TW202229270A - 羥肟酸酯化合物、其製備方法及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種式（ I）所示羥肟酸酯化合物、其製備方法及其應用。本發明還涉及包含該化合物作為活性成分的藥物組合物以及該化合物或藥物組合物用於治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病的用途。

Description

羥肟酸酯化合物、其製備方法及其應用
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及羥肟酸酯化合物、其製備方法及其應用。
Janus激酶(Janus Kinase, JAK)家族是一類非受體酪氨酸激酶，已發現JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個成員。訊號轉導及轉錄啟動蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)是JAK的直接底物，已發現7個成員(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6)。許多細胞因子和生長因子藉由JAK-STAT訊號通路來傳導訊號：這些細胞因子和生長因子在細胞膜上有相應的受體，但這些受體本身不具有激酶活性而是在胞內段具有JAK的結合位點。受體與配體結合後引起受體分子的二聚化，使得與受體偶聯的JAK相互接近並藉由交互的酪氨酸殘基磷酸化而活化，活化的JAK催化受體本身的酪氨酸殘基磷酸化並形成相應的STAT停靠位點，使STAT與受體結合並在JAK的作用下實現磷酸化活化，然後以二聚體形式入核，與相應的靶基因啟動子結合而啟動相應的基因轉錄和表現。一種JAK激酶可以參與多種細胞因子的訊號轉導過程，一種細胞因子的訊號通路也可以啟動多個JAK激酶，但細胞因子對啟動的STAT分子卻具有一定的選擇性。
JAK-STAT訊號通路與自身免疫性疾病及炎症性疾病有密切關係。因此JAK家族成為新藥研發的熱門靶點。抑制JAK1、JAK2、JAK3的小分子藥物已經被批准用於治療多個相關疾病，如pan-JAK抑制劑tofacitinib和peficitinib、JAK1/JAK2抑制劑baricitinib獲批用於風濕性關節炎的治療，JAK1/JAK2抑制劑ruxolitinib獲批用於骨髓纖維化的治療。但上述藥物都因存在感染隱患和血栓等風險，尤其是大劑量、長期服用情況下，被美國FDA發出過黑框警告。沒能實現對JAK激酶不同亞型的高選擇性抑制，是第一代JAK抑制劑應用出現較明顯副作用的原因，高度選擇性成為了下一代JAK抑制劑的開發方向。
作為JAK家族成員之一，酪氨酸蛋白激酶2(Tyrosine Kinase 2, TYK2)廣泛分佈於多種組織細胞，可與IFNAR1、IL10R2、IL12R-β1、及gp130等受體偶聯，以TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2的配對形式發揮作用，介導Ⅰ型干擾素、白細胞介素10(interleukin 10，IL-10)、IL-12、IL-23等訊號通路，但不參與由其他激酶介導的細胞因子應答。雖然尚未有TYK2抑制劑獲批上市，但由於其在疾病中獨特的分子作用機制，而被認為可能是相同療效前提下副作用更小的靶點。藉由對TYK2訊號通路的抑制，可以阻斷包括Ⅰ型干擾素、IL-10、IL-12和IL-23等因子所誘導的訊號通路，對包括但不限於與上述因子密切相關的疾病產生積極的療效。
發明要解決的問題：
儘管目前已揭露了一些TYK2選擇性抑制劑的專利申請，然而，基於TYK2特異性抑制劑在治療炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症等所展示的優良前景，新的化合物仍需進一步開發。經過不斷努力，本申請發明人設計了具有通式(I)或式(I’)或式(I’’)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用，其具有更好的成藥性，更強的藥效及更高的TYK2激酶選擇性。 用於解決問題的方案：
為了解決上述問題，本申請發明人已經嘗試進行了深入研究並發現特定的羥肟酸酯類化合物能達到期望的目的，結果完成本發明。
本發明涉及以下羥肟酸酯類化合物。 本發明保護以下具體實施方案：
一種式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
(I) 其中： X是CR a或 N； Y是CH或N； R a選自氫、氘、F、Cl、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； 較佳地，R a為氫或甲基； 更佳地，R a為氫； R 0選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，該C 1-6烷基、C 3-6環烷基任選地被選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代； 較佳地，R 0選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R 0選自氫、C 3-6環烷基； 或者更佳地，R 0選自氫、C 1-6烷基； 進一步較佳地，R 0選自氫、甲基； 最佳地，R 0選自氫； R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基或含有1至4個雜原子的C 3-6雜環烷基，其中雜原子選自O、N和S，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或含有1至4個雜原子的C 3-6雜環烷基各自任選地被1至7個R 1a取代； 較佳地，R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基各自任選地被1至7個（如1-5個或1-3個，具體如2、3、4、5或6個）R 1a取代； 更佳地，R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基各自任選地被1至3個R 1a取代； 或者更佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至7個（如1-5個或1-3個，具體如2、3、4、5或6個）R 1a取代； 進一步較佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至3個R 1a取代； R 1a選自氘、F、Cl或CN； 較佳地，R 1a選自氘、F或Cl； 更佳地，R 1a選自氘或F； 最佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基，較佳選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2選自C 3-10環烷基-C(O)-、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基-C(O)-、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基，該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基各自任選地被1至3個R 2a取代； 較佳地，R 2選自C 3-10環烷基-C(O)-、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基-C(O)-、C 6-10芳基、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基，該C 3-10環烷基、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基各自任選地被1至3個R 2a取代； 更佳地，R 2選自C 3-6環烷基-C(O)-、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基-C(O)-、苯基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元的雜芳基，該C 3-6環烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基、苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元的雜芳基各自任選地被1至2個R 2a取代； 最佳地，R 2選自C 3-6環烷基-C(O)-、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基-C(O)-、苯基、含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基，該含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、吡唑基，該C 3-6環烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基、苯基或含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基各自任選地被1至2個R 2a取代； 較佳地，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基為氮雜環丁烷基； 較佳地，所述的C 3-8雜環基-C(O)-或所述的C 3-6雜環基-C(O)-中，該雜環基藉由雜環上的雜原子與-C(O)-連接；較佳地，該雜原子為N原子； R 2a選自氘、=O（氧代）、F、Cl、Br、I、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至10元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 2a選自鹵素、氰基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、-P(O)R bR c、-C(O) C 1-6烷基、-C(O)O C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基； 更佳地，R 2a選自C 1-6烷基、鹵素、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、氰基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-； 最佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3選自C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基，該C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基任選地被1至4個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基，該苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基任選地被1至3個R 3a取代； 更佳地，R 3選自苯基或含有1至2個選自N、O的雜原子的5至9元雜芳基，該苯基或含有1至2個選自N、O的雜原子的5至9元雜芳基任選地被1至3個R 3a取代； 進一步較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基或吲唑基，該苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 最佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； R 3a選自氘、=O、F、Cl、Br、I、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至10元的碳環、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環、任選被1至3個R d取代的5至10元雜芳基；其中所述的雜環、雜芳基包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 或兩個R 3a與其相連的原子一起組合成稠環，其中環選自苯基及雜環，該雜環包含1至4個選自N、N或S(O) p的雜原子，每一個稠環任選地被1至3個R b取代； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-SR b、-C(O)OR b、-C(O)NR bR c、-NR bC(O)R c、-NR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 最佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基（如三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基等）、C 2-6炔基（如乙炔基、丙炔基等）、C 3-6環烷基（如環丙基、環丁基等）、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基（如
Figure 02_image004
）、苯並咪唑基（如
Figure 02_image006
）、吡唑基（如
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
或
Figure 02_image014
）、噁二唑基（如
Figure 02_image016
）、三唑基（如
Figure 02_image018
）、吡啶基（如
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
）、嘧啶基（如
Figure 02_image024
）或吡嗪基(如：
Figure 02_image026
)，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基（如
Figure 02_image028
）、呱啶基（如
Figure 02_image030
）； R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-4至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的4至6元飽和雜環基； 更佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個氧原子的4至6元飽和雜環基； 最佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
Figure 02_image032
； R c選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 最佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、Br、I、OCF 3、CF 3、-(CH 2) r-CN、NO 2、OR e、-(CH 2) rCOR c、-NR eR e、-NR eC(O)OR c、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基、-(CH 2) p-CN； 更佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基； 最佳地，R d選自氘、F、Cl、羥基、甲基、環丙基、異丙基； R e選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R e為氫； R f選自氫、F、Cl、Br、NH 2、OH、CF 3、-O-C 1-6烷基、C 3-6環烷基或-(CH 2) r-5至7元雜環，其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； p為0、1或2，且 r為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，其中： X是CR a或 N； R a選自氫、甲基； 較佳地，R a為氫； R 0選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 較佳地，R 0選自氫、C 1-6烷基； 或者較佳地，R 0選自氫、C 3-6環烷基； 更佳地，R 0選自氫、甲基； 最佳地，R 0選自氫； R 1選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基或C 3-6環烷基各自任選地被1至3個R 1a取代； 較佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至3個R 1a取代； R 1a選自氘、F、Cl或CN； 較佳地，R 1a選自氘、F或Cl； 更佳地，R 1a選自氘或F； 更佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基； 最佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2選自環丙甲醯基、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，該環丙甲醯基、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基各自任選地被1 至3個R 2a取代； 較佳地，R 2選自環丙甲醯基、
Figure 02_image034
、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，該環丙甲醯基、
Figure 02_image034
、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基任選地被1 至2個R 2a取代； R 2a選自氘、=O、F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-S(O) pR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至7元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 2a選自F、Cl、Br、氰基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基； 更佳地，R 2a選自C 1-6烷基、F、Cl、Br、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、氰基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-； 最佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吲唑基，該苯基吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； R 3a選自氘、=O、F、Cl、Br、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至7元的碳環、任選被1至3個R d取代的5至10元雜芳基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環；其中所述的雜環、雜芳基包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 或兩個R 3a與其相連的原子一起組合成稠環，其中環選自苯基及雜環，該雜環包含1至4個選自N、N或S(O) p的雜原子，每一個稠環任選地被1至3個R b取代； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-C(O)OR b、-C(O)NR bR c、-NR bC(O)R c、-NR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 最佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基、苯並咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基、呱啶基； R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-4至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的4至6元飽和雜環基； 更佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個氧原子的4至6元飽和雜環基； 最佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
Figure 02_image032
； R c選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 最佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、Br、OCF 3、CF 3、-(CH 2) r-CN、NO 2、OR e、-(CH 2) rCOR c、-NR eR e、-NR eC(O)OR c、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基、-(CH 2) p-CN； 更佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基； 最佳地，R d選自氘、F、Cl、羥基、甲基、環丙基、異丙基； R e選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R e為氫； R f選自氫、F、Cl、Br、NH 2、OH、CF 3、-O-C 1-6烷基、C 3-6環烷基或-(CH 2) r-5至7元雜環，其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； p為0、1或2，且 r為0、1、2。
在一些實施方案中，R 3a選自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、異丙基、-CF 3、甲氧基、乙氧基、乙炔基、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
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、
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、
Figure 02_image004
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
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Figure 02_image078
、
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、
Figure 02_image084
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Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
。
Figure 02_image094
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
。
在一些實施方案中，其中： R 0選自氫、甲基； 較佳地，R 0選自氫； R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環丙基、三氘代甲基或2,2,2-三氟乙基； 較佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基或2,2,2-三氟乙基； R 2選自環丙甲醯基、
Figure 02_image034
、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基或吡唑基，該環丙甲醯基、
Figure 02_image034
、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基或吡唑基任選地被1至3個（如1至2個）R 2a取代； R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代。
在一些實施方案中，其中： X選自CH或N； R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2a選自F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-S(O) pR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至5元的碳環； 較佳地，R 2a選自C 1-3烷基、鹵素、C 1-3烷氧基、C 3-5環烷基、氰基、鹵代C 1-3烷基、羥基取代的C 1-3烷基、C 1-3烷基-S(O) 2-； 更佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3a選自F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 3烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-4炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至5元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至9元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基、苯並咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基、呱啶基； R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基、環丙基，
Figure 02_image032
； 較佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
Figure 02_image032
； R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 較佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、羥基、甲基、乙基、環丙基、異丙基； 較佳地，R d選自氘、F、Cl、羥基、甲基、環丙基、異丙基。
在一些實施方案中，R 2選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
， R 4、R 5、R 6、R 7、R 8各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基； 較佳地，R 4、R 5、R 6、R 7、R 8各自獨立地選自氫、F、甲氧基、環丙基、氰基、甲基、三氟甲基、羥甲基； 或者較佳地，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意一個（如R 4、R 6、R 7或R 8）選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基，其餘為氫；或者，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8或R 4、R 5、R 7、R 8中，任意兩個各自獨立地（如R 6和R 7，或R 7和R 8，或R 5和R 7，或R 4和R 8）選自鹵素、C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意一個（如R 4、R 6、R 7或R 8）選自氫、F、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲基、羥甲基、環丙基，其餘為氫；或者，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8或R 4、R 5、R 7、R 8中，任意兩個（如R 6和R 7，或R 7和R 8，或R 5和R 7，或R 4和R 8）各自獨立地選自F、甲基，其餘為氫； R 10、R 11、R 12各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 10、R 11、R 12各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 10、R 11、R 12中，任意一個（如R 12）選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 10、R 11、R 12中，任意一個（如R 12）為甲基，其餘為氫； R 13、R 14、R 15、R 16各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素； 較佳地，R 13、R 14、R 15、R 16各自獨立地選自氫、甲基、甲氧基、F、Cl； 或者較佳地，R 14、R 15、R 16或R 13、R 15、R 16中，任意一個（如R 13或R 15）選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素，其餘為氫；或者，任意兩個（如R 13和R 16，或者R 14和R 16）各自獨立地選自氫、C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 14、R 15、R 16或R 13、R 15、R 16中，任意一個（如R 13或R 15）選自甲基、甲氧基、F、Cl，較佳選自甲氧基、甲基、F，其餘為氫；或者，任意兩個（如R 13和R 16，或者R 14和R 16）各自獨立地選自氫、甲基、甲氧基、F、Cl（較佳氫、甲基），其餘為氫； R 18、R 19、R 20各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 18、R 19、R 20為氫； R 21、R 22、R 23、R 24各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 21、R 22、R 23、R 24各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 21、R 23、R 24或R 21、R 22、R 24或R 21、R 22、R 23中，R 21選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 21、R 23、R 24或R 21、R 22、R 24或R 21、R 22、R 23中，R 21為甲基，其餘為氫； R 26、R 27各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 26、R 27各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 26、R 27中，任意一個選自氫、C 1-6烷基，另一個為氫； 或者更佳地，R 26、R 27中，任意一個選自氫、甲基，另一個為氫； R 28、R 29、R 30、R 31各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、鹵素； 較佳地，R 28、R 29、R 30、R 31各自獨立地選自氫、甲基、F、Cl； 更佳地，R 28、R 29為氫，R 30、R 31各自獨立地選自氫、甲基、F； R 32、R 33、R 34、R 35、R 36各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基，且不同時為氫； 較佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36各自獨立地選自氫、F、甲磺醯基、氰基、甲氧基，且不同時為氫； 或者較佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36中，任意一個（如R 34）選自鹵素、氰基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基，其餘為氫； 或者更佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36中，任意一個（如R 34）選自F、甲磺醯基、氰基、甲氧基，其餘為氫； R 55、R 56、R 57、R 58、R 59、R 60各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、鹵素； 較佳地，R 55、R 56、R 57、R 58、R 59、R 60各自獨立地選自氫、甲基、F、Cl； 更佳地，R 55、R 56、R 59、R 60為氫，R 57、R 58各自獨立地選自氫、甲基、F、Cl； 最佳地，R 55、R 56、R 59、R 60為氫，R 57、R 58各自獨立地選自F、Cl。
在一些實施方案中，R 3選自
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
； R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、-NR bS(O) 2R c，-S(O) 2R c、-P(O)R bR c、-C(O)NR bR c，-S(O) 2NR cR c，C 1-6烷基，F，Cl，Br，I，氰基，任選被C 3-6環烷基（如環丙基）取代的C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，氘代C 1-6烷氧基，C 3-6環烷基，C 2-6炔基，嗎啉基，呱啶基，任選被F、Cl、C 1-6烷基（如甲基或異丙基）C 3-6環烷基（如環丙基）取代的吲唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、噻唑基、苯並咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，4至6元飽和雜環基-O-，該飽和雜環基含有1至2個氧原子；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自氫、甲基、乙基、環丙基，更佳選自氫、甲基、環丙基；且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
，
Figure 02_image154
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，
Figure 02_image112
，
Figure 02_image108
，
Figure 02_image161
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，Br，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image053
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image100
，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
，
Figure 02_image154
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image112
，
Figure 02_image104
，
Figure 02_image100
，
Figure 02_image108
，
Figure 02_image161
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，
Figure 02_image049
，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image066
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image070
，
Figure 02_image053
，
Figure 02_image076
，
Figure 02_image078
，
Figure 02_image080
，
Figure 02_image082
，
Figure 02_image084
，
Figure 02_image086
，
Figure 02_image088
，
Figure 02_image090
，
Figure 02_image092
，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，
Figure 02_image100
,甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image066
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image049
，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自-NR bS(O) 2R c，-S(O) 2R c，-P(O)R bR c，-S(O) 2NR cR c，4至6元飽和雜環基-O-，其餘為氫，該飽和雜環基含有1至2個氧原子；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自
Figure 02_image096
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image098
，
Figure 02_image112
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image100
，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自
Figure 02_image096
、
Figure 02_image100
，其餘為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自-NR bS(O) 2R c，-C(O)NR bR c，C 1-6烷基，F，Cl，Br，I，氰基，任選被C 3-6環烷基（如環丙基）取代的C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，氘代C 1-6烷氧基，C 3-6環烷基，C 2-6炔基，嗎啉基，呱啶基，
Figure 02_image053
，任選被C 1-6烷基（如甲基或異丙基）、C 3-6環烷基（如環丙基）、F或Cl取代的吲唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、噻唑基、苯並咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其餘為氫；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自氫、甲基、乙基、環丙基，更佳選自氫、甲基、環丙基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，Br，氰基，甲氧基，
Figure 02_image049
，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image053
，
Figure 02_image066
，
Figure 02_image076
，
Figure 02_image078
，
Figure 02_image080
，
Figure 02_image082
，
Figure 02_image084
，
Figure 02_image086
，
Figure 02_image088
，
Figure 02_image090
，
Figure 02_image092
，
Figure 02_image070
，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，F，Cl，氰基，甲氧基，
Figure 02_image049
，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image053
，
Figure 02_image066
，
Figure 02_image076
，
Figure 02_image078
，
Figure 02_image080
，
Figure 02_image082
，
Figure 02_image084
，
Figure 02_image086
，
Figure 02_image088
，
Figure 02_image090
，
Figure 02_image092
，
Figure 02_image070
，
Figure 02_image049
，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image157
，
Figure 02_image098
，F，Cl，氰基，甲基，乙基，異丙基，-CF 3，環丙基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image066
，
Figure 02_image076
，
Figure 02_image078
，
Figure 02_image080
，
Figure 02_image082
，
Figure 02_image084
，
Figure 02_image086
，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image049
; 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自-NR bS(O) 2R c，F，Cl，Br，I，C 3-6環烷基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，氘代C 1-6烷氧基，C 2-6炔基，任選被C 1-6烷基（如甲基或異丙基）、F、CNCH 2-或C 3-6環烷基（如環丙基）取代的三唑基、嘧啶基或吡嗪基，其餘為氫；R b選自C 1-6烷基，較佳為甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自C 1-6烷基，或者較佳選自甲基、環丙基，更佳為甲基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，環丙基，F、Cl、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、
Figure 02_image049
、乙炔基、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image094
，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，環丙基，F、Cl、甲基、異丙基、甲氧基、
Figure 02_image049
、乙炔基、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，環丙基，F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
，其餘為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image100
、甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image066
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image100
； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，
Figure 02_image100
,甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image066
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image100
，其餘為氫； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，、
Figure 02_image100
,甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image066
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image100
，其餘為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，、
Figure 02_image100
,甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image066
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image100
，其餘為氫； R 42、R 43、R 44、R 45各自獨立地選自氫，-NR bS(O) 2R c，C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基；且R 42、R 43、R 44、R 45不同時為氫； 較佳地，R 42、R 43、R 44、R 45各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image274
、甲基、甲氧基，且R 42、R 43、R 44、R 45不同時為氫； 或者較佳地，R 42、R 43、R 44、R 45中，任意一個（如R 42或R 43）選自-NR bS(O) 2R c，其餘各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基； 或者更佳地，R 42、R 43、R 44、R 45中，任意一個（如R 42或R 43）選自
Figure 02_image096
、
Figure 02_image274
，其餘各自獨立地選自氫、甲基、甲氧基； R 46、R 47、R 48、R 49各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、噻唑基，且R 46、R 47、R 48、R 49不同時為氫； 更佳地，R 46、R 47、R 48、R 49各自獨立地選自氫、
Figure 02_image004
，且R 46、R 47、R 48、R 49不同時為氫； 或者較佳地，R 46、R 47、R 48、R 49中，任意一個（如R 49）為噻唑基，其餘為氫； 或者更佳地，R 46、R 47、R 48、R 49中，任意一個（如R 49）為
Figure 02_image004
，其餘為氫； R 50、R 51、R 52、R 53、R 54各自獨立地選自氫、C 1-6烷基，且R 50、R 51、R 52、R 53、R 54不同時為氫； 較佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54各自獨立地選自氫、甲基，且R 50、R 51、R 52、R 53、R 54不同時為氫； 或者較佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54中，任意一個（如R 50）選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54中，任意一個（如R 50）選自甲基，其餘為氫。
在一些實施方案中，其中R 2選自：
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
。
在一些較佳的實施方案中，R 2選自
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image339
Figure 02_image290
Figure 02_image292
Figure 02_image294
Figure 02_image296
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image302
Figure 02_image352
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image330
。
在一些實施方案中，其中R 2選自：
Figure 02_image352
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
。
在一些較佳的實施方案中，R 2選自
Figure 02_image352
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
。
在一些實施方案中，其中R 3選自：
Figure 02_image456
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image550
、
Figure 02_image552
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image562
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
、
Figure 02_image574
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image580
。
在一些較佳的實施方案中，R 3選自：
Figure 02_image582
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
、
Figure 02_image652
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image657
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image550
、
Figure 02_image552
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image562
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
、
Figure 02_image574
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image580
。
在一些更佳的實施方案中，R 3選自
Figure 02_image458
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
。
在一些實施方案中，R 3選自：
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、
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、
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、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image536
Figure 02_image765
。
在一些較佳的實施方案中，R 3選自：
Figure 02_image623
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image749
、
Figure 02_image632
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、
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、
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、
Figure 02_image610
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、
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、
Figure 02_image600
、
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、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image814
、
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、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image819
、
Figure 02_image821
、
Figure 02_image823
、
Figure 02_image825
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
、
Figure 02_image667
、
Figure 02_image834
、
Figure 02_image836
、
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、
Figure 02_image841
、
Figure 02_image843
、
Figure 02_image847
、
Figure 02_image849
、
Figure 02_image851
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image546
。
另一方面，本發明還提供了一種式(I’)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
(I’) 其中： X是CR a或 N； Y是CH或N； R a選自氫、氘、F、Cl、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； 較佳地，R a為氫； R 0選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，該C 1-6烷基、C 3-6環烷基任選地被選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代； 較佳地，R 0選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R 0選自氫、C 1-6烷基； 最佳地，R 0選自氫、甲基； R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，其中雜原子選自O、N和S，所述的  C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基各自任選地被1至7個R 1a取代； 較佳地，R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基各自任選地被1至7個（如1-5個或1-3個，具體如2、3、4、5或6個）R 1a取代； 更佳地，R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基各自任選地被1至3個R 1a取代； 或者更佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至7個（如1-5個或1-3個，具體如2、3、4、5或6個）R 1a取代； 進一步較佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至3個R 1a取代； R 1a選自氘、F、Cl或CN； 較佳地，R 1a選自氘、F或Cl； 更佳地，R 1a選自氘或F； 最佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基，較佳選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2選自C 3-10環烷基-C(O)-、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基，該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基各自任選地被1至3個R 2a取代； 較佳地，R 2選自C 3-10環烷基-C(O)-、C 6-10芳基、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基，該C 3-10環烷基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基各自任選地被1至3個R 2a取代； 更佳地，R 2選自C 3-6環烷基-C(O)-、苯基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元的雜芳基，該C 3-6環烷基、苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元的雜芳基各自任選地被1至2個R 2a取代； 最佳地，R 2選自C 3-6環烷基-C(O)-、苯基、含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基，該含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、吡唑基，該C 3-6環烷基、苯基或含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基各自任選地被1至2個R 2a取代； R 2a選自氘、=O（氧代）、F、Cl、Br、I、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至10元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 2a選自鹵素、氰基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、-P(O)R bR c、-C(O) C 1-6烷基、-C(O)O C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基； 更佳地，R 2a選自C 1-6烷基、鹵素、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、氰基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-； 最佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3選自C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基，該C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基任選地被1至4個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基，該苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基任選地被1至3個R 3a取代； 更佳地，R 3選自苯基或含有1至2個選自N、O的雜原子的5至9元雜芳基，該苯基或含有1至2個選自N、O的雜原子的5至9元雜芳基任選地被1至3個R 3a取代； 進一步較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基或吲唑基，該苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 最佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； R 3a選自氘、=O、F、Cl、Br、I、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至10元的碳環、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環、任選被1至3個R d取代的5至10元雜芳基；其中所述的雜環、雜芳基包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 或兩個R 3a與其相連的原子一起組合成稠環，其中環選自苯基及雜環，該雜環包含1至4個選自N、N或S(O) p的雜原子，每一個稠環任選地被1至3個R b取代； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-SR b、-C(O)OR b、-C(O)NR bR c、-NR bC(O)R c、-NR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 最佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基（如
Figure 02_image004
）、苯並咪唑基（如
Figure 02_image006
）、吡唑基（如
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
或
Figure 02_image014
）、噁二唑基（如
Figure 02_image016
）、三唑基（如
Figure 02_image018
），該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基（如
Figure 02_image028
）、呱啶基（如
Figure 02_image030
）； R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-4至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的4至6元飽和雜環基； 更佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個氧原子的4至6元飽和雜環基； 最佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
Figure 02_image032
； R c選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 最佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、Br、I、OCF 3、CF 3、CN、NO 2、OR e、-(CH 2) rCOR c、-NR eR e、-NR eC(O)OR c、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R d選自F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R d選自F、羥基、甲基、環丙基； R e選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R e為氫； R f選自氫、F、Cl、Br、NH 2、OH、CF 3、-O-C 1-6烷基、C 3-6環烷基或-(CH 2) r-5至7元雜環，其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； p為0、1或2，且 r為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，其中： X是CR a或 N； R a選自氫、甲基； 較佳地，R a為氫； R 0選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 較佳地，R 0選自氫、C 1-6烷基； 更佳地，R 0選自氫、甲基； R 1選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基或C 3-6環烷基各自任選地被1至3個R 1a取代； 較佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至3個R 1a取代； R 1a選自氘、F、Cl或CN； 較佳地，R 1a選自氘、F或Cl； 更佳地，R 1a選自氘或F； 更佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基； 最佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2選自環丙甲醯基、苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，該環丙甲醯基、苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基各自任選地被1 至3個R 2a取代； 較佳地，R 2選自環丙甲醯基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，該環丙甲醯基、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基任選地被1 至2個R 2a取代； R 2a選自氘、=O、F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-S(O) pR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至7元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 2a選自F、Cl、Br、氰基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基； 更佳地，R 2a選自C 1-6烷基、F、Cl、Br、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、氰基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-； 最佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吲唑基，該苯基吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； R 3a選自氘、=O、F、Cl、Br、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至7元的碳環、任選被1至3個R d取代的5至10元雜芳基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環；其中所述的雜環、雜芳基包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 或兩個R 3a與其相連的原子一起組合成稠環，其中環選自苯基及雜環，該雜環包含1至4個選自N、N或S(O) p的雜原子，每一個稠環任選地被1至3個R b取代； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-C(O)OR b、-C(O)NR bR c、-NR bC(O)R c、-NR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 最佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基、苯並咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基、呱啶基； R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-4至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的4至6元飽和雜環基； 更佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個氧原子的4至6元飽和雜環基； 最佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
Figure 02_image032
； R c選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 最佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、Br、OCF 3、CF 3、CN、NO 2、OR e、-(CH 2) rCOR c、-NR eR e、-NR eC(O)OR c、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R d選自F、Cl、Br、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R d選自F、羥基、甲基、環丙基； R e選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R e為氫； R f選自氫、F、Cl、Br、NH 2、OH、CF 3、-O-C 1-6烷基、C 3-6環烷基或-(CH 2) r-5至7元雜環，其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； p為0、1或2，且 r為0、1、2。
在一些實施方案中，其中： R 0選自氫、甲基； R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環丙基、三氘代甲基或2,2,2-三氟乙基； 較佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基或2,2,2-三氟乙基； R 2選自環丙甲醯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基或吡唑基，該環丙甲醯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基或吡唑基任選地被1至3個（如1至2個）R 2a取代； R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代。
在一些實施方案中，其中： X選自CH或N； R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2a選自F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-S(O) pR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至5元的碳環； 較佳地，R 2a選自C 1-3烷基、鹵素、C 1-3烷氧基、C 3-5環烷基、氰基、鹵代C 1-3烷基、羥基取代的C 1-3烷基、C 1-3烷基-S(O) 2-； 更佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3a選自F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 3烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-4炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至5元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至9元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基、苯並咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基、呱啶基； R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基、環丙基，
Figure 02_image032
； 較佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
Figure 02_image032
； R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 較佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、F、Cl、羥基、甲基、乙基、環丙基； 較佳地，R d選自F、羥基、甲基、環丙基。
在一些實施方案中，R 2選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
， R 4、R 5、R 6、R 7、R 8各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基； 較佳地，R 4、R 5、R 6、R 7、R 8各自獨立地選自氫、F、甲氧基、環丙基、氰基、甲基、三氟甲基、羥甲基； 或者較佳地，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意一個（如R 4、R 6、R 7或R 8）選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基，其餘為氫；或者，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意兩個各自獨立地（如R 6和R 7）選自鹵素、C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意一個（如R 4、R 6、R 7或R 8）選自氫、F、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲基、羥甲基、環丙基，其餘為氫；或者，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意兩個（如R 6和R 7）各自獨立地選自F、甲基，其餘為氫； R 10、R 11、R 12各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 10、R 11、R 12各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 10、R 11、R 12中，任意一個（如R 12）選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 10、R 11、R 12中，任意一個（如R 12）為甲基，其餘為氫； R 13、R 14、R 15、R 16各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基； 較佳地，R 13、R 14、R 15、R 16各自獨立地選自氫、甲基、甲氧基； 或者較佳地，R 14、R 15、R 16或R 13、R 15、R 16中，任意一個（如R 13）選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，較佳選自C 1-6烷氧基，其餘為氫；或者，任意兩個（如R 13和R 16，或者R 14和R 16）各自獨立地選自氫、C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 14、R 15、R 16或R 13、R 15、R 16中，任意一個（如R 13）選自甲基、甲氧基，較佳選自甲氧基，其餘為氫；或者，任意兩個（如R 13和R 16，或者R 14和R 16）各自獨立地選自氫、甲基，其餘為氫； R 18、R 19、R 20各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 18、R 19、R 20為氫； R 21、R 22、R 23、R 24各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 21、R 22、R 23、R 24各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 21、R 23、R 24或R 21、R 22、R 24或R 21、R 22、R 23中，R 21選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 21、R 23、R 24或R 21、R 22、R 24或R 21、R 22、R 23中，R 21為甲基，其餘為氫； R 26、R 27各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 26、R 27各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 26、R 27中，任意一個選自氫、C 1-6烷基，另一個為氫； 或者更佳地，R 26、R 27中，任意一個選自氫、甲基，另一個為氫； R 28、R 29、R 30、R 31各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 28、R 29、R 30、R 31各自獨立地選自氫、甲基； 更佳地，R 28、R 29為氫，R 30、R 31各自獨立地選自氫、甲基； R 32、R 33、R 34、R 35、R 36各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基，且不同時為氫； 較佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36各自獨立地選自氫、F、甲磺醯基、氰基、甲氧基，且不同時為氫； 或者較佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36中，任意一個（如R 34）選自鹵素、氰基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基，其餘為氫； 或者更佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36中，任意一個（如R 34）選自F、甲磺醯基、氰基、甲氧基，其餘為氫。
在一些實施方案中，R 3選自
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
； R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、-NR bS(O) 2R c，-S(O) 2R c、-P(O)R bR c、-C(O)NR bR c，-S(O) 2NR cR c，C 1-6烷基，F，Cl，Br，I，氰基，任選被C 3-6環烷基（如環丙基）取代的C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，C 3-6環烷基，C 2-6炔基，嗎啉基，呱啶基，任選被C 1-6烷基（如甲基）取代的吲唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基，4至6元飽和雜環基-O-，該飽和雜環基含有1至2個氧原子；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自氫、甲基、乙基、環丙基，更佳選自氫、甲基、環丙基；且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
，
Figure 02_image154
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，
Figure 02_image112
，
Figure 02_image108
，
Figure 02_image161
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，Br，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image053
，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
，
Figure 02_image154
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image112
，
Figure 02_image108
，
Figure 02_image161
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，
Figure 02_image053
，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自-NR bS(O) 2R c，-S(O) 2R c，-P(O)R bR c，-S(O) 2NR cR c，4至6元飽和雜環基-O-，其餘為氫，該飽和雜環基含有1至2個氧原子；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自
Figure 02_image096
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image098
，
Figure 02_image112
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image053
，其餘為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39）各自獨立地選自-NR bS(O) 2R c，-C(O)NR bR c，C 1-6烷基，F，Cl，Br，I，氰基，任選被C 3-6環烷基（如環丙基）取代的C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，C 3-6環烷基，C 2-6炔基，嗎啉基，呱啶基，任選被C 1-6烷基（如甲基）取代的吲唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基，其餘為氫；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自氫、甲基、乙基、環丙基，更佳選自氫、甲基、環丙基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image157
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，Br，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image163
，甲基，乙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image060
，
Figure 02_image062
，
Figure 02_image064
，
Figure 02_image068
，
Figure 02_image045
，二氟甲氧基，
Figure 02_image074
，
Figure 02_image174
，其餘為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39）各自獨立地選自-NR bS(O) 2R c，F，Cl，Br，I，C 3-6環烷基，C 1-6烷基，C 2-6炔基，其餘為氫；R b選自C 1-6烷基，較佳為甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自C 1-6烷基，或者較佳選自甲基、環丙基，更佳為甲基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，環丙基，F、Cl、甲基、乙基、異丙基、乙炔基，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39）各自獨立地選自
Figure 02_image096
，環丙基，F、Cl、甲基、乙炔基，其餘為氫； R 42、R 43、R 44、R 45各自獨立地選自氫，-NR bS(O) 2R c，C 1-6烷基；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基；且R 42、R 43、R 44、R 45不同時為氫； 較佳地，R 42、R 43、R 44、R 45各自獨立地選自氫、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image274
、甲基，且R 42、R 43、R 44、R 45不同時為氫； 或者較佳地，R 42、R 43、R 44、R 45中，任意一個（如R 42或R 43）選自-NR bS(O) 2R c，其餘各自獨立地選自氫、C 1-6烷基；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基； 或者更佳地，R 42、R 43、R 44、R 45中，任意一個（如R 42或R 43）選自
Figure 02_image096
、
Figure 02_image274
，其餘各自獨立地選自氫、甲基； R 46、R 47、R 48、R 49各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、噻唑基，且R 46、R 47、R 48、R 49不同時為氫； 更佳地，R 46、R 47、R 48、R 49各自獨立地選自氫、
Figure 02_image004
，且R 46、R 47、R 48、R 49不同時為氫； 或者較佳地，R 46、R 47、R 48、R 49中，任意一個（如R 49）為噻唑基，其餘為氫； 或者更佳地，R 46、R 47、R 48、R 49中，任意一個（如R 49）為
Figure 02_image004
，其餘為氫； R 50、R 51、R 52、R 53、R 54各自獨立地選自氫、C 1-6烷基，且R 50、R 51、R 52、R 53、R 54不同時為氫； 較佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54各自獨立地選自氫、甲基，且R 50、R 51、R 52、R 53、R 54不同時為氫； 或者較佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54中，任意一個（如R 50）選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54中，任意一個（如R 50）選自甲基，其餘為氫。
在一些實施方案中，其中R 2選自：
Figure 02_image304
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
。
在一些較佳的實施方案中，R 2選自
Figure 02_image352
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image330
。
在一些實施方案中，其中R 3選自：
Figure 02_image456
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
。
在一些較佳的實施方案中，R 3選自
Figure 02_image582
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
、
Figure 02_image650
、
Figure 02_image652
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image657
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
。
在一些更佳的實施方案中，R 3選自
Figure 02_image458
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
。
另外，在本發明的再一方面，本發明還提供了一種式(I’’)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
(I’’) X是CH; Y是CH； R 0選自氫; R 1選自乙基； R 2選自吡啶基、嘧啶基、-C(O)- C 3-6環烷基、-C(O)- C 3-8雜環基，所述的C 3-8飽和雜環烷基含有1至4個選自N、O和S的雜原子；所述的C 3-6環烷基、C 3-8飽和雜環基各自任選地被1至3個R 2a取代； 較佳地，R 2選自吡啶基、嘧啶基、-C(O)- C 3-6環烷基、-C(O)- C 3-6雜環基，所述的C 3-6雜環基含有1至2個選自N、O和S的雜原子；所述的C 3-6環烷基、C 3-6雜環基各自任選地被1至3個R 2a取代； 較佳地，所述的-C(O)- C 3-8雜環基、所述的-C(O)- C 3-6雜環基中，該雜環基藉由雜環上的雜原子與-C(O)-連接；較佳地，該雜原子為N原子； R 2a選自氘、=O（氧代）、F、Cl、Br、I、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至10元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 2a選自鹵素、氰基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、-P(O)R bR c、-C(O) C 1-6烷基、-C(O)O C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基； 更佳地，R 2a選自C 1-6烷基、鹵素、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、氰基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-； 最佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基。
較佳地，R 2選自下述結構：
Figure 02_image1143
Figure 02_image1145
Figure 02_image1147
Figure 02_image1149
Figure 02_image1151
Figure 02_image1153
Figure 02_image1155
Figure 02_image300
Figure 02_image1158
Figure 02_image1160
Figure 02_image1162
Figure 02_image1164
Figure 02_image1166
Figure 02_image1168
Figure 02_image1170
Figure 02_image1172
Figure 02_image1174
R 3選自苯基，該苯基任選地被1至3個R 3a取代； R 3a選自-(CH 2) rOR b、-NR bS(O) pR c、F、Cl、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基；所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基、三唑基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基，分別獨立的任選被1至3個R d取代； R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-4至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的4至6元飽和雜環基； 更佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個氧原子的4至6元飽和雜環基； 最佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
Figure 02_image032
； R c選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 最佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、Br、I、OCF 3、CF 3、-(CH 2)r CN、NO 2、OR e、-(CH 2) rCOR c、-NR eR e、-NR eC(O)OR c、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R d選自F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基、-(CH 2)pCN； 更佳地，R d選自F、Cl、羥基、甲基、環丙基、-CH 2CN； R e選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R e為氫； R f選自氫、F、Cl、Br、NH 2、OH、CF 3、-O-C 1-6烷基、C 3-6環烷基或-(CH 2) r-5至7元雜環，其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； p為0、1或2，且 r為0、1、2、3或4。
較佳地，R 3選自下述結構：
Figure 02_image1177
Figure 02_image1179
Figure 02_image1181
Figure 02_image1183
Figure 02_image1185
Figure 02_image1187
Figure 02_image1189
Figure 02_image1191
Figure 02_image1193
Figure 02_image1195
Figure 02_image1197
Figure 02_image1199
Figure 02_image1201
Figure 02_image1203
Figure 02_image1205
Figure 02_image1207
Figure 02_image1209
Figure 02_image1211
Figure 02_image1213
Figure 02_image763
Figure 02_image765
Figure 02_image1217
Figure 02_image1219
Figure 02_image1221
Figure 02_image1223
Figure 02_image1225
Figure 02_image1227
Figure 02_image1229
Figure 02_image1231
。
作為示例性的化合物，本發明式Ⅰ或式I’或式I’’所示的化合物包括：
編號 結構 命名  
1
Figure 02_image1233
 6-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
