酸(10mL)之后，在0℃下搅拌了5分钟。加入硝酸钾(1.1g, 11mmol)，在0℃下搅拌了2小时。将反应溶液注入冰中，用氨水将pH值由8调制至9之后，滤取已析出的固体，进行干燥获得了标题化合物(1.1g, 收率59%)的结晶。
b) 5-氨基-6-羟基异喹啉
将a)中所得化合物(1.1g, 5.9mmol)溶解于乙醇(40mL)-乙酸(40mL)混合液中，加入氢氧化钯(20mg)，在氢气氛下、室温下搅拌了一夜。将反应溶液过滤之后，减压下馏去溶剂，进行干燥获得了标题化合物(960mg, 定量的)的结晶。
c) 2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-f]异喹啉
将b)中所得化合物(160mg, 1.0mmol)作为原料，使用N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液、4-(三氟甲基)苯甲醛(134μL, 1.0mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(250mg,1.1mmol)，利用与例29c)同样的方法，获得了标题化合物(96mg, 收率31%)的结晶。
例43：2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-f]异喹啉-7-氧化物
冰冷下，向例42中所得化合物(63mg, 0.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(69mg, 0.4mmol)之后，升温至室温为止，在氮气氛下搅拌了2小时。向反应溶液中加入20%亚硫酸钠，洗涤2次，接着用饱和碳酸钠、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤之后，减压馏去溶剂，进行干燥获得了标题化合物(56mg, 收率85%)的结晶。
熔点：300℃以上
例44：4-氯-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基)苯并噁唑
[化学式37]
a) 3-氯-2-硝基苯酚
冰冷下，向3-氯苯酚(3.9g, 30mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入硫酸镍(II)铵六水合物(5.9g, 15mmol)，缓慢滴加硝酸(比重1.42)(2.5mL)，升温至室温为止，搅拌了3小时。将反应液注入冰中，加入水，用碳酸氢钠进行了中和。将所得有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(1.7g, 收率33%)的结晶。
b) 2-氨基-3-氯苯酚
将a)中所得化合物(1.7g, 10mmol)作为原料，使用氢氧化钯(20mg)和甲醇(30mL)，利用与例23b)同样的方法，获得了标题化合物(1.2g, 收率88%)的结晶。
c) 4-氯-苯并噁唑
向b)中所得化合物(574mg, 4mmol)中加入原甲酸三乙酯(3mL)，在105℃下搅拌了4小时。放冷至室温为止，将所得残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(538mg, 收率88%)的结晶。
d) 2-碘-6-氯-苯并噻唑
冰冷下，向2-氨基-6-氯-1,3-苯并噻唑(3.7g, 20mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(11.4g)之后，缓慢滴加将亚硝酸钠(1.7g, 24mmol)溶解于水(15mL)所得的溶液，在0℃下搅拌了1小时。滴加将碘化钾(5.0g, 30mmol)溶解于水(20mL)所得的溶液之后，在室温下搅拌了3小时。馏去溶剂，将所得残留物溶解于乙酸乙酯中，依次用2N氢氧化钠溶液、1N硫代硫酸钠溶液、1N盐酸和饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压下馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(1.7g, 收率28%)的结晶。
e) 4-氯-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基)苯并噁唑
在氮气氛下，向c)中所得化合物(184mg, 1.2mmol)的1,4-二噁烷(4mL)溶液中加入d)中所得化合物(296mg, 1.0mmol)、氯化镍(1.3mg)、1,10-菲咯啉(1.8mg)和叔丁醇锂(160mg, 2.0mmol)，在90℃下加热搅拌了一夜。放冷至室温为止，使用Celite除去不溶物，减压下馏去滤液，将所得残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(60mg, 收率19%)的结晶。
熔点：268.2℃
例45：3-氨基-6,7-二氯-2-(4-三氟甲基苯基)吲哚
[化学式38]
a) (E)-1-(2,3-二氯苯基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]亚乙基}肼
向2,3-二氯苯基肼盐酸盐(1.07g, 5.00mmol)、4-乙酰基三氟甲苯(941mg, 5.00mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入乙酸钾(981mg, 10.00mmol)，在室温下搅拌了一夜。反应结束后，馏去溶剂之后，加入水，用乙酸乙酯进行了萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，由此获得了标题化合物(1.65g, 收率95%)。
b) 6,7-二氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚
将a)中所得化合物(347mg, 1.00mmol)和多聚磷酸(1g)的混合物在110℃下搅拌了2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁进行了干燥。馏去溶剂后，将残留物利用干燥硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(187mg, 收率57%)的结晶。