2
Figure 02_image1235
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
3   
Figure 02_image1237
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯基)氨基)煙醯胺  
4   
Figure 02_image1239
 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
5   
Figure 02_image1241
 N-甲氧基-6-(((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
6   
Figure 02_image1243
 6-(環丙烷甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
7   
Figure 02_image1245
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
8   
Figure 02_image1247
 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
9   
Figure 02_image1249
 N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
10   
Figure 02_image1251
 6-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺  
11   
Figure 02_image1253
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺  
12   
Figure 02_image1255
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
13   
Figure 02_image1257
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
14   
Figure 02_image1259
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
15   
Figure 02_image1261
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
16   
Figure 02_image1263
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
17   
Figure 02_image1265
 6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
18   
Figure 02_image1267
 4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
19   
Figure 02_image1269
 4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
20   
Figure 02_image1271
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
21   
Figure 02_image1273
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
22   
Figure 02_image1275
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
23   
Figure 02_image1277
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺  
24   
Figure 02_image1279
 4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺  
25   
Figure 02_image1281
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺  
26   
Figure 02_image1283
 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺  
27   
Figure 02_image1285
 6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
28   
Figure 02_image1287
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)煙醯胺  
29   
Figure 02_image1289
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺  
30   
Figure 02_image1291
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺  
31   
Figure 02_image1293
 4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺  
32   
Figure 02_image1295
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
33   
Figure 02_image1297
 6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((3-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
34   
Figure 02_image1299
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(N，N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
35   
Figure 02_image1301
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
36   
Figure 02_image1303
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
37   
Figure 02_image1305
 4-((2-(N,N-二甲基氨基磺醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
38   
Figure 02_image1307
 4-((3-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
39   
Figure 02_image1309
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺  
40   
Figure 02_image1311
 6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺  
41   
Figure 02_image1313
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺  
42   
Figure 02_image1315
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺  
43   
Figure 02_image1317
 6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
44   
Figure 02_image1319
 6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
45   
Figure 02_image1321
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
46   
Figure 02_image1323
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
47   
Figure 02_image1325
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
48   
Figure 02_image1327
 4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺  
49   
Figure 02_image1329
 4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
50   
Figure 02_image1331
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺  
51   
Figure 02_image1333
 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺  
52   
Figure 02_image1335
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺  
53   
Figure 02_image1337
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺  
54   
Figure 02_image1339
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
55   
Figure 02_image1341
 6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-惡二唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺  
56   
Figure 02_image1343
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
57   
Figure 02_image1345
 4-((3-氨基甲醯基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺胺  
58   
Figure 02_image1347
 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
59   
Figure 02_image1349
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
60   
Figure 02_image1351
 6-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
61   
Figure 02_image1353
 4-((4-(環丙基甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
62   
Figure 02_image1355
 4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
63   
Figure 02_image1357
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
64   
Figure 02_image1359
 6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
65   
Figure 02_image1361
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
66
Figure 02_image1363
 6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺     
67   
Figure 02_image1365
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2-甲基煙醯胺  
68   
Figure 02_image1367
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲氧基- d3)煙醯胺     
69   
Figure 02_image1369
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-煙醯胺     
70   
Figure 02_image1371
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
71（作為對照）   
Figure 02_image1373
 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺  
72   
Figure 02_image1375
 N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)苯基)氨基)-6-((4-(甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺  
73   
Figure 02_image1377
 6-(環丙烷甲醯胺基)-4- ((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
74   
Figure 02_image1379
 4-((2-(二甲基膦醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
75   
Figure 02_image1381
 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺  
76   
Figure 02_image1383
 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺  
77   
Figure 02_image1385
 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺  
78   
Figure 02_image1387
 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
79   
Figure 02_image1389
 4-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺  
80   
Figure 02_image1391
 4-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
81   
Figure 02_image1393
 6-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
82   
Figure 02_image1395
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺  
83   
Figure 02_image1397
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺  
84   
Figure 02_image1399
 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺  
85   
Figure 02_image1401
 6-(環丙基甲醯胺)- 4-((3-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)N-甲氧基煙醯胺  
86   
Figure 02_image1403
 4-((3-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(6-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基煙醯胺  
87   
Figure 02_image1405
 6-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
88   
Figure 02_image1407
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
89   
Figure 02_image1409
 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺  
90   
Figure 02_image1411
 4-6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
91   
Figure 02_image1413
 N-(叔丁氧基)-6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
92   
Figure 02_image1415
 N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
93（作為對照）   
Figure 02_image1417
 6-(環丙甲醯胺基)-4- ((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)煙醯胺  
94   
Figure 02_image1419
 (S)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二甲基環丙基-1-甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺  
95   
Figure 02_image1421
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
96   
Figure 02_image1423
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺  
97   
Figure 02_image1425
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
98   
Figure 02_image1427
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
99   
Figure 02_image1429
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
100（作為對照）   
Figure 02_image1431
 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
101   
Figure 02_image1433
 N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
102   
Figure 02_image1435
 N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
103   
Figure 02_image1437
 6-((4-氰基苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
104   
Figure 02_image1439
 6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
105   
Figure 02_image1441
   		(S)-6-(2,2-二甲基環丙基-1-甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺     
106   
Figure 02_image1443
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
107   
Figure 02_image1445
 N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
108   
Figure 02_image1447
 N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
109   
Figure 02_image1449
 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
110   
Figure 02_image1451
 4-((6-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
111   
Figure 02_image1453
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
112   
Figure 02_image1455
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺  
113   
Figure 02_image1457
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲氧基苯基)胺基)煙醯胺  
114   
Figure 02_image1459
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
115   
Figure 02_image1461
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
116   
Figure 02_image1463
 4-((2-(環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
117   
Figure 02_image1465
 N-乙氧基-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
118   
Figure 02_image1467
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺  
119   
Figure 02_image1469
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺  
120   
Figure 02_image1471
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
121   
Figure 02_image1473
 4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
122   
Figure 02_image1475
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
123   
Figure 02_image1477
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
124   
Figure 02_image1479
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺  
125   
Figure 02_image1481
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
126   
Figure 02_image1483
 6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
127   
Figure 02_image1485
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
128   
Figure 02_image1487
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
129   
Figure 02_image1489
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
130   
Figure 02_image1491
 N-乙氧基-6-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺  
131   
Figure 02_image1493
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
132   
Figure 02_image1495
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(呱啶-1-基)苯基)氨基)煙醯胺  
133   
Figure 02_image1497
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
134   
Figure 02_image1499
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺  
135   
Figure 02_image1501
 N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺  
136   
Figure 02_image1503
 N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺  
137   
Figure 02_image1505
 N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺  
138   
Figure 02_image1507
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-氨基)煙醯胺  
139   
Figure 02_image1509
 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
140   
Figure 02_image1511
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-氨基)煙醯胺  
141   
Figure 02_image1513
 N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-甲氧基吡啶-2-氨基)煙醯胺  
142   
Figure 02_image1515
 6-(5-氰基吡啶-2-氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
143   
Figure 02_image1517
 N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(6-氟吡啶-2-氨基)煙醯胺  
144   
Figure 02_image1519
 N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-氟吡啶-2-氨基)煙醯胺  
145   
Figure 02_image1521
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-4-氨基)煙醯胺  
146   
Figure 02_image1523
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
147   
Figure 02_image1525
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺  
148   
Figure 02_image1527
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺  
149   
Figure 02_image1529
 4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
150   
Figure 02_image1531
 4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺  
151   
Figure 02_image1533
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺  
152   
Figure 02_image1535
 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
153   
Figure 02_image1537
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺  
154   
Figure 02_image1539
 6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
155   
Figure 02_image1541
 6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
156   
Figure 02_image1543
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺  
157   
Figure 02_image1545
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺  
158   
Figure 02_image1547
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噻唑-2-基氨基)煙醯胺  
159   
Figure 02_image1549
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺  
160   
Figure 02_image1551
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺  
161   
Figure 02_image1553
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺  
162   
Figure 02_image1555
 N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺  
   163   
Figure 02_image1557
 N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺  
164   
Figure 02_image1559
 6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
165   
Figure 02_image1561
 N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺  
166   
Figure 02_image1563
 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺  
167   
Figure 02_image1565
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺  
168   
Figure 02_image1567
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺     
169   
Figure 02_image1569
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺  
170      
Figure 02_image1571
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺     
171   
Figure 02_image1573
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺  
172
Figure 02_image1575
 N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)煙醯胺     
173
Figure 02_image1577
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
174
Figure 02_image1579
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺     
175
Figure 02_image1581
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
176
Figure 02_image1583
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺     
177
Figure 02_image1585
 4-((4-氰基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
178
Figure 02_image1587
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙氧基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
179
Figure 02_image1589
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
180
Figure 02_image1591
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺     
181
Figure 02_image1593
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
182
Figure 02_image1595
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
183
Figure 02_image1597
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
184
Figure 02_image1599
 6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺     
185
Figure 02_image1601
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺     
   186
Figure 02_image1603
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺     
187
Figure 02_image1605
 4-((4-氯-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基氨基     
188
Figure 02_image1607
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
189
Figure 02_image1609
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
190
Figure 02_image1611
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-4-基氨基)煙醯胺
195
Figure 02_image1613
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺
196
Figure 02_image1615
 4-((5-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺   
197
Figure 02_image1617
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
198
Figure 02_image1619
 4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺     
199
Figure 02_image1621
 4-((4-氯-5-氟-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
200
Figure 02_image1623
 4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
202
Figure 02_image1625
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺
204
Figure 02_image1627
 4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙基煙醯胺   
291
Figure 02_image1629
 4-((4-溴-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺  
194
Figure 02_image1631
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
292
Figure 02_image1633
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
293
Figure 02_image1635
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
192
Figure 02_image1637
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
193
Figure 02_image1639
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
203
Figure 02_image1641
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
230
Figure 02_image1643
 N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-4-氨基)煙醯胺     
229
Figure 02_image1645
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
201
Figure 02_image1647
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
294
Figure 02_image1649
 N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)煙醯胺  
191
Figure 02_image1651
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺  
295
Figure 02_image1653
 N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺  
205
Figure 02_image1655
 6-(環丙甲醯胺)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙基煙醯胺
206
Figure 02_image1657
 4-((4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
207
Figure 02_image1659
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)煙醯胺   
208
Figure 02_image1661
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
209
Figure 02_image1663
 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
210
Figure 02_image1665
 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
211
Figure 02_image1667
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
212
Figure 02_image1669
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
213
Figure 02_image1671
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺   
214
Figure 02_image1673
 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
215
Figure 02_image1675
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
216
Figure 02_image1677
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
217
Figure 02_image1679
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
218
Figure 02_image1681
 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
219
Figure 02_image1683
 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺
220
Figure 02_image1685
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺   
221
Figure 02_image1687
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
222
Figure 02_image1689
 N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
223
Figure 02_image1691
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺   
224
Figure 02_image1693
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
225
Figure 02_image1695
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺   
226
Figure 02_image1697
 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲胺基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
227
Figure 02_image1699
 N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
228
Figure 02_image1701
 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺   
231
Figure 02_image1703
 N-乙基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
232
Figure 02_image1705
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺   
233
Figure 02_image1707
 N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺   
234
Figure 02_image1709
 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺   
235
Figure 02_image1711
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺   
236
Figure 02_image1713
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6 - ((5-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺   
237
Figure 02_image1715
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺   
238
Figure 02_image1717
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
239
Figure 02_image1719
 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
240
Figure 02_image1721
 N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
241
Figure 02_image1723
 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
242
Figure 02_image1725
 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
243
Figure 02_image1727
 N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
244
Figure 02_image1729
 4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
245
Figure 02_image1731
 4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
246
Figure 02_image1733
 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
247
Figure 02_image1735
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
248
Figure 02_image1737
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
249
Figure 02_image1739
 N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
250
Figure 02_image1741
 N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
251
Figure 02_image1743
 N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
252
Figure 02_image1745
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
253 對照
Figure 02_image1747
 4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺
254
Figure 02_image1749
 6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
255
Figure 02_image1751
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
256
Figure 02_image1753
 N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
257
Figure 02_image1755
 N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)煙醯胺
258
Figure 02_image1757
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
259
Figure 02_image1759
 N-甲氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
260
Figure 02_image1761
 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺
261
Figure 02_image1763
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
262
Figure 02_image1765
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
263
Figure 02_image1767
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
264
Figure 02_image1769
 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
265
Figure 02_image1771
 N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
266
Figure 02_image1773
 N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
267
Figure 02_image1775
 N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
268
Figure 02_image1777
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 苯基)氨基)煙醯胺
269
Figure 02_image1779
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
270
Figure 02_image1781
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
271
Figure 02_image1783
 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
272
Figure 02_image1785
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基) 氨基)煙醯胺
273
Figure 02_image1787
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯基)氨基)煙醯胺
274
Figure 02_image1789
 N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
275
Figure 02_image1791
 N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)噠嗪-3-甲醯胺
276
Figure 02_image1793
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
277
Figure 02_image1795
 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺
278
Figure 02_image1797
 6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)氨基]-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-甲醯胺
279
Figure 02_image1799
 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
280
Figure 02_image1801
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
281
Figure 02_image1803
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
282
Figure 02_image1805
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
283
Figure 02_image1807
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
284
Figure 02_image1809
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
285
Figure 02_image1811
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
286
Figure 02_image1813
 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
如本文所使用，術語“式(I)或式(I’)或式(I’’)所示的化合物的藥學上可接受的鹽”的例子是由形成藥學上可以接受的陰離子的有機酸形成的有機酸加合鹽。
藥學上可以接受的鹽可使用本領域熟知的標準程式獲得，例如，藉由將足量的鹼性化合物和提供藥學上可以接受的陰離子的合適的酸反應。 製備方法：
本發明還提供製備該化合物的方法。本發明通式(I)或式(I’)或式(I’’)該化合物的製備可藉由以下示例性方法和實施例完成，但這些方法和實施例不應以任何方式被認為是對本發明範圍的限制。也可藉由本領域技術人員所知的合成技術合成本發明所述的化合物，或者綜合使用本領域已知的合成方法和本發明所述方法。每步反應所得的產物用本領域已知的分離技術得到，包括但不限於萃取、過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。合成所需的起始原料和化學試劑可以根據文獻常規合成(如Scifinder提供的)或購買。
本發明通式(I)或式(I’)或式(I’’)該化合物可按照以下方法該路線合成：1)起始物A1與氧上有不同取代的羥胺縮合（即
Figure 02_image1815
）得到A2；2)A2在堿的作用下與含有官能團的(雜)芳香胺（即
Figure 02_image1817
）發生取代反應得到A3；3)A3與含有不同官能團的醯胺或芳香族胺（
Figure 02_image1819
）藉由Buchwald偶聯反應生成目標化合物A4： 其中，X、Y、R 0、R 1、R 2、R 3的定義如前所述；
Figure 02_image1821
。
本發明還提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含前述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及任選的藥用載體和/或輔劑和/或稀釋劑。
在一些實施方案中，所述的藥物組合物還可以包含其他用於治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病的藥物。
製備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據本發明的揭露內容對於本領域技術人員是顯而易見的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed.(1995)該，製備該藥物組合物的方法包括摻入適當的藥學賦形劑、載體、稀釋劑等。
本發明還提供了一種藥物製劑，所述的藥物製劑包含前述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥用載體和/或輔劑和/或稀釋劑。
在另一方面，本發明還提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者所述的藥物組合物或者所述的藥物製劑在製備用於治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病的藥物中的用途。
在另一方面，本發明還提供了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者所述的藥物組合物或者所述的藥物製劑，其用於治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病。
在另一方面，本發明還提供了治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病的方法，其包括：給予有需要的受試者治療和/或預防有效量的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者所述的藥物組合物或者所述的藥物製劑。
在一些實施方案中，上述疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
在本發明中，“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
在本發明中，“受試者”指脊椎動物。在某些實施方案中，脊椎動物指哺乳動物。哺乳動物包括，但不限於，牲畜(諸如牛)、寵物(諸如貓、犬、和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中，哺乳動物指人。
在本發明中，“有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的治療或預防效果的量。本發明的物質/分子的“治療有效量”可根據諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重及該物質/分子在個體中引發期望應答的能力等因素而變化。治療有效量還涵蓋該物質/分子的治療有益效果勝過任何有毒或有害後果的量。 “預防有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的預防效果的量。通常而非必然，由於預防劑量是在疾病發作之前或在疾病的早期用於受試者的，因此預防有效量會低於治療有效量。在癌症的情況中，藥物的治療有效量可減少癌細胞數；縮小腫瘤體積；抑制(即一定程度的減緩，較佳停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即一定程度的減緩，較佳停止)腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和/或一定程度的減輕與癌症有關的一種或多種症狀。 術語定義：
根據本領域的慣例，
Figure 02_image1822
在本文結構式中用於描述為該部分或取代基與母核或主結構的連接點的鍵。
不是出現在兩個字母或符號間的破折號“-”用於指示取代基的連接點。例如，-CONH 2藉由碳原子連接。
在本說明書的各部分，本發明揭露化合物的取代基按照基團種類或範圍揭露。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C 1-6烷基”特別指獨立揭露的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基，或者獨立揭露的“C 1-4烷基”，或者獨立揭露的“C 1-3烷基”。
此處使用的術語“烷基”是指包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，“C 1- 6烷基”是指C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6。另外，例如“C 1-6烷基”是指具有1至6個碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，從而使它的一或多個氫被另一化學基團替代。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。
術語“烷氧基”指的是任意上述烷基（例如C 1- 6烷基、C 1- 4烷基、C 1- 3烷基等），其藉由氧原子(-O-)連接到分子的其餘部分。
術語“鹵代C 1-6烷基”或“鹵代C 1-6烷氧基”，是指該烷基或烷氧基中一個或多個（如2個、3個）氫原子被鹵素原子，如氟、氯、溴取代。該烷基或烷氧基的定義如上所述。在一些實施方案中，術語“鹵代C 1-6烷基”較佳氟代，例如可以為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、 -CH 2CF 3等。在一些實施方案中，術語“鹵代C 1-6烷氧基”較佳氟代，例如可以為-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、 -OCH 2CF 3等。
術語“羥基取代的C 1-6烷基” 是指該烷基中的一個氫原子被羥基所取代，該烷基的定義如上所述。作為示例，該“羥基取代的C 1-6烷基”可以為羥甲基。
“烯基”是指包括直鏈或支鏈構型並具有一或多個可存在於沿該鏈的任一穩定點處的碳-碳雙鍵的烴鏈。例如，“C 2-6烯基”是指包括C 2、C 3、C 4、C 5和C 6。烯基的實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”是指包括直鏈或支鏈構型並具有一或多個可存在於沿該鏈的任一穩定點處的碳-碳三鍵的烴基。例如“C 2-6烯基”是指包括C 2、C 3、C 4、C 5和C 6炔基。炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本領域技術人員應該理解，當本文使用“CO 2”時，這是指基團“
Figure 02_image1824
”。
本文所用術語“被取代的”是指指定原子或基團上的任一或多個氫被指定基團的選擇替代，條件為不超過指定原子的正常價態。
術語“環烷基”是指環化的烷基，包括單環、雙環或多環體系。C 3-7環烷基是指包括C 3、C 4、C 5、C 6和C 7環烷基。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。本文所用“碳環”或“碳環殘基”是指任何穩定的3-元、4-元、5-元、6-元或7-元單環或二環或7-元、8-元、9-元、10-元、11-元、12-元二環或三環，其中任一個可為飽和、部分飽和、不飽和或芳香族。這些碳環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚烯基、環庚基、金剛烷基、環辛基、苯基、萘基等。如上文所顯示，橋接環亦包括在碳環的定義內，例如[2,2,2]二環辛烷。除非另有指明，否則較佳的碳環是環丙基、環丁基、環戊基和苯基。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳的橋是一個或兩個碳原子。應當注意，橋總是將單環轉化為二環。在環橋接時，針對環所述的取代基也可存在於橋上。
術語“芳基”是指環部分中具有6至12個碳原子的單環或二環芳香族烴基，例如苯基和萘基，他們每一個均可被取代。
術語“雜環”、“雜環烷基”、“雜環的”或“雜環基”可互換使用並且是指被取代的和未被取代的3-元至7-元單環基團、7-元至11-元二環基團和10-元至15-元三環基團，其中至少一個環具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環較佳具有1個、2個或3個選自O、S和N的雜原子。該基團中的每一含有雜原子的環皆可含有1或2個氧或硫原子和/或1至4個氮原子，限制條件為每一環中的雜原子綜述是4或更小，並且進一步的限制條件為該環含有至少一個碳原子。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季銨化。完成二環和三環基團的稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或完全不飽和。雜環基團可在任何可用氮或碳原子上連接。本文所有屬於“雜環”、“雜環烷基”、“雜環的”和“雜環基”包括如下文所定義的“雜芳基”。
除下文所述的雜芳基以外，示例性單環雜環基包括氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜環庚三烯基、1-吡啶酮基、4-呱啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、1,3-二氧雜環戊烷基等。示例性二環雜環基團暴露奎寧環基。其他單環雜環基包括：
Figure 02_image1826
。
術語“飽和雜環基”指的是上述的“雜環基”中，所述的單環基團、或二環基團、或三環基團為完全飽和狀態。該“雜環基”如上所述。作為示例，該飽和雜環基可以為嗎啉基（如
Figure 02_image028
）、呱啶基（如
Figure 02_image030
）、呱嗪基（
Figure 02_image1830
）等等。
術語“雜芳基”是指在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、N或S)的被取代的和未被取代的芳香族5-元或6-元單環基團、9-元或10-元二環基團和11-元至14-元三環基團，該含雜原子環較佳具有1個、2個或3個選自O、N或S的雜原子。雜芳基的每一含有雜原子的環皆可含有1或2個氧或硫原子和/或1至4個氮原子，限制條件為每一環中的雜原子總數是4或更少並且每一環具有至少一個碳原子。完成二環和三環基團的稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季銨化。為二環或三環的雜芳基必須包括至少一個完全芳香族環，但其它一或多個稠環可為芳香族或非芳香族。雜環基可在任一環的任一可用氮或碳原子上連接。當化合價允許時，若該其它環是環烷基或雜環，則另外任選被=O(氧代)取代。
示例性單環雜芳環包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、惡二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三氮唑基、吡啶酮基、2-吡啶酮基（如
Figure 02_image1832
）等。需要說明的是，本發明中，吡啶酮的結構式為
Figure 02_image1834
，2-吡啶酮的結構式為
Figure 02_image1836
。
示例性二環雜芳基包括吲哚基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並噁唑基、苯並噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、吲嗪基、苯並吡喃基、色酮基、香豆素基、苯並吡喃基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯並嘧啶基、呋喃並吡啶基、而且異吲哚基、四氫喹啉基等。
示例性三環雜芳基包括哢唑基、苯並吲哚基、菲囉啉基、吖啶基等。
在式I或式I’或式I’’化合物中，較佳的雜芳基包括：
Figure 02_image1838
等，其任選可在任何可以的碳或氮原子上取代。
除非另有指明，否則當提及明確命名的芳基(如苯基)、環烷基(如環己基)、雜環(如吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基)或雜芳基(如咪唑基、吡唑基、三氮唑基)時，該提及是指包括具有0至3個，較佳0至2個取代基的環，該取代基視需要選自上文針對芳基、環烷基、雜環和/或雜芳基所述的取代基。
術語“碳環基”或“碳環的”是指其中所有環的所有原子為碳的飽和或不飽和單環或二環。因此，該術語包括環烷基和芳基環。單環碳環具有3至6個碳原子，更通常為5或6個碳原子。二環碳環具有7-12個環原子，例如以二環[4,5]、[5,5]、[6,6]體系排布，或9或10個以二環[5,6]或[6,6]體系排布的環原子。單環和二環碳環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基和萘基。碳環可被取代的，在此情況下，取代基選自上文針對環烷基和芳基的所有取代基。
術語“雜原子”應包括氧、硫和氮。
當術語“不飽和”在文中用於指環或基團時，該環或基團可為完全不飽和或部分不飽和。
從所有上述描述中，對本領域技術人員顯而易見的是，其名稱是複合名稱的任意基團，例如“C 3-10環烷基-C(O)-”，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被C 3-10環烷基取代的羰基來建構，其中環烷基如上文所定義。其他類似的複合名稱可以參照前述內容進行理解。
術語“任選”表示可以選，也可以不選。例如，“任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基”，其表示，該C 1-6烷基可以被1至3個R d所取代，也可以不被1至3個R d所取代。其他類似的定義可以參照前述內容進行理解。
在整個說明書中，基團和其取代基可由本領域技術人員選擇以提供穩定部分和化合物和可用作醫藥上可接受的化合物的化合物和/或可用於製備醫藥上可接受的化合物的中間體化合物。 發明效果：
本發明的式(I)或式(I’)或式(I’’)的羥肟酸酯類化合物顯示具有良好的TYK2抑制作用，能夠作為與該作用有關的疾病的治療和/或預防有關的藥物。
應該理解，此處採用的術語目的在於描述具體的實施方案，並非意在限制。此外，儘管類似或者等價於此處描述的任何方法、裝置和材料均可用於實施或者測試本發明，但是現在描述的是較佳的方法、裝置和材料。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker ASCENA-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基甲矽烷(TMS)，化學位移是以10 -6(ppm)作為單位給出。
反應監控及MS的測定使用Thermofisher ESQ(ESI)質譜儀。
HPLC的測定使用賽默飛U3000 DAD高壓液相色譜儀(GL Sciences ODS-HL HP 3μm 3.0*100mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用青島海洋GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15～0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.9～1.0mm的高效薄層色譜製備板。柱層析使用青島海洋200～300目矽膠為載體，展開劑所使用的體系有A：二氯甲烷和甲醇體系；B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。中壓製備液相純化時使用的是biotage isera one型製備液相。
以下實施例中，如無特別說明，所有反應原料可以從薩恩化學技術（上海）有限公司、上海韶遠試劑有限公司、南京藥石科技股份有限公司、江蘇艾康生物醫藥研發有限公司、上海畢得醫藥科技有限公司等廠家購買獲得。 中間體 int-14,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1840
1)將4,6-二氯煙酸( int-1a, 1.92g, 10mmol)溶於二氯甲烷(30ml)中加入100ml二口瓶，用冰水浴將反應液降溫至0°C~5°C,滴入催化量的DMF(0.1ml)然後將草醯氯(1.52g, 12mmol)緩慢滴入，室溫攪拌30min，TLC顯示反應完全。將反應液40°C減壓濃縮,濃縮的粗品加入二氯甲烷(20ml)再減壓濃縮，直接進行下一步反應。
2)將甲氧胺的鹽酸鹽(1.25g, 15mmol)加到乙酸乙酯/水(40ml)(5:1)溶液中，加入碳酸鉀(4.14g, 30mmol)，室溫攪拌10min。將上述的粗品用二氯甲烷(10ml)溶解，緩慢滴入，滴加完畢後室溫攪拌過夜。將反應液分液，有機相濃縮，柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2;1)得產品4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 2.0g, 9mmol, 90.5% yield for 2 steps)。MS Calcd: 221； MS Found: 222 ([M+H] +)。 中間體 int-24,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image1842
步驟1:1)將4,6-二氯煙酸(int-1a, 1.92g, 10mmol)溶於二氯甲烷(30ml)中加入100ml二口瓶，用冰水浴將反應液降溫至0°C~5°C,滴入催化量的DMF(0.1ml)然後將草醯氯(1.52g, 12mmol)緩慢滴入，室溫攪拌30min，TLC顯示反應完全。將反應液40°C減壓濃縮,濃縮的粗品加入二氯甲烷(20ml)再減壓濃縮。
2)將乙氧胺的鹽酸鹽(1.426g, 15mmol)加到乙酸乙酯/水(40ml)(5:1)溶液中，加入碳酸鉀(4.14g, 30mmol)，室溫攪拌10min。將上述的粗品用二氯甲烷(10ml)溶解，緩慢滴入，滴加完畢後室溫攪拌過夜。將反應液分液，有機相濃縮，柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2;1)得4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 1.6g, 6.8mmol, 68.3% yield)。MS Calcd: 234；MS Found: 235 ([M+H] +)。 實施例 16-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1844
步驟1：將3-氨基-2-羥基吡啶( 1-a，440mg, 4.0mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，加入50ml的反應瓶中，然後將氯代甲酸苄酯(750.60mg, 4.4mmol)溶於二氯甲烷(5ml)，在0°C~5°C緩慢滴入反應瓶裡。反應室溫攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(10mlx1)，食鹽水(10mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化得到產品2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基氨基甲酸苄酯( 1-b，850mg, 87% yield)。MS Calcd :244； MS Found: 245 ([M+H] +)。
步驟2：將2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基氨基甲酸苄酯 (1-b, 600mg, 2.46mmol)，2-溴噻唑 (524.2mg, 3.20mmol)， CuI(93.7mg, 0.492mmol), N,N'-二甲基乙二胺(86.74mg, 0.987mmol)和碳酸鉀(679mg, 4.92mmol)懸浮於二氧六環(20ml)中，反應混合物氮氣置換三次，然後加熱至115℃，反應5h。TLC檢測反應完全,將反應液濃縮,加入水20ml，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3),合併乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(PE：EA =4：1)，得到苄基(2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基甲酸酯  ( 1-c，525mg, 1.60mmol,66% yield)。MS Calcd: 327； MS Found: 328 ([M+H] +)。
步驟3：將苄基(2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基甲酸酯  ( 1-c，500mg, 1.53mmol)溶於冰醋酸(10ml)，加入50ml的反應瓶中，然後加入溴化氫40%水溶液(0.5ml) ,加熱至90℃，反應3h。TLC檢測反應完全,反應液加入水和乙酸乙酯，用碳酸鈉調pH至7~8，然後用乙酸乙酯萃取(10mlx3),合併乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化，得到3-氨基-1-(噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮( 1-d，206mg, 1.07mmol,70% yield)。MS Calcd: 193；MS Found: 194 ([M+H] +)。
步驟4：將3-氨基-1-(噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1-d，150mg，0.78mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 169.4mg, 0.78mmol)，加入到5ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.34ml, 2.34mmol)，於室溫下攪拌2h。 TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-N-甲氧基-4-((2-氧-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 1-e，200mg, 0.53mmol, 68% yield)。MS Calcd: 377；MS Found: 378 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-氧-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 1-e，100mg, 0.26mmol)，環丙甲醯胺(24.8mg，0.292mmol)，碳酸銫(256.80mg，0.80mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 1，15mg, 0.035mmol, 13.5%  yield)。MS Calcd: 426；MS Found: 427 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.92 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.49-8.47 (dd, J 1=1.2 Hz, J 2=7.2 Hz,1H),8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),7.83-7.82(d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.73-7.72(d, J= 4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.67-7.50 (t, J= 16 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 4H)。 實施例 26-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1846
步驟1：將1-氟-2-硝基苯( 2-a，1.0g, 9.16mmol)溶於乙腈(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸銫(5.95g, 18.32mmol)，N-甲基甲磺醯胺(1.227g, 8.702mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產品N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲磺醯胺( 2-b，1.2g, 73.6% yield)。MS Calcd:230； MS Found: 231([M+H] +)。
步驟2：將N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲磺醯胺 ( 2-b， 460mg, 2mmol), 10%鈀碳46mg加入到甲醇中(15ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 2-c，350mg，1.75mmol，87.5% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 200；MS Found: 201 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 2-c，200mg，1mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 218mg, 1mmol)，加入到5ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3mmol)，於室溫下攪拌2h. TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d， 150mg, 0.39mmol, 39% yield)。MS Calcd: 384；MS Found: 385 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d, 39mg, 0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到6-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2，10mg, 0.023mmol, 23.1% yield)。MS Calcd: 433；MS Found: 434 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.82 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),7.58-7.53 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42-7.24 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10(s, 3H),1.97-1.94 (m, 1H), 0.77-0.76 (m, 4H)。 實施例 36-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-苯並[d]咪唑-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1848
步驟1：將1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯( 3-a, 1g, 4.32mmol),鐵粉(1.21g, 21.6mmol)，冰醋酸(20ml)，加入到100ml單口瓶，反應升溫至85°C攪拌3h，TLC檢測反應完全。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，然後用矽藻土過濾，濾液分液，水相用乙酸乙酯萃取至水相沒有產品，合併有機相，用飽和碳酸鈉溶液洗(50mlx3),然後飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液經減壓濃縮得到3-溴-2-甲氧基苯胺( 3-b，750mg，3.73mmol，86.37% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 202；MS Found: 203 ([M+H] +)。
步驟2：將3-溴-2-甲氧基苯胺( 3-b, 402mg, 2mmol),碳酸鈉(318mg，3mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(609.6g，2.4mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(146.2mg，0.2mmol)加入到無水二氧六環中(10ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到90°C，攪拌3h，抽濾，濾液經濃縮矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺( 3-c， 210mg, 0.84mmol, 42.2%  yield)。MS Calcd: 249；MS Found: 250 ([M+H] +)。
步驟3：將2-溴-1H-苯並[d]咪唑( 3-c，392mg, 2mmol)溶於乙腈(15ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸銫(975mg, 3mmol)，碘甲烷(312.4mg, 2.2mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，反應液加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(30mlx2)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=4：1)2-溴-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑( 3-d, 400mg, 1.90mmol, 95.2% yield)。MS Calcd:210；MS Found: 211([M+H] +)。
步驟4：將2-溴-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑( 3-d, 176.4mg, 0.84mmol)，碳酸鈉(178mg，1.68mmol)，2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(33067-c， 210mg, 0.84mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(61.4mg，0.084mmol)加入到無水二氧六環中(15ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到90°C，攪拌3h，抽濾，濾液經濃縮矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2：1)2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺( 3-e，105mg, 0.41mmol, 49.4%  yield)。MS Calcd: 253；MS Found: 254([M+H] +)。
步驟5：將2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺( 3-e，105mg, 0.41mmol )4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 90mg, 0.41mmol)，加入到5ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.23ml, 1.23mmol)，於室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 3-f， 70mg, 0.16mmol, 39% yield)。MS Calcd: 437；MS Found:438 ([M+H] +)。
步驟6：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 3-f, 70mg, 0.16mmol)，環丙甲醯胺(21.51mg, 0.19mmol)，碳酸銫(156mg，0.48mmol)，XantPhos(18mg, 0.032mmol)和Pd 2(dba) 3(16.5mg，0.016mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 3, 10mg, 0.02mmol, 10.8%  yield)。MS Calcd: 486；MS Found: 487 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.37 – 7.24 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.40(s, 3H) ,2.33-2.31 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 4H)。 實施例 46-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1850
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d, 67mg, 0.17mmol)，5-氟-2-氨基吡啶(21.51mg，0.19mmol)，碳酸銫(166.7mg，0.51mmol)，XantPhos(18.6mg，0.034mmol)和Pd 2(dba) 3(16.6mg，0.017mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 4，17mg, 0.037mmol, 21.7% yield)。MS Calcd: 460；MS Found: 461 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (d, J= 2.8 Hz, 1H),7.67-7.61 (m, 4H), 7.55 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 實施例 5N-甲氧基-6-(((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1852
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d, 60mg, 0.16mmol)，2-甲氧基-3-氨基吡啶(19.4mg， 0.16mmol)，碳酸銫(152mg，0.47mmol)，XantPhos(17.53mg，0.032mmol)和Pd 2(dba) 3(15.6mg，0.016mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：N-甲氧基-6-(((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 5，15mg, 0.032mmol, 20.5% yield)。MS Calcd: 472；MS Found: 473 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.68 (s, 1H), 9.93 (s, 1H),8.58 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.33 (s, 1H) ,7.73-7.72 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 實施例 66-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1853
步驟1：將3-氟-4-硝基苯酚( 6-a，628mg, 4mmol)溶於乙腈(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸銫(1.95g, 6mmol)，碘甲烷(624.8mg, 4.4mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，反應液加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(30mlx2)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯( 6-b，650mg, 3.82mmol, 95% yield)。MS Calcd:157；MS Found: 158([M+H] +)。
步驟2：將2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯( 6-b， 600g, 3.5mmol)溶於二氯甲烷(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸銫(1.70g, 5.25mmol)，N-甲基甲磺醯胺(412mg, 3.85mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 6-c, 520mg, 2mmol, 57.1% yield)。MS Calcd : 260；MS Found : 261([M+H] +)。
步驟3：將N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 6-c， 520mg, 2mmol)，鈀碳46mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 6-d，440mg，1.87mmol，93.47% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 230；MS Found: 231 ([M+H] +)
步驟4：將N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 6-d，230mg，1mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 218mg, 1mmol)，加入到5ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3mmol)，於室溫下攪拌2h，TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-N-甲氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 6-e，200mg, 0.483mmol, 48.3% yield)。MS Calcd: 414；MS Found:415 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-甲氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 6-e, 100mg, 0.24mmol)，環丙甲醯胺(20.4mg，0.24mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，XantPhos(27.74mg，0.048mmol)和Pd 2(dba) 3(23.4mg，0.024mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到6-(環丙烷甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 6, 15mg, 0.032mmol, 13.3%  yield)。MS Calcd: 463；MS Found: 464 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.72 (s, 1H), 10.70 (s, 1H),9.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) ,7.35-7.33 (m, 1H), 7.14 (s, 1H),3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 1H), 0.75-0.73 (m, 4H)。 實施例 76-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1855
步驟1：將6-氯-5-硝基吡啶-2-醇( 7-a，696mg, 4mmol)溶於乙腈(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸銫(1.95g, 6mmol)，碘甲烷(624.8mg, 4.4mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，反應液加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(30mlx2)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶( 7-b， 700mg, 3.72mmol, 93% yield)。MS Calcd:188；MS Found: 189([M+H] +)。
步驟2：將2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶( 7-b，600g, 3.19mmol)溶於二氯甲烷(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸銫(1.57g, 4.78mmol)，N-甲基甲磺醯胺(379mg, 3.51mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得N-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺( 7-c, 550mg, 2.10mmol, 65.8% yield)。MS Calcd : 261；MS Found : 262([M+H] +)。
步驟3：將N-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 7-c， 550mg, 2.1mmol), 鈀碳46mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺( 7-d，450mg，1.95mmol，92.76% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 231；MS Found: 232 ([M+H] +)。
步驟4：將N-(3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺( 7-d，231mg，1mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 218mg, 1mmol)，加入到5ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3mmol)，於室溫下攪拌2h. TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 7-e，210mg, 0.506mmol, 50.6% yield)。MS Calcd: 415；MS Found:416 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 7-e, 100mg, 0.24mmol) ，環丙甲醯胺(20.4mg，0.24mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，XantPhos(27.74mg，0.048mmol)和Pd 2(dba) 3(23.4mg，0.024mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 7, 16mg, 0.034mmol, 14.3%  yield)。MS Calcd: 464；MS Found: 465 ([M+H] +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.79 (s, 1H), 10.76 (s, 1H),9.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H)。 實施例 86-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1857
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 7-e, 50mg, 0.12mmol) ，5-氟吡啶-2-胺(14.87mg，0.13mmol)，碳酸銫(117mg，0.36mmol)，XantPhos(13.9mg，0.024mmol)和Pd 2(dba) 3(11mg，0.012mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 8, 8mg, 0.016mmol, 13.6%  yield)。MS Calcd: 491；MS Found: 492 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.68 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)，9.76 (s, 1H)，8.30 (s, 1H) , 8.12 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H)，7.68-7.67 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H),7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實施例 9N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1859
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 7-e, 50mg, 0.12mmol) ，2-甲氧基吡啶-3-胺(16.12mg， 0.13mmol)，碳酸銫(117mg，0.36mmol)，XantPhos(13.9mg，0.024mmol)和Pd 2(dba) 3(11mg，0.012mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到100°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 9, 8mg, 0.016mmol, 13.6%  yield)。MS Calcd: 503；MS Found: 504 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.65 (s, 1H), 9.59(s, 1H) 8.52 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H)，8.24(s, 1H) 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H) , 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.44 (s, 1H) ,3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.12(s, 3H)。 實施例 106-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1861
步驟1：將2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯( 10-a， 418mg, 2mmol)溶於DMF(20ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將60%鈉氫(120℃g, 3mmol)，N-甲基甲磺醯胺(261.6mg, 2.4mmol)加入反應瓶裡。50°C攪拌2h。TLC檢測反應完全，反應液加入水(40ml)/乙酸乙酯(30ml),分液萃取，有機相用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產品N-甲基-N-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺( 10-b，420mg, 70.4% yield)。MS Calcd:298；MS Found: 299([M+H] +)。
步驟2：將N-甲基-N-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺 ( 10-b， 400mg, 1.34mmol) ，鈀碳40mg加入到甲醇中(15ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 10-c，350mg，1.31mmol，97.4% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 268；MS Found: 269 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 10-c，350mg，1.31mmol) ， 4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 285.6mg, 1.31mmol)，加入到5ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(4ml, 3.93mmol)，於室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 10-d， 110mg, 0.24mmol, 18.6% yield)。MS Calcd: 452；MS Found: 453 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 10-d, 60mg, 0.13mmol) ，環丙甲醯胺(12.4mg，0.15mmol)，碳酸銫(126.7mg，0.39mmol)，XantPhos(11mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到120°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 10, 8mg, 0.016mmol, 12.3% yield)。
MS Calcd: 501； MS Found: 502 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.91 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.99(m, 1H), 0.85-0.79(m, 4H)。 實施例 116-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1863
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 10-d, 50mg, 0.11mmol) ，6-氟-2-氨基吡啶(10.4mg，0.12mmol)，碳酸銫(108.2mg，0.33mmol)，XantPhos(11mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到120°C，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 11, 15mg, 0.028mmol, 25.8% yield)。MS Calcd: 528；MS Found: 529 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.84 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)，10.16 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H)，7.92-7.89 (m, 3H)，7.83 (dd, J= 16.4, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H)，3.71(s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實施例 126-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1865
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.6 g, 5.5mmol) 溶解於10ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入鈉氫 (0.29g, 7.5mmol) ， 然後將反應液升溫至55℃，繼續攪拌2小時，加入4-溴-2-氟-1-硝基苯 ( 12-a, 1.1 g, 5.0mmol), 在此溫℃下繼續攪拌2小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml) ，乙酸乙酯萃取 (30ml x 2) ，飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:5)分離純化得淡黃色固體 N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 12-b, 1.6 g, 5.17mmol, 94%yield)。MS Calcd: 307.95；MS Found: 307.00 ([M-H] -)。
步驟2：將N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 12-b, 1.6 g, 5.17mmol )、環丙基硼酸 (0.53 g, 6.2mmol)、磷酸鉀 (5.27 g, 15.6mmol)和 Pd(dppf)Cl 2(0.38g, 0.52mmol)依次加入 30ml 二氧六環/水(5/1)的混合溶液中。抽真空氮氣置換3次，於110°C攪拌6小時，TLC監測反應完成，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得黃色固體 N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 12-c, 1.1 g, 0.4mmol, 77.3%yield)。MS Calcd: 270.07；MS Found: 271.13 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 12-c, 1 g, 3.7mmol)、氯化銨(0.98 g, 18mmol)和鐵粉 (0.62 g, 11.1mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得無色油狀物 N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 12-d, 0.72 g, 2.98mmol, 80.7%yield)。MS Calcd: 240.09；MS Found: 241.22 ([M+H] +)。
步驟4：將N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 12-d, 165.8mg, 0.69mmol) ， 4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 150mg, 0.69mmol) ， 加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.0ml, 2.0mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到褐色油狀物6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 12-e, 250mg, 0.59mmol, 85.6% yield)。MS Calcd: 424.10；MS Found: 425.29 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 12-e， 127mg, 0.3mmol ) ，環丙甲醯胺 (28mg，0.33mmol)，碳酸銫(293mg，0.9mmol)，XantPhos(34.7mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(28.4mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 12，40mg, 0.085mmol, 28.2% yield)。MS Calcd: 473.17；MS Found: 472.36 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.76 (s, 1H), 10.74(s, 1H)，9.789(s, 1H) , 8.30 (s, 1H)，7.82(s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.07(s, 3H), 1.98 – 1.93 (m, 2H), 1.00-0.95(m, 2H) 0.77-0.70 (m, 6H)。 實施例 134-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1867
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 12-e， 127mg，0.3mmol ) ， 5-氟吡啶-2-胺 (28mg，0.33mmol)，碳酸銫(293mg，0.9mmol)，XantPhos (34.7mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(28.4mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 13，50mg，0.085mmol，33.3% yield)。MS Calcd: 500.17；MS Found: 501.36 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.67 (s, 1H), 9.92(s, 1H)，9.78(s, 1H) , 8.27 (s, 1H)，8.15(d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H) 3.10 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)。 實施例 144-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1869
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 12-e， 127mg, 0.3mmol ) ，6-氟吡啶-2-胺 (28mg，0.33mmol)，碳酸銫(293mg，0.9mmol)，XantPhos(34.7mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(28.4mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 14，45mg, 0.085mmol, 30% yield)。MS Calcd: 500.17；MS Found: 501.36 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.69 (s, 1H), 9.96(s, 1H)，9.93(s, 1H), 8.30 (s, 1H)，7.79 (dd, J =16.8, 8.4 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J =8.0 Hz,1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H) 3.07 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H)，0.74-0.70 (m, 2H)。 實施例 154-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1871
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 15-e，100mg, 0.24mmol ) ，4-氟苯胺 (31.5mg，0.28mmol)，碳酸銫(230mg，0.71mmol)，XantPhos(27.3mg，0.047mmol)和Pd 2(dba) 3(23.08mg，0.023mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 15，40mg, 0.08mmol, 33.3% yield)。MS Calcd: 499.17；MS Found: 500.16 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.60 (s, 1H), 9.67(s, 1H)，9.04(s, 1H), 8.22 (s, 1H)，7.59-7.57(m, 2H)，7.37 (d, J =8.4 Hz,1H), 7.27 (d, J =2.0 Hz,1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.28 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) 3.10 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)。 實施例 164-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1873
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 12-e，80mg, 0.189mmol ) ，5-甲氧基吡啶-2-胺 (25.8mg，0.208mmol)，碳酸銫(184.3mg，0.567mmol)，XantPhos(21.97mg，0.038mmol)和Pd 2(dba) 3(18.58mg，0.019mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 16，25mg, 0.049mmol, 25.8% yield)。MS Calcd: 512.18；MS Found: 513.22 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.61 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)，9.51(s, 1H) , 8.25 (s, 1H)，7.87 (d, J =2.8 Hz,1H)，7.56 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, J =8.8, 2.8 Hz,1H), 7.26 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97(m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)。 實施例 176-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1875
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.48 g, 4.4mmol) 溶解於10ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入鈉氫 (0.24g, 6mmol) ， 然後將反應液升溫至55℃，繼續攪拌2小時，加入2-氯-3-硝基吡啶 ( 17-a, 0.632 g, 4.0mmol), 在此溫℃下繼續攪拌2小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:5)分離純化得淡黃色固體 N-甲基-N-(3-硝基吡啶-2-基)甲磺醯胺 ( 17-b, 572mg, 2.48mmol, 61.9%yield)。MS Calcd: 231.07；MS Found: 230.20 ([M-H] -)。
步驟2：將N-甲基-N-(3-硝基吡啶-2-基)甲磺醯胺  ( 17-b, 572mg, 2.48mmol)、氯化銨(0.67 g, 12.4mmol)和鐵粉 (0.42 g, 7.44mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得無色油狀物 N-(3-氨基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 17-c, 0.41 g, 2.19mmol, 88.4%yield)。MS Calcd: 201.06；MS Found: 202.06 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(3-氨基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 17-c, 150mg, 0.80mmol) ，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 174.8mg, 0.80mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.4ml, 2.4mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 17-d, 180mg, 0.467mmol, 58.4% yield)。MS Calcd: 385.06；MS Found: 386.22 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 17-d,53mg, 0.13mmol ) ，4-氟苯胺 (18.4mg，0.16mmol)，碳酸銫(135mg，0.41mmol)，XantPhos(16.2mg，0.028mmol)和Pd 2(dba) 3(13.7mg，0.014mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 17，15mg, 0.032mmol, 25% yield)。MS Calcd: 460.13；MS Found: 459.2 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.67 (s, 1H), 9.99(s, 1H)，9.13(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H)，8.02 (dd, J =7.2, 1.6 Hz, 1H)，7.61-7.57 (m, 2H) , 7.48 (dd, J =8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.44 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) ,3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H) 。 實施例 184-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1877
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.6 g, 5.5mmol) 溶解於10ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入鈉氫 (0.29g, 7.5mmol)， 然後將反應液升溫至55℃，繼續攪拌2小時，加入4-溴-2-氟-1-硝基苯 ( 18-a, 1.1 g, 5.0mmol), 在此溫℃下繼續攪拌2小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml) ，乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:5)分離純化得淡黃色固體 N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 18-b, 1.6 g, 5.17mmol, 94%yield)。MS Calcd: 307.95；MS Found: 307.00 ([M-H] -)。
步驟2：將N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 18-b, 0.45 g, 1.46mmol )、乙炔基三甲基矽烷 (0.43g, 4.38mmol)、碘化亞銅 (23.04mg, 0.15mmol)和 Pd(dppf)Cl 2(109.7mg, 0.15mmol)依次加入 5ml三乙胺中。抽真空氮氣置換3次，於60°C攪拌4小時，TLC監測反應完成，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得黃色固體 N-甲基-N-(2-硝基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)甲磺醯胺( 18-c, 0.375g, 1.07mmol, 73.2%yield)。MS Calcd: 326.08；MS Found: 327.10 ([M+H] +)。
步驟3：將N-甲基-N-(2-硝基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)甲磺醯胺( 18-c, 0.3375 g, 1.07mmol)、氯化銨(0.322g, 5.75mmol)和鐵粉 (0.62 g, 11.1mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得無色油狀物 N-(2-氨基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 18-d, 0.307 g, 1.03mmol, 96.2%yield)。MS Calcd: 296.09；MS Found: 297.22 ([M+H] +)。
步驟4：將N-(2-氨基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 18-d, 307mg, 1.03mmol) ，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 224.5mg, 1.03mmol) ，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3.1ml, 3.09mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到褐色油狀物6-氯-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 18-e, 197mg, 0.48mmol, 46.8% yield)。MS Calcd: 408.10；MS Found: 409.29 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 18-e，100mg, 0.245mmol ) ，5-甲氧基吡啶-2-胺 (33.43mg，0.27mmol)，碳酸銫(239mg，0.74mmol)，XantPhos(28.9mg，0.05mmol)和Pd 2(dba) 3(24.45mg，0.025mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 18，10mg, 0.02mmol, 8.2% yield)。MS Calcd: 496.15；MS Found: 497.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.71 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)，9.67 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H)，7.95 (d, J= 2.8 Hz, 1H)，7.87 (m, 1H) , 7.66-7.64 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) ,3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 6H) 。 實施例 194-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1879
步驟1：將6-氯-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 18-e，90mg, 0.22mmol ) ，6-氟吡啶-2-胺 (27.13mg，0.24mmol)，碳酸銫(215mg，0.66mmol)，XantPhos(25.4mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(21.5mg，0.022mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 19，5mg, 0.01mmol, 4.7% yield)。MS Calcd: 484.13；MS Found: 485.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.78 (s, 1H), 10.30(s, 1H)，10.08 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H)， 7.84-7.78 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.58 (d, J= 8.0 Hz 1H), 4.21 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。 實施例 204-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1881
步驟1:將N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 18-b, 240mg, 1.0mmol) ，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 234mg, 1.0mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3.0mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a, 325mg, 0.74mmol, 74.2% yield)。MS Calcd: 438；MS Found: 439 ([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 (33169-c，87mg, 0.2mmol ), 5-甲氧基吡啶-2-胺 (29.76mg，0.24mmol)，碳酸銫(215mg，0.66mmol)，XantPhos(25.4mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(21.5mg，0.022mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 20，20mg, 0.038mmol, 19% yield)。MS Calcd: 526.20；MS Found: 527.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.86 (s, 1H), 9.50(s, 1H)，8.27 (s, 1H) , 7.87 (d, J= 3.2 Hz, 1H)，7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.18 – 3.08 (m, 7H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.227 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)。 實施例 214-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image1883
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，87mg, 0.2mmol ) ，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (29.7mg，0.24mmol)，碳酸銫(215mg，0.66mmol)，XantPhos(25.4mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(21.5mg，0.022mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 21，25mg, 0.047mmol, 23.8% yield)。MS Calcd: 525.20；MS Found: 526.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.59 (s, 1H), 9.99(s, 1H)，9.85 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H)，7.82(s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz,1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz,1H) , 7.11 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H),1.98-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m,2H), 0.72-0.698 (m.2H)。 實施例 224-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1885
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，87mg, 0.2mmol ) ， 6-氟吡啶-2-胺 (26.9mg，0.24mmol)，碳酸銫(215mg，0.66mmol)，XantPhos(25.4mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(21.5mg，0.022mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 22，20mg, 0.039mmol, 19.4% yield)。MS Calcd: 514.18；MS Found: 515.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.10 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)，9.85 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H)，7.78 (dd, J= 16.4, 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.64 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m,2H), 0.72-0.698 (m.2H)。 實施例 234-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺
Figure 02_image1887
步驟1:1)將4,6-二氯煙酸( 23-a, 288mg, 1.5mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中加入50ml二口瓶，用冰水浴將反應液降溫至0°C~5°C,滴入催化量的DMF(0.1ml)然後將草醯氯(229mg, 1.8mmol)緩慢滴入，室溫攪拌30min，TLC顯示反應完全。將反應液40°C減壓濃縮，濃縮的粗品加入二氯甲烷(20ml)再減壓濃縮。
2)將異丙氧胺的鹽酸鹽(200.7g, 1.8mmol)加到乙酸乙酯/水(40ml)(5:1)溶液中，加入碳酸鉀(828mg, 6mmol)，室溫攪拌10min。將上述的粗品用二氯甲烷(5ml)溶解，緩慢滴入，滴加完畢後室溫攪拌過夜。將反應液分液，有機相濃縮，柱純化(石油醚/乙酸乙酯=2;1)獲得產品4,6-二氯-N-異丙氧基煙醯胺( 23-b, 350mg, 1.42mmol, 94.8% yield)。MS Calcd: 248；MS Found: 249 ([M+H] +)。
步驟2:將N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 23-b, 120mg, 0.5mmol)，4,6-二氯-N-異丙氧基煙醯胺(123mg, 0.5mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.5ml, 1.5mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到褐色油狀物6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺 ( 23-c, 170mg, 0.37mmol, 75.2% yield)。MS Calcd: 452；MS Found: 453 ([M+H] +)。
步驟3：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺 ( 23-c, 71mg, 0.16mmol )，6-氟吡啶-2-胺 (21.18mg, 0.19mmol)，碳酸銫(153mg, 0.47mmol)，XantPhos(18.5mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(15.2mg，0.015mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺 ( 23，15mg, 0.028mmol, 17.8% yield)。MS Calcd: 528；MS Found: 529 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.10 (s, 1H), 9.94(s, 1H)，9.85 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H)，7.78 (dd, J= 16.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.28 (s, 1H) , 7.08 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.22 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 0.99-0.95 (m,2H), 0.72-0.69 (m.2H)。 實施例 244-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺
Figure 02_image1889
步驟1：將N-(2-氨基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (226mg, 0.76mmol) ，4,6-二氯-N-異丙氧基煙醯胺( 23-b, 187mg, 0.76mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.3ml, 2.28mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到褐色油狀物6-氯-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺( 24-a, 130mg, 0.298mmol, 39.2% yield)。MS Calcd: 436.10；MS Found: 437.29 ([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺( 24-a, 130mg, 0.298mmol )，6-氟吡啶-2-胺 (40.11mg，0.36mmol)，碳酸銫(290.6mg，0.89mmol)，XantPhos(34.7mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(28.41mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺 ( 24，17.2mg, 0.033mmol, 11.2% yield)。MS Calcd: 512.16；MS Found: 513.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.52 (s, 1H), 10.24(s, 1H)，10.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)，7.82 (dd, J= 16.8, 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.59 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H) ,4.17-4.11 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.21(s, 3H)。 實施例 256-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1891
步驟1:將2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(203mg, 1.0mmol) ， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2,234mg, 1.0mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3.0mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml × 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺( 25-a, 320mg, 0.80mmol, 80% yield)。MS Calcd: 401；MS Found: 402 ([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 25-a，120mg, 0.3mmol ) ，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (40.59mg，0.33mmol)，碳酸銫(292.5mg，0.9mmol)，XantPhos(34.68mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.47mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 25，6mg, 0.012mmol, 4% yield)。MS Calcd: 488.23；MS Found: 489.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.70 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)，10.08 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H)，8.17-8.16 (m, 2H), 7.92 (s,1H), 7.44 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.19(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 266-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1893
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 25-a，120mg, 0.3mmol ) ，環丙甲醯胺 (25.5mg，0.3mmol)，碳酸銫(292.5mg，0.9mmol)，XantPhos(34.68mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.47mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 26，40mg, 0.088mmol, 29.5% yield)。MS Calcd: 450.20；MS Found: 451.20([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.76 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)，10.14 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H)， 8.16 (s, 1H), 8.06 (s,1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.24-1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)。 實施例 276-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1895
步驟1：將N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 2-c，201mg，1mmol) ，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 236mg, 1mmol) ，加入到10ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3mmol)，於室溫下攪拌2h. TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 27-a, 380mg, 0.76mmol, 76%產率)。
步驟2：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 27-a，92mg, 0.185mmol ) ，5-環丙基吡啶-2-胺 (24.8mg，0.185mmol， Tetrahedron Letters2017, 58, 1681)，碳酸銫(175.5mg，0.54mmol)，XantPhos(20.81mg，0.036mmol)和Pd 2(dba) 3(17.5mg，0.018mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 27，20mg, 0.04mmol, 21.7% yield)。MS Calcd: 496.19.20；MS Found: 497.20([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.57 (s, 1H), 10.06(s, 1H)，9.65 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H)，8.00-7.99 (m, 1H), 7.73-7.68 (m,1H), 7.63 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.91 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。 實施例 286-(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((1-甲基-1 H-吲唑-6-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1897
步驟1：向兩口瓶中依次加入1-甲基-6-氨基-1 H-吲唑( 28-a,147mg,1mmol) ，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺( int-1, 218mg，1mmol)，加入無水四氫呋喃(5ml)。室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5。並用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併有機層，乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯- N-甲氧基-4-((1-甲基-1 H-吲唑-6-基)氨基)煙醯胺( 28-b，142mg，0.39mmol，43% yield)。MS Calcd: 331；MS Found: 332([M+H] +)。
步驟2：將6-氯- N-甲氧基-4-((1-甲基-1 H-吲唑-6-基)氨基)煙醯胺( 28-b，33mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)。氮氣置換三次，升溫至125°C攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((1-甲基-1 H-吲唑-6-基)氨基)煙醯胺( 28，12mg，0.032mmol，32% yield)。MS Calcd: 380；MS Found: 381([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 0.77 – 0.60 (m, 4H) 。 實施例 29(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1899
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入1-(2-羥基-3-硝基苯基)乙-1-酮( 29-a, 1g，5.5mmol)，碘甲烷(1g，7mmol)，無水碳酸鉀(1g，7.2mmol)和 N ， N-二甲基甲醯胺(5mL)，室溫攪拌。TLC檢測反應完全後加20mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙-1-酮( 29-b，1.03g，5.28mmol，96% yield)。MS Calcd: 195；MS Found: 196([M+H] +)。
步驟2：取1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙-1-酮( 29-b，1.03g，5.28mmol)於單口瓶，加入2mL DMF-DMA於90度攪拌，TLC檢測反應完全後直接旋除DMF-DMA得3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮( 29-c)。不純化直接用於下一步，加少量乙醇備用。MS Calcd: 250；MS Found: 251([M+H] +)。
步驟3：取一水合肼(0.5mL)於單口瓶，冰浴條件下加入5mL乙醇和1mL醋酸，攪拌5分鐘後加入上述步驟2備用液，室溫攪拌，TLC檢測反應完全後旋除溶劑，加少量水洗，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥。旋除溶劑得3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1 H-吡唑( 29-d，1.07g，4.88mmol， 92% yield)。MS Calcd: 219；MS Found: 220([M+H] +)。
步驟4：取3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1 H-吡唑( 29-d，1.05g，4.82mmol)於單口瓶，依次加入 N ， N二甲基甲醯胺(5mL)，無水碳酸鉀(2g，14.4mmol)，碘甲烷(2g，14.1mmol)，室溫攪拌。TLC檢測反應完全後加少量水於母液，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併有機相，飽和氯化鈉洗(30mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑( 29-e，1.07g，4.59mmol，95% yield)。MS Calcd: 233；MS Found: 234([M+H] +)。
步驟5：取3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑( 29-e，1.07g，4.59mmol)，依次加入鐵粉(1.8g，32mmol)，飽和氯化銨水溶液(6mL)和甲醇(6mL)，完畢升溫至100度攪拌，待反應完全後母液用矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯胺( 29-f，580mg，2.86mmol，62% yield)。MS Calcd: 203；MS Found: 204([M+H] +)。
步驟6：在兩口瓶中依次加入2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯胺( 29-f，203mg，1mmol)，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺(218mg，1mmol)，加入5mL無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯- N-甲氧基-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯基)煙醯胺 29-g，138mg，0.36mmol，36% yield)。MS Calcd: 387；MS Found: 388([M+H] +)。
步驟7：將6-氯- N-甲氧基-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯基)煙醯胺( 29-g，39mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯基)煙醯胺( 29，14mg， 0.033mmol，32% yield)。MS Calcd: 436；MS Found: 437 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.01 – 1.93 (m, 1H), 0.81 – 0.75 (m, 4H)。 實施例 30((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1901
步驟1：將6-氯- N-甲氧基-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯基)煙醯胺( 29-g, 38.7mg，0.1mmol)，6-氟吡啶-2-胺(12.2mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯基)煙醯胺( 30，11.8mg，0.025mmol，25% yield)。MS Calcd: 463；MS Found: 464([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。 實施例 31((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1903
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯( 31-a, 3g，15mmol)，碘甲烷(2.8g，20mmol)，無水碳酸鉀(3g，21.7mmol)和 N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，室溫攪拌。TLC檢測反應完全後加水(20mL)稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次(30mL x 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯( 31-b，2.9g，13.7mmol，91.3% yield)。MS Calcd: 211；MS Found: 212([M+H] +)。
步驟2：取依次加入2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯( 31-b, 2.9g，13.7mmol)，加入10mL甲醇，2mL水和氫氧化鈉(2g，40mmol)，室溫攪拌，TLC檢測反應完全後加少量水於母液，用鹽酸(1 N)調pH到5，析出大量固體，抽濾乾燥得2-甲氧基-3-硝基苯甲酸( 31-c，2.55g，12.9mmol，94.5% yield)。MS Calcd: 197； MS Found: 198([M+H] +)。
步驟3；取2-甲氧基-3-硝基苯甲酸( 31-b, 2.55g，12.9mmol)，加入 N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，溶解完全後加入肼甲酸叔丁酯(2.6g，20mmol)，HATU(7.6g，20mmol)，45度攪拌過夜，TLC檢測反應完全後加少量水洗，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析矽膠純化得2-(2-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)肼-1-羧酸叔丁酯( 31-d，2.31g，7.43mmol，57.6% yield)。MS Calcd: 311；MS Found: 312([M+H] +)。
步驟4：取2-(2-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)肼-1-羧酸叔丁酯( 31-d, 2.3g，7.43mmol)，加入二氯甲烷(6mL)冰浴條件下滴加三氟醋酸(3ml)。升溫至室溫攪拌。TLC檢測反應完全後直接旋除溶劑得2-甲氧基-3-硝基苯並肼( 31-e，1.56g，7.4mmol，99% yield)。MS Calcd: 211；MS Found: 212([M+H] +)。
步驟5:取2-甲氧基-3-硝基苯並肼( 31-e, 0.63g，3mmol)，加入原甲酸三甲酯(3mL)，氮氣保護下升溫至105度攪拌，TLC檢測反應完全後旋除溶劑，加少量水洗(30ml x 3)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併有機相，飽和氯化鈉洗(30mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥得2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3,4-惡二唑( 31-f，521mg，2.36mmol，78.7% yield)。MS Calcd: 221；MS Found: 222([M+H] +)。
步驟6：取2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3,4-惡二唑( 31-f, 300mg，1.35mmol)，加入鈀碳(20mg)和5mL甲醇，氫氣保護下室溫反應，反應完畢後母液過濾，旋除濾液得2-甲氧基-3-(1,3,4-惡二唑-2-基)苯胺( 31-g，223mg，1.16mmol，86% yield)。MS Calcd: 191；MS Found: 192([M+H] +)。
步驟7：在兩口瓶中依次加入2-甲氧基-3-(1,3,4-惡二唑-2-基)苯胺( 31-g，191mg，1mmol) ，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺( int-1, 218mg,1mmol),加入5ml無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml,3mmol)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 31-h，156mg，0.47mmol，47% yield)。MS Calcd: 332；MS Found: 333([M+H] +)。
步驟8：將6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 31-h, 33mg，0.1mmol) ，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺( 31，8mg，0.021mmol，21% yield)。MS Calcd: 381；MS Found: 382([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.92 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.05 – 1.91 (m, 1H), 0.81 – 0.73 (m, 4H)。 實施例 32(環丙甲醯胺基)-4-((3-氟-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1905
步驟1：取1，2-二氟-3-硝基苯( 32-a，0.48g，3mmol)溶於乙腈(10ml)，再依次加入碳酸銫(2.98g，9mmol)， N-甲基甲磺醯胺(0.36g，3.3mmol)於反應瓶。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，母液分別用水(30ml x 3)，飽和氯化鈉(30mlx3)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得 N-(2-氟-6-硝基苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 32-b，0.42g，1.69mmol，56.6% yield)。MS Calcd:248；MS Found: 249([M+H] +)。
步驟2：將N-(2-氟-6-硝基苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 32-b，420mg，1.69mmol)， 鈀碳(15mg)加入到甲醇中(5ml)，氫氣置換3次後，室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得 N-(2-氨基-6-氟苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 32-c，288mg，1.32mmol，78% yield)。MS Calcd: 218；MS Found: 219([M+H] +)。
步驟3：將 N-(2-氨基-6-氟苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 32-c，218mg，1mmol)， 4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺(218mg，1mmol)，加入無水四氫呋喃(5ml)中，室溫下緩慢加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，3mmol)，室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-4-((3-氟-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 32-d，185mg，0.46mmol，46% yield)。MS Calcd: 402；MS Found: 403([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-4-((3-氟-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 32-d，40mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：(環丙甲醯胺基)-4-((3-氟-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 32，16mg，0.36mmol，36% yield)。MS Calcd: 451；MS Found: 452([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 – 8.23 (m, 1H), 8.05 – 8.03 (m, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.06 – 1.90 (m, 1H), 0.82 – 0.73 (m, 4H)。 實施例 33(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((3-甲基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1907
步驟1：取2-氟-1-甲基-3-硝基苯( 33-a，0.46mg，3mmol)溶於乙腈(10ml)，再依次加入碳酸銫(2.97g，9mmol)， N-甲基甲磺醯胺(0.36g，3.3mmol)於反應瓶。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，母液分別用水(30ml x 3)，飽和氯化鈉(30ml x 3)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得N-甲基- N-(2-甲基-6-硝基苯基)甲磺醯胺( 33-b，399mg，1.63mmol，54% yield)。MS Calcd:244；MS Found: 245([M+H] +)。
步驟2：將 N-甲基- N-(2-甲基-6-硝基苯基)甲磺醯胺( 33-b，399mg，1.63mmol)， 鈀碳(15mg)加入到甲醇中(5ml)，氫氣置換3次後，室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得 N-(2-氨基-6-甲基苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 33-c，280mg，1.30mmol，80% yield)。MS Calcd: 214；MS Found: 215([M+H] +)。
步驟3：將 N-(2-氨基-6-甲基苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 33-c，214mg，1mmol)， 4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺(218mg，1mmol)，加入無水四氫呋喃(5ml)中，室溫下緩慢加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1N)調pH到5，乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯- N-甲氧基-4-((3-甲基-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 33-d，128mg，0.32mmol，32% yield)。MS Calcd: 398；S Found: 399([M+H] +)。
步驟4：將6-氯- N-甲氧基-4-((3-甲基-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 33-d，40mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125 ℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得6-(環丙烷甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((3-甲基-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 33，6mg，0.013mmol，13% yield)。MS Calcd: 447；MS Found: 448([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.15 – 7.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06 – 1.90 (m, 1H), 0.78 – 0.72 (m, 4H)。 實施例 34(環丙甲醯胺基)-4-((2-( N， N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1909
步驟1：將2-氨基- N ， N-二甲基苯磺醯胺( 34-a，200mg，1mmol)，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺( int-1, 218mg，1mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，室溫下緩慢加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-4-((2-( N ， N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 34-b，178mg，0.46mmol，46% yield)。MS Calcd: 384；MS Found: 385([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-4-((2-( N ， N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 34-b，38mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：(環丙甲醯胺基)-4-((2-( N， N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 34，7mg，0.016mmol，16% yield)。MS Calcd: 433；MS Found:434([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 2H), 7.37 – 7.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.00 – 1.92 (m, 1H), 0.79 – 0.73 (m, 4H)。 實施例 356-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1911
步驟1：取2-氯-3-硝基吡啶( 35-a，0.474g，3mmol)溶於乙腈(10ml)，再依次加入碳酸銫(2.97g，9mmol)， N-甲基甲磺醯胺(0.36g，3.3mmol)於反應瓶。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，母液分別用水(30ml x 3)，飽和氯化鈉(30ml x 3)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得 N-甲基- N-(3-硝基吡啶-2-基)甲磺醯胺( 35-b，366mg，1.58mmol，53% yield)。MS Calcd: 231；MS Found: 232([M+H] +)。
步驟2：將 N-甲基- N-(3-硝基吡啶-2-基)甲磺醯胺( 35-b，366mg，1.58mmol)，鈀碳(15mg)加入到甲醇中(5ml)，氫氣置換3次後，室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得 N-(3-氨基吡啶-2-基)- N-甲基甲磺醯胺( 35-c，274mg，1.37mmol，86% yield)。MS Calcd: 201；MS Found: 202([M+H] +)。
步驟3：將 N-(3-氨基吡啶-2-基)- N-甲基甲磺醯胺( 35-c，201mg，1mmol)，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺(218mg，1mmol)，加入無水四氫呋喃(5ml)中，室溫下緩慢加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1N)調pH到5，乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 35-d，172mg，0.45mmol，45% yield)。MS Calcd: 385；MS Found: 386 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 35-d，39mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯( 35，13mg，0.029mmol，29% yield)。MS Calcd: 434；MS Found: 435([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.98 – 7.95 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.01 – 1.92 (m, 1H), 0.82 – 0.74 (m, 4H)。 實施例 366-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1913
步驟1：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 35-d，39mg，0.1mmol)，6-氟吡啶-2-胺(13.2mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 36，15mg，0.032mmol，32% yield)。MS Calcd: 461；MS Found: 462([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (dd, J= 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 6.61 – 6.56 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。 實施例 374-((2-( N,N-二甲基氨基磺醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1915
步驟1：將6-氯-4-((2-( N ， N-二甲基氨基磺醯基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 34-b，39mg，0.1mmol)，6-氟吡啶-2-胺(13.2mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125 ℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：4-((2-( N,N-二甲基氨基磺醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 37，13mg，0.028mmol，28% yield)。MS Calcd: 460；MS Found: 461([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 – 7.84 (m, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 1H), 7.78 – 7.73 (m, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 1H), 6.55 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.65 – 2.61 (s, 6H)。 實施例 384-((3-氟-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1917
步驟1：將6-氯-4-((3-氟-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 32-d，40mg，0.1mmol)，6-氟吡啶-2-胺(13.2mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：4-((3-氟-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 38，18mg，0.037mmol，37% yield)。MS Calcd: 478；MS Found: 479([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 2H), 7.09 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。 實施例 396-(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1919
步驟1：取1-氟-2-硝基苯( 39-a，0.42g，3mmol)溶於乙腈(10ml)，再依次加入碳酸銫(2.97g，9mmol)，氧雜環丁烷-3-基甲醇(0.3g，3.3mmol)於反應瓶。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，母液分別用水(30ml x 3)，飽和氯化鈉(30ml x 3)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得3-(2-硝基苯氧基)氧雜環丁烷( 39-b，341mg，1.74mmol，58% yield)。MS Calcd:195；MS Found: 196([M+H] +)。
步驟2：將3-(2-硝基苯氧基)氧雜環丁烷( 39-b，341mg，1.74mmol)，鈀碳(15mg)加入到甲醇中(5ml)，氫氣置換3次後，室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯胺 ( 39-c，247mg，1.49mmol，50% yield)。MS Calcd: 165；MS Found: 166([M+H] +)。
步驟3：將2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯胺( 39-c，165mg，1mmol)，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺(218mg，1mmol)，加入到無水四氫呋喃(5ml)中，室溫下緩慢加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺( 39-d，135mg，0.39mmol，39% yield)。MS Calcd: 349；MS Found: 350([M+H] +)。
步驟4：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺( 39-d，35mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺( 39，13mg，0.032mmol，32% yield)。MS Calcd: 398；MS Found:399([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 10.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 1H), 7.10 – 7.02 (m, 2H), 6.52 – 6.44 (m, 1H), 5.26 – 5.17 (m, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 2H), 4.84 – 4.75 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.46 – 1.38 (m, 1H), 0.92 – 0.72 (m, 4H)。 實施例 406-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1921
步驟1：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺( 39-d，35mg，0.1mmol)，6-氟吡啶-2-胺(13.2mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺( 40，12mg，0.028mmol，28% yield)。MS Calcd: 425；MS Found: 426 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 – 7.71 (m, 1H), 7.71 – 7.62 (m, 1H), 7.62 – 7.51 (m, 1H), 7.17 – 7.09 (m, 2H), 7.09 – 6.99 (m, 1H), 6.56 – 6.47 (m, 1H), 6.44 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.28 – 5.20 (m, 1H), 5.00 – 4.90 (m, 2H), 4.87 – 4.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)。 實施例 41(環丙甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1923
步驟1：取2-溴-6-硝基苯酚( 41-a, 1.09g，5mmol)，吡唑(0.68g，10mmol)，碘化亞銅(0.095g，0.5mmol)，L-脯氨酸(0.115g，1mmol)，無水碳酸鉀(1.38g，10mmol)，DMSO(10mL)於50mL單口瓶中，升溫至100中攪拌約20h，TLC檢測反應基本完全，母液用矽藻土過濾，濾液用1N鹽酸調pH至4，有大量固體析出，抽濾得2-硝基-6-(1 H-吡唑-1-基)苯酚( 41-b，460mg，2.24mmol，49% yield)。MS Calcd: 205；MS Found: 206 ([M+H] +)。
步驟2：在100mL單口瓶中依次加入2-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)苯酚( 41-b，460mg，2.24mmol)，碘甲烷(0.416g，3mmol)，無水碳酸鉀(0.618g，4.448mmol)和 N ， N-二甲基甲醯胺(5mL)，室溫攪拌。TLC檢測反應完全後加水(20mL)稀釋母液，乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗(20ml x 3)，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1 H-吡唑( 41-c，455mg，2.07mmol，93% yield)。MS Calcd: 219；MS Found: 220 ([M+H] +)。
步驟3：取1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1 H-吡唑( 41-c，455mg，2.07mmol)，加入鐵粉(0.56g，10mmol)，飽和氯化銨水溶液(6mL)和甲醇(6mL)，完畢升溫至100度攪拌，待反應完全後母液用矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機相，飽和氯化鈉洗(20ml x 3)，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯胺( 41-d，204mg，1.08mmol，52% yield)。MS Calcd: 189；MS Found: 190 ([M+H] +)。
步驟4：在兩口瓶中依次加入2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯胺( 41-d，0.189g，1mmol)，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺(218mg，1mmol)，加入5ml無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 41-e，198mg，0.53mmol，53% yield)。MS Calcd；373; MS Found: 374 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 41-e, 37.3mg，0.1mmol)，環丙甲醯胺(9.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120 ℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得6-(環丙烷甲醯胺基)- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 41，12mg，0.028mmol，28% yield)。MS Calcd: 422；MS Found: 423([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 10.28 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 1H), 6.48 – 6.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.46 – 1.37 (m, 1H), 0.95 – 0.83 (m, 4H)。 實施例 426-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1925
步驟1：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 41-e，37mg，0.1mmol)，6-氟吡啶-2-胺(13.2mg，0.11mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(15mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1 H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 42，13mg，0.029mmol，29% yield)。MS Calcd: 449；MS Found: 450([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.78 – 7.77 (m, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62 – 6.54 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。 實施例 436-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1927