c) 6,7-二氯-3-亚硝基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚
向b)中所得化合物(4.95g, 15.0mmol)的乙酸(80mL)和水(3mL)混合溶液中加入亚硝酸钠(1.04g, 15.0mmol)，在室温下搅拌了1.5小时。加入水，滤取所得结晶，获得了标题化合物(5.22g, 收率97%)。
d) 3-氨基-6,7-二氯-2-(4-三氟甲基苯基)吲哚
向c)中所得化合物(5.22g, 14.5mmol)的乙醇(70mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(72.7mL, 145.4mmol)、次亚硫酸钠(7.59g, 43.6mmol)，加热回流了6小时。放冷后，加入水(35mL)和乙醇(35mL)，滤取所得结晶，获得了标题化合物(2.32g, 收率46%)。
例46：2-甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-8H-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
[化学式39]
a) 2-甲基-4-硝基苯并噁唑
将2-氨基-3-硝基苯酚(6.16g, 40.00mmol)和原乙酸乙酯(12mL)的悬浮液在100℃下搅拌了1小时。放冷后，加入二异丙基醚，滤取所得结晶，获得了标题化合物(6.49g, 收率91%)的结晶。
b) 4-氨基-2-甲基苯并噁唑
向a)中所得化合物(6.49g, 36.43mmol)的甲醇(70mL)溶液中加入氢氧化钯(277mg)，在氢气氛下搅拌了2天。反应结束后，用Celite过滤，馏去溶剂后，将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(5.25g, 收率97%)的结晶。
c) 2-甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-8H-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
将b)中所得化合物(5.25g, 35.43mmol)、4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(9.46g,35.43mmol)的N,N-二甲基苯胺(20mL)、二甲苯(40mL)溶液在170℃下搅拌了17小时。放冷后，加入2N盐酸，用乙酸乙酯进行了萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将所得结晶用甲醇洗涤，进行滤取，获得了标题化合物(1.95g, 收率17%)的结晶。
例47：2-二乙基氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-8H-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
a) 7-氨基-6-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚盐酸盐
向例46中所得化合物(1.90g, 6.00mmol)的乙醇(40mL)悬浮液中加入浓盐酸(5mL)，在70℃下搅拌了16小时。放冷后，馏去溶剂，加入二异丙基醚，滤取已析出的结晶，获得了标题化合物(1.32g, 收率67%)的结晶。
b) 7-[4-(三氟甲基)苯基]-8H-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
将a)中所得化合物(143mg, 0.44mmol)和原甲酸甲酯(2mL)的悬浮液在100℃下搅拌了1小时。放冷后，馏去溶剂，将残留物利用硅胶柱层析纯化，获得了标题化合物(91mg, 收率69%)的结晶。
c) 2-二乙基氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-8H-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
向乙酸(0.05mL, 0.90mmol)、叔丁基过氧化氢(0.05mL, 0.45mmol)的乙腈溶液(2mL)中加入四丁基碘化铵(5.6mg, 0.015mmol)、二乙胺(0.31mL, 3.01mmol)、b)中所得化合物(91mg, 0.30mmol)的乙腈溶液(6mL)，加热回流了6小时。放冷后，加入1N氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取之后，用无水硫酸镁干燥，馏去了溶剂。将残留物利用硅胶柱层析纯化，将所得结晶用甲醇洗涤，由此获得了标题化合物(67mg, 收率60%)的结晶。
熔点：203.3℃
试验例1：受试化合物对HepG2细胞的PCSK9蛋白产生量的影响
向作为人肝癌由来细胞株的HepG2细胞的培养上清中添加受试化合物，利用Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)法测定了24小时后的细胞内PCSK9蛋白量。即，将HepG2细胞以5~7.5x104cells/well(细胞/孔)的浓度接种于96 Well Microplate中，次日，将培养上清交换为含有10%脂蛋白缺乏血清(LPDS)的MEM培养基。继续培养1天之后，将培养上清交换为包含受试化合物的含有10%LPDS的MEM培养基，将细胞处置了约24小时。需要说明的是，将受试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)，添加到含有10%LPDS的培养基中，调制了细胞处置液。对照用的细胞处置液是将DMSO添加到使最终浓度相同的含有10%LPDS的培养基中而调制的。细胞处置结束后，向细胞中加入可溶化用缓冲液(1%Nonidet P-40 inPhosphate buffered saline)，萃取蛋白，以此作为样品。