步驟1：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d，117mg，0.3mmol)，6-氨基煙腈(42mg，0.35mmol)，碳酸銫(390mg，3.6mmol)，XantPhos(29mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(54mg，0.06mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到125℃，，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 43，32mg，0.068mmol，20.5% yield)。MS Calcd: 467；MS Found: 468 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.78 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.63 – 8.58 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實施例 446-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1929
步驟1：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲烷磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d，117mg，0.3mmol)，5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(44mg，0.35mmol)，碳酸銫(390mg，3.6mmol)，XantPhos(29mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(54mg，0.06mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 44，26mg，0.055mmol，16.5% yield)。MS Calcd: 474；MS Found: 475 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。 實施例 456-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1931
步驟1：將6-氯- N-甲氧基-4-((2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d，117mg，0.3mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(43mg，0.35mmol)，碳酸銫(390mg，1.2mmol)，XantPhos(29mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(54mg，0.06mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到125℃，，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 45，20mg，0.042mmol，12.7% yield)。MS Calcd: 471；MS Found: 472 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 實施例 464-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1933
步驟1：將4-氯-2-氟-1-硝基苯( 46-a，0.53g，3.00mmol)溶於乙腈(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸銫(2g，6.1mmol)， N-甲基甲磺醯胺(0.56g，4mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌過夜。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30ml x 3)，飽和氯化鈉(30ml x 3)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產物 N-(5-氯-2-硝基苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 46-b，0.63g，81.1% yield)。MS Calcd:264；MS Found: 265([M+H] +)。
步驟2：將 N-(5-氯-2-硝基苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 46-b，600mg，2.3mmol)，鐵粉(672mg，12mmol)加入到甲醇(3ml)和飽和氯化銨水溶液(3ml)中，100℃回流攪拌8h，抽濾，濾液用乙酸乙酯萃取(30ml x 3)，合併有機層，經乾燥後減壓濃縮得到 N-(2-氨基-5-氯苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 46-c，328mg，1.4mmol，60.9% yield)。不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 234；MS Found: 235 ([M+H] +)。
步驟3：將 N-(2-氨基-5-氯苯基)- N-甲基甲磺醯胺( 46-c，234mg，1mmol)，4,6-二氯- N-甲氧基煙醯胺( int-1, 218mg，1mmol)，加入5ml四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，1mol/L)，於室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-4-((4-氯-2-(( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 46-d，156mg，0.37mmol，37% yield)。MS Calcd: 418；MS Found: 419 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-4-((4-氯-2-(( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 46-d，75mg，0.18mmol)，5-氟吡啶-2-胺(28mg，0.25mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(20mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(37mg，0.04mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：4-((4-氯-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺 ( 46，20mg，0.04mmol，22.4% yield)。MS Calcd: 494；MS Found: 495 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 – 8.19 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 – 7.85 (m, 1H), 7.83 – 7.79 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 – 7.08 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實施例 474-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1935
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-2-(( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 46-d，75mg，0.18mmol)，6-氟吡啶-2-胺(28mg，0.25mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(20mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(37mg，0.04mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換三次，升溫到125℃，攪拌5h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：4-((4-氯-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基煙醯胺( 47，13mg，0.026mmol，14.6% yield)。MS Calcd: 494；MS Found: 495 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 2H), 7.53 – 7.36 (m, 3H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實施例 484-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1937
步驟1：將2-溴-6-硝基苄腈( 48-a, 500mg, 2.20mmol), 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(458mg, 2.20mmol), Pd(dppf)Cl 2(36mg, 0.044mmol)和碳酸鈉(700mg, 6.60mmol)溶於水和二氧六環的混合溶劑中( 2ml/8mL)中，加熱至100℃，反應3h。將反應液濃縮,加入水10ml，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃取合併乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(PE：EA =4：1)，得到黃色固體物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苄腈 ( 48-b，421mg, 1.85mmol, 84% yield)。MS Calcd: 228；MS Found: 229 ([M+H] +)。
步驟2：將2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苄腈 ( 48-b， 400mg, 1.75mmol), 鈀碳40mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到灰色油狀產物2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈( 48-c，330mg，1.67mmol，90%yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 198；MS Found: 199 ([M+H] +)。
步驟3：將2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈( 48-c，200mg，1.01mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺 ( int-1, 223.2mg, 1.01mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2ml, 2.02mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到白色固體物6-氯-4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 48-d， 120℃g, 0.31mmol, 30% yield)。MS Calcd: 382；MS Found: 383 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 48-d， 50mg, 0.13mmol)，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到黃色固體4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 48，10mg, 0.023mmol, 18% yield)。MS Calcd: 431；MS Found: 432 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.87 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95-7.95 (m, 2H), 7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.65-0.62(m, 2H)。 實施例 494-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1939
步驟1：將6-氯-4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 48-d， 50mg, 0.13mmol) ，5-氟吡啶-2-胺(29mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 49，13mg, 0.028mmol, 22% yield)。MS Calcd: 458；MS Found: 459 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.85 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.53-7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。 實施例 506-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1941
步驟1：將1-(2-羥基-3-硝基苯基)乙-1-酮 ( 50-a, 2g, 11mmol)，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.7g, 11mmol) 和碳酸鉀(4.6g, 33mmol)加入到DMF(50ml)中，升高溫℃到80升，攪拌2小時，TLC顯示原料反應完後，倒入250ml水中，用乙酸乙酯萃取(100ml乙酯萃取有機層經水洗，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮得到棕色油狀物( 50-b， 2.9g, 10.4mmol, 94% yield)。
步驟2：將1-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙-1-酮 ( 50-b， 2.9g, 10.4mmol)，加入到DMF-DMA(20ml) 中，並升高到80℃，攪拌30分鐘，TLC顯示原料反應完後，直接濃縮，並用甲苯帶走多餘的溶劑，得到棕色油狀物2-(二甲基氨基)-1-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙-1-酮( 50-c, 2.8g, 8.7mmol)直接用於下步反應。
步驟3：將2-(二甲基氨基)-1-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙-1-酮( 50-c，2.8g，8.7mmol)加入到乙醇中，並冷卻到0℃，然後滴加水合肼，加完後，升高到80℃後，並攪拌1小時，TLC顯示原料反應完後，減壓濃縮，倒入DCM(50ml)，有固體析出，過濾，濾液經濃縮，柱層析純化(EA：PE=2:1)得到黃色油狀產物3-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1H-吡唑( 50-d， 700mg, 2.32mmol, 27% yield)。MS Calcd: 301；MS Found: 302 ([M+H] +)。
步驟4：將3-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1H-吡唑( 50-a，700mg, 2.32mmol) 和碳酸鉀(0.97g，6.96mmol)加入到DMF(20ml)中， 於室溫下加入碘甲烷(329mg， 2.32mmol)並攪拌過夜，TLC顯示原料反應完後，倒入30ml水中，並用乙酸乙酯萃取(15ml乙酸乙，有機層經無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，然後經柱層析純化(EA：PE=1:2)得到1-甲基-3-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1H-吡唑( 50-e，620mg, 2.05mmol, 88% yield)。MS Calcd: 301；MS Found: 302 ([M+H] +)。
步驟5：將1-甲基-3-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1H-吡唑( 50-e，620mg, 2.05mmol), 鈀碳100mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺( 50-f，530mg，1.96mmol，95%yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 271；MS Found: 272 ([M+H] +)。
步驟6：將3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺( 50-f，200mg，0.74mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 149mg, 0.74mmol)，加入到2ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.5ml, 1.48mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：2)，得到6-氯-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 50-g， 120℃g, 0.26mmol, 35% yield)。MS Calcd: 455；MS Found: 456 ([M+H] +)。
步驟7：將6-氯-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 50-g， 50mg, 0.11mmol) ，環丙甲醯胺(19mg，0.22mmol)，碳酸銫(107mg，0.33mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(25mg，0.027mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 50，15mg, 0.03mmol, 27% yield)。MS Calcd: 504；MS Found: 505 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H),7.61-7.58 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.29-4.25(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 4H)。 實施例 516-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1943
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 50-g， 50mg, 0.11mmol)，5-氟吡啶-2-胺(25mg，0.22mmol)，碳酸銫(107mg，0.33mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(25mg，0.027mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 51，12mg, 0.02mmol, 21% yield)。MS Calcd: 531；MS Found: 532 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.70 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J= 3.2, 1H), 7.80 (s, 1H),7.67-7.48 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。 實施例 526-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image1945
步驟1：將3-氧雜戊二酸二乙酯 ( 52-a， 7.6g, 37.6mmol), 4-乙醯氨基苯磺醯疊氮(9g，37.6mmol)，三乙胺(3.8g，37.6mmol)加入到乙腈中(100ml)室溫攪拌1小時後，過濾，濾餅用乙醚洗滌，濃縮濾液，剩餘物經乙醚：石油醚(1:1)打漿，抽濾，將濾液濃縮，得到2-重氮-3-氧戊二酸二乙酯( 52-b, 9.2g)，不用純化，直接下步反應。
步驟2：將2-重氮-3-氧戊二酸二乙酯 ( 52-b，7.2g, 32mmol) 和三苯基膦(8.4g，32mmol)加入到乙醚中(100ml)室溫攪拌48小時後，濃縮，再加入乙酸和水的混合溶劑中(100ml：10ml)，升至120℃，攪拌9小時，直接濃縮，剩餘物加入到碳酸氫鈉的水溶液中(2N，200ml)，用乙酸乙酯洗滌(100ml洗滌剩然後將水層調pH到3，再用乙酸乙酯萃取(200ml酯萃取餘有機層經乾燥，抽濾，濃縮得到4,6-二羥基噠嗪-3-羧酸乙酯，不用純化，直接下步反應。 ( 52-c， 3.6g, 19.5mmol, 61% yield)。MS Calcd: 184；MS Found: 183 ([M-H] -)。
步驟3：將4,6-二羥基噠嗪-3-羧酸乙酯 ( 52-c，3.6g, 19.5mmol) 加入到三氯氧磷(50ml)中，並升高溫℃到100升，攪拌3小時，減壓濃縮，剩餘物倒入50ml水中，並用乙酸乙酯萃取(20ml乙酸乙，乾燥有機層，抽濾，濃縮。剩餘物經柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)得到4,6-二氯噠嗪-3-羧酸乙酯( 52-d，2.8g, 12.7mmol, 65% yield)不用純化，直接下步反應。
步驟4：將4,6-二氯噠嗪-3-羧酸乙酯( 52-d，2.8g, 12.7mmol)加入到四氫呋喃和水的混合溶劑中(40ml：10ml)並加入加入氫氧化鋰(914mg， 38.1mmol)室溫攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，減壓濃縮，剩餘物經甲醇和二氯甲烷的混合溶液洗滌，抽濾，濾液經減壓濃縮，得到4,6-二氯噠嗪-3-羧酸( 52-e，1.8g, 9.3mmol, 73% yield)。
步驟5：將4,6-二氯噠嗪-3-羧酸( 52-e，1.8g, 9.3mmol)加入到二氯甲烷中(20ml)，並加入催化量的DMF，冷卻到0冷，緩慢滴加草醯氯，加完後緩慢升溫到室溫，並攪拌2小時，減壓濃縮，將剩餘物溶於5ml乙酸乙酯中，並緩慢加入到甲氧胺(900mg，18mmol)和碳酸鉀(3.7g， 27mmol)的水和乙酸乙酯的混合溶劑中，並室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯50ml，分液，有機層經乾燥，濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到4,6-二氯-N-甲氧基噠嗪-3-羧醯胺( 52-f，1.3g, 5.8mmol, 62% yield)。MS Calcd: 221；MS Found: 220 ([M-H] -)。
步驟6：將4,6-二氯-N-甲氧基噠嗪-3-羧醯胺( 52-f，300mg, 1.35mmol)，2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(275.2mg, 1.35mmol) ，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.7ml, 2.7mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：2)，得到6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 52-g，150mg, 0.39mmol, 29% yield)。MS Calcd: 389；MS Found: 390 ([M-H] -)。
步驟7：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 52-g，50mg, 0.13mmol) ，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺 ( 52，13mg, 0.03mmol, 23% yield)。MS Calcd: 438；MS Found: 439 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.63 (ddd, J= 12.8, 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 2.06 – 1.93 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 4H)。 實施例 536-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image1947
步驟1：將4,6-二氯-N-甲氧基噠嗪-3-羧醯胺( 52-f， 260mg, 1.18mmol)， 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺 (252mg, 1.18mmol) ， 加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.5ml, 2.4mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到白色固體物6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-羧醯胺( 53-a， 124mg, 0.32mmol, 27% yield)。MS Calcd: 388；MS Found: 389 ([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-羧醯胺( 53-a，50mg, 0.13mmol) ， 環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺 ( 53， 8mg, 0.018mmol, 14% yield)。MS Calcd: 437；MS Found: 438 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 – 7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.06 – 1.93 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 4H)。 實施例 546-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1949
步驟1：將2-溴-6-硝基苯酚 ( 54-a， 900mg, 4.17mmol)， 2-氯-2,2-二氟乙酸(812mg，6.25mmol)，碳酸鉀(2.3g，16.7mmol)加入到DMF中(15ml)並升高溫度到100溫，攪拌3小時，TLC顯示原料反應完後，冷卻到室溫，倒入50ml水中，並用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:60)得到目標化合物1-溴-2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯。 ( 54-b， 530mg, 1.98mmol, 47% yield)。
步驟2：將1-溴-2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯 ( 54-b, 500mg, 1.87mmol) ， 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(389mg, 1.87mmol) ， Pd(dppf)Cl 2(20mg, 0.02mmol)和碳酸鈉(594mg, 5.61mmol)溶於水和二氧六環的混合溶劑中( 2ml/8mL)中，加熱至100℃，反應3h。將反應液濃縮,加入水10ml，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃取合併乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(PE：EA =3：1)，得到黃色固體物4-(2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑 ( 54-c，420mg, 1.56mmol, 83% yield)。MS Calcd: 269；MS Found: 270 ([M+H] +)。
步驟3：將4-(2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑 ( 54-c， 420mg, 1.56mmol) ， 鈀碳40mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到灰色油狀產物2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺 ( 54-d， 360mg, 1.50mmol, 95% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 239；MS Found: 240 ([M+H] +)。
步驟4：將4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 332mg, 1.50mmol) ， 2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺 ( 54-d， 360mg, 1.50mmol) ， 加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到白色固體物6-氯-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 54-e， 210mg, 0.49mmol, 33% yield)。MS Calcd: 423；MS Found: 424 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 54-e，50mg, 0.12mmol) ，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.36mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.024mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 54， 9mg, 0.02mmol, 16.7% yield)。MS Calcd: 472；MS Found: 473 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.83 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.95-6.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H)。 實施例 556-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-惡二唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1951
步驟1：將2-羥基-3-硝基苯甲腈 ( 55-a，1.2g, 7.3mmol), 碘甲烷(3.1g，22mmol)和碳酸鉀(5.9g， 43mmol)加入到DMF中，並室溫攪拌過夜，倒入150ml水中，抽濾，固體經水洗滌，乾燥後得到2-甲氧基-3-硝基苄腈 ( 55-b，800mg, 4.5mmol, 62% yield)。
步驟2：將2-甲氧基-3-硝基苄腈( 55-b，800mg, 4.5mmol) ，鈀碳40mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到產物3-氨基-2-甲氧基苄腈 ( 55-c，630mg, 4.2mmol, 93% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 148；MS Found: 149 ([M+H] +)。
步驟3：將4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 332mg, 1.50mmol) ，3-氨基-2-甲氧基苄腈 ( 55-c， 230mg, 1.55mmol) ， 加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 55-d， 152mg, 0.46mmol, 29% yield)。MS Calcd: 332；MS Found: 333 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 55-d， 52mg, 0.16mmol) ，環丙甲醯胺(27mg，0.32mmol)，碳酸銫(156mg，0.48mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.024mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 55-e， 15mg, 0.04mmol, 25% yield)。MS Calcd: 381；MS Found: 382 ([M+H] +)。
步驟5：將4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 55-e， 30mg, 0.08mmol) ， 游離的羥胺(11mg， 0.32mmol) 加入到乙醇和水的混合溶劑中(1ml：2ml)，並升溫到90℃，攪拌6小時，減壓濃縮，剩餘物經高效薄層色譜製備板純化(甲醇：二氯甲烷=1:10) 得到6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(N-羥基氨基甲醯胺基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 55-f，9mg, 0.02mmol, 13% yield)。MS Calcd: 414；MS Found: 413 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.86 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (dd, J=4, 5.6，1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.78-0.77 (m, 4H)。
步驟6：將6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(N-羥基氨基甲醯胺基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 55-f， 20mg, 0.05mmol) ，乙酸酐(5mg，0.05mmol)，加入到1,4二氧六環中，升溫到90℃，攪拌5小時，減壓濃縮，剩餘物經高效薄層色譜製備板純化(甲醇：二氯甲烷=1:30)得到白色固體6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-惡二唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 55，9mg, 0.02mmol, 40% yield)。MS Calcd: 438；MS Found: 439 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.86 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.33 (dd， J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H) , 0.78-0.74 (m, 4H)。 實施例 566-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1953
步驟1：將4-氯-3-硝基吡啶 ( 56-a， 1g, 6.3mmol)  N-甲基甲磺醯胺(680mg，6.3mmol) 和碳酸鉀(2.6g，19mmol)加入到DMF中，升高溫度到80℃，攪拌2小時，TLC顯示原料反應後，冷卻到室溫，倒入100ml水中，有固體析出，抽濾，得到N-甲基-N-(3-硝基吡啶-4-基)甲磺醯胺 ( 56-b， 920mg, 3.98mmol, 63% yield)。MS Calcd: 231； MS Found: 232 ([M-H] -)。
步驟2：將N-甲基-N-(3-硝基吡啶-4-基)甲磺醯胺 ( 56-b， 920mg, 3.98mmol) ，鈀碳100mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(3-氨基吡啶-4-基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 56-c， 730mg, 3.6mmol, 90% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 201；MS Found: 202 ([M+H] +)。
步驟3：將4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1,230mg, 1.14mmol) ，N-(3-氨基吡啶-4-基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 56-c，230mg, 1.14mmol) ， 加入到2.5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.5ml, 2.5mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 56-d， 125mg, 0.32mmol, 28% yield)。MS Calcd: 385；MS Found: 386 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 56-d， 50mg, 0.13mmol) ，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 56，12mg, 0.03mmol, 23% yield)。MS Calcd: 434；MS Found: 435 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.86 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J= 5.2, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),7.63 (d, J= 5.2，1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H), 0.77-0.6 (m, 4H)。 實施例 574-((3-氨基甲醯基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺胺
Figure 02_image1955
步驟1：將4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 55-e，20mg, 0.05mmol)  碳酸鉀(14mg，0.1mmol)加入到水和乙醇的混合溶劑中，升高溫度到80℃，攪拌2小時，減壓濃縮，用高效薄層色譜製備板純化(甲醇：二氯甲烷=1:20)得到標題化合物：4-((3-氨基甲醯基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 57， 8mg, 0.02mmol, 40% yield)。MS Calcd: 399；MS Found: 400 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.84 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H) , 7.52-7.49 (m, 2H), 7.32-7.30 (dd, J= 8.0，1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H)。 實施例 586-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1957
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 56-d，50mg, 0.13mmol)， 5-氟吡啶-2-胺(30mg，0.26mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 58，9mg, 0.02mmol, 15% yield)。MS Calcd: 461；MS Found: 462 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.86 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m，1H), 7.64-7.61 (m，2H), 7.39 (s，1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。 實施例 596-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1959
步驟1：將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶 ( 59-a， 1g, 5.8mmol)  N-甲基甲磺醯胺 (630mg，5.8mmol) 和碳酸鉀(2.4g， 17.4mmol)加入到DMF中，升高溫度到80℃，攪拌2小時，TLC顯示原料反應後，冷卻到室溫，倒入100ml水中，有固體析出，抽濾，得到N-甲基-N-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甲磺醯胺 ( 59-b，965mg, 3.9mmol, 67% yield)。MS Calcd: 245；MS Found: 246 ([M-H] -)。
步驟2：將N-甲基-N-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甲磺醯胺 ( 59-b， 965mg, 3.9mmol) ， 鈀碳100mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 59-c， 753mg, 3.5mmol, 89% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 215；MS Found: 216 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 59-c， 253mg, 1.17mmol) ，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 230mg, 1.14mmol) ， 加入到2.5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.5ml, 2.5mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 59-d， 138mg, 0.36mmol, 29% yield)。MS Calcd: 399；MS Found: 400 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 59-d， 50mg, 0.13mmol) ，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 59，18mg, 0.04mmol, 31% yield)。MS Calcd: 448；MS Found: 449 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.81 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.34-7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H)。 實施例 606-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1961
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 59-d， 50mg, 0.13mmol) ， 5-氟吡啶-2-胺(30mg，0.26mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 60，13mg, 0.03mmol, 23% yield)。MS Calcd: 475；MS Found: 476 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.72 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。 實施例 614-((4-(環丙基甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1963
步驟1：將3-氟-4-硝基苯酚( 61-a，1g, 6.3mmol) ，(溴甲基)環丙烷(850mg，6.3mmol)，碳酸鉀(2.6g，18.9mmol)加入到DMF中，升高溫度到90℃，並攪拌5小時，冷卻到室溫，加入水，並用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌(30ml到室溫，並用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，得到4-(環丙基甲氧基)-2-氟-1-硝基苯 ( 61-b， 1.1g, 5.2mmol, 83% yield)。MS Calcd: 211；MS Found: 212 ([M+H] +)。
步驟2：將4-(環丙基甲氧基)-2-氟-1-硝基苯 ( 61-b， 1.1g, 5.2mmol)  N-甲基甲磺醯胺(630mg，5.8mmol) 和碳酸鉀(2.2g， 15.6mmol)加入到DMF中，升高溫度到80℃，攪拌2小時，TLC顯示原料反應後，冷卻到室溫，倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(100ml乙酯萃，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮，剩餘物經柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:4)得到N-(5-(環丙基甲氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 61-c， 862mg, 2.9mmol, 56% yield)。MS Calcd: 300；MS Found: 301 ([M-H] -)。
步驟3：將N-(5-(環丙基甲氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 61-c， 862mg, 2.9mmol) ， 鈀碳100mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(2-氨基-5-(環丙基甲氧基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 61-d， 731mg, 2.7mmol, 93% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 270；MS Found: 271 ([M+H] +)。
步驟4：將N-(2-氨基-5-(環丙基甲氧基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 61-d， 261mg, 0.96mmol) ，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 200mg, 1mmol)，加入到2.5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2ml, 2mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：2)，得到6-氯-4-((4-(環丙基甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 61-e， 185mg, 0.41mmol, 43% yield)。MS Calcd: 454；MS Found: 455 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-4-((4-(環丙基甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 61-e， 50mg, 0.11mmol)，5-氟吡啶-2-胺 (19mg，0.22mmol)，碳酸銫(107mg，0.33mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到白色固體4-((4-(環丙基甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 61，16mg, 0.03mmol, 27% yield)。MS Calcd: 530; MS Found: 531 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.62 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.24-1.23 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H) , 0.37-0.33 (m, 2H)。 實施例 624-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1965
步驟1：將6-氯-4-((4-(環丙基甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 61-e， 50mg, 0.11mmol)，6-氟吡啶-2-胺 (19mg，0.22mmol)，碳酸銫(107mg，0.33mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 62， 13mg, 0.024mmol, 22% yield)。MS Calcd: 530；MS Found: 531 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.66 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.865 (d, J=7.2, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H) , 0.37-0.33 (m, 2H)。 實施例 636-(環丙甲醯胺基)-4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1967
步驟1：將6-氯-4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 61-e， 50mg, 0.11mmol)，環丙甲醯胺 (19mg，0.22mmol)，碳酸銫(107mg，0.33mmol)，XantPhos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到白色固體6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 63，15mg, 0.029mmol, 26% yield)。MS Calcd: 503；MS Found: 504 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.71 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.319 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.8, 1H), 6.98 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.75-0.72 (m, 4H), 0.35-0.34 (m, 2H), 0.28-0.27 (m, 2H)。 實施例 646-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1969
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 59-d， 50mg, 0.13mmol)，4-氟苯胺(30mg，0.26mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，Xantphos(20mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 64，16mg, 0.03mmol, 23% yield)。MS Calcd: 474; MS Found: 475 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.65 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8.0，1H), 7.59 (d, J 1=4.0, J 2=8.0, 2H), 7.36-7.34 (d, J=8.0, 1H), 7.11-7.07 (t, J=8.0, 2H), 6.29 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) 實施例 656-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1971
步驟1：將4,6-二氯煙酸( 65-a，1g, 5.2mmol)加入到二氯甲烷中(20ml)，並加入催化量的DMF，冷卻到0度，緩慢滴加草醯氯(0.7ml，7.8mmol)，加完後緩慢升溫到室溫，並攪拌2小時，減壓濃縮，將剩餘物溶於5ml乙酸乙酯中，並緩慢加入到二甲羥胺鹽酸鹽(1.5g， 16mmol)和碳酸鉀(3.7g， 27mmol)的水和乙酸乙酯的混合溶劑中，並室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯50ml，分液，有機層經乾燥，濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基煙醯胺( 65-b， 800mg, 3.4mmol, 65% yield)。MS Calcd: 234; MS Found: 235 ([M+H] +)。
步驟2：將4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基煙醯胺( 65-b， 200mg, 0.9mmol)，N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺(220mg, 1.1mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.8ml, 1.8mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：2)，得到6-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 65-c， 160mg, 0.4mmol, 44% yield)。MS Calcd: 398; MS Found: 399 ([M+H] +)。
步驟3：將6-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 65-c， 100mg, 0.25mmol)，6-氟吡啶-2-胺 (56mg，0.5mmol)，碳酸銫(240mg，0.75mmol)，Xantphos(60mg，0.08mmol)和Pd 2(dba) 3(50mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(3ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 65，30mg, 0.06mmol, 24% yield)。MS Calcd: 474; MS Found: 475 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.01 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J=8.0，1H), 7.78-7.51 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.56-6.54 (d, J=8.0, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)。 實施例 666-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1973
步驟1：將2-氟-4-甲基-1-硝基苯（ 66-a，465g, 3mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸鉀（1.24g, 9mmol），環丙烷磺醯胺（400mg, 3.3mmol）加入反應瓶裡。反應升溫至90°C攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3：1）得到產品N-（5-甲基-2-硝基苯基）環丙磺醯胺（ 66-b，695mg, 90%產率）。MS Calcd:256.05; MS Found: 257.10 ([M+H] +)。
步驟2：將N-（5-甲基-2-硝基苯基）環丙磺醯胺（ 66-b，690mg, 2.72mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將鈉氫（163.2mg, 60%，4.08mmol），碘甲烷（463mg, 3.26mmol）加入反應瓶裡。反應室溫攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(30mlx2)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到N-（5-甲基-2-硝基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺（ 66-c, 761mg, 2.72mmol, 100%產率）。MS Calcd: 270.09; MS Found: 271.22 ([M+H] +)。
步驟3：將N-（5-甲基-2-硝基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺（ 66-c, 761mg, 2.72mmol），氯化銨（1.46g, 27.2mmol）和鐵粉 (0.76 g, 13.6mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌3小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-（2-氨基-5-甲基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺( 66-d, 0.47 g, 1.96mmol, 72%yield)。MS Calcd: 240.09; MS Found: 241.22 ([M+H] +)。
步驟4：將N-（2-氨基-5-甲基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺( 66-d, 125mg, 0.5mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 117mg, 0.5mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.5ml, 1.5mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸（1N）調pH到5，並用乙酸乙酯萃取（20ml x 3），合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-N-乙氧基-4-（（4-甲基-2-（N-甲基環丙磺醯胺基）苯基）氨基）煙醯胺( 66-e, 187mg, 0.43mmol, 85.2% yield)。MS Calcd: 438.10; MS Found: 439.29 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 66-e, 132mg, 0.3mmol)，4,6-二甲基嘧啶-2-胺 (40.6mg，0.33mmol)，碳酸銫(292.5mg，0.9mmol)，Xant-Phos(34.68mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.5mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 66，30mg, 0.057mmol, 19.2% yield)。MS Calcd: 525.21; MS Found: 526.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.88 – 0.82 (m, 2H)。 實施例 674-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2-甲基煙醯胺
Figure 02_image1975
步驟1：將4,6-二氯-2-甲基煙酸 ( 67-a， 1g, 4.8mmol)加入到二氯甲烷中(20ml)，並加入催化量的DMF，冷卻到0度，緩慢滴加草醯氯(0.7ml， 7.8mmol)，加完後緩慢升溫到室溫，並攪拌2小時，減壓濃縮，將剩餘物溶於5ml乙酸乙酯中，並緩慢加入到甲氧胺鹽酸鹽(1.2g， 16mmol)和碳酸鉀(3.7g， 27mmol)的水和乙酸乙酯的混合溶劑中，並室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯50ml，分液，有機層經乾燥，濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到標題化合物：4,6-二氯-N-甲氧基-2-甲基煙醯胺( 67-b， 750mg, 3.2mmol, 66% yield)。MS Calcd: 234; MS Found: 235 ([M+H] +)。
步驟2：將4,6-二氯-N-甲氧基-2-甲基煙醯胺( 67-b， 200mg, 0.9mmol)，N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (264mg, 1.1mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.8ml, 1.8mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：2)，得到6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-2-甲基煙醯胺 ( 67-c， 187mg, 0.43mmol, 48% yield)，MS Calcd: 438; MS Found: 439 ([M+H] +)。
步驟3：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-2-甲基煙醯胺 ( 67-c， 60mg, 0.14mmol)，6-氟吡啶-2-胺 (31mg，0.28mmol)，碳酸銫(137mg，0.42mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(30mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-2-甲基煙醯胺 ( 67，25mg, 0.05mmol, 36% yield)。MS Calcd: 514; MS Found: 515 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.60 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0，1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0，1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J=4.0，1H), 7.08 (d, J=8.0，1H), 6.50 (d, J=8.0, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H)。 實施例 684-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲氧基- d3)煙醯胺
Figure 02_image1977
步驟1：將4,6-二氯煙酸 ( 68-a， 1g, 5.2mmol)加入到二氯甲烷中(20ml)，並加入催化量的DMF，冷卻到0℃，緩慢滴加草醯氯(0.7ml， 7.8mmol)，加完後緩慢升溫到室溫，並攪拌2小時，減壓濃縮，將剩餘物溶於5ml乙酸乙酯中，並緩慢加入到羥胺鹽酸鹽(1g， 16mmol)和碳酸鉀(3.7g， 27mmol)的水和乙酸乙酯的混合溶劑中，並室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯50ml，分液，並用鹽酸調pH值到5，有機層經乾燥，濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到4,6-二氯-N-羥基煙醯胺( 68-b，455mg, 2.2mmol, 42% yield)。MS Calcd: 206; MS Found: 205 ([M-H] -)。
步驟2：將4,6-二氯-N-羥基煙醯胺( 68-b，455mg, 2.2mmol)，氫氧化鈉 (264mg，6.6mmol)，加入到水和乙醇的混合溶劑中(1ml/5ml)，並室溫下加入氘帶碘甲烷(319mg， 2.2mmol)，於室溫下攪拌4小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：2)，得到4,6-二氯-N-(甲氧基-d3)煙醯胺 ( 68-c， 160mg, 0.72mmol, 33% yield)。MS Calcd: 223; MS Found: 224 ([M+H] +)。
步驟3：將4,6-二氯-N-(甲氧基-d3)煙醯胺 ( 68-c， 160mg, 0.72mmol)，N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺(180mg, 0.72mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.5ml, 1.5mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：2)，得到6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-(甲氧基-d3)煙醯胺 ( 68-d，110mg, 0.26mmol, 36% yield)MS Calcd: 427; MS Found: 428 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-(甲氧基-d3)煙醯胺 ( 68-d， 110mg, 0.26mmol)，6-氟吡啶-2-胺 (58mg，0.52mmol)，碳酸銫(254mg，0.78mmol)，XantPhos(60mg，0.08mmol)和Pd 2(dba) 3(60mg，0.06mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲氧基-d3)煙醯胺 ( 68， 30mg, 0.06mmol, 23% yield)。MS Calcd: 503; MS Found: 504 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.69 (s, 1H), 9.97(s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0, 1H), 7.45 (d, J=4.0, 1H), 6.55 (d, J=4.0, 1H) 7.28 (s, 1H), 7.09-7.07 (d, J=8, 1H) 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H)。 實施例 696-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-煙醯胺
Figure 02_image1979
步驟1：將3-硝基水楊酸 ( 69-a, 5.0 g, 27mmol)、碳酸鉀 (10.0 g, 36mmol)依次加入到50ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，然後加入碘甲烷 (5.0ml , 80mmol), 升溫至60℃，攪拌過夜，TLC監測反應完成，向反應液中加入60ml水， 並用乙酸乙酯萃取(60ml x 3), 合併有機相，飽和食鹽水(50ml x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯 : 石油醚=1 : 4)分離純化得2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯 ( 69-b, 4.2 g, 19.9mmol, 74%yield)。
步驟2：將2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯 ( 69-b, 3.7 g, 17.3mmol) 溶解於甲醇氨溶液(7 N, 83ml)中，然後加入濃氨水 (35ml), 室溫攪拌過夜。TLC監測反應完成，將反應液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯 : 石油醚=1 : 5)分離純化得2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺 ( 69-c, 3.0 g, 15.3mmol, 88%yield)。MS Calcd: 196.16; MS Found: 196.74 ([M+H] +) 。
步驟3：將2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺 ( 69-c, 3.0 g, 15.3mmol)懸浮於DMF-DMA (20ml)中，加熱至95℃，攪拌30分鐘，直至反應液澄清，減壓濃縮除去揮發物，加入20ml 乙醇溶解備用。冰水浴條件下，反應瓶中依次加入63ml 乙醇、15ml 醋酸和水合肼 (7.4ml, 152mmol), 置於室溫攪拌過夜。TLC監測反應完成，除去有機溶劑，加入水(100ml), 析出固體，抽濾得3-(2-甲氧基-3-硝基苯)-1- H-1,2,4-三唑 ( 69-d, 2.31 g, 10.5mmol, 68%yield)。MS Calcd: 220.19; MS Found: 243.09 ([M+Na +] +)。
步驟4：將 3-(2-甲氧基-3-硝基苯)-1- H-1,2,4-三唑 ( 69-d, 2.2 g, 10.1mmol) 和碳酸鉀 (4.2 g, 30mmol)依次加入20ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，然後加入碘甲烷 (0.86ml , 13.6mmol)，於室溫攪拌過夜，TLC監測反映完成，向反應液中加入20ml水， 並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3), 合併有機相，飽和食鹽水(20ml x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯 : 石油醚=2 : 1)分離純化得3-(2-甲氧基-3-硝基苯)-1-甲基-1- H-1,2,4-三唑 ( 69-e, 1.5 g, 6.4mmol 63%yield)。
步驟5：將3-(2-甲氧基-3-硝基苯)-1-甲基-1- H-1,2,4-三唑 ( 69-e, 0.53 g, 2.2mmol), 鈀碳100mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，TLC檢測反應完成，抽濾，濾液經減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯) 分離純化得2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑3-基)苯胺( 69-f，330mg，1.6mmol，74%yield)。MS Calcd: 204.23; MS Found: 205.23 ([M+H] +) 。
步驟6：將2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑3-基)苯胺( 69-f，150mg，0.7mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 140mg, 0.63mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.5ml, 2.5mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(DCM：MeOH =1：10)，得到6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 69-g， 100mg, 0.25mmol, 37% yield)。MS Calcd: 388.11; MS Found: 389.23 ([M+H] +) 。
步驟7：6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 69-g， 100mg, 0.25mmol)，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-煙醯胺 ( 69， 30mg, 0.068mmol, 27% yield)。MS Calcd: 437.18; MS Found: 438.1 ([M+H] +) 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.91 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 0.79-0.75 (m, 4H) 。 實施例 706-(環丙甲醯胺基)-4-((4-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1981
步驟1：將2,4-二氟-1-硝基苯 ( 70-a，1g, 6.3mmol)  N-甲基甲磺醯胺(690mg，6.3mmol) 和碳酸鉀(1.7g，12.6mmol)加入到DMF中，升高溫度到80升，攪拌2小時，TLC顯示原料反應後，冷卻到室溫，倒入100ml水中，有固體析出，抽濾，經柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1；2)得到N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 70-b， 823mg, 3.3mmol, 52% yield)。MS Calcd: 248；MS Found: 249 ([M-H] -)。
步驟2：將N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 70-b， 823mg, 3.3mmol), 鈀碳100mg加入到甲醇中(20ml)，用氫氣置換3次後，保持體系在氫氣環境下室溫攪拌過夜，抽濾，濾液經減壓濃縮得到N-(2-氨基-5-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 70-c， 642mg, 2.9mmol, 87% yield) 不用純化，直接下步反應。MS Calcd: 218；MS Found: 219 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基-5-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 70-c，242mg, 1.1mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 230mg, 1.1mmol)，加入到2.5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.5ml, 2.5mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-4-((4-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 70-d，147mg, 0.37mmol, 34% yield)。MS Calcd: 402；MS Found: 403 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-4-((4-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 70-d， 147mg, 0.37mmol)，環丙甲醯胺(63mg，0.74mmol)，碳酸銫(400mg，1.2mmol)，XantPhos(60mg，0.09mmol)和Pd 2(dba) 3(57mg，0.06mmol)加入到無水二氧六環中(6ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 70，32mg, 0.07mmol, 20% yield)。MS Calcd: 451；MS Found: 452 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.77 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 4H)。 實施例 716-(環丙甲醯胺基)-N-乙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1983
步驟1：將1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯( 71-a，500mg，2.16mmol)、鐵粉(900mg, 16.07mmol)依次加入醋酸/水(1:1, 15ml)混合溶劑中，反應液升溫至80℃，攪拌3小時，TLC監測反應完成，反應液冷卻至室溫，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)洗滌，分離有機相，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)和飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA：PE=10: 1)分離純化，得到3-溴-2-甲氧基苯胺 ( 71-b, 380mg, 1.48mmol, 69%yield)。MS Calcd: 200.98；MS Found: 202.07 ([M+H] +)。
步驟3：將3-溴-2-甲氧基苯胺 ( 71-b, 380mg, 1.48mmol, 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(458mg, 2.20mmol), Pd(dppf)Cl 2(60mg, 0.06mmol)和磷酸鈉(738mg, 4.44mmol)溶於水和二氧六環的混合溶劑中( 2ml/8mL)中，加熱至110℃，反應3h。將反應液濃縮,加入水10ml，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3),合併乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得到粗品，用矽膠柱層析純化(PE：EA =10：1)，得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺( 71-c，220mg, 1.08mmol, 73% yield)。MS Calcd: 203.25；MS Found: 204.1 ([M+H] +)。
步驟3：將2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺( 71-c，110mg, 0.54mmol)，4,6-二氯-N-乙基煙醯胺(112mg, 0.54mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3.0mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到白色固體物6-氯-N-乙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 71-d， 70mg, 0.18mmol, 34% yield)。
步驟4：將6-氯-N-乙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 71-d，70mg, 0.18mmol)，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 71，10mg, 0.023mmol, 12.8% yield)。MS Calcd: 434.21；MS Found: 433.26 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.78 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.66 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (t, J= 7.2, 2H), 2.00 – 1.96 (m, 1H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.77 (m, 4H)。 實施例 72 N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-吡唑基-4-基)苯基)氨基)-6-((4-(甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1985
步驟1：將2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺( 71-c，110mg, 0.54mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 112mg, 0.54mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3.0mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到白色固體物6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 72-a， 140mg, 0.36mmol, 69% yield)。MS Calcd: 387.82；MS Found: 386.19 ([M-H] -)。
步驟2：將6-氯-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺 (32061-d，140mg, 0.36mmol)，環丙甲醯胺(44mg，0.52mmol)，碳酸銫(256mg，0.8mmol)，XantPhos(60mg，0.08mmol)和Pd 2(dba) 3(48mg，0.052mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)苯基)氨基)-6-((4-(甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 72，30mg, 0.057mmol, 15.9% yield)。MS Calcd: 522.17；MS Found: 523.33 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.83 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (s, 3H)。 實施例 736-(環丙甲醯胺基)-4- ((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1987
步驟1：將2-碘苯胺 ( 73-a，0.3 g, 1.36mmol), 二甲基氧化磷 (128mg, 1.63mmol)，磷酸鉀 (318mg, 1.50mmol)，醋酸鈀(30mg, 0.14mmol)和XantPhos (90mg, 0.16mmol)依次加入到無水二氧六環 (3ml)中，抽真空氮氣置換3次，於130℃條件下攪拌16小時，TLC監測反應完成後，減壓濃縮, 殘餘物經矽膠柱層析(DCM：MeOH =10：1)分離純化得2-(二甲基氧磷基)苯胺 (32117-b, 200mg, 1.17mmol, 87%yield)。MS Calcd: 169.16；MS Found: 170.12 ([M+H] +)。
步驟2：將2-(二甲基氧磷基)苯胺 ( 73-b, 200mg, 1.17mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 257mg, 1.17mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.3ml, 2.3mmol)，於50.下攪拌3小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(DCM：MeOH =10：1)，得到6-氯-4-((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 73-c， 200mg, 0.56mmol, 48% yield)。MS Calcd: 353.74；MS Found: 354.23 ([M+H] +)。
步驟3：將6-氯-4-((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 73-c，100mg, 0.28mmol)，環丙甲醯胺(48mg，0.52mmol)，碳酸銫(170mg，0.0.52mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 73， 15mg, 0.037mmol, 13% yield)。MS Calcd: 402.39；MS Found: 403.33 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.88 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.95 – 1.87 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 0.75 – 0.65 (m, 4H)。 實施例 744-((2-(二甲基膦醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1989
步驟1：將6-氯-4-((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 73-c，100mg, 0.28mmol)， 2-氨基-6-氟吡啶(62mg，0.56mmol)，碳酸銫(170mg，0.52mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((2-(二甲基膦醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 74， 15mg, 0.035mmol, 12.5% yield)。MS Calcd: 429.14；MS Found: 430.31 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.82 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.47 (dd, J= 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。 實施例 754-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1991
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.5 g, 4.58mmol) 溶解於20ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入氫化鈉 (0.24 g, 10mmol)， 然後將反應液升溫至55將，繼續攪拌2小時，加入2-氟-3-三氟甲基硝基苯 (32182-a, 0.8 g, 4.57mmol), 在此溫度下繼續攪拌6小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得N-(2-氯-6-硝基苯基)-N-甲基甲基磺醯胺 ( 75-b, 0.7 g, 2.65mmol, 58%yield)。MS Calcd: 264.68；MS Found: 265.14 ([M+H] +)。
步驟2：將N-(2-氯-6-硝基苯基)-N-甲基甲基磺醯胺 ( 75-b, 0.6 g, 2.27mmol )、氯化銨(0.75 g, 14mmol)和鐵粉 (0.6 g, 10.71mmol) 依次加入20ml水和乙(1:4)醇的混合溶劑中，於回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得N-(2-氨基-6-氯苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 75-c, 0.42 g, 1.8mmol, 79%yield)。MS Calcd: 234.70；MS Found: 235.10 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基-6-氯苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 75-c, 0.42 g, 1.8mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 409mg, 1.86mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(7.2ml, 7.2mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-4-((3-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 75-d, 0.7 g, 1.6mmol, 88%yield)。MS Calcd: 418.03；MS Found: 417.03 ([M-H] -)。
步驟4：6-氯-4-((3-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 75-d, 0.21 g, 0.5mmol)，環丙甲醯胺(85mg，1mmol)，碳酸銫(325mg，1mmol)，XantPhos(46mg，0.05mmol)和Pd 2(dba) 3(43mg，0.075mmol)加入到無水二氧六環中(4ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 75，40mg, 0.085mmol, 16% yield)。MS Calcd: 467.10；MS Found: 468.35 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.88 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 – 7.34 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.00 – 1.93 (m, 1H), 0.78 – 0.76 (m, 4H)。 實施例 764-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1993
步驟1：6-氯-4-((3-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 75-d, 0.15 g, 0.36mmol)， 2-氨基-6氟吡啶 (80mg，0.75mmol)，碳酸銫(230mg，0.72mmol)，XantPhos(31mg，0.054mmol)和Pd 2(dba) 3(32mg，0.036mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺 ( 76，30mg, 0.06mmol, 40% yield)。MS Calcd: 494.09；MS Found: 495.34 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.83 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 – 7.76 (m, 1H), 7.64 – 7.62 (m, 2H), 7.48 – 7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 實施例 774-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1995
步驟1：6-氯-4-((3-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 75-d, 0.15 g, 0.36mmol)，2-氨基-5氟吡啶 (80mg，0.75mmol)，碳酸銫(230mg，0.72mmol)，XantPhos(31mg，0.054mmol)和Pd 2(dba) 3(32mg，0.036mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺 ( 77，30mg, 0.06mmol, 40% yield)。MS Calcd: 494.09；MS Found: 495.31 ([M+H]+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.80 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 – 7.57 (m, 4H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 實施例 784-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image1997
步驟1：6-氯-4-((3-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 75-d, 0.2 g, 0.48mmol)，2-甲氧基-3氨基吡啶 (120mg，0.96mmol)，碳酸銫(312mg，0.96mmol)，XantPhos(42mg，0.042mmol)和Pd 2(dba) 3(48mg，0.044mmol)加入到無水二氧六環中(3ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 78，30mg, 0.059mmol, 12% yield)。MS Calcd: 506.11；MS Found: 507.40 ([M+H]+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.76 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 – 7.41 (m, 1H), 7.33 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實施例 794-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image1999
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.5 g, 4.5mmol) 溶解於20ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入鈉氫 (0.24 g, 10mmol)， 然後將反應液升溫至55將，繼續攪拌2小時，加入4-氯-2-氟-1-硝基苯 ( 79-a, 800mg, 4.5mmol), 在此溫度下繼續攪拌6小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 79-b, 0.52 g, 1.96mmol, 43%yield)。MS Calcd: 264.00；MS Found: 263.15 ([M-H] -)。
步驟2：將N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 79-b, 0.19 g, 0.71mmol)、氯化銨(0.25 g, 4.7mmol)和鐵粉 (0.2 g, 3.57mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 79-c, 0.15 g, 0.64mmol, 90%yield)。MS Calcd: 234.02；MS Found: 235.13 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 79-c, 0.15 g, 0.64mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 140mg, 0.63mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.5ml, 2.5mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 79-d，240mg, 0.57mmol, 89% yield)。MS Calcd: 418.03；MS Found: 417.03 ([M-H] -)。
步驟4：將6-氯-4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 79-d， 120mg, 0.29mmol)，環丙甲醯胺 (50mg，0.58mmol)，碳酸銫(190mg，0.58mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 79，20mg, 0.042mmol, 14% yield)。MS Calcd: 467.10；MS Found: 468.31 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.78 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 – 7.48 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 0.79 – 0.76 (m, 4H)。 實施例 804-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image2001
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 79-d， 120mg, 0.29mmol)， 2-氨基-5氟吡啶 (65mg，0.58mmol)，碳酸銫(190mg，0.58mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 80，20mg, 0.04mmol, 13% yield)。MS Calcd: 494.09；MS Found: 493.23 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。 實施例 816-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2003
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.5 g, 5.5mmol) 溶解於20ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入鈉氫 (0.29g, 12mmol)， 然後將反應液升溫至55將，繼續攪拌2小時，加入4-溴-2-氟-1-硝基苯 ( 81-a, 1.2 g, 5.5mmol), 在此溫度下繼續攪拌6小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:5)分離純化得N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 81-b, 0.9 g, 2.9mmol, 52%yield)。 MS Calcd: 307.95；MS Found: 307.00 ([M-H] -)。
步驟2：將N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 81-b, 0.308 g, 1mmol )、甲基硼酸 (78mg, 1.3mmol)、磷酸鉀 (0.53 g, 2.5mmol)和 Pd(dppf)Cl 2(0.036 g, 0.05mmol)依次加入 8ml 二氧六環/水(7/1)的混合溶液中。抽真空氮氣置換3次，於110s℃條件下攪拌6小時，TLC監測反應完成，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得N-甲基-N-(5-甲基-2-硝基苯基)甲基甲磺醯胺 ( 81-c, 0.1 g, 0.4mmol, 40%yield)。
步驟3：將N-甲基-N-(5-甲基-2-硝基苯基)甲基甲磺醯胺 ( 81-c, 0.1 g, 0.4mmol)、氯化銨(0.25 g, 4.7mmol)和鐵粉 (0.2 g, 3.57mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得無色油狀物 N-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 81-d, 0.06 g, 0.28mmol, 70%yield)。MS Calcd: 214.28；MS Found: 215.16 ([M+H] +)。
步驟4：將N-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 81-d, 0.06 g, 0.28mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 61mg, 0.28mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.12ml, 1.12mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到褐色油狀物6-氯-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 81-e，80mg, 0.2mmol, 71% yield)。MS Calcd: 398.08；MS Found: 399.34 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 81-e， 80mg, 0.2mmol)，環丙基甲醯胺 (34mg，0.4mmol)，碳酸銫(130mg，0.4mmol)，XantPhos(18mg，0.03mmol)和Pd 2(dba) 3(20mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 81，10mg, 0.02mmol, 10% yield)。MS Calcd: 447.16；MS Found: 446.25 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.77 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99 – 1.93 (m, 1H), 0.78 – 0.71 (m, 4H)。 實施例 826-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2005
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.4 g, 3.6mmol) 溶解於20ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入鈉氫 (0.2 g, 8.3mmol)， 然後將反應液升溫至55℃，繼續攪拌2小時，加入2-氟-3-三氟甲基硝基苯 ( 82-a, 750mg, 3.6mmol), 在此溫度下繼續攪拌6小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得N-甲基-N-(2-硝基-6-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺 ( 82-b, 1.0 g, 3.3mmol, 92%yield)。MS Calcd: 298.24；MS Found: 321.14 ([M+Na +] +)。
步驟2：將N-甲基-N-(2-硝基-6-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺 ( 82-b, 0.65 g, 2.18mmol、氯化銨(0.75 g, 14mmol)和鐵粉 (0.6 g, 10.71mmol) 依次加入20ml水和乙(1:4)醇的混合溶劑中，於回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得無色油狀物 N-(2-氨基-6-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 82-c, 0.5 g, 1.86mmol, 85%yield)。MS Calcd: 268.25；MS Found: 269.18 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基-6-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 82-c, 0.5 g, 1.86mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 409mg, 1.86mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(7.6ml, 7.6mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到黃色粉末狀固體物6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 82-d， 410mg, 0.9mmol, 49% yield)。MS Calcd: 452.83；MS Found: 453.27 ([M+H] +)。
步驟4：6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 82-d， 130mg, 0.29mmol)，環丙甲醯胺(50mg，0.58mmol)，碳酸銫(190mg，0.58mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 82，20mg, 0.039mmol, 13% yield)。MS Calcd: 501.48；MS Found: 502.40 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.92 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.99 – 1.93 (m, 1H), 0.64 -0.60 (m, 4H)。 實施例 836-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2007
步驟1：6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 82-d， 130mg, 0.29mmol)，2-氨基-6氟吡啶 (65mg，0.58mmol)，碳酸銫(190mg，0.58mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 83，30mg, 0.056mmol, 19% yield)。MS Calcd: 528.48；MS Found: 529.40 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.86 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 1H), 7.67 – 7.61 (m, 2H), 7.49 – 7.46 (m, 2H), 6.57 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。 實施例 846-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2009
步驟1：6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 82-d， 130mg, 0.29mmol)， 2-氨基-5氟吡啶 (65mg，0.58mmol)，碳酸銫(190mg，0.58mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 84，30mg, 0.056mmol, 19% yield)。MS Calcd: 528.48；MS Found: 529.40 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.83 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.92 (dd J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.69 (m, 2H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。 實施例 856-(環丙基甲醯胺)- 4-((3-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image2011
步驟1：將甲磺醯甲胺 (0.5 g, 5.5mmol) 溶解於20ml N,N-二甲基甲醯胺中，分批加入鈉氫 (0.29g, 12mmol)， 然後將反應液升溫至55將，繼續攪拌2小時，加入4-溴-2-氟-1-硝基苯 ( 85-a, 0.8 g, 5.5mmol), 在此溫度下繼續攪拌6小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:5)分離純化得淡黃色固體 N-(2-溴-6-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 85-b, 0.9 g, 2.9mmol, 52%yield)。MS Calcd: 307.95；MS Found: 306.95 ([M-H] -)。
步驟2：將N-(2-溴-6-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 85-b, 0.5 g, 1.6mmol)、環丙基硼酸 (180mg, 2.2mmol)、磷酸鉀 (850 g, 4mmol)和 Pd(dppf)Cl 2(0.06 g, 0.08mmol)依次加入 8ml 二氧六環/水(7/1)的混合溶液中。抽真空氮氣置換3次，於110溶條件下攪拌6小時，TLC監測反應完成，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:1)分離純化得無色油狀物 N-(2-環丙基-6-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 85-c, 0.23 g, 0.85mmol, 53%yield)。MS Calcd: 270.07；MS Found: 293.19 ([M+Na] +)。
步驟3：將N-(2-環丙基-6-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 85-c, 0.23 g, 0.85mmol)、氯化銨(0.25 g, 4.7mmol)和鐵粉 (0.2 g, 3.57mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(PE：EA =1：1)分離純化得無色油狀物 N-(2-氨基-6-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 85-d, 0.17 g, 0.7mmol, 83%yield)。MS Calcd: 240.09；MS Found: 241.17 ([M+Na] +)。
步驟4：將N-(2-氨基-6-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 85-d, 0.17 g, 0.7mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 160mg, 0.72mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.8ml, 2.8mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到褐色油狀物6-氯-4-((3-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 85-e，240mg, 0.56mmol, 80% yield)。MS Calcd: 424.10；MS Found: 425.35 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-4-((3-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 85-e，120mg, 0.3mmol)，環丙基甲醯胺 (50g，0.6mmol)，碳酸銫(190g，0.6mmol)，XantPhos(26mg，0.045mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙基甲醯胺)- 4-((3-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)N-甲氧基煙醯胺 ( 85，20mg, 0.04mmol, 14% yield)。MS Calcd: 473.17；MS Found: 474.38 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.82 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 – 7.20 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.18 – 2.12 (m, 1H), 1.99 – 1.92 m, 1H), 1.07 – 0.97 (m, 2H), 0.83 – 0.65 (m, 6H)。 實施例 864-((3-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(6-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image2013
步驟1：將6-氯-4-((3-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 85-e，120mg, 0.3mmol)， 2-氨基-6-氟吡啶 (67g，0.6mmol)，碳酸銫(190g，0.6mmol)，XantPhos(26mg，0.045mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((3-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(6-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 86，20mg, 0.04mmol, 14% yield)。MS Calcd: 500.16；MS Found: 499.28 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.82 (s, 1H), 10.02 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.84 – 7.76 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.16 (dq, J= 8.4, 5.3, 4.2 Hz, 1H), 1.10 – 0.95 (m, 2H), 0.89 – 0.80 (m, 1H), 0.65 (dt, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H)。 實施例 876-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2015
步驟1：將N-(2-溴-6-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 85-b, 0.25 g, 0.8mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (220mg, 1.04mmol)、磷酸鉀 (424mg, 2mmol)和 Pd(dppf)Cl 2(0.03 g, 0.04mmol)依次加入 8ml 二氧六環/水(7/1)的混合溶液中。抽真空氮氣置換3次，於110溶條件下攪拌6小時，TLC監測反應完成，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=2:1)分離純化得N-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯基)甲基磺醯胺 ( 87-a, 0.16 g, 0.51mmol, 64%yield)。MS Calcd: 310.07；MS Found: 311.21 ([M+H] +)。
步驟2：將N-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯基)甲基磺醯胺 ( 87-a, 0.16 g, 0.51mmol)、氯化銨(0.25 g, 4.7mmol)和鐵粉 (0.2 g, 3.57mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(PE：EA =1：2)分離純化得N-(2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 87-b, 0.12 g, 0.42mmol, 84%yield)。MS Calcd: 280.10；MS Found: 281.24 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 87-b, 0.12 g, 0.42mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 100mg, 0.45mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.72ml, 1.72mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(EA )，得到6-氯-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 87-c，140mg, 0.56mmol, 80% yield)。MS Calcd: 464.10；MS Found: 465.38 ([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 87-c，70mg, 0.15mmol)，環丙甲醯胺(25mg，0.3mmol)，碳酸銫(100mg，0.3mmol)，XantPhos(26mg，0.045mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 87，10mg, 0.019mmol, 12% yield)。MS Calcd: 513.18；MS Found: 514.35 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.83 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.95 – 1.92 (m, 1H), 0.76 – 0.74 (m, 4H)。 實施例 886-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2017
步驟1：將6-氯-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 87-c，70mg, 0.15mmol)， 2-氨基-6氟吡啶(35mg，0.3mmol)，碳酸銫(100mg，0.3mmol)，XantPhos(26mg，0.045mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 88，10mg, 0.019mmol, 12% yield)。MS Calcd: 540.17；MS Found: 541.37 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.84 (s, 1H), 10.02(s, 1), 9.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 3H), 7.44 – 7.38 (m, 2H), 6.55 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。 實施例 896-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2019
步驟1：將2-氨基茴香硫醚( 89-a，280mg，2mmol)，4,6-二氯-N-甲氧基煙醯胺( int-1, 440mg, 2mmol)，加入到10ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(8ml, 8mmol)，於室溫下攪拌3小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-N-甲氧基4-((2-甲硫基)苯基)氨基)煙醯胺 (32226-b， 300mg, 0.9mmol, 46% yield)。MS Calcd: 323.80；MS Found: 324.22 ([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-N-甲氧基4-((2-甲硫基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 89-b， 300mg, 0.9mmol) 加入雙氧水 (2ml , 19.5mmol )和醋酸 (3.2ml) 的混合溶液中，然後分批加入鎢酸鈉 (321mg, 0.97mmol)，於室溫攪拌30分鐘, TLC監測反應完成，向反應液中加入水(20ml)和乙酸乙酯 (20ml)，分離有機相，有機相用硫代硫酸鈉溶液(20mlx3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析 (EA)分離純化得6-氯-N-甲氧基4-((2-甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺( 89-c, 206mg, 0.58mmol, 64%yield)。MS Calcd: 355.79；MS Found: 356.17 ([M+H] +)。
步驟3：將6-氯-N-甲氧基4-((2-甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺( 89-c, 106mg, 0.3mmol)，環丙甲醯胺 (50mg，0.60mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，Xantphos(26mg，0.045mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到125℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 89， 30mg, 0.07mmol, 25% yield)。MS Calcd: 404.44；MS Found: 405.28 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.86 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 0.79 – 0.73 (m, 4H)。 實施例 904-6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2021
步驟1：6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 27-a， 80mg, 0.20mmol)，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：4-6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 90， 40mg, 0.089mmol, 44% yield)。MS Calcd: 447；MS Found: 448 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.68 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.02 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.78-0.73 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H)。 實施例 91N-(叔丁氧基)-6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2023
步驟1：1)將4,6-二氯煙酸 ( 91-a, 500mg, 2.65mmol)溶於DCM ( 5mL)中，緩慢滴加草醯氯(401mg, 2.86mmol)，室溫反應3h。將反應液濃縮得到粗品 ，直接用於下一步。2)將4,6-二氯煙醯氯 (2.65mmol) 加入到乙酸乙酯中(5ml), 叔丁氧基胺(255mg，2.86mmol)和碳酸鉀(719mg，5.21mmol)加入到純水中(1ml)，加入到反應液中室溫攪拌2h，將反應液濃縮拌樣，柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得N-(叔丁氧基)-4,6-二氯煙醯胺( 91-b，650mg，2.46mmol，93%yield)。MS Calcd: 262；MS Found: 263 ([M+H] +)。
步驟2：將N-(叔丁氧基)-4,6-二氯煙醯胺( 91-b，263mg，1.00mmol)，N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (200mg, 1.00mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2ml, 2.00mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml乙酯萃，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到N-(叔丁氧基)-6-氯-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 91-c， 50mg, 0.12mmol, 12% yield)。MS Calcd: 426；MS Found: 427 ([M+H] +)。
步驟3：N-(叔丁氧基)-6-氯-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 91-c， 50mg, 0.12mmol)，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(127mg，0.39mmol)，XantPhos(30mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：N-(叔丁氧基)-6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 91，6mg, 0.013mmol, 11% yield)。MS Calcd: 475；MS Found: 476 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.77-0.74 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H)。 實施例 92N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2025
步驟1：6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 2-d， 120℃g, 0.31mmol), 5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(81mg，0.50mmol)，碳酸銫(326mg，1.00mmol)，XantPhos(28.56mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.45mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 92，20mg, 0.039mmol, 13% yield)。MS Calcd: 510；MS Found: 511 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (br, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。 實施例 936-(環丙甲醯胺基)-4- ((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2027
步驟3：將6-氯-4-((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 73-c，40mg, 0.11mmol)，環丙甲醯胺(22mg，0.26mmol)，碳酸銫(150mg，0.46mmol)，Xantphos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到140℃，攪拌8小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-4- ((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 93，10mg, 0.026mmol, 24% yield)。MS Calcd: 372.36; MS Found: 373.32 ([M+H]+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.73 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.97 – 1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.78-0.74 (m, 4H)。 實施例 94( S)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二甲基環丙基-1-甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image2029
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 12-e，157mg，0.33mmol)，(S)-2,2-二甲基環丙-1-羧醯胺 (35mg，0.33mmol)，碳酸銫(326mg，1.00mmol)，XantPhos(28.56mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.45mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：( S)- 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二甲基環丙基-1-甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 94，15mg, 0.030mmol, 10% yield)。MS Calcd: 501；MS Found: 502 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.84 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 – 0.92 (m, 3H), 0.77 – 0.71 (m, 3H)。 實施例 954-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2031
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，153.65mg, 0.35mmol)， 2-氨基-5-氟吡啶 (39.2mg，0.35mmol)，碳酸銫(228.2mg，0.70mmol)，XantPhos(28.56mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.45mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 95，22mg, 0.037mmol, 13% yield)。MS Calcd: 514；MS Found: 515 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.45 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.74-0.72 m, 2H)。 實施例 964-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2033
步驟1：將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯( 96-a，1185mg，5.00mmol), N-甲基甲磺醯胺e (545mg, 5.00mmol)和碳酸鉀(1380mg，5.00mmol)，加入到50ml無水乙腈中，於90 oC下攪拌回流2小時，將反應液減壓旋乾，向其中加入50ml水，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後得到N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 96-b， 1532.30mg, 4.70mmol, 94% yield)。MS Calcd: 326；MS Found: 327 ([M+H] +)。
步驟2：N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 96-b， 1532.30mg, 4.70mmol)，環丙基硼酸 (435mg，5mmol)，碳酸銫(3260mg，10.00mmol)，和Pd(dppf)Cl 2(457.5mg，0.5mmol)加入到無水二氧六環(20ml)和水(5ml)中並抽真空，用氮氣置換，升溫到100真，攪拌2小時，向反應液中加入20ml水，EA萃取(10ml*3)，玻璃矽膠柱純化，PE:EA=2:1時得到產物。N-(5-環丙基-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 96-c，120℃.63mg, 4.2mmol, 89.3% yield)。MS Calcd: 288；MS Found: 289 ([M+H] +)。
步驟3：N-(5-環丙基-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 96-c，120℃.63mg, 4.2mmol)加入到20ml甲醇中，加入100mg Pd/C中，室溫反應2h。過濾除去Pd/C，減壓旋蒸除去甲醇，得到產物N-(2-氨基-5-環丙基-4-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 96-d，1032.20mg, 4.0mmol, 95.2% yield)。MS Calcd: 258；MS Found: 259 ([M+H] +)。
步驟4:將N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 96-d，946mg,4mmol)，N-(2-氨基-5-環丙基-4-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (35109-d，1032.20mg, 4.0mmol)，加入到20ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(10ml,10.00mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，1007.70mg, 2.21mmol,55.25% yield)。MS Calcd: 456；MS Found: 457 ([M+H] +)。
步驟5：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol), pyridin-2-amine (47mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺 ( 96，35mg, 0.068mmol, 13.6% yield)。MS Calcd: 514；MS Found: 515 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 – 8.14 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.07 – 1.96 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00 – 0.97 (m, 2H), 0.80 – 0.77 (m, 2H)。 實施例 976-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2035
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol)，環丙甲醯胺 (43mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 97，25mg, 0.050mmol, 10.0% yield)。MS Calcd: 505；MS Found: 506 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05– 1.96 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.82 – 0.76 (m, 6H)。 實施例 984-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2037
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (62mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得到標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 98，20mg, 0.037mmol, 7.36% yield)。MS Calcd: 543；MS Found: 544 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.54 (br, 2H), 7.38 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.09 – 1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.05 – 0.95 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H)。 實施例 994-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2039
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 96-e，278mg, 0.5mmol)，5-氟-4-甲基-2-氨基吡啶(63mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 99，45mg, 0.085mmol, 16.5% yield)。MS Calcd: 546；MS Found: 547 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.05 – 1.01 (m, 2H), 0.85 – 0.83 (m, 2H)。 實施例 1006-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2041
步驟1：將N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺(101mg, 0.50mmol)，4,6-二氯-N-甲基煙醯胺( 100-a，102.0mg，0.5mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2ml, 2.00mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)得到6-氯-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 100-b，98.12mg,0.27mmol,54% yield)。MS Calcd: 368；MS Found: 369 ([M+H] +)。
步驟2：6-氯-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 100-b，98.12mg,0.27mmol)，5-氟-2-氨基吡啶 (33.60mg，0.30mmol)，碳酸銫(326mg，1.00mmol)，XantPhos(28.56mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.45mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到標題化合物：6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 100，30mg, 0.065mmol, 21.74% yield)。MS Calcd: 460；MS Found: 461 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.57 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.51 – 8.40 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.71 – 7.60 (m, 3H), 7.54 – 7.42 (m, 2H), 7.19 – 7.15 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 實施例 101N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2043
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d, 150mg，0.39mmol)，5-甲氧基吡啶-2-胺 ( 96.9mg，0.78mmol)，XantPhos (113mg,0.2mmol)，1,4-二氧六環3ml，CS 2CO 3(325.8mg,1.17mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(89.4mg，0.098mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析。DCM/MeOH(50/1~30/1) (每100ml混合溶劑加0.1ml醋酸)得到標題化合物：N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 101，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 472；MS Found: 473 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.48- 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)，3.14 (s, 3H)。 實施例 102N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2045
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d, 150mg，0.39mmol )，6-甲基吡啶-2-胺 ( 84.4mg,0.78mmol)，XantPhos (113mg,0.2mmol)，1,4-二氧六環 3ml，CS 2CO 3(325.8mg,1.17mmol)，N2置換2次後加入Pd(dba) 2(89.4mg，0.098mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析得標題化合物：N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 102，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 456； MS Found: 457 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 – 7.36 (m, 4H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 實施例 1036-((4-氰基苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2047
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d, 150mg，0.39mmol )，4-氨基苄腈( 70mg,0.58mmol)，XantPhos(113mg,0.2mmol)，1,4-二氧六環 3ml，CS 2CO 3(325.8mg,1.17mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(89.4mg，0.098mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH：v/v=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH：v:v=50/1~30/1)。得到標題化合物：6-((4-氰基苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺。( 103，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 466；MS Found: 467 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。 實施例 1046-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2049
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 2-d, 150mg，0.39mmol )，4-氟苯胺( 65mg,0.58mmol)，XantPhos(113mg,0.2mmol)，1,4-二氧六環 3ml，CS 2CO 3(325.8mg,1.17mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(89.4mg，0.098mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH：v:v=50/1~30/1)得標題化合物：6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 104，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 459； MS Found: 460 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.17 (s, 1H), 7.88 – 7.77 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.02 – 6.98 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。 實施例 105( S)-6-(2,2-二甲基環丙基-1-甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2051
步驟1：在100ml單口瓶中依次加入6-氯-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 2-d, 150mg,0.39mmol), ( S)-2,2-二甲基環丙烷-1-羧醯胺(66.2mg,0.59mmol), XantPhos(113mg,0.2mmol)，1,4-二氧六環2ml和CS 2CO 3(325.8mg,1.17mmol)，N 2置換5次後加入Pd(dba) 2(72mg,0.079mmol)。加完後N 2保護下120℃反應6h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=20/1)。將體系冷卻後水洗，DCM萃取三次，乾燥，濃縮，拌樣柱層析(DCM/MeOH：v:v=50/1~30/1)得標題化合物：( S)-6-(2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 105，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 461；MS Found: 462 ([M+H] +)。 實施例 1066-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2053
步驟4：在50ml單口瓶中依次加入6-氯-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 81-e, 140mg，0.35mmol )，6-氟吡啶-2-胺(79mg，0.70mmol)，XantPhos(81mg,0.09mmol)， CS 2CO 3(344mg,1.05mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(97mg，0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 106，75mg，0.16mmol，45.7% yield)。MS Calcd: 474；MS Found: 475 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.12 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 3H), 7.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 實施例 107N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2055
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 81-e, 140mg, 0.35mmol)，5-甲基吡啶-2-胺(87mg, 0.70mmol)，XantPhos(81mg,0.09mmol)，CS 2CO 3(344mg,1.05mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(97mg，0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 107，80mg，0.17mmol，48.6% yield)。MS Calcd: 470；MS Found: 471 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.02 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 – 7.69 (m, 1H), 7.53 – 7.17 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。 實施例 108N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2057
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 81-e, 120mg，0.3mmol )， 5-甲氧基吡啶-2-胺 ( 75mg，0.6mmol)，XantPhos(69.8mg,0.12mmol)， CS 2CO 3(295mg,0.9mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(82.8mg，0.09mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 108，80mg，0.16mmol，53% yield)。MS Calcd: 486；MS Found: 487([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 – 7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 實施例 1096-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2059
步驟4：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 59-d, 150mg，0.38mmol )，6-氟吡啶-2-胺 ( 84mg，0.76mmol)，XantPhos(87mg,0.15mmol)， CS 2CO 3(367mg,1.13mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(103mg，0.11mmol)。加完N 2置換3次後1201反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 109，76mg，0.16mmol，42% yield)。MS Calcd: 475；MS Found: 476([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。 實施例 1104-((6-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image2061
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 12-e, 80mg，0.19mmol )，5-氟-4-甲基吡啶-2-胺 (46m，0.38mmol) XantPhos(44mg,0.07mmol)， CS 2CO 3(184mg,0.57mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(52mg，0.057mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((6-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 110，30mg，0.06mmol，32% yield)。MS Calcd: 515；MS Found: 516([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.6, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 – 1.94 (m, 1H), 1.01 – 0.97 (m, 2H), 0.75 – 0.71 (m, 2H)。 實施例 1114-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image2063
步驟1：在50ml單口瓶中依次加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 12-e, 80mg，0.19mmol)，5-氰基吡啶-2-胺 (44mg，0.38mmol)，XantPhos(44mg,0.07mmol)， CS 2CO 3(184mg,0.57mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(52mg，0.057mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 111，30mg，0.06mmol，33% yield)。MS Calcd: 520；MS Found: 521([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.02 -1.95 (m, 1H), 1.02 – 0.98 (m, 2H), 0.76 – 0.73 (m, 2H)。 實施例 1124-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺
Figure 02_image2065
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺( 12-e, 80mg，0.19mmol )，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 ( 46mg，0.38mmol)，XantPhos(44mg,0.07mmol)， CS 2CO 3(184mg,0.57mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(52mg，0.057mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺 ( 112，30mg，0.06mmol，33% yield)。MS Calcd: 511；MS Found: 512([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 – 11.64 (m, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 – 7.07 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 – 1.95 (m, 1H), 1.03 – 0.95 (m, 2H), 0.73 – 0.65 (m, 2H)。 實施例 1134-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲氧基苯基)胺基)煙醯胺
Figure 02_image2067
步驟1：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，1.5g，6.4mmol)，N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基甲磺醯胺(1.8g，7.72mmol)，加入5mL無水DMA做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(19mL，1mmol/mL)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mL乙酯萃，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析(PE:EA=2;1)純化得6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 113-a，1.65g， 3.77mmol，59% yield)。MS Calcd: 432；MS Found: 433([M+H] +)。
步驟2：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 113-a, 140mg, 0.33mmol )，4-甲氧基-2-氨基吡啶(82mg, 0.66mmol)，XantPhos(78mg,0.14mmol)， CS 2CO 3(327mg,0.99mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(92mg，0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲氧基苯基)胺基)煙醯胺( 113，120mg，0.28mmol，85% yield)。MS Calcd: 519；MS Found: 520([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.76 – 7.53 (m, 6H), 7.36 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (s, 6H), 1.22 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 實施例 1144-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2069
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 113-a, 140mg，0.33mmol )，5-氰基吡啶-2-胺( 80mg，0.66mmol)，XantPhos(78mg,0.14mmol)， CS 2CO 3(327mg,0.99mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(92mg，0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 114，120mg，0.28mmol，85% yield)。MS Calcd: 515；MS Found: 516([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 – 7.58 (m, 5H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1154-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2071
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 113-a, 140mg, 0.33mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(83mg，0.66mmol)，XantPhos(78mg,0.14mmol)， CS 2CO 3(327mg,0.99mmol)，1,4-二氧六環 3ml，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(92mg，0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 115，100mg，0.22mmol，80% yield)。MS Calcd: 519；MS Found: 520([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 – 7.22 (m, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1164-((2-(環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2073
步驟1：在100ml單口瓶中加入1-氟-2-硝基苯(500mg，3.5mmol)，N-甲基甲磺醯胺 (546mg，3.6mmol)，DMF20ml。N 2置換3次後加入K 2CO 3(1.47mg，10.5mmol) 後90.下反應3h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1)。將體系水洗後乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，乾燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/2)得到白色固體N-(2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 116-a，800mg，3.3mmol，94% yield)。MS Calcd: 242；MS Found: 343([M+H] +)。
步驟2：取N-(2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 116-a, 800mg,3.3mmol)於100ml單口瓶，Pd/C(10%，80mg,0.33mmol)，室溫下通入H 2反應5h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1) 。將體系過濾後乙酸乙酯洗滌濾餅三次，合併有機相，乾燥 ，濃縮 ，得到白色固體N-(2-氨基苯基)環丙烷磺醯胺( 116-b，680mg,，3.2mmol，97% yield)。MS Calcd: 212；MS Found: 213 ([M+H] +)。
步驟3：在100ml單口瓶中加入N-(2-氨基苯基)環丙磺醯胺( 116-b, 680mg,3.2mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 825mg,3.3mmol)，無水四氫呋喃30ml，N 2置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS ( 10ml,9.9mmol )，N 2保護後室溫下反應6h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水洗後0.1mol/LHCl調到pH=5後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1)得到淡黃色固體6-氯-4-((2-(環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 116-c，500mg，1.3mmol， 40% yield)。MS Calcd: 410；MS Found: 411 ([M+H] +)。
步驟4：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((2-(環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 116-c, 150mg，0.35mmol )，6-氟吡啶-2-胺 (82mg，0.7mmol)，XantPhos (85mg,0.14mmol)，1,4-二氧六環 3ml，CS 2CO 3(358mg,1.0mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(100mg，0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((2-(環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 116，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 486；MS Found: 485 ([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 16.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.4, 16.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.66 – 2.60 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.88 – 2.60 (m, 1H)。 實施例 117N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2075
步驟1：在100ml單口瓶中加入苯1,2-二胺(1g，7.2mmol)，三乙胺(2.19g，18mmol) ，DCM 20ml，冰水浴下緩慢滴加甲磺醯氯 (825mg,7.2mmol)。後自然升溫至室溫下反應過夜。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1)。將體系水洗後0.1mol/LHCl調pH=5，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，乾燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1)得到N-(2-氨基苯基)甲磺醯胺( 117-a，700mg，3.7mmol，51% yield)。MS Calcd: 186；MS Found:187([M+H] +)。
步驟2：在100ml單口瓶中加入N-(2-氨基苯基)甲磺醯胺( 117-a, 700mg,3.7mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 798mg,3.7mmol)，四氫呋喃30ml，N 2置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS ( 11ml, 11.1mmol )，N 2保護後室溫下反應6h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水洗後0.1mol/LHCl調到pH=5後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1)得到淡黃色固體6-氯-N-乙氧基-4-((2-(甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 117-b，150mg，0.35mmol，10% yield)。MS Calcd: 384；MS Found: 385 ([M+H] +)。
步驟3：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((2-(甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 117-b, 60mg，0.16mmol )，6-甲基吡啶-2-胺 (35mg，0.32mmol)，XantPhos(36mg,0.04mmol)，1,4-二氧六環 3ml，CS 2CO 3(153mg,0.48mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(43mg，0.05mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得到標題化合物：N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 117，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 459；MS Found: 460 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 16.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 4H), 7.39 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 6.54 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1184-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺
Figure 02_image2077
步驟1：在100ml單口瓶中加入2-(2,2,2-三氟乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮( 118-a, 4g，16.3mmol)，DCM/MEOH=30ml/3ml，N 2置換3次後冰水浴下緩慢滴加水合聯氨(816mg，16.3mmol) ，後自然升溫至室溫下反應過夜。將體系水洗後0.1mol/LHCl調pH=6，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，乾燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1)得白色固體O-(2,2,2-三氟乙基)羥胺( 118-b，2.0g，13.3mmol，81% yield)。MS Calcd: 150；MS Found:151([M+H] +)。
步驟2：在100ml單口瓶中加入O-(2,2,2-三氟乙基)羥胺(1.1g,7.3mmol)，4,6-二氯煙醯氯( 118-b,1.5g,7.3mmol)，K 2CO 3(3g，21.9mmol)，H 2O( 9ml)，N 2置換3次後將4,6-二氯煙醯氯(1.5g,7.3mmol)，的乙酸乙酯(15ml)溶液緩慢滴到瓶中，室溫下反應3h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=2/1)。將體系水洗後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1~2/1)得到白色固體4,6-二氯-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺( 118-c，600mg，3.1mmol，42% yield)。MS Calcd: 287；MS Found: 288([M+H] +)。
步驟3：在50ml單口瓶中加入4,6-二氯-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺( 118-c, 600mg，3.1mmol )， N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (750mg，3.1mmol)，N 2置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS ( 9.3ml, 9.3mmol )，N 2保護後室溫下反應6h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水洗後0.1mol/L HCl調到pH=5後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1)得到白色固體6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺( 118-d，120℃g，0.24mmol，8% yield)。MS Calcd: 492；MS Found:493 ([M+H] +)。
步驟4：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺( 118-d, 60mg，0.12mmol )，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(30mg,0.24mmol)，XantPhos(28mg,0.048mmol)，1,4-二氧六環 3ml，CS 2CO 3(119mg,0.36mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(33mg，0.036mmol)。加完N 2置換3次後1203反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺 ( 118，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 579；MS Found: 580([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.15 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 – 1.97 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.732 - 0.71 (m, 2H)。 實施例 1194-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺
Figure 02_image2079
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺( 118-d, 60mg，0.12mmol)，6-氟吡啶-2-胺(30mg,0.24mmol)，XantPhos(28mg,0.048mmol)，1,4-二氧六環 3ml，CS 2CO 3(119mg,0.36mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(33mg，0.036mmol)。加完N 2置換3次後1203反應4h。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺( 119，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 568；MS Found: 569([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.4, 16.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.56 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.99 m, 2H), 7.30 (d, (dd,  3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 。 實施例 1206-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2081
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯( 120-a, 850mg，3.6mmol)，N-甲基甲磺醯胺(437mg，4.0mmol)，無水碳酸鉀(1.5g，10.8mmol)和 N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，800下攪拌反應4h。TLC檢測反應完全。後加50mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得到N-(5-溴-4-甲基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 120-b，1.2g，3.7mmol，98% yield)。MS Calcd: 322；MS Found: 323([M+H] +)。
步驟2：取N-(5-溴-4-甲基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 120-b，1.2g，3.7mmol)於單口瓶，加入環丙基硼酸(353mg, 4.1mmol)，CS 2CO 3(3.6g，11.0mmol)，Pd(dppf)Cl 2(272mg,0.37mmol),Diox20ml，H 2O4ml於100ml單口瓶中，N 2置換3次後100中下反應5h。TLC檢測反應完全，體系冷卻後水洗乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，乾燥，濃縮，得到產品N-(5-環丙基-4-甲基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 120-c，1.0g，3.5mmol，95% yield)。MS Calcd: 284；MS Found: 285([M+H] +。
步驟3：在100ml單口瓶中加入N-(5-環丙基-4-甲基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 120-c，1.0g，3.5mmol)，鈀碳(10%)(100mg，0.35mmol)甲醇20ml，H 2置換後通入氫氣反應4小時。TLC檢測反應完全。將體系過濾後濃縮得到N-(2-氨基-5-環丙基-4-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 120-d，700mg,2.8mmol，95% yield)。
步驟4：在100ml單口瓶中加入N-(2-氨基-5-環丙基-4-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 120-d, 700mg,2.8mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 650mg,2.8mmol)，THF10ml，N 2置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS ( 8.3ml,8.4mmol )，N 2保護後室溫下反應6h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水洗後0.1mol/LHCl調到pH=5後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1)得到6-氯-4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 120-e，600mg，1.7mmol， 67% yield)。MS Calcd: 452； MS Found: 453 ([M+H] +)。
步驟5：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 120-e, 100mg，0.2mmol)，環丙甲醯胺(39mg，0.4mmol)，XantPhos(53mg,0.08mmol)，無水1,4-二氧六環3ml，CS 2CO 3(223mg,0.6mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(63mg，0.06mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 120，60mg，0.12mmol，60% yield)。MS Calcd: 501；MS Found: 502 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.64 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.97 – 0.82 (m, 4H), 0.64 – 0.60 (m, 4H)。 實施例 1214-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2083
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 120-e, 100mg，0.2mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(56mg，0.4mmol)，XantPhos(53mg,0.08mmol)，無水1,4-二氧六環3ml，CS 2CO 3(223mg,0.6mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(63mg，0.06mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 121，60mg，0.12mmol，60% yield)。MS Calcd: 539；MS Found: 540 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.72 – 0.60 (m, 2H)。 實施例 1224-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2085