样品中的PCSK9蛋白浓度使用R&D systems社制Human PCSK9 ELISA kit(Cat No.DPC900)，总蛋白浓度使用Thermo Scientific社制BCA protein assay reagent kit(CatNo. 23227)，按照附带的手册分别进行了测定。各样品中的PCSK9蛋白浓度作为平均单位蛋白量的浓度算出。接着，按照下式，使用已求出的各浓度中的PCSK9产生抑制率，利用直线回归式(线性回归式)算出了各化合物的50%PCSK9产生抑制浓度(IC50)。结果示于以下的表1中。
式 PCSK9产生抑制率(%)＝[(对照组的平均PCSK9蛋白浓度－受试化合物组的平均PCSK9蛋白浓度)/对照组的平均PCSK9蛋白浓度]×100
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
试验例2：饮食性高脂血仓鼠的药效试验
实验动物使用了Slc：Syrian雄性仓鼠。为了制作饮食性高脂血模型，自受试化合物给药开始2周前到实验结束为止，使仓鼠自由摄取了高脂肪食物(0.5%胆固醇和10%椰子油的混合食物)。在给药开始日的前日进行采血，使用自动分析装置，利用直接法，测定血中总胆固醇浓度，以此为指标实施了分组。自次日开始，将受试化合物1次/天、口服给药7天，在最终给药的次日进行了解剖。已采取的血液中的LDL-胆固醇浓度使用自动分析装置，利用直接法进行测定，按照下式，算出了各组中的LDL-胆固醇降低率。结果示于表2中。
式 LDL-胆固醇降低率(%)=[(对照组的平均LDL-胆固醇浓度－受试化合物给药组的平均LDL-胆固醇浓度)/对照组的平均LDL-胆固醇浓度]×100
[表2]
试验例3：正常仓鼠的毒性试验
使用5周龄的Slc：Syrian雄性仓鼠，按照溶剂对照组、例7的化合物(0.1和1mg/kg/天)给药组、以及例24的化合物(5和50mg/kg)给药组的计5组(6匹/组)实施了试验。将悬浮于1%CMC-Na的给药液口服进行给药(1次/天、2周)。任一的给药组均未见在给药期间中的死亡和一般症状的异常。
制剂例1：片剂
有效成分 5.0mg
淀粉 10.0mg
乳糖 73.0mg
羧甲基纤维素钙 10.0mg
滑石 1.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
总量 100.0mg(每1片)
向有效成分中加入淀粉、乳糖、和羧甲基纤维素钙进行充分混合。将10％淀粉糊加入上述混合粉末中进行搅拌混合，制备颗粒。干燥后将粒径整粒成1,000μm左右，向其中混合滑石和硬脂酸镁，进行打片，获得片剂。
制剂例2：胶囊剂
有效成分 50mg
乳糖 100mg
玉米淀粉 28mg
硬脂酸镁 2mg
总量 200mg(每1胶囊)
利用上述配方，按照日本药局方XIV的制剂总则记载的方法，获得胶囊剂。
制剂例3：颗粒剂
有效成分 30mg
乳糖 20mg
羟丙基甲基纤维素2910 13mg
结晶纤维素 115mg
交联维酮 20mg
硬脂酸镁 2mg
总量 207mg
向有效成分、乳糖、和结晶纤维素的混合物中添加羟丙基甲基纤维素2910水溶液(固体成分13重量份)进行混炼，挤出造粒之后，进行整粒，干燥之后，过筛，获得颗粒剂。

Claims (11)

1. 由下述的通式(I)表示的化合物或其盐：
[化学式1]
式中，R1表示可具有取代基的C1-6烷基、卤素原子、羟基、硝基、或可具有取代基的氨基；
A表示可具有取代基的亚苯基或可具有取代基的苯并噻唑-二基；
X表示-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、或-S-；
Y表示-O-、-NH-、-N=、或-S-；
虚线分别独立表示单键或双键；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、卤素原子、或氰基，
n为2的情形，R2表示选自可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰基、羰基、可具有取代基的氨基甲酰基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、可具有取代基的碳环式基、和可具有取代基的杂环式基的相同或不同的2个基团，2个R2彼此键合可形成可具有取代基的5～7元的碳环或可具有取代基的5～7元的杂环，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形中的基团的组合；
R3表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的氨基，
其中，除外以下的情形：
(1) n为2、X为-O-、且Y为-N=的情形，
・R2为甲酰氨基和氟原子的组合的情形，
・5位为氯原子、且6位为氨基的情形，
・5位为氯原子、且7位为硝基的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・5位为羟基、且7位为溴原子的情形，
・6位为1,1-二甲基乙基、且7位为羟基的情形，
・5位为甲基、且7位为三氟苯基的情形；
(2) n为2、X为-S-、且Y为-N=的情形，
・R2为甲酰氨基和氟原子的组合的情形，
・4位为甲基、且5位为氯原子的情形，
・4位和7位为羟基的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・R2同时为卤素原子的情形；
(3) n为2、且X为-NH-、和Y为-N=的情形，
・R2为甲酰氨基和氟原子的组合的情形，
・R2为硫代羰基酰氨基和氟原子的组合的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・R2同时为烷氧基的情形，
・R2同时为卤素原子的情形；
(4) n为2、X为-C(R3)=、Y为-NH-、R1为三氟甲基、且R3为氢原子的情形，
・R2同时为氟原子的情形，
・5位为溴原子、且7位为氟原子的情形，