步驟1：將5-羥甲基-2-氨基吡啶 ( 122-a, 300mg, 2.42mmol)溶於DCM (10mL)中，冰水浴下緩慢加入氫化鈉(447.7mg, 12mmol)，攪拌0.5h後，稱取SEMCl(803.22mg，4.84mmol)加入到反應液中，室溫反應3h。向反應液中加入30ml水，20ml DCM萃取三次，濃縮得到粗品 ，正相矽膠柱純化，石油醚:乙酸乙酯=1:1時得到產品，濃縮得到5-((((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶-2-胺( 122-b，260mg，1.02mmol，42.15%yield)。MS Calcd: 254; MS Found: 255([M+H] +)。
步驟2：將5-((((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶-2-胺 ( 122-b，260mg，1.02mmol) ，6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，437mg, 1.00mmol),碳酸銫(652mg, 2.00mmol)，XantPhos(115.6mg, 0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(91.5mg，0.1mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-((((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶-2-基) 氨基)煙醯胺( 122-c，100mg,0.15mmol,15% yield)。MS Calcd: 656; MS Found: 657 ([M+H] +)。
步驟3：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-((((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)吡啶-2-基) 氨基)煙醯胺( 122-c，100mg,0.15mmol), 溶於2ml乙醇中，加入2ml濃鹽酸，升溫至80 oC回流4h，高效薄層色譜製備板(DCM:MeOH:AcOH=15:1:1)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 122, 15mg, 0.029mmol,19.04%yield)。MS Calcd: 526; MS Found: 527 ([M+H] +)。 實施例 1234-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2087
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a, 100mg，0.2mmol )，4,6-二甲基嘧啶-2-胺 ( 56mg，0.4mmol)，XantPhos(53mg,0.08mmol)，無水1,4-二氧六環3ml，CS 2CO 3(223mg,0.6mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(63mg，0.06mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 123，60mg，0.12mmol，60% yield)。MS Calcd: 525；MS Found: 526 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.59 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.23 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.75 – 0.68 (m, 2H)。 實施例 1244-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2089
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a, 100mg，0.2mmol )， 嘧啶-2-胺 ( 43mg，0.4mmol)，XantPhos(53mg,0.08mmol)，無水1,4-二氧六環3ml，CS 2CO 3(223mg,0.6mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(63mg，0.06mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析(DCM/MeOH=50/1~30/1)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺( 124,60mg，0.12mmol，60% yield)。MS Calcd: 497；MS Found: 498 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.4 Hz, 0H), 6.96 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.23  (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。 實施例 1254-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2091
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，60mg，0.13mmol)，5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(18.9mg，0.15mmol)，碳酸銫(132mg，0.40mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(25mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 125，10mg， 0.018mmol，14% yield)。MS Calcd: 528；MS Found: 529 ([M+H] +) 。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 – 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00 – 0.97 (m, 2H), 0.75 – 0.71 (m, 2H)。 實施例 1266-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2093
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，60mg，0.13mmol)，6-氨基煙腈(17.85mg，0.15mmol)，碳酸銫(132mg，0.40mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(25mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 126，13mg， 0.023mmol，18% yield)。MS Calcd: 521；MS Found: 522([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.02 – 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 1.01 – 0.97 (m, 2H), 0.76 – 0.72 (m, 2H)。 實施例 1276-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2095
步驟1：稱取4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 500mg，2.0mmol)與N-(2-氨基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 18-d,，650mg，2.19mmol)至100mL三口瓶中，在加入25mL無水DMA，用N 2置換三次，在冰浴下逐滴加入LHMDS(6.5mL，1mol/L,0.006mol)，滴加完畢過後讓其自然恢復至室溫反應6小時，取樣TLC檢測反應結束，將反應液於冰浴下加水於稀鹽酸調pH至4-5，再用乙酸乙酯萃取，有機相加入200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相PE:EA=5:1洗脫至PE:EA=2:1,得淡黃色泡狀粉末6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127-a，375mg，0.888mmol，44%yeild)。MS Calcd: 422; MS Found: 423([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127-a，103mg，0.24mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(44mg，0.36mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，XantPhos(70mg，0.12mmol)和Pd 2(dba) 3(113mg，0.12mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:13)得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127，13mg， 0.024mmol，10 % yield)。MS Calcd: 509；MS Found: 510([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 – 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1284-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2097
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 113-a，150mg，0.34mmol)，5-氟吡啶-2-胺(58mg，0.52mmol)，碳酸銫(442mg，1.36mmol)，XantPhos(58mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(160mg，0.17mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 128，30mg，0.057mmol，17 % yield)。MS Calcd: 508；MS Found: 509 ([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.62 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 6H), 3.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1294-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2099
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 113-a，150mg，0.34mmol)，6-氟吡啶-2-胺(58mg，0.52mmol)，碳酸銫(442mg，1.36mmol)，XantPhos(58mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(160mg，0.17mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 129，38mg， 0.07mmol，21 % yield)。MS Calcd: 508；MS Found: 509([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 16.4, 8.0 Hz, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 3H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 130N-乙氧基-6-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2101
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入4-氯-2-氟-1-硝基苯( 130-a, 2.5g，14.3mmol)，N-甲基甲磺醯胺(1.8g，17.16mmol)，無水碳酸鉀(3.9g，28.6mmol)和乙腈(30mL)，800攪拌6h。TLC檢測反應完全後加20mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 130-b，3.6g，13.7mmol，96% yield)。MS Calcd: 264；MS Found: 265([M+H] +)。
步驟2：取N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 130-b，600mg，2.2mmol)，嗎啉(147mg，3.34mmol)，無水碳酸鉀(467mg，6.69mmol)溶解到DMSO(30mL)中，120O攪拌4h， TLC檢測反應完全後加20mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得N-甲基-N-(5-嗎啉代-2-硝基苯基)甲磺醯胺( 130-c，390mg，1.2mmol，54% yield)。MS Calcd:315；MS Found: 316([M+H] +)。
步驟3：取N-甲基-N-(5-嗎啉代-2-硝基苯基)甲磺醯胺( 130-c，390mg，1.2mmol)和Fe(6.17mmol，345mg)、氯化銨(12.3mmol，651mg)於100mL單口瓶，加入20mL乙醇和4mL水，90L攪拌3h，TLC檢測反應完全後，待反應冷卻向反應液中加入50mL乙酸乙酯，然後過濾除去鐵粉，之後用乙酸乙酯和水萃取，保留有機相，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥。旋除溶劑得N-(2-氨基-5-嗎啉代苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 130-d，340mg，1.19mmol， 97% yield)。MS Calcd: 285；MS Found: 286([M+H] +)。
步驟4：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 335mg，1.42mmol)，N-(2-氨基-5-嗎啉代苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 130-d，340mg，1.18mmol)，加入10mL無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(4.7mL，1mmol/mL)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mL乙酯萃，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 130-e，200mg， 0.41mmol，35% yield)。MS Calcd: 483；MS Found: 484([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 130-e，200mg，0.41mmol)，5-氟吡啶-2-胺(92mg，0.82mmol)，碳酸銫(400mg，1.23mmol)，XantPhos(47mg，0.082mmol)和Pd 2(dba) 3(77mg，0.082mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:12)得標題化合物：N-乙氧基-6-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 130，80mg，0.14mmol，34% yield)。MS Calcd: 559；MS Found: 560([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.71 – 7.58 (m, 2H), 7.40 – 7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 – 7.05 (m, 2H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.19 – 3.14 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1316-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2103
步驟1：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 300mg，1.2mmol)，N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 6-d，352mg，1.53mmol)，加入10mL無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(5mL，1mmol/mL)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 131-a，260mg，0.6mmol，47% yield)。MS Calcd: 427；MS Found: 428([M+H] +)。 步驟2：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 131-a，260mg，0.6mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(149mg，1.21mmol)，碳酸銫(585mg，1.8mmol)，XantPhos(70mg，0.12mmol)和Pd 2(dba) 3(113mg，0.12mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 131，85mg，0.16mmol，25% yield)。MS Calcd: 559；MS Found: 560([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.56 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1326-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(呱啶-1-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2105
步驟1：取N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 130-b，900mg，3.4mmol)，呱啶(579mg，6.8mmol)，無水碳酸鉀(1.4g，10.2mmol)溶解到DMSO(30mL)中，120O攪拌4h， TLC檢測反應完全後加20mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得N-甲基-N-(2-硝基-5-(呱啶-1-基)苯基)甲磺醯胺( 132-a，950mg，3.0mmol，90% yield)。MS Calcd:313；MS Found: 314([M+H] +)。
步驟2：取N-甲基-N-(2-硝基-5-(呱啶-1-基)苯基)甲烷磺醯胺( 132-a，950mg，3.0mmol)和Fe(15.17mmol，840mg)、氯化銨(30mmol，1.6g)於100mL單口瓶，加入20mL乙醇和4mL水，90L攪拌3h，TLC檢測反應完全後，待反應冷卻向反應液中加入50mL乙酸乙酯，然後過濾除去鐵粉，之後用乙酸乙酯和水萃取，保留有機相，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥。旋除溶劑得N-(2-氨基-5-(呱啶-1-基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 132-b，720mg，2.5mmol， 84% yield)。MS Calcd: 283；MS Found: 284([M+H] +)。
步驟3：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 300mg，1.2mmol)，N-(2-氨基-5-(呱啶-1-基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 132-b，543mg，1.9mmol)，加入10mL無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3.8ml，1mmol/L)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用柱層析純化得6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基磺胺基)-4-(呱啶-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 132-c，110mg， 0.22mmol，18% yield)。MS Calcd: 482；MS Found: 483([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基磺胺基)-4-(呱啶-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 132-c，110mg，0.2mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(42mg，0.34mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(23mg，0.004mmol)和Pd 2(dba) 3(40mg，0.04mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120度攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(呱啶-1-基)苯基)氨基)煙醯胺( 132，20mg，0.035mmol，18% yield)。MS Calcd: 568; MS Found: 569([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.03 – 6.95 (m, 2H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 – 1.50 (m, 6H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1336-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2107
步驟1：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，400mg，1.78mmol)，N-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺(440g，2.06mmol)，加入5mL無水DMA做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(5ml，1mmol/L)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 133-a，500mg， 1.2mmol，68% yield)。MS Calcd: 412；MS Found: 413([M+H] +)。 步驟2：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 133-a，200mg，0.48mmol)，4-氨基-2，6-二甲基嘧啶(89mg，0.72mmol)，碳酸銫(468mg，1.44mmol)，XantPhos(50mg，0.096mmol)和Pd 2(dba) 3(90mg，0.096mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 133，32mg， 0.06mmol，12% yield)。MS Calcd: 499；MS Found: 500([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1346-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2109
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 130-e，120mg，0.24mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(45mg，0.37mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，XantPhos(27mg，0.048mmol)和Pd 2(dba) 3(45mg，0.048mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:12)得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 134，20mg，0.14mmol，15% yield)。MS Calcd: 570；MS Found: 571([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.06 – 6.99 (m, 2H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.18 – 3.13 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.76 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 135N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2111
將6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 130-e，120mg，0.24mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-胺(35mg，0.36mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol), XantPhos(27mg，0.048mmol)和Pd 2(dba) 3(45mg，0.048mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:12)得標題化合物：N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 135，18mg， 0.03mmol，13% yield)。MS Calcd: 544；MS Found: 545([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 – 7.22 (m, 2H), 7.07 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 136N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2113
將6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 130-e，100mg，0.2mmol)，吡嗪-2-胺(30mg，0.3mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(20mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:12)得標題化合物：N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺( 136，25mg， 0.046mmol，23% yield)。MS Calcd: 542；MS Found: 543([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.56 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, J= 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 – 7.04 (m, 2H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.20 – 3.15 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 137N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2115
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 130-e，120mg，0.24mmol)，1-甲基-1H-吡唑-3-胺(35mg，0.36mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，Xant-phos(27mg，0.048mmol)和Pd 2(dba) 3(45mg，0.048mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:12)得標題化合物：N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺( 137，30mg， 0.05mmol，22% yield)。MS Calcd: 544；MS Found: 545([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 – 6.96 (m, 3H), 6.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 7H), 3.07 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2Hz, 3H)。 實施例 1384-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-氨基)煙醯胺
Figure 02_image2117
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，2-氨基吡啶(35.44mg，0.376mmol)，pd 2(dba) 3(62.59mg，0.068mmol)，XantPhos(79.15mg，0.137mmol)，Cs 2CO 3(334.27mg，1.026mmol)，最後在加入1，4-二氧六環5mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM:MeOH=20:1）得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-氨基)煙醯胺( 138，25mg，0.05mmol，17% yield)。MS Calcd:496; MS Found: 497([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.86 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.24-1.20 ((t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.73-0.72 (m, 2H)。 實施例 1396-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2119
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，150mg，0.342mmol)，環丙甲醯胺(37.84mg，0.445mmol)，pd 2(dba) 3(93.95mg，0.102mmol)，XantPhos(118.73mg，0.205mmol)，Cs 2CO 3(389.98mg，1.197mmol)，最後加入1,4-dioxane ( 7mL)，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM:MeOH=20:1）得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 139，29mg，0.059mmol，17%yeild)。MS Calcd:487; MS Found: 488([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.02 – 1.91 (m, 1H), 1.52 – 1.46 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.76 – 0.70 (m, 2H), 0.74 – 0.58 (m, 6H)。 實施例 1404-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-氨基)煙醯胺
Figure 02_image2121
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，1-甲基-吡唑-4胺(43.17mg，0.445mmol，)，Pd 2(dba) 3(93.95mg，0.1026mmol)，XantPhos(118.73mg，0.205mmol)，Cs 2CO 3(389.98mg，1.197mmol)，最後在加入1，4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM:MeOH=20:1）得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)煙醯胺( 140，29mg，0.058mmol，17% yeild)。MS Calcd:499; MS Found: 500([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.92 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.21 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)。 實施例 141N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-甲氧基吡啶-2-氨基)煙醯胺
Figure 02_image2123
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127-a，110mg，0. 266mmol)，2-氨基-5-甲氧基吡啶(64.6mg，0.521mmol)，pd 2(dba) 3(72.25mg，0.078mmol)，XantPhos(60.33mg，0.104mmol)，Cs 2CO 3(254.8mg，0.781mmol)，最後在加入1，4-二氧六環 ( 5ml) ，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM：MeOH=20:1）得標題化合物：N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-氨基)氨基)煙醯胺( 141，24mg，0.047mmol，17%yeild)。MS Calcd:510; MS Found: 511([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1426-(5-氰基吡啶-2-氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2125
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127-a, 110mg，0. 266mmol)，2-氨基-5-氰基吡啶(60.03mg，0.521mmol)，pd 2(dba) 3(72.25mg，0.078mmol)，XantPhos(60.33mg，0.104mmol)，Cs 2CO 3(254.8mg，0.781mmol)，最後在加入1，4-二氧六環( 5ml)，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM：MeOH=20:1）得標題化合物：6-((5-氰基吡啶-2-氨基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 142，25mg，0.049mmol，4%yeild)。MS Calcd:505; MS Found: 506([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 10.74 (br, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 4H), 4.29 (s, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 143N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(6-氟吡啶-2-氨基)煙醯胺
Figure 02_image2127
步驟1:稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 127-a，110mg，0. 266mmol)，2-氨基-6-氟吡啶(49.68mg，0.521mmol)，pd 2(dba) 3(72.25mg，0.078mmol)，XantPhos(60.33mg，0.104mmol)，Cs 2CO 3(254.8mg，0.781mmol)，最後在加入1，4-二氧六環 ( 5ml ) 氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM：MeOH=20:1）得標題化合物：N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-氨基)氨基)煙醯胺( 143，24mg，0.048mmol，18%yeild)。MS Calcd:498; MS Found: 497([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.03 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 144N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-氟吡啶-2-氨基)煙醯胺
Figure 02_image2129
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 127-a, 110mg，0. 266mmol)，2-氨基-5-氟吡啶(49.68mg，0.521mmol)，pd 2(dba) 3(72.25mg，0.078mmol)，XantPhos(60.33mg，0.104mmol)，Cs 2CO 3(254.8mg，0.781mmol)，最後在加入1，4-二氧六環( 5ml )，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM：MeOH=20:1）得標題化合物：N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-氨基)煙醯胺( 144，30mg，0.06mmol，22%yeild)。MS Calcd:498; MS Found: 497([M-H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 – 7.57 (m, 5H), 4.22 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H),  3.17 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1454-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-4-氨基)煙醯胺
Figure 02_image2131
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，2-氨基吡嗪(35.81mg，0.376mmol)，pd 2(dba) 3(62.59mg，0.068mmol)，XantPhos(79.15mg，0.137mmol)，Cs 2CO 3(334.27mg，1.026mmol)，最後在加入1，4-二氧六環5mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM:MeOH=20:1）得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-4-氨基)煙醯胺( 145，38mg，0.076mmol，23.5% yield)。MS Calcd:497; MS Found: 498([M+H] +)。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.74 – 0.71 (m, 2H)。 實施例 1464-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2133
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，2-氨基-6-甲基吡啶(55.43mg，0.513mmol)，pd 2(dba) 3(93.95mg，0.106mmol)，XantPhos(118.73mg，0.205mmol)，Cs 2CO 3(389.98mg，1.197mmol)，最後在加入1，4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM:MeOH=20:1）得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 146，22mg，0.043mmol，12.76% yield)。MS Calcd:510; MS Found: 509([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01 – 0.93 (m, 2H), 0.74 – 0.63 (m, 2H)。 實施例 1474-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2135
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，2-氨基-4-甲基吡啶(55.43mg，0.513mmol)，pd 2(dba) 3(93.95mg，0.106mmol)，XantPhos(118.73mg，0.205mmol)，Cs 2CO 3(389.98mg，1.197mmol)，最後在加入1，4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM:MeOH=20:1）得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 147，28mg，0.055mmol，16.05% yield)。MS Calcd:510; MS Found: 509([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 – 0.95 (m, 2H), 0.75 – 0.67 (m, 2H)。 實施例 1484-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2137
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，3-氨基-6-甲基吡啶(55.43mg，0.513mmol)，pd 2(dba) 3(93.95mg，0.106mmol)，XantPhos(118.73mg，0.205mmol)，Cs 2CO 3(389.98mg，1.197mmol)，最後在加入1，4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化（DCM:MeOH=20:1）得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 148，32mg，0.063mmol，18.56% yield)。MS Calcd:510; MS Found: 509([M-H] -)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 – 7.06 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.03 – 1.92 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 – 0.92 (m, 2H), 0.73 – 0.69 (m, 2H)。 實施例 1494-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2139
步驟1：在50mL單口瓶中依次加入1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯( 149-a, 400mg，1.57mmol)，N-甲基甲磺醯胺(206mg，1.89mmol)，無水碳酸鉀(433mg，3.14mmol)和乙腈(15mL)，90℃攪拌4小時。TLC檢測反應完全後加20mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得N-(5-溴-4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 149-b，540mg，1.57mmol， 99% yield)。MS Calcd: 342; MS Found: 365，367([M+Na] +)。
步驟2：將N-(5-溴-4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 149-b，540mg，1.6mmol)，環丙基硼酸(163mg，1.9mmol)，磷酸鉀(1.02g，4.8mmol)，Pd(dppf)Cl 2(117mg，0.16mmol)加入到二氧六環中(10mL)和水(2mL)，氮氣置換三次，升溫至90℃攪拌5小時，抽濾，濾液經濃縮，柱層析純化(EA:PE=1:2)得N-(4-氯-5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 149-c，380mg，1.25mmol，78% yield)。MS Calcd: 304; MS Found: 327, 329([M+Na] +)。
步驟3：取N-(4-氯-5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 149-c，380mg，1.25mmol)，依次加入鐵粉(350mg，6.25mmol)，氯化銨(675mg，12.5mmol)於100mL單口瓶中，加入乙醇(10mL)和水(2mL)，室溫攪拌4小時，待反應完全後母液用矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得N-(2-氨基-4-氯-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 149-d，300mg，1.09mmol，87% yield)。MS Calcd: 274; MS Found: 275，277([M+H] +) 。
步驟4：在兩口瓶中依次加入N-(2-氨基-4-氯-5-環丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 149-d，300mg，1.09mmol)，4,6-二氯- N-乙氧基煙醯胺( int-2, 282mg，1.2mmol)，加入6mL無水四氫呋喃做溶劑，置換氮氣，冰浴下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3.3ml，1mol/L)，繼續室溫下攪拌8小時。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 149-e，140mg，0.3mmol，27% yield)。MS Calcd: 472; MS Found: 473,475([M+H] +) 。
步驟5：將6-氯-4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 149-e，70mg，0.15mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(36mg，0.3mmol)，碳酸銫(145mg，0.45mmol)，X-phos(34mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(28mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)，氮氣置換，微波120℃反應1小時，抽濾，濾液經濃縮，反相MPLC純化得標題化合物：4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 149，20mg，0.04mmol，26% yield)。MS Calcd: 559；MS Found: 560([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 – 7.36 (m, 3H), 7.34 – 6.94 (m, 2H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 – 2.09 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.07 – 1.01 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H) 。 實施例 1504-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2141
步驟1：將6-氯-4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 149-e，100mg，0.21mmol)，環丙基甲醯胺(36mg，0.42mmol)，碳酸銫(205mg，0.63mmol)，X-phos(46mg，0.08mmol)和Pd 2(dba) 3(37mg，0.04mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)，氮氣置換，微波120℃反應1小時，抽濾，濾液經濃縮，反相MPLC純化得標題化合物：4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺( 150，40mg， 0.08mmol，38% yield)。MS Calcd: 521; MS Found: 522([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.16 – 2.07 (m, 1H), 1.99 – 1.90 (m, 1H),1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06 – 0.99 (m, 2H), 0.86 – 0.74 (m, 6H) 。 實施例 1514-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2143
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 113-a，130.2mg, 0.3mmol ), 噠嗪-3-胺(31.38mg，0.33mmol)，碳酸銫（292.5mg，0.9mmol），XantPhos（34.68mg，0.06mmol）和Pd 2(dba) 3（27.47mg，0.03mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化（MeOH:DCM=1:15）得到標題化合物4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺 ( 151，25mg, 0.05mmol, 13.9% yield)。MS Calcd: 491.11; MS Found: 492.20([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.76 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1524-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2145
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 113-a，86.8mg, 0.2mmol ), 5-環丙基吡啶-2-胺(29.48mg，0.22mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(23.12mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(18.31mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得到標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 152，30mg, 0.05mmol, 28.2% yield)。MS Calcd: 530.15; MS Found: 531.11([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 – 7.98 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.26 (m, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H) 。 實施例 1534-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2147
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，131mg, 0.3mmol ), 噠嗪-3-胺(31.38mg，0.33mmol)，碳酸銫(292.5mg，0.9mmol)，XantPhos(34.68mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.47mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺 ( 153，20mg, 0.04mmol, 13.4% yield)。MS Calcd: 497.18.23; MS Found: 498.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 – 0.94 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H) 。 實施例 1546-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2149
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 127-a，120mg, 0.3mmol ), 5-環丙基吡啶-2-胺(40.2mg，0.33mmol)，碳酸銫(292mg，0.9mmol)，XantPhos(34.72mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.47mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得到標題化合物：6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 154，25mg, 0.048mmol, 16.02% yield)。MS Calcd: 520.19; MS Found: 521.11([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 – 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 – 0.88 (m, 2H), 0.66 – 0.59 (m, 2H) 。 實施例 1556-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2151
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 131-a，130mg, 0.3mmol ), 5-環丙基吡啶-2-胺(40.2mg，0.33mmol)，碳酸銫(292mg，0.9mmol)，XantPhos(34.72mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.47mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得到標題化合物：6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 155，30mg, 0.048mmol, 16.02% yield)。MS Calcd: 526.20; MS Found: 527.11([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.93 – 0.85 (m, 2H), 0.65 – 0.57 (m, 2H) 。 實施例 1564-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2153
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，150mg, 0.34mmol ), 5-甲基噻唑-2-胺(46.8mg，0.41mmol)，碳酸銫(333mg，0.9mmol)，XantPhos(19.6mg，0.034mmol)和Pd 2(dba) 3(15.64mg，0.017mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺 ( 156，5mg, 0.01mmol, 2.8% yield)。MS Calcd: 516.16; MS Found: 517.11([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.30 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74 – 0.69 (m, 2H) 。 實施例 1574-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2155
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，150mg, 0.34mmol ), 4-甲基噻唑-2-胺(46.8mg，0.41mmol)，碳酸銫(333mg，0.9mmol)，XantPhos(19.6mg，0.034mmol)和Pd 2(dba) 3(15.64mg，0.017mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺 ( 157，6mg, 0.011mmol, 3.42% yield)。MS Calcd: 516.16; MS Found: 517.11([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.03 – 1.92 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H) 。 實施例 1584-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噻唑-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2157
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a，150mg, 0.34mmol )， 噻唑-2-胺(34.3mg，0.34mmol)，XantPhos(79mg, 0.14mmol)，diox3ml，CS 2CO 3(335mg, 1.02mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(94mg, 0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析。DCM/MeOH50/1~30/1(每100ml混合溶劑加0.1ml醋酸)後得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噻唑-2-基氨基)煙醯胺( 158，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 502; MS Found: 503 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.94 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.75 – 0.65 (m, 2H) 。 實施例 1594-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2159
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a, 150mg, 0.34mmol)，6-甲基噠嗪-3-胺(75mg, 0.68mmol)，XantPhos(79mg,0.14mmol)，diox3ml，CS 2CO 3(335mg,1.02mmol)，N 2置換2次後加入Pd(dba) 2(94mg，0.1mmol)。加完N 2置換3次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系冷卻後，直接矽膠拌樣柱層析。DCM/MeOH50/1~30/1(每100ml混合溶劑加0.1ml醋酸)後得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺( 159，38mg，0.07mmol，18% yield)。MS Calcd: 511; MS Found: 512([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.59 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.8, 6.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.98 (tt, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 4H), 0.99 (dt, J= 8.8, 3.1 Hz, 2H), 0.77 – 0.66 (m, 2H) 。 實施例 1604-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2161
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，N-甲基-3-氨基吡唑(43.22mg，0.445mmol)，Pd 2(dba) 3(93.95mg，0.103mmol)，XantPhos(118.73mg，0.205mmol)，Cs 2CO 3(389.98mg，1.197mmol)，最後在加入1,4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得目標化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺( 160，27mg，0.054mmol，15.88% yield)。MS Calcd:499; MS Found: 500([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 – 7.40 (m, 2H), 7.32 – 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01 – 0.93 (m, 2H), 0.74 – 0.63 (m, 2H) 。 實施例 1614-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2163
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，150mg，0.342mmol)，1-甲基-5-氨基吡唑(43.22mg，0.445mmol)，Pd 2(dba) 3(93.95mg，0.103mmol)，XantPhos(118.73mg，0.205mmol)，Cs 2CO 3(389.98mg，1.197mmol)，最後在加入1,4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得目標化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺( 161，30mg，0.060mmol，17.64% yield)。MS Calcd:499; MS Found: 500([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.99 – 1.90 (m, 1H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00 – 0.94 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H) 。 實施例 162N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2165
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127-a，150mg，0. 355mmol)，2-氨基吡啶(43.48mg，0.462mmol)，Pd 2(dba) 3(97.90mg，0.107mmol)，XantPhos(123.12mg，0.213mmol)，Cs 2CO 3(347.42mg，1.067mmol)，最後在加入1,4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得目標化合物：N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺( 162，18mg，0.0375mmol，10.56% yield)。MS Calcd:480; MS Found:481([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.64 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 3H), 7.59 – 7.50 (m, 2H), 6.91 – 6.84 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H) , 3.17 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 163N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2167
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127-a，150mg，0. 355mmol)，2-氨基嘧啶(43.89mg，0.461mmol)，Pd 2(dba) 3(97.90mg，0.107mmol)，XantPhos(123.12mg，0.213mmol)，Cs 2CO 3(347.42mg，1.067mmol)，最後在加入1,4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得目標化合物N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺( 163，31mg，0.064mmol，18.24% yield)。MS Calcd:481; MS Found:482([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1646-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2169
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 127-a，150mg，0. 355mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(56.84mg，0.462mmol)，Pd 2(dba) 3(97.90mg，0.107mmol)，XantPhos(123.12mg，0.213mmol)，Cs 2CO 3(347.42mg，1.067mmol)，最後在加入1,4-二氧六環7mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得目標化合物：6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 164，18mg，0.0353mmol，9.94% yield)。MS Calcd:509; MS Found:510([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (brs, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 165N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2171
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 133-a，100mg，0.24mmol)，4-甲基噻唑-2-胺(41mg，0.36mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，XantPhos(27.4mg，0.048mmol)和Pd 2(dba) 3(22mg，0.024mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺( 165，20mg， 0.04mmol，16% yield)。MS Calcd: 490; MS Found: 491([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1666-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2173
步驟1：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 374mg，1.59mmol)，2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺( 69-f，250mg，1.22mmol)，加入10mL無水四氫呋喃做溶劑，冰浴下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(4.88ml，1mmol/mL)，繼續室溫下攪拌6h。TLC檢測反應完全，用飽和氯化銨溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用柱層析純化得標題化合物：6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺( 166-a，313mg， 0.77mmol，63% yield)。MS Calcd: 402; MS Found: 403([M+H] +)。
步驟2：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺( 166，150mg，0.37mmol)，環丙烷甲醯胺(47mg，0.55mmol)，碳酸銫(360mg，1.11mmol)，XantPhos(42mg，0.007mmol)和Pd 2(dba) 3(35mg，0.04mmol)加入到無水二氧六環中(10ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺( 166，80mg， 0.18mmol，48% yield)。MS Calcd: 451; MS Found: 452([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 2.02 – 1.94 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.80 – 0.73 (m, 4H) 。 實施例 1674-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2175
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol), 二氨基吡嗪 (48mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺 ( 167，20mg, 0.039mmol, 7.8% yield)。MS Calcd: 515; MS Found: 516 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H) 。 實施例 1684-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2177
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol), 5-氨基-甲基吡唑 (49mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺( 168，28mg, 0.054mmol, 10.8% yield)。MS Calcd: 517; MS Found: 518 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99 – 0.95 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H) 。 實施例 1694-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2179
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲:磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol)， 2-氨基嘧啶 (48mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺 ( 169，40mg, 0.078mmol, 15.6% yield)。MS Calcd: 515; MS Found: 516 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.81-0.78(m, 2H) 。 實施例 1704-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2181
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol), 4-甲基-2-胺基噻唑 (57mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺 ( 170，80mg, 0.150mmol, 30% yield)。MS Calcd: 534; MS Found: 535 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.64 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.83 – 0.77 (m, 2H) 。 實施例 1714-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2183
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol), 3-氨基-甲基吡唑 (49mg, 0.5mmol)，碳酸銫(326mg, 1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺 ( 171，40mg, 0.077mmol, 15.4% yield)。MS Calcd: 517; MS Found: 518 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.41 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H) 。 實施例 172N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2185
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 131-a, 150mg，0.35mmol )， 5-甲基噻唑-2-胺 (80mg，0.35mmol)，Xant-phos(81mg，0.14mmol)，CS 2CO 3(343mg，1.05mmol)，Pd(dba) 2(94mg，0.1mmol)，1,4-二氧六環 3ml ，N 2置換4次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系水洗後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析DCM/MeOH50/1~30/1(每100ml混合溶劑加0.1ml醋酸)後濃縮有機相，DCM溶解打漿，過濾後得到標題化合物：N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)煙醯胺 ( 172，30mg，0.06mmol，16% yield)。MS Calcd: 506; MS Found: 507 ([M+H]+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1736-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2187
步驟1：在100ml單口瓶中加入1-氟-2-硝基苯( 173-a,.2g，8.5mmol)，環丙磺醯胺(1.13g，8.6mmol)，DMF 20ml。K 2CO 3(3.5g，25.5mmol) ，N 2置換3次後90℃下反應3h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=2/1)。將體系水洗後乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，乾燥，濃縮得到N-(2-硝基苯基)環丙磺醯胺1.0g( 173-b，1.0g，3.5mmol，41% yield)。MS Calcd: 242; MS Found: 243([M+H] +)。
步驟2：取N-(2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 173-b, 1g，3.5mmol)於50ml單口瓶，碘甲烷(600mg，3.6mmol)，DMF20ml，氮氣保護後分批次加入NaH(126mg，5.2mmol)，室溫反應5h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1) 。將體系水洗後1mol/LHCl調pH≈6後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮得N-甲基-N-(2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 173-c，1.0g，3.5mmol，99% yield)。MS Calcd: 256; MS Found: 257 ([M+H]+)。
步驟3：取N-甲基-N-(2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 173-c,1g，3.5mmol)於50ml單口瓶，Pd/C(10%，0.1g，0.35mmol)，甲醇20ml，室溫下通入H 2反應5h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1) 。將體系過濾後甲醇洗滌濾餅三次，合併有機相，乾燥，濃縮，柱層析石油醚/乙酸乙酯=5/1~2/1得到 N-(2-氨基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 173-d，1.0g，3.8mmol，98% yield)。MS Calcd: 230; MS Found: 231 ([M+H]+)。
步驟4：在100ml單口瓶中加入N-(2-氨基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 173-d, 1.0g，3.8mmol)， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 600mg，3.7mmol)，無水THF 15ml，N 2置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS ( 9.0ml，9.0mmol )，N 2保護後室溫下反應5h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水洗後0.1mol/LHCl調到pH=5後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣住層析石油醚/乙酸乙酯=2/1~1/1得到6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基環丙磺醯胺)苯基)氨基)煙醯胺( 173-e，1.0g，2.3mmol， 62% yield)。MS Calcd:424; MS Found: 425 ([M+H] +)。
步驟5：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基環丙磺醯胺)苯基)氨基)煙醯胺( 173-e, 150mg，0.35mmol )， 2，6-二甲基嘧啶-4-胺 (87mg，0.7mmol)，Xant-phos(81mg，0.14mmol)，CS 2CO 3(343mg，1.05mmol)，Pd(dba) 2(94mg，0.1mmol)，1,4-二氧六環 3ml ，N 2置換4次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系水洗後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析DCM/MeOH50/1~30/1(每100ml混合溶劑加0.1ml醋酸)後濃縮有機相，DCM溶解打漿，過濾後得到標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基環丙磺醯氨基)苯基)氨基)煙醯胺( 173，60mg，0.12mmol，34% yield)。MS Calcd: 511; MS Found: 512([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.89 – 0.84 (m, 2H) 。 實施例 1746-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2189
步驟1：將2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯（ 174-a，513g, 3mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸鉀（1.24g, 9mmol），環丙磺醯胺（400mg, 3.3mmol）加入反應瓶裡。反應升溫至90°C攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30ml x 1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=3：1）得到產品N-（5-甲氧基-2-硝基苯基）環丙磺醯胺（ 174-b，658mg, 80.6%產率）。MS Calcd:272.05; MS Found: 273([M+H] +) 。
步驟2：將N-（5-甲氧基-2-硝基苯基）環丙磺醯胺（ 174-b，658mg, 2.42mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將鈉氫（145.2mg, 60%，3.63mmol），碘甲烷（515.4mg, 3.63mmol）加入反應瓶裡。反應室溫攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(30mlx2)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到N-（5-甲氧基-2-硝基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺（ 174-c, 695mg, 2.42mmol, 100%產率）。MS Calcd: 286.09; MS Found: 287.22 ([M+H] +) 。
步驟3：將N-（5-甲氧基-2-硝基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺（ 174-c, 695mg, 2.42mmol），氯化銨（1.3g, 24.2mmol）和鐵粉 (0.67 g, 12.1mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-（2-氨基-5-甲氧基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺( 174-d, 0.59 g, 2.3mmol, 96.2%yield)。MS Calcd: 256.09; MS Found: 257.22 ([M+H] +) 。
步驟4：將N-（2-氨基-5-甲氧基苯基）-N-甲基環丙磺醯胺( 174-d, 256mg, 1mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 234mg, 1mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml, 3mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸（1N）調PH到5，並用乙酸乙酯萃取（20ml x 3），合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：1)，得到6-氯-N-乙氧基-4-（（4-甲氧基-2-（N-甲基環丙磺醯胺基）苯基）氨基）煙醯胺( 174-e, 350mg, 0.77mmol, 77.09% yield)。MS Calcd: 454.10; MS Found: 455.29 ([M+H] +) 。
步驟5：將6-氯-N-乙氧基-4-（（4-甲氧基-2-（N-甲基環丙磺醯胺基）苯基）氨基）煙醯胺( 174-e, 91mg, 0.2mmol),  2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (27.06mg，0.22mmol)，碳酸銫（195mg，0.6mmol），XantPhos（23.12mg，0.04mmol）和Pd 2（dba） 3（27.06mg，0.02mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化（MeOH:DCM=1:20）得到標題化合物：6-（（2,6-二甲基嘧啶-4-基）氨基）-N-乙氧基-4-（（4-甲氧基-2-（N-甲基環丙磺醯胺基）苯基）氨基）煙醯胺 ( 174，40mg, 0.073mmol, 33.6% yield)。MS Calcd: 541.21; MS Found: 542.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 – 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.87 – 0.85 (m, 2H) 。 實施例 1756-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2191
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-（（4-甲基-2-（N-甲基環丙磺醯胺基）苯基）氨基）煙醯胺( 66-e, 187mg, 0.43mmol,)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (49.8mg，0.43mmol)，碳酸銫（415mg，1.27mmol），XantPhos（46.24mg，0.08mmol）和Pd 2（dba） 3（36.6mg，0.04mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，升溫到120度，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化（MeOH:DCM=1:20）得到標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 175，40mg, 0.076mmol, 17.9% yield)。MS Calcd: 525.21; MS Found: 526.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.56 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.83 – 2.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.22 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H) 。 實施例 1764-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2193
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol), 3-氨基-6-甲基噠嗪 (55mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺 ( 176，15mg, 0.028mmol, 5.6% yield)。MS Calcd: 529; MS Found: 530 ([M+H] +)。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6) δ 11.62 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H) 。 實施例 1774-((4-氰基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2195
步驟1：將3-氟-4-硝基苯腈( 177-a，166mg，1.00mmol), N-甲基甲磺醯胺 (109mg, 1.00mmol)和碳酸鉀(272mg，2.00mmol)，加入到5ml無水乙腈中，於90 oC下攪拌回流2小時，將反應液減壓旋乾，向其中加入10ml水，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後得到N-(5-氰基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 177-b，230mg, 0.902mmol, 90.2% yield)。MS Calcd: 255; MS Found: 256 ([M+H] +) 。
步驟2：N-(5-氰基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 177-b，230mg, 0.902mmol)加入到5ml甲醇中，加入30mg Pd/C中，室溫反應2h。過濾除去Pd/C，減壓旋蒸除去甲醇，得到N-(5-氰基-2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 177-c， 200mg, 0.89mmol，98.5% yield)。MS Calcd: 225; MS Found: 226 ([M+H] +) 。
步驟3：將4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 235mg,1mmol), N-(5-氰基-2-氨基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 ( 177-c，200mg, 0.89mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml,3.00mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-4-((4-氰基-2-((N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 177-d, 100mg, 0.24mmol,26.50% yield)。MS Calcd: 424; MS Found: 425 ([M+H] +) 。
步驟4：6-氯-4-((4-氰基-2-((N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 177-d，100mg,0.24mmol), 2，6-二甲基-4-胺基嘧啶 (62mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，XantPhos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得到標題化合物：4-((4-氰基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 177，10mg, 0.019mmol, 8.17% yield)。MS Calcd: 510; MS Found: 511 ([M+H] +)。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1786-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙氧基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2197
步驟1：稱取3-氟-4硝基苯酚( 178-a，500mg，3.184mmol)，異丙醇(287.03mg，4.776mmol)，三苯基膦(1.253g，4.776mmol)於100ml雙口瓶，再加入15mlTHF，氮氣置換三次後在冰浴下逐滴加入DIAD(965.75mg，4.776mmol)，滴加完畢後隨即撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時，TLC檢測反應結束。向反應液中加入200-300目矽膠拌樣，40℃減壓濃縮至乾，柱層析分離純化，流動相PE:EA=100:1洗脫至PE:EA=20:1,得目標中間體2-氟-4-異丙氧基-1-硝基苯( 178-b，349mg，1.754mmol，55.14% yield)。
步驟2：稱取2-氟-4-異丙氧基-1-硝基苯( 178-b，349mg，1.754mmol)，N-甲基甲磺醯胺(248mg，2.280mmol)，碳酸鉀(484mg，3.508,mmol)至100mL單口瓶中，加入無水乙腈12ml，90℃反應6小時，TLC檢測反應結束。將反應液拌樣，柱層析分離純化，PE:EA=8:1洗脫至PE:EA=5:1，得目標中間體N-(5-異丙氧基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 178-c，377mg，1.310mmol，74.65% yield)。MS Calcd:288。
步驟3：稱取N-(5-異丙氧基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 178-c，377mg，1.310mmol)，還原鐵粉(366.53mg，6.545mmol)，氯化銨(700.33mg，13.102mmol)於50ml單口瓶中，加入10ml乙醇與2ml水，80℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液用EA萃取，然後減壓濃縮至乾，得目標中間體N-(2-氨基-5-異丙氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 178-d，293mg，1.136mmol，86.95% yield)。MS Calcd:258; MS Found: 259([M+H] +) 。
步驟4：稱取4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，136.04g，0.581mmol)與N-(2-氨基-5-異丙氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 178-d，150mg，0.581mmol)至50mL三口瓶中，在加入4mL無水DMA，用N 2置換三次，在冰浴下逐滴加入LHMDS(1.7mL，1mol/L, 1.744mmol)，滴加完畢過後讓其自然恢復至室溫反應6小時，取樣TLC檢測反應結束，將反應液於冰浴下加水飽和氯化銨溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，有機相加入200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相PE:EA=5:1洗脫至PE:EA=2:1,得目標中間體6-氯-N-乙氧基-4-((4-異丙氧基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 178-e，161mg，0.353mmol，60.77% yield)。MS Calcd: 456; MS Found: 457([M+H] +) 。
步驟5：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-異丙氧基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 178-e，80mg，0.175mmol)，4-氨基-2，6-二甲基嘧啶(25.92mg，0.210mmol)，pd 2(dba) 3(48.19mg，0.053mmol)，XantPhos(60.90mg，0.105mmol)，Cs 2CO 3(200.05mg，0.614mmol)，最後在加入1，4-二氧六環4mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙氧基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 178，25mg，0.046mmol，26.31% yield)。MS Calcd:543; MS Found: 544([M+H] +)。 1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.67 – 4.64 (m, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1794-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2199
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，118mg，0.268mmol)，2-甲氧基嘧啶-4胺(43.81mg，0.350mmol)，pd 2(dba) 3(73.95mg, 0.081mmol), XantPhos(118.73mg, 0.162mmol), Cs 2CO 3(307.21mg, 0.943mmol)，最後在加入1,4-二氧六環4mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得標題化合物4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺( 179，27mg，0.051mmol，19.02% yield)。MS Calcd:527; MS Found: 528([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06 – 0.97 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H) 。 實施例 1806-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2201
步驟1：在50ml單口瓶中加入4-溴-2-氟-1-硝基苯( 180-a, 1g，4.5mmol)，N-甲基甲磺醯胺 (0.6g，4.6mmol)，DMF20ml。K 2CO 3(1.8g，14mmol) ，N 2置換3次後90℃下反應3h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=2/1)。將體系水洗後乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，乾燥，濃縮得到N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺1.0g ( 180-b，1.3g，4.4mmol，99% yield)。MS Calcd: 308; MS Found: 309([M+H] +)。
步驟2：在50ml單口瓶中加入N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 180-b, 500mg，1.6mmol)，乙基硼酸 (133mg，1.8mmol)，碳酸銫(1.6g，4.9mmol)，Pd(dppf)Cl 2(11.6mg，0.16mmol)，diox10ml。H 2O2ml ，N 2置換3次後100℃下反應5h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=2/1)。將體系水洗後EA萃取3次，合併有機相，乾燥，濃縮，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1）得到N-(5-乙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺400mg ( 180-c，400mg，1.6mmol，99% yield)。
步驟3：取N-(5-乙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 180-c, 400mg，1.6mmol)於50ml單口瓶，加入Pd/C(10%，0.4g，0.16mmol)，甲醇10ml，氫氣置換2次後RT下通入H 2反應5h。TLC檢測反應完全(PE/EA=1/1) 。將體系過濾後甲醇洗滌濾餅三次，合併有機相，乾燥，濃縮得到 N-(2-氨基-5-乙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 180-d，450mg，1.9mmol，99.9% yield)。MS Calcd: 228; MS Found: 229([M+H] +)。
步驟4：在50ml單口瓶中加入N-(2-氨基-5-乙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 180-d, 450mg，1.9mmol)， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 478mg，2.1mmol)，THF15ml，N 2置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS ( 4.9ml，4.9mmol )，N 2保護後RT下反應5h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水洗後0.1N HCl調到pH=5後乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，拌樣柱層析石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1.得到6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 180-e，400mg，0.94mmol，50% yield)。MS Calcd:426; MS Found: 427 ([M+H]+)。
步驟5：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 180-e, 150mg，0.35mmol )，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (86.6mg，0.7mmol)，XantPhos(81.5mg，0.14mmol)，CS 2CO 3(344mg，1.1mmol)，Pd(dba) 2(97mg，0.11mmol)，diox5ml ，N 2置換4次後120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=15/1)。將體系直接拌樣柱層析DCM/MeOH50/1~30/1(每100ml混合溶劑加0.1ml醋酸)得標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 180，60mg，0.12mmol，34% yield)。MS Calcd: 513; MS Found: 514([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 實施例 1816-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2203
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入2-氟-4-羥基-1-硝基苯( 178-a, 1g，6.3mmol)，碘乙烷(1.5g，9.5mmol)，無水碳酸鉀(2.6g，19mmol)和乙腈(30mL)，60℃攪拌6h。TLC檢測反應完全後加20mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得4-乙氧基-2-氟-1-硝基苯( 181-a, 1.04g，5.6mmol，88% yield)。MS Calcd: 185; MS Found: 186([M+H] +)。
步驟2：在100mL單口瓶中依次加入4-乙氧基-2-氟-1-硝基苯( 181-a, 900mg，4.78mmol)，N-甲基甲磺醯胺(1.0g，9.57mmol)，無水碳酸鉀(1.9g，14.3mmol)和乙腈(30mL)，90℃攪拌6h。TLC檢測反應完全後加20mL水稀釋母液，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得N-(5-乙氧基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 181-b, 1.g，4.67mmol，98% yield)。MS Calcd: 274; MS Found: 275([M+H] +)。
步驟3：取N-(5-乙氧基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 181-b, 1.3g，4.7mmol)和Fe(23mmol，1.3g)、氯化銨(47mmol，2.5g)於100mL單口瓶，加入20mL乙醇和4mL水，90℃攪拌3h，TLC檢測反應完全後，待反應冷卻向反應液中加入50mL乙酸乙酯，然後過濾除去鐵粉，之後用乙酸乙酯和水萃取，保留有機相，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥。旋除溶劑得N-(2-氨基-5-乙氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 181-c, 1.1g，4.4mmol， 95% yield)。MS Calcd: 244; MS Found: 245([M+H] +)。
步驟3：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 300mg，1.2mmol)，N-(2-氨基-5-乙氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 181-c，375mg，1.53mmol)，加入10mL無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(5mL，1mmol/mL)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 181-d, 450mg， 0.96mmol，80% yield)。MS Calcd: 4442; MS Found: 443([M+H] +)。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 181-d, 150mg，0.33mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(54mg，0.44mmol)，碳酸銫(321mg，1.0mmol)，XantPhos(38mg，0.066mmol)和Pd 2(dba) 3(62mg，0.066mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 181, 70mg，0.13mmol，40% yield)。MS Calcd: 529; MS Found: 530([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.08 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1826-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2205
步驟1：稱取4溴-2，5-二氟-硝基苯( 182-a ，5g，0.021mol)，N-甲基甲磺醯胺(3.21g，0.029mol)，無水碳酸鉀(5.79g，0.42mol)於250mL的單口瓶中，再加入約100mL無水乙腈做溶劑，90℃攪拌反應6小時，TLC檢測反應結束。向反應液中加入200-300目矽膠拌樣，40℃減壓濃縮至乾，柱層析分離純化，流動相石油醚:乙酸乙酯=10:1洗脫至石油醚:乙酸乙酯=2:1得N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 182-b ，6.3g，0.019mol，92.64%yield)。
步驟2：稱取N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 182-b ，3g，0.009mol)，三甲基矽乙炔(1.17g，0.012mol)，碘化亞銅(0.176g，0.923mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.336g，0.461mmol)於250mL單口瓶中，加入三乙胺80mL，在用氮氣置換3次，60℃反應3小時，TLC檢測反應結束。將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，柱層析分離純化，石油醚:乙酸乙酯=5:1得N-(4-氟-2-硝基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 182-c ，2.02g，5.872mmol，63.72%yield)。
步驟3：稱取還原鐵粉(1.64g，0.030mol)，氯化銨(3.14g，0.059mol)到裝有 182-c（2.02g，5.872mmol）的單口瓶中，在加入60mL乙醇與10mL水，80℃攪拌反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液加水與乙酸乙酯萃取得目標中間體N-(2-氨基-4-氟-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 182-d，1.47g，4.681mmol，80%yeild)。MS Calcd: 314; MS Found:315([M+H] +)。
步驟4：稱取4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 193mg，0.825mmol)與N-(2-氨基-4-氟-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 182-d，200mg，0.637mmol)至50mL雙口瓶中，在加入7mL無水DMA，用N 2置換三次，在冰浴下逐滴加入LiHMDS(3.2mL，1mol/L，3.2mmol)，滴加完畢過後轉移至50℃反應6小時，多次取樣TLC檢測反應不在繼續，將反應液於冰浴下加水與飽和氯化銨溶液，再用乙酸乙酯萃取，有機相加入200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相石油醚:乙酸乙酯=2:1得6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 182-e，160mg，0.363mmol，57.55%yeild)。MS Calcd: 440; MS Found: 441([M+H] +)。
步驟5：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 182-e，80mg，0. 182mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(29.10mg，0.236mmol)，pd 2(dba) 3(49.95mg，0.055mmol)，XantPhos(63.12mg，0.109mmol)，Cs 2CO 3(177.71mg，0.545mmol)，最後在加入1，4-二氧六環5mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得目標化合物6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 182，14mg，0.027mmol，14.53% yield)。MS Calcd:527; MS Found:528([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1836-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2207
步驟1：將2,4-二氟-1-硝基苯( 183-a，238mg, 1.5mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)，加入50ml的反應瓶中，然後將碳酸鉀(414mg, 3mmol)，環丙磺醯胺(218mg, 1.8mmol)加入反應瓶裡。反應升溫至90°C攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到N-(5-氟-2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 183-b，240mg, 0.923mmol,61.5%產率)。MS Calcd:260.03; MS Found: 261.05 ([M+H] +)。
步驟2：將N-(5-氟-2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 183-b，240mg, 0.92mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(50ml)，加入50ml的反應瓶中，然後將鈉氫(55.4mg, 60%，1.38mmol)，碘甲烷(157.2mg, 1.11mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(30mlx2)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 183-c, 273mg, 0.92mmol, 100%產率)。MS Calcd: 274.09; MS Found: 275.22 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 183-c, 273mg, 1mmol),氯化銨(530mg, 10mmol)和鐵粉 (280mg, 5mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-(2-氨基-5-氟苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 183-d, 160mg, 0.653mmol, 65.8%yield)。MS Calcd: 244.09; MS Found: 245.22 ([M+H] +)。
步驟4：將N-(2-氨基-5-氟苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 183-d, 160mg, 0.65mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 154mg, 0.65mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2ml, 1.97mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 183-e, 180mg, 0.41mmol, 62.06% yield)。MS Calcd: 442.10; MS Found: 443.29 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 183-e, 100mg, 0.23mmol,)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (27.06mg，0.22mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，Xant-Phos(23.12mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27.06mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 183，35mg, 0.066mmol, 29.6% yield)。MS Calcd: 529.21; MS Found: 530.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 – 7.48 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H) 。 實施例 1846-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2209
步驟1：將4-氯-2-氟-1-硝基苯( 184-a，350mg, 2mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將碳酸鉀(414mg, 3mmol)，環丙磺醯胺(242mg, 2mmol)加入反應瓶裡。反應升溫至90°C攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產品N-(5-氯-2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 184-b，441mg, 80%產率)。MS Calcd:276.05; MS Found: 277.10 ([M+H] +) 。
步驟2：將N-(5-氯-2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 184-b，441mg, 1.60mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，加入100ml的反應瓶中，然後將鈉氫(160mg, 60%，4mmol)，碘甲烷(341mg, 2.4mmol)加入反應瓶裡。反應室溫攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(30mlx2)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 184-c, 450mg,1.55mmol, 96.9%產率)。MS Calcd: 290.09; MS Found: 291.22 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 184-c, 270mg, 0.9mmol),氯化銨(486mg, 9mmol)和鐵粉 (252mg, 4.5mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌3小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 184-d, 190mg, 0.73mmol, 81.2%yield)。MS Calcd: 260.09; MS Found: 261.22 ([M+H] +) 。
步驟4：將N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 184-d, 190mg, 0.7mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 165mg, 0.7mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.1ml, 2.1mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 184-e, 278mg, 0.60mmol, 85.2% yield)。MS Calcd: 458.10; MS Found: 459.29 ([M+H] +)。
步驟5：將6-氯-4-((4-氯-2-((N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 184-e，25mg，0.27mmol,)，,6-二甲基嘧啶-4-胺 (36.8mg，0.3mmol)，碳酸銫(265.2mg，0.816mmol)，Xant-Phos(31.2mg，0.054mmol)和Pd 2(dba) 3(24.7mg，0.027mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 184，30mg, 0.055mmol, 20.27% yield)。MS Calcd: 545.21; MS Found: 546.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H) 。
實施例 1854-((4-環丙基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2211
步驟1：將2-氟-4-氯硝基苯( 185-a，350mg，2.00mmol)， 乙基磺醯胺 (218mg, 2.00mmol)和碳酸鉀(552mg，4.00mmol)，加入到5ml無水DMF中，於90 oC下攪拌回流2小時，，向其中加入50ml水，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後得到N-(5-氯-2-硝基苯基)乙基磺醯胺 185-b， 520mg, 1.95mmol, 97.5% yield)。MS Calcd: 264; MS Found: 265([M+H] +) 。
步驟2：N-(5-氯-2-硝基苯基)乙烷磺醯胺 ( 185-b， 520mg, 1.95mmol)溶於5ml THF中，溶液無色透明,與冰水浴降溫至0℃，稱取NaH (160mg，3.8mmol)加入到反應液中，與室溫反應1h，稱取CH 3I(266mg，1.95mmol)加入到反應液中反應1h。向反應液中緩慢加入30ml水淬滅反應。乙酸乙酯萃取(15ml*3)，玻璃矽膠柱純化，石油醚:乙酸乙酯=2:1時得到N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基乙基磺醯胺 ( 185-c，300.00mg, 1.08mmol, 57.7% yield)。MS Calcd: 278; MS Found: 279([M+H] +) 。
步驟3：N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基乙磺醯胺 ( 185-c，278.00mg, 1.0mmol)，環丙基硼酸 (86mg，1.00mmol)，碳酸銫(652mg，2.00mmol)，和Pd(dppf)Cl 2(73.1mg，0.1mmol)加入到無水二氧六環(5ml)和水(1ml)中並抽真空，用氮氣置換，升溫到100℃，攪拌2小時，向反應液中加入20ml水，EA萃取(10ml*3)，玻璃矽膠柱純化，石油醚:乙酸乙酯=2:1時得N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基乙基磺醯胺 ( 185-d，250mg, 0.88mmol, 88% yield)。MS Calcd: 284; MS Found: 285 ([M+H] +) 。
步驟4：N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基乙磺醯胺 ( 185-d，250mg, 0.88mmol)加入到20ml甲醇中，加入25mg Pd/C中，室溫反應2h。過濾除去Pd/C，減壓旋蒸除去甲醇，得N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基乙磺醯胺 ( 185-e，200mg, 0.79mmol, 89.4% yield)。MS Calcd: 254; MS Found: 255([M+H] +) 。
步驟5：將4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，185mg,0.78mmol), N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基乙磺醯胺 ( 185-e，200mg, 0.79mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2ml,2.00mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1：1)，得6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 185-f，100.00mg,0.22mmol,28.34% yield)。MS Calcd: 452; MS Found: 453 ([M+H] +) 。
步驟6：6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 185-f，100.00mg,0.22mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (27.06mg，0.22mmol)，碳酸銫(163mg，0.5mmol)，Xant-Phos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 185，38mg, 0.070mmol, 32.4% yield)。MS Calcd: 539; MS Found: 540 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.22 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.22 (q, J= 7.2 Hz, 6H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.76 – 0.69 (m, 2H) 。 實施例 1866-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2213
步驟1：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 400mg，1.7mmol)，N-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺( 59-c，280mg，1.3mmol)，加入10mL無水四氫呋喃做溶劑，室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(5mL，1mmol/mL)，繼續室溫下攪拌2h。TLC檢測反應完全，用鹽酸(1 N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-N-乙氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 186-a，440mg，1.06mmol，81% yield)。MS Calcd: 413; MS Found: 414([M+H] +) 。
步驟2：將6-氯-N-乙氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺(39118-d，130mg，0.3mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(58mg，0.47mmol)，碳酸銫(302mg，0.93mmol)，Xant-phos(53mg，0.093mmol)和Pd 2(dba) 3(58mg，0.062mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120度攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，板層析純化(MeOH:DCM=1:15)得6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 186，50mg，0.1mmol，32% yield)。MS Calcd: 500; MS Found: 501([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實施例 1874-((4-氯-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基氨基
Figure 02_image2215
步驟1：N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基乙磺醯胺 ( 185-c，278.00mg, 1.0mmol)，加入到20ml甲醇中，加入30mg Pd/C中，室溫反應2h。過濾除去Pd/C，減壓旋蒸除去甲醇，得N-(5-氯-2-胺基苯基)-N-甲基乙磺醯胺 ( 187-a，240.00mg,0.967mmol, 96.7% yield)。MS Calcd: 248; MS Found: 249([M+H] +)。
步驟2：將4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，235mg,1.00mmol)，N-(5-氯-2-胺基苯基)-N-甲基乙磺醯胺 ( 187-a，240.00mg,0.967mmol)，加入到5ml無水四氫呋喃中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3ml，3.00mmol)，於室溫下攪拌2小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得6-氯-4-((4-氯-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 187-b，95.00mg,0.21mmol,21.98% yield)。MS Calcd: 446; MS Found: 447 ([M+H] +) 。
步驟3：6-氯-4-((4-氯-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 187-b，95.00mg，0.21mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (27.06mg，0.22mmol)，碳酸銫(163mg，0.5mmol)，Xant-Phos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得到標題化合物：4-((4-氯-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基氨基( 187，32mg, 0.060mmol, 28.6% yield)。MS Calcd: 533; MS Found: 534 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 6H) 。 實施例 1884-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2217
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol)，4-氨基-2-甲氧基嘧啶(63mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，Xant-Phos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化得到標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺 ( 188，60mg, 0.11mmol, 22% yield)。MS Calcd: 545; MS Found: 546 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.86 – 0.77 (m, 2H) 。 實施例 1894-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2219
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入4-溴-2-氟-1-硝基苯(3g，13.6mmol， 189-a)，環丙磺醯胺(2.2g，16.3mmol)，無水碳酸鉀(2.8g，20.4mmol)和DMF(40mL)，90℃攪拌12h。TLC檢測反應完成後加入飽和氯化銨溶液調節PH=7，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得N-(5-溴-2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 189-b，3.2g，10mmol，71% yield)。MS Calcd: 320; MS Found: 321([M+H] +)。
步驟2：在100mL單口瓶中依次加入N-(5-溴-2-硝基苯基)環丙磺醯胺( 189-b，3.1g，9.7mmol，39124-b)，碘甲烷(2.06g，14.5mmol)，無水碳酸鉀(4.0g，29.1mmol)和DMF(40mL)，50℃攪拌4h。TLC檢測反應完成後，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 189-c，3.2g，9.5mmol，90% yield)。MS Calcd: 334; MS Found: 335([M+H] +)。
步驟3：取N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 189-c，1g，3.0mmol)和環丙基硼酸(4.5mmol，382mg)、Pd(dppf)Cl 2(0.6mmol，438mg)、磷酸鉀(3.0g，9mmol)於100mL單口瓶，加入20mL二氧六環和3mL水，在氮氣保護下110℃攪拌反應8h，TLC檢測反應完全後，用乙酸乙酯和水萃取反應液，保留有機相，飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥。旋除溶劑用層析柱法純化得N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 189-d，870mg，2.9mmol， 97% yield)。MS Calcd: 296; MS Found: 297([M+H] +)。
步驟4：取N-(5-環丙基-2-硝基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 189-d，870mg，2.9mmol)和Fe(14.6mmol，822mg)、氯化銨(29mmol，1.5g)於100mL單口瓶，加入20mL乙醇和4mL水，90℃攪拌3h，TLC檢測反應完全後，待反應冷卻向反應液中加入50mL乙酸乙酯，然後過濾除去鐵粉，之後用乙酸乙酯和水萃取，保留有機相，飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥。旋除溶劑得N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基環丙磺醯胺( 189-e，750mg，2.81mmol， 96% yield)。MS Calcd: 266; MS Found: 267([M+H] +)。
步驟5：在100mL兩口瓶中依次加入4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 500mg，2.1mmol)，N-(2-氨基-5-環丙基苯基)-N-甲基環丙烷磺醯胺( 189-e，723mg，2.55mmol)，加入10mL無水四氫呋喃做溶劑，冰浴並氮氣保護下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(6.5mL，1mmol/mL)，繼續室溫下攪拌6h。TLC檢測反應完全，用飽和氯化銨溶液調節PH=7，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，經乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 189-f，0.9g， 1.9mmol，90% yield)。MS Calcd: 464; MS Found: 465([M+H] +)。
步驟6：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 189-f，150mg，0.32mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(47mg，0.38mmol)，碳酸銫(312mg，0.96mmol)，Xant-Phos(60mg，0.096mmol)和Pd 2(dba) 3(47mg，0.064mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 189，100mg， 0.18mmol，56% yield)。MS Calcd: 551; MS Found: 552([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 – 1.91 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 – 0.95 (m, 4H), 0.89 – 0.72 (m, 2H), 0.72 – 0.65 (m, 2H) 。 實施例 1904-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-4-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2221
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 189-f，150mg，0.32mmol)，4-氨基嘧啶(36mg，0.38mmol)，碳酸銫(312mg，0.96mmol)，Xant-Phos(60mg，0.096mmol)和Pd 2(dba) 3(47mg，0.064mmol)加入到無水二氧六環中(8ml)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌8h，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:15)得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-4-基氨基)煙醯胺( 190，140mg，0.26mmol，83% yield)。MS Calcd: 522; MS Found: 523([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.01 – 1.92 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.96 (m, 4H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.75 – 0.71 (m, 2H) 。 實施例 1916-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2223
步驟1：稱取4-溴-2，5-二氟-硝基苯( 191-a ，5g，0.021mol)，N-甲基甲磺醯胺(3.21g，0.029mol)，無水碳酸鉀(5.79g，0.42mol)於250mL的單口瓶中，加入到100mL無水乙腈中，90℃攪拌反應6小時，TLC檢測反應結束。向反應液中加入200-300目矽膠拌樣，40℃減壓濃縮至乾，柱層析分離純化，流動相石油醚:乙酸乙酯=10:1洗脫至石油醚:乙酸乙酯=2:1,得N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 191-b ，6.3g，0.019mol，92.64%yield)。
步驟2：稱取N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 191-b ，1g，3.077mmol)，甲基硼酸(221.02mg，3.692mmol)，K 3PO 4(1.95g，9.231mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(0.224g，0.307mmol)於100mL單口瓶中，加入1,4-Dioxane30ml與水5ml，再用氮氣置換3次，110℃反應4小時，TLC檢測反應結束。將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，柱層析分離純化，石油醚:乙酸乙酯=3:1得N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 191-c ，618mg，3.816mmol，76.67%yield)MS Calcd: 262。
步驟3：稱取N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 191-c ，618mg，2.358mmol)，還原鐵粉(553.56mg，9.885mmol)，氯化銨(1.05g，19.77mmol)到50ml單口瓶中，在加入20mL乙醇與5mL水，80℃攪拌反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液加水與乙酸乙酯萃取得N-(2-氨基-4-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 191-d ，492mg，2.120mmol，90.07%yeild)。MS Calcd: 232; MS Found:233([M+H] +)。
步驟4：稱取4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 166mg，0.711mmol)與N-(2-氨基-4-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 191-d ，150mg，0.646mmol)至50mL雙口瓶中，在加入3mL無水DMA，用N 2置換三次，在冰浴下逐滴加入LHMDS(1.9mL，1mol/L，1.939mmol)，滴加完畢過後轉移至60℃反應6小時，多次取樣TLC檢測反應不在繼續，將反應液於冰浴下加水與飽和氯化銨溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉除水後加入200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相石油醚:乙酸乙酯=1:1,得6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-5-氟-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 191-e ，109mg，0.253mmol，39.20%yeild)。MS Calcd: 430; MS Found: 431([M+H] +)。
步驟5：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-5-氟-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 191-e ，80mg，0.186mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(29.77mg，0.242mmol)，Pd 2(dba) 3(31mg，0.034mmol)，xantphos(38.73mg，0.067mmol)，Cs 2CO 3(181.79mg，0.558mmol)，最後再加入1，4-二氧六環2mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 191，29mg，0.056mmol，30.20% yield)。MS Calcd:517; MS Found:518([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3h， 包含在DMSO- d 6中), 2.27 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1924-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2225
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，200mg， 0.46mmol)，2-甲基嘧啶-4-胺(99.5mg，0.91mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(105.7mg，0.18mmol)，碳酸銫(446mg，1.37mmol)，Pd 2(dba) 3(125mg，0.137mmol)加入到1,4-二氧六環(5mL)中，氮氣置換三次，加熱至120℃反應4h。TLC監控反應完全，冷卻反應液至室溫，直接矽膠拌樣柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=50:1~25:1，Rf=0.4)可得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺( 192，150mg，0.29mmol，63% yield)。MS Calcd: 511; MS Found: 512([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.75 – 0.67 (m, 2H) 。 實施例 1936-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2227
步驟1：在50ml單口瓶中加入N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 96-b, 500mg，1.5mmol)，乙基硼酸 (137mg，1.8mmol)，碳酸銫(1.5g，4.6mmol)，Pd(dppf)Cl 2(169mg，0.21mmol)，1,4-二氧六環 (10ml)，水(2ml) ，氮氣置換三次後回填氮氣，100℃下反應5h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=2/1)。冷卻反應液至室溫，加水淬滅，(150ml)，乙酸乙酯(150ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析純化石油醚/乙酸乙酯=5/1~3/1得到N-(5-乙基-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 193-a，180mg，0.65mmol，43% yield)。
步驟2：取N-(5-乙基-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 193-a, 180mg，0.65mmol)於50ml單口瓶，加入鐵粉(183mg，3.26mmol)，氯化銨(349mg，6.52mmol)，乙醇(10ml)，水(1ml)，氮氣置換三次後回填氮氣，90℃下反應3h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1) 。將體系過濾後甲醇洗滌濾餅三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後乙酸乙酯(100ml)溶解，水(100ml)洗兩次後合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到N-(2-氨基-5-乙基-4-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 193-b，160mg，0.65mmol，99.9% yield)。MS Calcd: 246; MS Found: 247([M+H] +)。
步驟3：在50ml單口瓶中加入N-(2-氨基-5-乙基-4-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 193-b, 160mg，0.65mmol)， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 167mg，0.72mmol)，四氫呋喃15ml，氮氣置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS ( 1.6ml，1.6mmol )，加完後RT下反應5h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水(100ml)洗後0.1mol/LHCl調到PH=5後乙酸乙酯(100ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，拌樣住層析純化石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1.得到N-乙氧基-4-((4-乙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺胺基)苯基)氨基)-6-甲基煙醯胺( 193-c，400mg，0.94mmol，50% yield)。MS Calcd:424; MS Found: 425 ([M+H] +)。
步驟4：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((4-乙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 193-c, 150mg，0.35mmol )，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (86.6mg，0.7mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(81.5mg，0.14mmol)，碳酸銫(344mg，1.1mmol)，Pd(dba) 2(97mg，0.11mmol)，1,4-二氧六環5ml ，氮氣置換4次後回填氮氣，升溫到120℃反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=20/1)。將體系直接拌樣柱層析純化DCM/MeOH50/1~25/1得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 193，60mg，0.12mmol，34% yield)。MS Calcd: 531; MS Found: 532([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.64 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.87 – 0.78 (m, 3H) 。 實施例 1944-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2229
步驟1：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol)，4-氨基-2-甲基嘧啶 (55mg，0.5mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，Xant-Phos (57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺 ( 194，20mg, 0.038mmol, 7.6% yield)。MS Calcd: 529; MS Found: 530 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H) 。 實施例 1954-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2231
步驟1：3,3-二氟氮雜環丁烷( 195-a，130mg，1mmol)，氨基甲酸苯酯(137mg，1mmol),碳酸鉀(276mg，2mmol)加入到3mlDMF中，升溫至60℃，攪拌4小時，加入20ml水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析純化，得到3,3-二氟氮雜環丁基-1-羧醯胺( 195-b，80mg，0.59mmol，59%yield)。
步驟2：6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 96-e，278mg, 0.5mmol), 3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羧醯胺 ( 195-b，80mg，0.59mmol)，碳酸銫(326mg，1.0mmol)，Xant-Phos(57.6mg，0.1mmol)和Pd 2(dba) 3(45.5mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌2小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板得標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺( 195，10mg, 0.018mmol, 3.6% yield)。MS Calcd: 556; MS Found: 557 ([M+H] +) 。 實施例 1964-((5-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2233
步驟1：將4-氯-1-氟-2-硝基苯( 196-a，525mg, 3mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，加入50ml的反應瓶中，然後將碳酸鉀(621mg, 4.5mmol)，N-甲基甲磺醯胺(360mg, 3.3mmol)加入反應瓶裡。反應升溫至90°C攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產品N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 196-b，750mg, 2.84mmol,94.6%產率)MS Calcd:264.03; MS Found: 265.05 ([M+H] +) 。
步驟2：將N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 196-b, 750mg, 2.84mmol),氯化銨(1.52g, 28.4mmol)和鐵粉 (795mg, 14.2mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-(2-氨基-4-氯苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 196-c, 600mg, 2.56mmol, 90%yield)。MS Calcd: 234.09; MS Found: 235.22 ([M+H] +) 。
步驟3：將N-(2-氨基-4-氯苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 196-c, 117mg, 0.5mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(117mg, 0.5mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.5ml, 1.5mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-4-((5-氯-2-((N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 196-d, 186mg, 0.43mmol, 86% yield)。MS Calcd: 432.10; MS Found: 433.29 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-4-((5-氯-2-((N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 196-d, 186mg, 0.43mmol,)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (58.2mg，0.47mmol)，碳酸銫(419mg，1.29mmol)，Xant-Phos(46.2mg，0.08mmol)和Pd 2(dba) 3(36.5mg，0.04mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：4-((5-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 196，30mg, 0.057mmol, 13.4% yield)。MS Calcd: 519.15; MS Found: 520.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.17 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1976-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2235
步驟1：將2,3-二氟-1-甲基-4-硝基苯( 197-a，173mg, 1mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)，加入50ml的反應瓶中，然後將碳酸鉀(276mg, 2mmol)，N-甲基甲磺醯胺(120mg, 1.1mmol)加入反應瓶裡。反應升溫至90°C攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產品N-(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 197-b，220mg, 0.84mmol,83.9%產率)。MS Calcd:262.03; MS Found: 263.05 ([M+H] +)。
步驟2：將N-(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 197-b, 220mg, 0.84mmol),氯化銨(445mg, 8.4mmol)和鐵粉 (235mg, 4.2mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 197-c, 170mg, 0.73mmol, 87.2%yield)。MS Calcd: 232.09; MS Found: 233.22 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 197-c, 116mg, 0.5mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(117mg, 0.5mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.5ml, 1.5mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((3-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 197-d, 190mg, 0.43mmol, 88.3% yield)。MS Calcd: 430.10; MS Found: 431.29 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((3-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 197-d, 190mg, 0.44mmol,)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (59.8mg，0.49mmol)，碳酸銫(429mg，1.30mmol)，Xant-Phos(46.2mg，0.08mmol)和Pd 2(dba) 3(36.5mg，0.04mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 197，35mg, 0.068mmol, 15.3% yield)。MS Calcd: 517.21; MS Found: 518.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.68 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1984-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2237
步驟1：將1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯( 198-a，1g, 5.16mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15ml)，加入50ml的反應瓶中，然後將碳酸鉀(1.07g, 7.74mmol)，N-甲基甲磺醯胺(676mg, 6.2mmol)加入反應瓶裡。反應升溫至90°C攪拌3h。TLC檢測反應完全，反應液分別用水(30mlx1)，食鹽水(30mlx1)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產品N-(5-氯-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 198-b，820mg, 2.91mmol,56.3%產率)。MS Calcd:282.03; MS Found: 283.05 ([M+H] +)。
步驟2：將N-(5-氯-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 198-b820mg, 2.9mmol),氯化銨(1.55g, 29mmol)和鐵粉 (814mg, 14.5mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得N-(2-氨基-5-氯-4-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 198-c, 620mg, 2.46mmol, 84.8%yield)。MS Calcd: 252.09; MS Found: 253.22 ([M+H] +)。
步驟3：將N-(2-氨基-5-氯-4-氟苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 198-c, 504mg, 2mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 468mg, 2mmol)，加入到10ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(6ml, 6mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 198-d, 620mg, 1.37mmol, 69% yield)。MS Calcd: 450.10; MS Found: 451.29 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 198-d, 135mg, 0.3mmol,)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (37.5mg，0.3mmol)，碳酸銫(292.5mg，0.9mmol)，Xant-Phos(34.68mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.45mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 198，30mg, 0.056mmol, 18.6% yield)。MS Calcd: 537.21; MS Found: 538.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 1994-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2239
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 198-d, 135mg, 0.3mmol,)， 2-甲基嘧啶-4-胺 (32.4mg，0.3mmol)，碳酸銫(292.5mg，0.9mmol)，Xant-Phos(34.68mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.45mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺( 199，30mg, 0.057mmol, 19.1% yield)。MS Calcd: 523.21; MS Found: 524.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2004-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2241
步驟1：將6-氯-4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 198-d, 135mg, 0.3mmol,)， 2-甲氧嘧啶-4-胺 (37.5mg，0.3mmol)，碳酸銫(292.5mg，0.9mmol)，Xant-Phos(34.68mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27.45mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺( 200，30mg, 0.056mmol, 18.5% yield)。MS Calcd: 539.21; MS Found: 540.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H),1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2016-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2243
步驟1：稱取N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 12-b，1g，3.247mmol)，異丙烯基硼酸酯(653.70mg，3.89mmol)，磷酸三鉀(2.06g，9.74mmol)，Pd(dppf)Cl 2(241.3mg，0.33mmol)於250mL單口瓶中，加入1，4-二氧六環(100ml) 與水(20ml )，再用氮氣置換3次，110℃反應5小時，TLC檢測反應結束。將反應液抽濾，在加入水與乙酸乙酯萃取，將有機相於40℃減壓濃縮至乾，用於柱層析分離純化，石油醚:乙酸乙酯=1:1，得到N-甲基-N-(2-硝基-5-(丙基-1-烯-2-基)苯基)甲磺醯胺( 201-a，864mg，3.2112mmol，98.63%Yeild)。
步驟2：稱取N-甲基-N-(2-硝基-5-(丙基-1-烯-2-基)苯基)甲磺醯胺( 201-a，864mg，3.212mmol)到50ml單口瓶中，再加入15mL甲醇，172mg鈀碳，H 2置換3次後室溫反應過夜，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液加水與乙酸乙酯萃取，將萃取的有機相用無水硫酸鈉除水，減壓濃縮至乾，得到N-(2-氨基-5-異丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 201-b，621mg，2.566mmol，80.01% yield)。MS Calcd:242; MS Found: 243([M+H] +)。
步驟3：稱取4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，290mg，1.239mmol)與N-(2-氨基-5-異丙基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 201-b，250mg，1.033mmol)至50mL雙口瓶中，再加入3mL無水DMA，用N 2置換三次，在冰浴下逐滴加入LHMDS(3mL，1mol/L，3.099mmol)，滴加完畢過後讓其自然恢復至室溫反應6小時，取樣TLC檢測反應結束。將反應液於冰浴下加水與飽和氯化銨溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，有機相加入200-300目矽膠拌樣柱層析分離純化，流動相石油醚:乙酸乙酯=1:1,得6-氯-N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 201-c，181mg，0.411mmol，40.07% yield)。MS Calcd: 440; MS Found: 441([M+H] +)。
步驟4：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 201-c，100mg，0.227mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(36.37mg，0.295mmol)，pd 2(dba) 3(41.17mg，0.045mmol)，Xant-Phos(52.60mg，0.090mmol)，Cs 2CO 3(221.86mg，0.681mmol)，最後在加入1，4-二氧六環2mL，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束。將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 201，17mg，0.032mmol，14.19% yield)。MS Calcd:527; MS Found: 528([M+H] +)。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 9H) 。 實施例 2026-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2245
步驟1：稱取2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯( 202-a ，900mg，4.30mmol)，N-甲基甲磺醯胺(704mg，6.45mmol)，無水碳酸鉀(2.07g，15.05mmol)於100mL的單口瓶中，再加入約30mL無水乙腈，90℃攪拌反應6小時，TLC檢測反應結束。向反應液中加入200-300目矽膠拌樣，40℃減壓濃縮至乾，柱層析分離純化，流動相石油醚:乙酸乙酯=10:1洗脫至石油醚:乙酸乙酯=2:1，得N-甲基-N-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺( 202-b，1.25g，4.19mmol，87%yield)。
步驟2：稱取N-甲基-N-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺( 202-b，1.25g，4.19mmol)，還原鐵粉(1.1g，20.9mmol)，氯化銨(2.1g，41.9mmmol)到100mL單口瓶中，加入乙醇(30mL) 與水(6mL )，80℃反應5小時，TLC檢測反應結束。將反應液抽濾，在加入水與乙酸乙酯萃取，將有機相用無水硫酸鈉除水後減壓濃縮至乾，得到N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 202-c，1.1g，4.10mmol，98% yield)。MS Calcd: 268; MS Found: 269([M+H] +)。
步驟3：稱取4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，458.40mg，1.95mmol)與N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 202-c，350mg，1.30mmol)至50mL雙口瓶中，在加入4mL無水DMA，用N 2置換三次，在冰浴下逐滴加入LHMDS(4mL，1mol/L，3.917mmol)，滴加完畢過後移至60℃反應6小時，取樣TLC檢測反應結束。將反應液於冰浴下加水與飽和氯化銨溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，有機相加入200-300目矽膠拌樣柱層析分離純化，流動相石油醚:乙酸乙酯=1:1,得6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 202-d，181mg，0.388mmol，29.76% yield)。MS Calcd: 440; MS Found: 441([M+H] +) 。
步驟4：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 202-d，58mg，0.124mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(18.38mg，0.149mmol)，Pd 2(dba) 3(22.00mg，0.024mmol)，Xant-Phos(27.81mg，0.048mmol)，Cs 2CO 3(121.19mg，0.372mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(2mL)，氮氣置換3次，120℃反應6小時，TLC檢測反應結束。將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用200-300目矽膠拌樣，柱層析分離純化，流動相DCM:MeOH=30:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺( 202，22mg，0.039mmol，32.35% yield)。MS Calcd: 553; MS Found: 554([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2036-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2247
步驟1：在50ml單口瓶中加入2-氟-4-甲基-1-硝基苯( 203-a, 569mg，3.7mmol)，乙磺醯胺 (400mg，3.7mmol)，N,N-二甲基甲醯胺10ml, 碳酸鉀(1.5g，11.0mmol) ，氮氣置換三次後回填氮氣，升溫至90℃下攪拌反應3h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=2/1)。冷卻反應液至室溫，加水淬滅(200ml)，乙酸乙酯(200ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，矽膠拌樣柱層析純化石油醚/乙酸乙酯=5:1~3:1，洗脫得到N-(5-甲基-2-硝基苯基)乙磺醯胺( 203-b，600mg，2.4mmol，65% yield)。
步驟2：在50ml單口瓶中加入N-(5-甲基-2-硝基苯基)乙磺醯胺( 203-b，300mg，1.2mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(5ml)，氮氣置換三次後冰水浴下緩慢分批次加入氫化鈉(42mg，1.76mmol)，自然升溫至室溫反應半小時後加入碘甲烷 (250mg，1.8mmol)，室溫下攪拌反應2h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=2/1)。將體系加水淬滅，(150ml)，乙酸乙酯(150ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到N-甲基-N-(5-甲基-2-硝基苯基)乙磺醯胺( 203-c，300mg，1.18mmol，99% yield)。
步驟3：取N-甲基-N-(5-甲基-2-硝基苯基)乙磺醯胺( 203-c，300mg，1.2mmol)於50ml單口瓶，加入鐵粉(329mg，5.9mmol)，氯化銨(624mg，11.8mmol)，乙醇(10ml)，水(1ml)，氮氣置換三次後回填氮氣，升溫至90℃下攪拌反應3h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1) 。將體系過濾後甲醇洗滌濾餅三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後乙酸乙酯(100ml)溶解，水(100ml)洗兩次有機相後合併有機相，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到N-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 203-d，280mg，1.2mmol，99% yield)。MS Calcd: 228; MS Found: 227([M-H] +)。
步驟4：在50ml單口瓶中加入N-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-甲基乙烷磺醯胺( 203-d，280mg，1.2mmol)， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2，316mg，1.4mmol)，四氫呋喃10ml，氮氣置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS (3.1ml，3.1mmol，1mol/L )，加完後室溫下攪拌反應5h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水(100ml)洗後0.1mol/L稀鹽酸調到pH=5後乙酸乙酯(100ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，拌樣住層析純化石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1.得到6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 203-e，150mg，0.35mmol，29% yield)。
步驟5：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 203-e，150mg，0.35mmol )，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (84mg，0.7mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(82mg，0.14mmol)，碳酸銫(344mg，1.1mmol)，Pd(dba) 2(97mg，0.11mmol)，1,4-二氧六環5ml ，氮氣置換4次後回填氮氣，升溫到120℃下攪拌反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=20/1)。將體系直接拌樣柱層析純化DCM/MeOH50/1~25/1洗脫後濃縮得到標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 203，120mg，0.12mmol，34% yield)。MS Calcd: 513; MS Found: 514([M+H] +)。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.24 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 6H) 。 實施例 2044-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙基煙醯胺
Figure 02_image2249
步驟1：將5-氟-2-甲氧基苯甲酸( 204-a, 3.4g, 20mmol)溶於二氯甲烷(30ml)中加入100ml二口瓶，用冰水浴將反應液降溫至0°C~5°C,滴入催化量的DMF(0.1ml)然後將草醯氯(3.81g, 30mmol)緩慢滴入，室溫攪拌30min，TLC顯示反應完全。將反應液40°C減壓濃縮,濃縮的粗品加入二氯甲烷(20ml)再減壓濃縮得到粗品，以備使用。將25%~28%氨水(5.6g, 40mmol)加到四氫呋喃(10ml)溶液中，用冰水浴將反應液降溫至0°C~5°C，將上述的粗品用二氯甲烷(10ml)溶解，緩慢滴入，滴加完畢後室溫攪拌2h。向反應液中加入水，反應液分液，有機相濃縮，獲得5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺( 204-b, 3.3g, 19.5mmol, 97%yield)。MS Calcd:169.03; MS Found: 170.05 ([M+H] +)。
步驟2: 5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺( 204-b, 3.3g, 19.5mmol)溶於DMF-DMA(25ml)中，加熱至95°C反應1小時，減壓濃縮後得到 DMF-DMA加成產物粗品，溶於乙醇(20ml)中以備使用。冰浴下，反應瓶中加入乙醇(56ml),醋酸(17ml),攪拌5分鐘後，滴加水合肼(80wt.%, 8.4ml)並繼續攪拌15分鐘後，然後滴加上述DMF-DMA加成產物粗品的乙醇溶液，緩慢升至室溫，並在室溫下繼續攪拌4小時。反應液減壓濃縮後，用乙酸乙酯(300ml)稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑( 204-c, 2.4g,12.43mmol,63.7%)。MS Calcd:193.03; MS Found: 194.05 ([M+H] +) 。
步驟3: 3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑( 204-c, 1.1g ,5.69mmol)溶於濃硫酸(10ml)中，冰水浴下，滴加硝酸(68wt.%, 1.05 g, 11.39mmol)，滴加完畢後，冰水浴下繼續攪拌2小時。反應液倒入冰水中，緩慢滴加氨水，將pH值調至9左右，乙酸乙酯萃取，分離並乾燥有機相，減壓濃縮有機溶劑後朱岑喜分離得到3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑( 204-d, 900mg, 3.78mmol, 66.4%)。MS Calcd:238.03; MS Found: 239.05 ([M+H] +) 。
步驟4: 3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑( 204-d, 800mg, 3.36mmol),醋酸銅(915mg, 13.4mmol),2,2`-聯吡啶(786mg, 5.04mmol),碳酸鈉(712mg, 6.72mmol)混合與1,2-二氯乙烷(10ml)中，室溫下加入環丙基硼酸(1.56g, 13.4mmol),加熱至85°C攪拌5小時。反應液冷卻系室溫後，過濾，濾液加入乙酸乙酯/水，分液，有機相減壓濃縮後柱層析獲得1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑( 204-e, 450mg, 1.62mmol, 48.2%)。MS Calcd:279.03; MS Found: 279.05 ([M+H] +)。
步驟5: 往1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑( 204-e, 450mg, 1.62mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入鈀/碳(100mg),在常溫常壓氫氣氣氛下反應8小時後，用矽藻土濾除催化劑。濾液加壓濃縮有機溶劑得到3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺( 204-f, 280mg, 1.13mmol, 70% yield)。MS Calcd:248.11.03; MS Found: 249.05 ([M+H] +) 。
步驟6: 將3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺( 204-f, 280mg, 1.13mmol,)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(264.2mg, 1.13mmol)，加入到6ml無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3.4ml, 3.39mmol)，於室溫下攪拌2h. TLC檢測反應完全,用鹽酸(1N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 204-g,  280mg, 0.63mmol, 56% yield)。MS Calcd:446.13; MS Found: 447.05 ([M+H] +) 。