・4位为氯原子、且6位或7位为氯原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氟原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氯原子的情形，
・6位为氯原子、且7位为氟原子的情、形、
・6位为氯原子、且7位为氯原子的情形；
(5) n为2、X为-C(R3)=、Y为-NH-、R1为氯原子、且R3为氢原子的情形，
・R2同时为烷基的情形、
・R2为烷基和卤素原子的组合的情形、
・4位为氯原子、且6位为氯原子的情形、
・4位为氟原子、且6位为氟原子的情形。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其为下述的化合物或其盐：
R1表示C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、或氨基；
A表示亚苯基或苯并噻唑-二基(其中，该亚苯基或该苯并噻唑-二基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代；
X表示-C(R3)=、-O-、-NH-、或-S-；
Y表示-O-、-NH-、-N=、或-S-；
虚线分别独立表示单键或双键；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素原子、或氰基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氨基可被选自取代基组A{C1-6烷基、酰基(该酰基可被C1-6烷基取代)、卤素原子、氨基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代，
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被1或2以上的卤素原子取代)、C1-6烷氧基(其中，该C1-6烷氧基可被选自氨基和碳环式基的1或2以上的基团取代)、氨基(其中，该氨基可被选自取代基组B{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羟基取代的饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、和芳香族杂环式基的1或2以上的基团取代)、碳环式基(该碳环式基可被卤素原子取代)、杂环式基、和磺酰基(该磺酰基可被选自二甲基氨基、苯基、和环丙基的1或2以上的基团取代)}的1或2以上的基团取代)、酰基、羰基、氨基甲酰基(该酰基或氨基甲酰基可被选自取代基组C{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、碳环式基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、氰基、碳环式基、和杂环式基(其中，该碳环式基或杂环式基可被1或2以上的C1-6烷基取代)，2个R2彼此键合可形成5～7元的碳环或杂环，该环可具有选自n为2的情形R2所表示的上述取代基的1或2以上的基团，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形的组合；
R3表示氢原子、C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基，该C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基可具有选自取代基组D{C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羧基、甲氧基羰基、苄基氨基甲酰基、碳环式基、和杂环式基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、磺酰基(该磺酰基可被C1-6烷基取代)、和碳环式基(该碳环式基可被甲氧基苯基取代)、杂环式基(该杂环式基可被苯基取代)}的1或2以上的基团。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X为-O-、-S-、或-NH-，且Y为-N=；或X为-C(R3)=，且Y为-NH-、-S-、或-O-。
4. 由下述的通式(IA)表示的化合物或其盐：
[化学式2]
R1、A、n、和R2与权利要求1所述的定义为同义，其中，n为2的情形，除外以下的情形：
・5位为氯原子、且6位为氨基的情形，
・5位为氯原子、且7位为硝基的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・5位为羟基、且7位为溴原子的情形，
・6位为1,1-二甲基乙基、且7位为羟基的情形，
・5位为甲基、且7位为三氟苯基的情形。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其为下述的化合物或其盐：
R1表示C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、或氨基；
A表示亚苯基或苯并噻唑-二基(其中，该亚苯基或该苯并噻唑-二基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素原子、或氰基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氨基可被选自取代基组A{C1-6烷基、酰基(该酰基可被C1-6烷基取代)、卤素原子、氨基和杂环式基}的1或2以上的基团取代，
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被1或2以上的卤素原子取代)、C1-6烷氧基(其中，该C1-6烷氧基可被选自氨基和碳环式基的1或2以上的基团取代)、氨基(其中，该氨基可被选自取代基组B{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羟基取代的饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、和芳香族杂环式基的1或2以上的基团取代)、碳环式基(该碳环式基可被卤素原子取代)、杂环式基、和磺酰基(该磺酰基可被选自二甲基氨基、苯基、和环丙基的1或2以上的基团取代)}的1或2以上的基团取代)、酰基、羰基、氨基甲酰基(该酰基或氨基甲酰基可被选自取代基组C{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、碳环式基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、氰基、碳环式基、和杂环式基(其中，该碳环式基或该杂环式基可被1或2以上的C1-6烷基取代)，2个R2彼此键合可形成5～7元的碳环或杂环，该环可具有选自n为2的情形R2所表示的上述取代基的1或2以上的基团，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形的组合；
R3表示氢原子、C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基，该C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基可具有选自取代基组D{C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羧基、甲氧基羰基、苄基氨基甲酰基、碳环式基、和杂环式基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、磺酰基(该磺酰基可被C1-6烷基取代)、和碳环式基(该碳环式基可被甲氧基苯基取代)、杂环式基(该杂环式基可被苯基取代)}的1或2以上的基团。
6.权利要求4或5所述的化合物或其盐，其中，A为亚苯基(其中，该亚苯基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)，且R1为氯原子或三氟甲基。
7.权利要求4或5所述的化合物或其盐，其中，A为无取代的1,4-亚苯基，且R1为三氟甲基。
8. 由下述的通式(IB)表示的化合物或其盐：
[化学式3]
R1、A、n、R2、和R3与权利要求1所述的定义为同义，其中，n为2、R3为氢原子的情形，除外以下的情形：
(a) R1为三氟甲基的情形，
・R2同时为氟原子的情形，
・5位为溴原子、且7位为氟原子的情形，
・4位为氯原子、且6位或7位为氯原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氟原子的情形，
・5位为氯原子、且7位为氯原子的情形，
・6位为氯原子、且7位为氟原子的情形，
・6位为氯原子、且7位为氯原子的情形；
(b) R1为氯原子的情形，
・R2同时为烷基的情形，
・R2为烷基和卤素原子的组合的情形，
・4位为氯原子、且6位为氯原子的情形，
・4位为氟原子、且6位为氟原子的情形。
9.权利要求8所述的化合物或其盐，其为下述的化合物或其盐：
R1表示C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、或氨基；
A表示亚苯基或苯并噻唑-二基(其中，该亚苯基或该苯并噻唑-二基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)；
n表示1～3的整数；
n为1的情形，R2表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素原子、或氰基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氨基可被选自取代基组A{C1-6烷基、酰基(该酰基可被C1-6烷基取代)、卤素原子、氨基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代，
n为2的情形，R2表示选自下述的相同或不同的2个基团：C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被1或2以上的卤素原子取代)、C1-6烷氧基(其中，该C1-6烷氧基可被选自氨基和碳环式基的1或2以上的基团取代)、氨基(其中，该氨基可被选自取代基组B{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羟基取代的饱和杂环式基、部分饱和杂环式基、和芳香族杂环式基的1或2以上的基团取代)、碳环式基(该碳环式基可被卤素原子取代)、杂环式基、和磺酰基(该磺酰基可被选自二甲基氨基、苯基、和环丙基的1或2以上的基团取代)}的1或2以上的基团取代)、酰基、羰基、氨基甲酰基(该酰基或氨基甲酰基可被选自取代基组C{C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、碳环式基、和杂环式基}的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、氰基、碳环式基、和杂环式基(其中，该碳环式基或该杂环式基可被1或2以上的C1-6烷基取代)，2个R2彼此键合可形成5～7元的碳环或杂环，该环可具有选自n为2的情形R2所表示的上述取代基的1或2以上的基团，
n为3的情形，R2表示上述的n为1的情形和上述的n为2的情形的组合；
R3表示氢原子、C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基，该C1-6烷基、酰基、氨基甲酰基、或氨基可具有选自取代基组D{C1-6烷基(该C1-6烷基可被选自羧基、甲氧基羰基、苄基氨基甲酰基、碳环式基、和杂环式基的1或2以上的基团取代)、C1-6烷氧基、磺酰基(该磺酰基可被C1-6烷基取代)、和碳环式基(该碳环式基可被甲氧基苯基取代)、杂环式基(该杂环式基可被苯基取代)}的1或2以上的基团。
10.权利要求8所述的化合物或其盐，其中，A为亚苯基(其中，该亚苯基可被作为R1以外的取代基的选自C1-6烷基(其中，该C1-6烷基可被选自羟基和卤素原子的1或2以上的基团取代)、卤素原子、羟基、硝基、和氨基的1或2以上的基团取代)，且R1为氯原子或三氟甲基。
11.权利要求8所述的化合物或其盐，其中，A为无取代的1,4-亚苯基，且R1为氯原子或三氟甲基。
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