步驟7:將6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 204-g, 90mg, 0.2mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (24.6mg，0.2mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，Xant-Phos(23.1mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(18.3mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(6ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙基煙醯胺 ( 204, 32mg, 0.06mmol, 30% yield)。MS Calcd:533.23; MS Found: 534.05 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.77 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 3H), 1.20 – 1.14 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 2H) 。 實施例 2056-(環丙甲醯胺)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙基煙醯胺
Figure 02_image2251
步驟1:將6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 204-g，90mg, 0.2mmol)，環丙基甲醯胺 (17mg，0.2mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，Xant-Phos(23.1mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(18.3mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(6ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙基煙醯胺 ( 205，12mg, 0.02mmol, 8.1% yield)。MS Calcd:495.23; MS Found: 496.05 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 3.98 – 3.88 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.17 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 4H) 。 實施例 2064-((4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2253
步驟1：將4-溴-2-氟-1-硝基苯( 206-a, 880 g, 4.0mmol)溶解於10ml DMF中，冰水浴降溫，加入鈉氫 (320mg, 8.0mmol)，繼續攪拌20分鐘，然後將氧雜環丁烷-3-醇(325.6mg,4.4mmol)加入，反應室溫攪拌1小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (20ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得3-(5-溴-2-硝基苯氧基)氧雜環丁烷 ( 206-b, 700mg, 2.56mmol, 63.9%yield)。MS Calcd: 272.96; MS Found: 274.10 ([M-H] +)。
步驟2：將3-(5-溴-2-硝基苯氧基)氧雜環丁烷 ( 206-b，650mg，2.37mmol)、環丙基硼酸 (224mg, 2.6mmol)、碳酸鉀 (654mg, 4.74mmol)和 Pd(dppf)Cl 2(175mg, 0.24mmol)依次加入 15ml 二氧六環/水(5/1)的混合溶液中。抽真空氮氣置換3次，於90°C攪拌3小時，TLC監測反應完成，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=2:1)分離純化得3-(5-環丙基-2-硝基苯氧基)氧雜環丁烷( 206-c, 550mg, 2.3mmol, 98%yield)。MS Calcd: 235.07; MS Found: 236.13 ([M+H] +)。
步驟3：將3-(5-環丙基-2-硝基苯氧基)氧雜環丁烷( 206-c, 150mg, 0.63mmol)、氯化銨(336mg, 6.35mmol)和鐵粉 (178mg, 3.18mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯胺 ( 206-d, 80mg, 0.39mmol, 63%yield)。MS Calcd: 205.09; MS Found: 206.22 ([M+H] +) 。
步驟4：將4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯胺 ( 206-d，80mg, 0.39mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(92mg, 0.4mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.2ml, 1.2mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-4-((4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 206-e, 110mg, 0.57mmol, 70% yield)。MS Calcd: 403.10; MS Found: 404.29 ([M+H] +) 。
步驟5：6-氯-4-((4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 206-e, 110mg, 0.57mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (36.3mg，0.29mmol)，碳酸銫(263mg，0.81mmol)，XantPhos(24.5mg，0.027mmol)和Pd 2(dba) 3(28.mg，0.054mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到4-((4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 206，46mg, 0.093mmol, 34.7% yield)。MS Calcd: 490.20; MS Found: 491.29 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.70 – 3.66 (m, 2H), 3.65 – 3.60 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.13(t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.91 – 0.81 (m, 2H), 0.60 – 0.51 (m, 2H) 。 實施例 2076-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2255
步驟1：將4-溴-2-氟-1-硝基苯( 206-a1.32 g, 6.0mmol)溶解於20ml甲醇中,加入甲醇鈉 (486mg, 9.0mmol)， 然後將反應液升溫至60℃，繼續攪拌3小時，TLC監測反應完成，向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得標題化合物4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯 ( 207-a, 1.38 g, 6.0mmol, 100%yield)。MS Calcd: 230.95; MS Found: 232.10 ([M-H] +) 。
步驟2：將4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯 ( 207-a, 696mg, 3.0mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑 (749mg, 3.6mmol)、碳酸鉀 (828mg, 6.0mmol)和 Pd(dppf)Cl 2(219mg, 0.3mmol)依次加入 30ml 二氧六環/水(5/1)的混合溶液中。抽真空氮氣置換3次，於80°C攪拌3小時，TLC監測反應完成，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=2:1)分離純化得5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑( 207-b, 605mg, 2.6mmol, 86.7%yield)。MS Calcd: 233.07; MS Found: 234.13 ([M+H] +) 。
步驟3：將5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑( 207-b, 490mg, 2mmol)、氯化銨(1.08 g, 20mmol)和鐵粉 (560mg, 10mmol) 依次加入10ml水和乙醇(1:4)的混合溶劑中，回流條件下攪拌6小時。TLC監測反應完成，抽濾，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺 ( 207-c, 320mg, 1.57mmol, 74.4%yield)。 MS Calcd: 203.09; MS Found: 204.22 ([M+H] +) 。
步驟4：將2-乙氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺 ( 207-c, 203mg, 1.0mmol,)、4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(234mg, 1.0mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3.0ml, 3.0mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-N-甲氧基-4-((2-乙氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 207-d, 220mg, 0.57mmol, 56.8% yield)。MS Calcd: 401.10; MS Found: 402.29 ([M+H] +) 。
步驟5：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 207-d, 103mg, 0.25mmol)、2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (32.3mg，0.26mmol)，碳酸銫(243mg，0.75mmol)，XantPhos(24.5mg，0.025mmol)和Pd 2(dba) 3(28.mg，0.05mmol)加入到無水二氧六環中(5ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌6小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 207，40mg, 0.082mmol, 32.7% yield)。MS Calcd: 488.20; MS Found: 489.29 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.232 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2086-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2257
步驟1：在50ml單口瓶中加入1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯( 208-a, 1.0g，4.3mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (1.6g，6.5mmol)，醋酸鉀(1.27g，12.9mmol) ，Pd(dppf)Cl 2(315mg，0.43mmol)，1,4-二氧六環 20ml。氮氣置換三次後回填氮氣，升溫至100℃下攪拌反應3h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=50/1)。冷卻反應液至室溫，加水淬滅(200ml)， 乙酸乙酯(200ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，矽膠拌樣柱層析純化石油醚/乙酸乙酯=50:1，洗脫得到2-(2-甲氧基-3-硝基苯)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛( 208-b, 600mg，2.3mmol，53% yield)。
步驟2：在50ml單口瓶中加入2-(2-甲氧基-3-硝基苯)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛( 208-b, 600mg，1.2mmol)，2-氯-5-氟嘧啶(364mg，2.75mmol)，碳酸鈉(728mg，6.87mmol)，pd(dppf)Cl 2(167mg，0.23mmol)，diox(6ml)氮氣置換三次後升溫至90℃攪拌反應4h。TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=5/1)。將體系加水淬滅，(150ml)，乙酸乙酯(150ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到5-氟-2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)嘧啶( 208-c, 400mg，1.6mmol)。
步驟3：取5-氟-2-(2-甲氧基-3-硝基苯基)嘧啶( 208-c, 400mg，1.6mmol)於50ml單口瓶，加入鐵粉(450mg，8.0mmol)，氯化銨(860mg，16.0mmol)，乙醇(20ml)，水(1ml)，氮氣置換三次後回填氮氣，升溫至90℃下攪拌反應3h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/1) 。將體系過濾後甲醇洗滌濾餅三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，柱層析純化石油醚/乙酸乙酯=2:1，濃縮後得到3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 208-d, 300mg，1.37mmol，86% yield)。MS Calcd: 219.22; MS Found: 220.23([M+H] +)。
步驟4：在50ml單口瓶中加入3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 208-d, 300mg，1.37mmol)， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(353mg，1.5mmol)，四氫呋喃10ml，氮氣置換3次後緩慢滴劑 LiHMDS (3.4ml，3.4mmol，1mol/L )，加完後RT下攪拌反應5h. TLC檢測反應完全(石油醚/乙酸乙酯=1/2)。將體系水(100ml)洗後0.1mol/L稀鹽酸調到PH=5後乙酸乙酯(100ml)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，拌樣住層析純化石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/1.得到6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 208-e, 300mg，0.72mmol，53% yield)。
步驟5：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 208-e, 150mg，0.36mmol )，2,6-二甲基嘧啶-4-胺 (77mg，0.7mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(82mg，0.14mmol)，碳酸銫(352mg，1.1mmol)，Pd(dba) 2(99mg，0.11mmol)，1,4-二氧六環5ml ，氮氣置換4次後回填氮氣，升溫到120℃下攪拌反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=20/1)。將體系直接拌樣柱層析純化DCM/MeOH50/1~25/1洗脫後濃縮得到標題化合物6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 208, 30mg，0.12mmol，17% yield)。MS Calcd: 504.20; MS Found: 505.22([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2096-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2259
步驟1：在50ml單口瓶中加入6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 208-e, 150mg，0.36mmol )，環丙烷甲醯胺 (61mg，0.7mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(82mg，0.14mmol)，碳酸銫(352mg，1.1mmol)，Pd 2(dba) 3(99mg，0.11mmol)，1,4-二氧六環5ml ，氮氣置換4次後回填氮氣，升溫到120℃下攪拌反應4h。TLC檢測反應完全(DCM/MeOH=20/1)。將體系直接拌樣柱層析純化DCM/MeOH50/1~25/1洗脫後濃縮得到6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 209, 20mg，0.12mmol，12% yield)。MS Calcd: 466.18; MS Found: 467.21([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.19 – 1.89 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.90 – 0.35 (m, 4H) 。 實施例 2106-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2261
步驟1：稱取 2-溴-4-氟苯酚( 210-a，2g，10.47mmol)溶於氯仿(30mL)中，緩慢加入濃硫酸(205mg，2.09mmol)和硝酸(68%，1.07g，11.52mmol)的混合液，加熱至45℃攪拌2小時。LC-MS檢測反應完全後冷卻反應液至室溫，濃縮、加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相並依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得2-溴-4-氟-6-硝基苯酚( 210-b，1.0 g，4.24mmol，40% yield)。MS Calcd: 234.93,235.93; MS Found: 233.96，235.96([M-H] -) 。
步驟2：稱取2-溴-4-氟-6-硝基苯酚( 210-b，1.0 g，4.24mmol)溶於乙腈(20mL)中，依次加入碳酸鉀(1.75g，12.68mmol)和碘甲烷(1.2g，8.45mmol)，加熱至85℃攪拌6小時。TLC檢測反應完全後冷卻反應液至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯，7%)純化得1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯( 210-c，800mg，3.2mmol，75% yield)。
步驟3：將1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯( 210-c，800mg，3.2mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(1.2g，4.7mmol)，乙酸鉀(941mg，9.6mmol)，Pd(dppf)Cl 2(220mg，0.3mmol)加入到二氧六環中(10mL)，氮氣置換三次，升溫至95℃攪拌4小時。TLC監控反應完全，冷卻反應液至室溫，用矽藻土過濾，濾液經濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:4)得2-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷( 210-d，720mg，2.42mmol，76% yield)。
步驟4：將2-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷( 210-d，720mg，2.42mmol)，2-氯-5-氟嘧啶(386mg，2.9mmol)，碳酸鉀(1g，7.26mmol)，Pd(dppf)Cl 2(176mg，0.24mmol)加入到二氧六環中(10mL)和水(1mL)，氮氣置換三次，升溫至95℃攪拌16小時。TLC監控反應完全，冷卻反應液至室溫，用矽藻土過濾，濾液經濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:4)得5-氟-2-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)嘧啶( 210-e，400mg，1.5mmol，62% yield)。
步驟5：取5-氟-2-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)嘧啶( 210-e，400mg，1.5mmol)溶於甲醇(5mL)和水(1mL)中，依次緩慢加入氯化銨(675mg，12.5mmol)和鐵粉(350mg，6.25mmol)。室溫攪拌4小時。TLC監控反應完全，反應液用矽藻土過濾，濾液加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋除溶劑得：5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 210-f，300mg，1.26mmol，84% yield)。MS Calcd: 237.07; MS Found: 238.([M+H] +) 。
步驟6：在兩口瓶中依次加入5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 210-f，300mg，1.26mmol)，4,6-二氯- N-乙氧基煙醯胺(385mg，1.64mmol)，加入5mL無水四氫呋喃做溶劑，置換氮氣，冰浴下緩慢加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(3.8ml，1mol/L)，繼續室溫下攪拌2小時。TLC檢測反應完全，用飽和氯化銨溶液淬滅，用鹽酸(1 N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥濃縮後用矽膠柱層析純化得6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 210-g，300mg，0.69mmol，42% yield)。MS Calcd: 435.09; MS Found: 436.07([M+H] +) 。
步驟7：將6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 210-g，100mg，0.23mmol)，環丙基甲醯胺(25mg，0.29mmol)，碳酸銫(225mg，0.69mmol)，XantPhos (27mg，0.047mmol)和Pd 2(dba) 3(21mg，0.023mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)，氮氣置換，微波120℃反應1小時，冷卻反應液至室溫並加入乙酸乙酯稀釋，抽濾，濾液濃縮，經板層析(石油醚:乙酸乙酯=1:4)、反相MPLC純化得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 210，20mg，0.041mmol，18% yield)。MS Calcd: 484.17；MS Found: 485.18([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.85 – 0.77 (m, 4H) 。 實施例 2116-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2263
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 210-g，100mg，0.23mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(36mg，0.29mmol)，碳酸銫(225mg，0.69mmol)，XantPhos (27mg，0.047mmol)和Pd 2(dba) 3(21mg，0.023mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)，氮氣置換，加熱至120℃反應6小時，冷卻反應液至室溫並加入二氯甲烷和甲醇稀釋，抽濾，濾液濃縮，經板層析(乙酸乙酯)、反相MPLC純化得標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 211，40mg，0.076mmol，33% yield)。MS Calcd: 522.19; MS Found: 523.18([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2126-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2265
步驟1：將3-溴-2-甲氧基苯胺 ( 212-a, 2.8 g, 13.86mmol) 、聯硼酸頻那醇酯 ( 5.3 g, 20.79mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.03 g, 1.39mmol) 和醋酸鉀 (4.08 g, 41.58mmol)依次加入二氧六環溶液中，抽真空氮氣置換3次，於110℃繼續攪拌20小時，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮。向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:4)分離純化得2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺 ( 212-b, 2.3 g, 9.23mmol, 66%yield)。MS Calcd: 249.15; MS Found: 250.01 ([M+H] +) 。
步驟2：將2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺 ( 212-b, 2.3 g, 9.23mmol)和Boc酸酐(2.41 g, 11.07mmol)10ml乙醇溶劑中，置於室溫條件下攪拌過夜。TLC監測反應完成，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:4)分離純化得(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)苯基)叔丁基-1-氮雜烷羧酸酯 ( 212-c, 2.4 g, 8mmol, 86%yield)。MS Calcd: 348.20; MS Found: 250.16 ([M-100] +) 。
步驟3：將(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)苯基)叔丁基-1-氮雜烷羧酸酯 ( 212-c, 370mg, 1.06mmol) 、2-溴嘧啶 (200mg，1.27mmol)，磷酸鉀(521mg，2.46mmol)和Pd(dppf)Cl 2(59mg，0.082mmol)加入到7ml水和二氧六環(6:1)的混合溶液中，抽真空，氮氣置換3次，於105℃條件下攪拌10小時。TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:1)分離純化得(2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-2-氮雜甲酸叔丁酯 ( 212-d, 150mg, 0.5mmol, 39%yield)。MS Calcd: 300.13; MS Found: 301.12 ([M+H] +) 。
步驟4：將(2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-2-氮雜甲酸叔丁酯( 212-d, 150mg, 0.5mmol)溶於二氯甲烷溶液中，然後加入三氟乙酸(421mg，3.7mmol)，置於室溫攪拌5h，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得產物 2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺 ( 212-e, 70mg, 0.35mmol, 70%yield)。MS Calcd: 201.23; MS Found: 202.10 ([M+H] +) 。
步驟5：將2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺 ( 212-e, 70mg, 0.35mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (74mg, 0.32mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.28ml, 1.28mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(4N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(PE：EA =1：2)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 212-f，110mg, 0.27mmol, 72% yield)。MS Calcd: 399.11; MS Found: 400.11 ([M+H] +) 。
步驟6：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 212-f，110mg, 0.27mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (44mg，0.36mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到125℃，攪拌10小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 212，20mg, 0.04mmol, 15% yield)。MS Calcd: 486.21; MS Found: 487.21 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.95 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2136-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2267
步驟1：將(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)苯基)叔丁基-1-氮雜烷羧酸酯 ( 212-c, 280mg, 0.8mmol) 、2-溴-5-甲基吡嗪 ( 213-a, 166mg，0.96mmol)，磷酸鉀(508mg，2.4mmol)和Pd(dppf)Cl 2(58mg，0.08mmol)加入到7ml水和二氧六環(6:1)的混合溶液中，抽真空，氮氣置換3次，於105℃條件下攪拌10小時。TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:1)分離純化得產物(2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氮雜環羧酸叔丁酯 ( 213-b, 190mg, 0.6mmol, 76%yield)。MS Calcd: 315.15; MS Found: 316.11 ([M+H] +) 。
步驟2：將(2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氮雜環羧酸叔丁酯 ( 213-b, 190mg, 0.6mmol)溶於二氯甲烷溶液中，然後加入三氟乙酸(1.39 g，12mmol)，置於室溫攪拌5h，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得產物 2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯胺 ( 213-c, 110mg, 0.51mmol, 85%yield)。MS Calcd: 215.11; MS Found: 216.11 ([M+H] +) 。
步驟3：將2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯胺 ( 213-c, 110mg, 0.51mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (108mg, 0.46mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.28ml, 1.28mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(4N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(MeOH：DCM =1：20)，得到物6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 213-d，100mg, 0.24mmol, 47% yield)。MS Calcd: 413.13; MS Found: 414.14 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 213-d，100mg, 0.24mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (30mg，0.24mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，XantPhos (20mg，0.036mmol)和Pd 2(dba) 3(22mg，0.024mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到125℃，攪拌10小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 213，20mg, 0.04mmol, 16% yield)。MS Calcd: 500.23; MS Found: 501.18 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.74 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.97 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (d, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2146-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2269
步驟1：將(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)叔丁基-1-氮雜烷羧酸酯 ( 214-a, 280mg, 0.76mmol) 、2-溴-5-甲基吡嗪 (158mg，0.91mmol)，磷酸鉀(483mg，2.28mmol)和Pd(dppf)Cl 2(55mg，0.076mmol)加入到7ml水和二氧六環(6:1)的混合溶液中，抽真空，氮氣置換3次，於105℃條件下攪拌10小時。TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:4)分離純化得(5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)-1-氮雜甲酸叔丁酯 ( 214-b, 130mg, 0.40mmol, 51%yield)。MS Calcd: 333.14; MS Found: 334.15 ([M+H] +) 。
步驟2：將(5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)-1-氮雜甲酸叔丁酯 ( 214-b, 130mg, 0.40mmol)溶於二氯甲烷溶液中，然後加入三氟乙酸(950mg，8mmol)，置於室溫攪拌5h，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯胺    ( 214-c, 100mg, 0.43mmol, 98%yield)。MS Calcd: 233.10; MS Found: 234.11 ([M+H] +) 。
步驟3：將5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯胺 ( 214-c, 100mg, 0.43mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (92mg, 0.4mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.6ml, 1.6mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(4N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(MeOH：DCM =1：20)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 214-d，110mg, 0.25mmol, 59% yield)。MS Calcd: 431.12; MS Found: 432.11 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 214-d，110mg, 0.25mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (32mg，0.26mmol)，碳酸銫(253mg，0.78mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到125℃，攪拌10小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 214，50mg, 0.09mmol, 38% yield)。MS Calcd: 518.22; MS Found: 519.28 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.78 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2156-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2271
步驟1：將(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)叔丁基-1-氮雜烷羧酸酯 ( 215-a, 260mg, 0.71mmol) 、2-溴嘧啶 (135mg，0.85mmol)，磷酸鉀(451mg，2.13mmol)和Pd(dppf)Cl 2(62mg，0.085mmol)加入到7ml水和二氧六環(6:1)的混合溶液中，抽真空，氮氣置換3次，於105℃條件下攪拌10小時。TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE=1:4)分離純化得(5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)叔丁基碳酸氮叔丁酯  ( 215-b, 140mg, 0.44mmol, 62%yield)。MS Calcd: 319.13; MS Found: 320.13 ([M+H] +) 。
步驟2：將(5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)叔丁基碳酸氮叔丁酯  ( 215-b, 140mg, 0.44mmol)溶於二氯甲烷溶液中，然後加入三氟乙酸(1.03 g，8.8mmol)，置於室溫攪拌5h，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺 ( 215-c, 100mg, 0.43mmol, 98%yield)。MS Calcd: 219.22; MS Found: 220.07 ([M+H] +) 。
步驟3：將5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺 ( 215-c, 100mg, 0.43mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (97mg, 0.41mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.64ml, 1.64mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(4N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(MeOH：DCM =1：20)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 215-d，130mg, 0.31mmol, 72% yield)。MS Calcd: 417.10; MS Found: 418.06 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 215-d，130mg, 0.31mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (38mg，0.31mmol)，碳酸銫(302mg，0.93mmol)，XantPhos(26mg，0.046mmol)和Pd 2(dba) 3(28mg，0.031mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到125℃，攪拌10小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 215，50mg, 0.09mmol, 38% yield)。MS Calcd: 504.23; MS Found: 505.18 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.76 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.98 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2164-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2273
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，100mg，0.228mmol)，5-氟-6-甲基吡啶-2-胺(57.48mg，0.456mmol)，Pd 2(dba) 3(41.75mg，0.045mmol)，XantPhos(53.23mg，0.092mmol)，Cs 2CO 3(222.8mg，0.684mmol)，最後再加入1，4-二氧六環3mL，氮氣置換3次，120℃反應8小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，反相柱層析分離純化，流動相0.05%甲酸水：乙腈，得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 216，22mg，0.041mmol，18.33% yield)。MS Calcd:528.20; MS Found: 529.32([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.21 (d, J= 3.0 Hz, 3H), 2.04 – 1.79 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 – 0.94 (m, 2H), 0.79 – 0.46 (m, 2H) 。 實施例 2174-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2275
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a，100mg，0.228mmol)，6-甲基吡啶-2-胺(49.27mg，0.456mmol)，Pd 2(dba) 3(41.75mg，0.045mmol)，XantPhos(53.23mg，0.092mmol)，Cs 2CO 3(222.8mg，0.684mmol)，最後再加入1，4-二氧六環3mL，氮氣置換3次，120℃反應8小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，反相柱層析分離純化，流動相(0.05%甲酸水:乙腈)約在22%乙腈出峰，得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 217，33mg，0.064mmol，30% yield)。MS Calcd:510.20; MS Found: 511.23([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.07 – 0.90 (m, 2H), 0.70 (dt, J= 6.5, 3.2 Hz, 2H) 。 實施例 2184-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2277
步驟1：稱取叔丁基(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 212-c，500mg，1.886mmol)，2-溴-5-氯嘧啶(332.65mg，1.715mmol)，pd(dppf)Cl 2(139.53mg，0.171mmol)，磷酸鉀(1.201g，5.65mmol)到50ml單口瓶中，加入1,4-二氧六環(10ml)與水(2ml)，氮氣置換三次，80℃反應2小時。TLC監測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，柱層析法分離純化(PE:EA=6:1)，得樣本(3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯( 218-a，453mg，1.29mmol，71.67%yeild)。 MS Calcd: 335.10; MS Found: 336.09、338.23([M+H] +)。
步驟2：稱取(3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯( 218-a，453mg，1.29mmol)到50ml單口瓶中，加入二氯甲烷(9ml)與三氟乙酸(3ml)，室溫反應2小時，TLC監測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，加水與碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉除水，減壓濃縮至乾得3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 218-b，380mg，1.617mmol，90%yeild)。MS Calcd: 235.05; MS Found: 236.09、238.23、277.15([M+H] +)。
步驟3：稱取3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 218-b，350mg，1.484mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(int-a，694.5mg，2.968mmol)到50ml雙口瓶中，加入無水四氫呋喃(8ml)，氮氣置換三次，冰浴下緩慢加入LHMDS(4.45ml，4.45mmol)，加完後自然恢復至室溫後反應3小時。TLC監測反應結束，將反應用飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮至乾柱層析分離純化(PE:EA=3:1)，得6-氯-4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 218-c，337mg，0.778mmol，52.53%yeild)。MS Calcd: 433.07; MS Found: 435.23、437.33([M+H] +)。
步驟4：稱取6-氯-4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 218-c，150mg，0.346mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(46.93mg，0.381mmol)，Pd(dba) 3(63.18mg，0.069mmol)，xantphos(80.07mg，0.138mmol)，碳酸銫(338.18mg，1.038mmol)到25ml單口瓶中，加入1.4-二氧六環(3ml)，氮氣置換三次，120℃反應8小時。TLC監測反應結束，將反應液濃縮至乾，反相柱層析分離純化(0.05%甲酸水:乙腈，20%乙腈出峰)，再板層析純化(DCM:MeOH=20:1)，得標題化合物：4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 218，10mg，0.019mmol，5.49%yeild)。MS Calcd: 520.17; MS Found: 521.29([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.72 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2194-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2279
步驟1：稱取6-氯-4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 218-c，120mg，0.230mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(23.58mg，0.230mmol)，Pd(dba) 3(42.09mg，0.046mmol)，xantphos(53.23mg，0.092mmol)，碳酸銫(224.80mg，0.69mmol)到25ml單口瓶中，加入1.4-二氧六環(3ml)，氮氣置換三次，120℃反應8小時。TLC監測反應結束，將反應液濃縮至乾，反相柱層析分離純化(0.05%甲酸水:乙腈，30%乙腈出峰)，再板層析純化(DCM:MeOH=20:1)，得標題化合物：4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺( 219，13mg，0.026mmol，11.72%yeild)。MS Calcd: 482.15; MS Found: 483.19([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.99 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 1.24-1.21 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H) 。 實施例 2204-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2281
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a, 150mg, 0.34mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (67mg，0.41mmol)，碳酸銫（331mg，1.02mmol），XantPhos（79mg，0.132mmol）和Pd 2(dba) 3（62mg，0.068mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌8小時，抽濾，濾液經濃縮，經中壓製備色譜純化（0.05% FA/MeCN）得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺( 220, 50mg, 0.088mmol, 26.2 % yield)。MS Calcd:564.18; MS Found: 565.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.59 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 2H), 7.04 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 – 0.95 (m, 2H), 0.75 – 0.66 (m, 2H) 。. 實施例 2214-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2283
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a, 150mg, 0.34mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-胺 (83mg，68mmol)，碳酸銫（331mg，1.02mmol），XantPhos（79mg，0.132mmol）和Pd 2(dba) 3（62mg，0.068mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌8小時，抽濾，濾液經濃縮，經中壓製備色譜純化（0.05% FA/MeCN）得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 221, 100mg, 0.19mmol, 56.1 % yield)。MS Calcd:524.22; MS Found: 525.19 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.56 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.11 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.93 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 – 0.96 (m, 2H), 0.77 – 0.68 (m, 2H) 。 實施例 222N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2285
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 207-d，135mg, 0.33mmol)、6-甲基吡啶-2-胺 (73mg，0.67mmol)，碳酸銫（322mg，0.99mmol），XantPhos（76mg，0.132mmol）和Pd 2(dba) 3（60mg，0.067mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌8小時，抽濾，濾液經濃縮，經中壓製備色譜純化（MeOH/DCM=1/20）得到標題化合物：N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 222，50mg, 0.105mmol, 32 % yield)。MS Calcd:473.22; MS Found: 474.21 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.32 – 7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 – 7.16 (m, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2234-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2287
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a, 150mg, 0.34mmol)、6-氟-2-甲基吡啶-3-胺 (86mg，0.68mmol)，碳酸銫（331mg，1.02mmol），XantPhos（79mg，0.132mmol）和Pd 2(dba) 3（62mg，0.068mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌8小時，抽濾，濾液經濃縮，經中壓製備色譜純化（0.05% FA/MeOH）得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺 ( 223, 10mg, 0.018mmol, 6 % yield)。MS Calcd:528.20; MS Found:529.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 – 1.86 (m, 1H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.77 – 0.65 (m, 2H) 。 實施例 2244-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2289
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 20-a, 150mg, 0.34mmol)、6-甲基吡啶-2-胺 (74mg，0.68mmol)，碳酸銫（331mg，1.02mmol），XantPhos（79mg，0.132mmol）和Pd 2(dba) 3（62mg，0.068mmol）加入到無水二氧六環中（5ml）並抽真空，用氮氣置換，微波140 ℃加熱3小時，攪拌8小時，抽濾，濾液經濃縮，經中壓製備色譜純化（0.05% FA/MeOH）得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 224, 61mg, 0.119mmol, 35.2 % yield)。MS Calcd:510.20; MS Found:511.19 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 – 1.92 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 – 0.95 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H) 。 實施例 2256-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2291
步驟1：將叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 215-a，650mg, 1.77mmol)， 2-氯-5-甲基嘧啶(226mg，1.77mmol)，磷酸鉀(1.13g，5.31mmol)和Pd(dppf)Cl 2(147mg，0.18mmol)加入到二氧六環和水的混合溶劑中(5ml：1ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:1)得到叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸酯 ( 225-a，450mg, 1.35mmol, 56% yield)。MS Calcd: 333.15; MS Found: 334.21([M+H] +) 。
步驟2：將叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸酯 ( 225-a， 450mg, 1.35mmol)，加入到DCM中(5ml)，並加入HCl的二氧六環溶液(4N，5ml)，於室溫下攪拌3小時，減壓濃縮，剩餘物加入碳酸氫鈉的飽和水溶液(20ml)，並用乙酸乙酯萃取(20ml x3)，乙酸乙酯層經合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯胺( 225-b，300mg, 1.28mmol, 95% yield)。MS Calcd: 233.10; MS Found: 234.11([M+H] +) 。
步驟3：將5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯胺( 225-b，300mg, 1.28mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (304mg, 1.30mmol)，加入到4ml無水四氫呋喃中，冷卻到0℃，並加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(4ml, 4mmol)，緩慢恢復到室溫，並於室溫下攪拌6小時，用鹽酸(1N)調pH到5，並用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 =1：1)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 225-c，260mg, 0.60mmol, 31% yield)。MS Calcd: 431.12; MS Found: 432.21 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 225-c， 100mg, 0.23mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(42mg，0.35mmol)，碳酸銫(224mg，0.69mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(18mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，微波反應器升溫到140℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 225，40mg, 0.077mmol, 33% yield)。MS Calcd: 518.22; MS Found: 519.24 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.23-1.97 (m, 2H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2266-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲氧基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2293
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 225-c， 60mg, 0.14mmol)，環丙甲醯胺(24mg，0.28mmol)，碳酸銫(137mg，0.42mmol)，XantPhos(11mg，0.02mmol)和Pd 2(dba) 3(11mg，0.01mmol)加入到無水二氧六環中(1ml)並抽真空，用氮氣置換，微波反應器升溫到140℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲氧基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 226，24mg, 0.05mmol, 36% yield)。MS Calcd: 480.19; MS Found: 481.21 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.78 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.81 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 – 1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 – 0.75 (m, 2H), 0.70 – 0.47 (m, 2H) 。 實施例 227N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2295
步驟1：稱取N-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 96-b，6g，18.34mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷(4.6g，27.51mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.3g，1.8mmol)，磷酸鉀(11.7g，55mmol)到250ml單口瓶中，加入1.4-dioxane(90ml)與水(15ml)，氮氣置換三次，110℃反應6小時。TLC監測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，拌樣柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=5:1)，得N-(4-氟-5-異丙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 227-a，4.3g，13.7mmol，74.8%Yeild)。
步驟2：稱取N-(4-氟-5-異丙基-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺醯胺( 227-a，4.3g，13.7mmol)，10%鈀碳(0.5g)到250ml單口瓶中，加入甲醇(80ml)，氫氣置換三次，室溫反應4小時。TLC監測反應結束，將反應液抽濾，濾液減壓濃縮得N-[2-氨基-4-氟-5-異丙基苯基]-N-甲基甲磺醯胺( 227-b，3.3g，11.4mmol，76.2%Yeild)。MS Calcd: 260.3; MS Found: 261.71 ([M+H] +)。
步驟3：稱取N-[2-氨基-4-氟-5-異丙基苯基]-N-甲基甲磺醯胺( 227-b，2.6g，9.99mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 3.5g，14.98mmol)到100ml雙口瓶中，加入無水DMA(40ml)，氮氣置換三次，然後在冰浴下慢慢滴加LiHMDS(39.95ml，40mmol)，滴加完畢後撤去冰水浴，室溫反應2小時。TLC監測反應結束，將反應液加飽和氯化銨水溶液淬滅，EA萃取，有機相再用水反洗2次後減壓濃縮至乾，拌樣柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1:1)，得6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 227-c，2.98g，58mmol，58.3%Yeild)。MS Calcd: 458.9; MS Found: 459.24 ([M+H] +)。
步驟4：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 227-c，120mg，0.26mmol)，6-氟-2-甲基吡啶-3-胺(49.5mg，39mmol)，pd 2(dba) 3(47.6mg，0.052mmol)，XantPhos(60.2mg，0.109mmol)，Cs 2CO 3(254.1mg，0.8mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(2ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，高效薄層色譜製備板分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 227，63mg，0.114mmol，43.9%Yeild)。MS Calcd: 548.6; MS Found: 549.18 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.36 – 1.10 (m, 9H) 。 實施例 2286-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2297
步驟1：6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 227-c，120mg，0.26mmol)，3,5-二氟吡啶-2-胺(51mg，0.39mmol)，Pd 2(dba) 3(47.6mg，0.052mmol)，XantPhos(60.2mg，0.109mmol)，Cs 2CO 3(254.1mg，0.8mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(2ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾後，高效薄層色譜製備板分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1，得標題化合物：6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 228，59mg，0.106mmol，40.8%Yeild)。MS Calcd: 552.18; MS Found: 553.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 1.43 – 1.13 (m, 9H) 。 實施例 2296-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2299
步驟1：6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 227-c，120mg，0.26mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-氨基(48mg，0.39mmol)，Pd 2(dba) 3(47.6mg，0.052mmol)，XantPhos(60.2mg，0.109mmol)，Cs 2CO 3(254.1mg，0.8mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(2ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾後，高效薄層色譜製備板分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 229，86mg，0.158mmol，60.6%Yeild)。MS Calcd: 545.22; MS Found: 546.23 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.66 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.40 – 1.17 (m, 9H) 。 實施例 230N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-4-氨基)煙醯胺
Figure 02_image2301
步驟1：6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺( 227-c，120mg，0.26mmol)，4-氨基嘧啶(37mg，0.39mmol)，Pd 2(dba) 3(47.6mg，0.052mmol)，XantPhos(60.2mg，0.109mmol)，Cs 2CO 3(254.1mg，0.8mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(2ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾後，高效薄層色譜製備板分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-4-氨基)煙醯胺( 230，72mg，0.139mmol，53.7%Yeild)。MS Calcd: 517.19; MS Found: 518.21 ([M+H] +)。 1H NMR (401 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.51 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.01 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 1.28 – 1.11 (m, 9H) 。 實施例 231N-乙基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2303
步驟1：稱取叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 215-a，300mg，0.82mmol)，2-溴嘧啶(169.5mg，1.07mmol)，pd(dppf)Cl2(59.9mg，0.08mmol)，磷酸鉀(522.3mg，2.5mmol)到50ml單口瓶中，加入1.4-dioxane(6ml)和水(1.5ml)，氮氣置換三次，80℃反應4小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1~3:1)，得叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 231-a，216mg，0.6mmol，74.3%Yeild)。MS Calcd: 319.13; MS Found:320.14 。
步驟2：稱取叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 231-a，216mg，0.6mmol)到25ml單口瓶中，加入DCM(3ml)和TFA(1ml)，室溫攪拌2小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，加飽和碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，有機相除水後減壓濃縮至乾，得5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺( 231-b，122mg，0.6mmol，82.3%Yeild)。MS Calcd: 219.08; MS Found:220.11、261.13 。
步驟3：稱取5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺( 231-b，63mg，0.29mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 102mg，0.43mmol)到25ml雙口瓶中，加入無水THF(3ml)，氮氣置換三次，冰浴下加入LiHMDS(0.9mmol，0.87ml)，室溫反應2小時。TLC監測反應結束，將反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，EA萃取，有機相減壓濃縮至乾後拌樣柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1:1)，得6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 231-c，66mg，0.2mmol，54.5%Yeild)。
步驟4：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 231-c，66mg，0.2mmol)，6-氟-2-甲基吡啶-3-胺(30mg，0.24mmol)，Pd 2(dba) 3(18.5mg，0.032mmol)，XantPhos(58.6mg，0.064mmol)，Cs 2CO 3(156.4mg，0.5mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，高效薄層色譜製備板分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：N-乙基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 231，58mg，0.114mmol，71.4%Yeild)。MS Calcd: 507.18; MS Found: 508.25 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.97 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2324-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2305
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 96-e，70mg，0.15mmol)，3,5-二氟吡啶-2-胺(30mg，0.23mmol)，Pd 2(dba) 3(28.1mg，0.032mmol)，XantPhos (35.5mg，0.064mmol)，Cs 2CO 3(149.7mg，0.5mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 232，56mg，0.11mmol，66.4%Yeild)。MS Calcd: 546.19; MS Found: 547.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.4, 3.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.04 – 1.97 (m, 1H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.83 – 0.64 (m, 2H) 。 實施例 233N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2307
步驟1：稱取1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯( 210-c，4g，18.26mmol)，鐵粉(5.11g，91.32mmol)，氯化銨(9.77g，182.6mmol)到250ml單口瓶中，加入乙醇(100ml)與水(20ml)，85℃反應4小時，TLC監測反應結束。將反應液抽濾，濾液加水與乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉除水，減壓濃縮至乾得3-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺( 233-a，3.54g，16.23mmol，89%yeild)。
步驟2：稱取3-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺( 233-a，3.54g，16.23mmol)，雙聯硼酸頻那醇酯(6.16g，24.35mmol)，乙酸鉀(4.77g，48.69mmol)，Pd(dppf)·CH 2Cl 2(1.32g，1.62mmol)至250ml單口瓶中，加入1.4-dioxane(90ml)，氮氣置換三次，110℃反應8小時。TLC監測原料反應不再減少，將反應液拌樣過柱純化(PE:EA=5:1)，得5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧雜硼烷-2-基)苯胺( 233-b，2.3g，8.61mmol，53.04%)。MS Calcd: 267.14; MS Found:268.23。
步驟3：稱取2-(5-氟-2-甲氧基-3-氨基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環烷( 233-b，2.3g，8.61mmol)，(Boc) 2(2.44g，11.20mmol)到100ml單口瓶中，加入乙醇(20ml)，60℃反應5小時。TLC監測反應結束，將反應液加水與乙酸乙酯萃取，有機相除水，減壓濃縮至乾，得叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 233-c，2.5g，6.81mmol，80.67yeild)。MS Calcd: 367.20; MS Found:267.23、312.33 。
步驟4：稱取叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 233-c，300mg，0.82mmol)，2-氯-5-氟嘧啶(130mg，0.98mmol)，磷酸鉀(544.1mg，2.5mmol)到50ml單口瓶中，加入1.4-dioxane(6ml)和水(1.5ml)，氮氣置換三次，110℃反應4小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，柱層析分離純化(PE:EA=10:1~3:1)，得N-[5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁酯( 233-d，226mg，0.6mmol，73.8%Yeild)。MS Calcd: 337.12; MS Found:282.12 。
步驟5：稱取N-[5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁酯( 233-d，226mg，0.6mmol)到25ml單口瓶中，加入DCM(3ml)和TFA(1ml)，室溫攪拌2小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，加飽和碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，有機相除水後減壓濃縮至乾，得5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 233-e，122mg，0.5mmol，69.1%Yeild)。MS Calcd: 237.07; MS Found:238.08、279.08 。
步驟6：稱取5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺( 233-e，100mg，0.42mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2,148.1mg，0.63mmol)到25ml雙口瓶中，加入無水THF(3ml)，氮氣置換三次，冰浴下加入LiHMDS(1.3mmol，1.26ml)，室溫反應2小時。TLC監測反應結束，將反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，EA萃取，有機相減壓濃縮至乾後拌樣柱層析分離純化(PE:EA=1:1)，得6-氯-N-乙氧基-4-{[5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶-3-甲醯胺( 233-f，152mg，0.3mmol，74.8%Yeild)。
步驟7：稱取6-氯-N-乙氧基-4-{[5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶-3-甲醯胺( 233-f，82mg，0.19mmol)，6-氟-2-甲基吡啶-3-胺(35.6mg，0.28mmol)，Pd 2(dba) 3(34.5mg，0.038mmol)，XantPhos(43.5mg，0.076mmol)，Cs 2CO 3(183.9mg，0.6mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得目標化合物N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 233，62mg，0.117mmol，62.7%Yeild)。MS Calcd: 525.17; MS Found: 526.23 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.07 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (t, J= 72 Hz, 3H) 。 實施例 2346-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2309
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-{[5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶-3-甲醯胺( 233-f，70mg，0.16mmol)，3,5-二氟吡啶-2-胺(31.3mg，0.24mmol)，pd2(dba)3(29.4mg，0.032mmol)，xantphos(37.2mg，0.064mmol)，Cs2CO3(157mg，0.48mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得目標化合物：6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 234，58mg，0.109mmol，68.2%Yeild)。MS Calcd: 529.15; MS Found: 530.18 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.07 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2354-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2311
步驟1：向10ml微波管中依次加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a, 100mg,0.23mmol)，6-氟-5-甲基吡啶-3-胺(43.1mg, 0.34mmol), Pd 2(dba) 3(20.9mg,0.023mmol),XantPhos(26.4mg,0.046mmol),Cs 2CO 3(222.7mg,0.69mmol)和1,4-Dioxane(4ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入10ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅用3*10ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =15 :1)純化得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 235, 46.0mg，0.1mmol,34.2%yield)，MS Calcd: 528.20; MS Found: 529.23([M+H])。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 – 0.97 (m, 2H), 0.75 – 0.68 (m, 2H) 。 實施例 2364-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6 - ((5-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2313
步驟1：向10ml微波管中依次加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a,100mg,0.23mmol)，5-氟吡啶-3-胺(38.4mg,0.34mmol), Pd 2(dba) 3(20.9mg,0.023mmol), XantPhos(26.4mg,0.046mmol), Cs 2CO 3(222.7mg,0.69mmol)和1,4-dioxane(4ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入10ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅用3*10ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品經高效薄層色譜製備板 (DCM : MeOH =15 :1)純化得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 236, 85.0mg，0.16mmol,65.6%yield)，MS Calcd: 514.18; MS Found: 515.20([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 – 8.29 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 – 0.96 (m, 2H), 0.76 – 0.69 (m, 2H) 。 實施例 2374-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2315
步驟1：向10ml微波管中依次加入6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a, 100mg,0.23mmol)，5-氟吡啶-3-胺(38.4mg,0.34mmol), Pd 2(dba) 3(20.9mg,0.023mmol),Xant phos(26.4mg,0.046mmol),Cs 2CO 3(222.7mg,0.69mmol)和1,4-dioxane(4ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入10ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅用3*10ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =15 :1)純化得標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 237, 90.0mg，0.17mmol,71.3%yield)，MS Calcd: 514.18; MS Found: 515.30([M+H])。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.41 - 8.40 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 - 8.17(m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 – 7.05 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 – 0.96 (m, 2H), 0.75 – 0.69 (m, 2H) 。 實施例 2386-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2317
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 212-c，700mg，2.00mmol)，2-氯-5-甲基嘧啶(386mg，3.00mmol)，無水碳酸鉀(831mg，6.00mmol),Pd(dppf)Cl 2(146mg，0.2mmol) 和Dioxane(10ml),H 2O(2ml),氮氣置換三次，並在氮氣保護下，110℃攪拌回流3小時.TCL監控反應已完全.反應液過濾，濾液加入30ml飽和食鹽水，3*30ml乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓旋乾。快速柱層析純化（EA : PE = 0 to 30% in 30min）得(2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 238-a，460mg，1.40mmol,69.1% yield）. MS Calcd: 315.16; MS Found: 316.16([M+H] +) 。
步驟2: 在50mL單口瓶中加入(2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 238-a, 460mg，1.40mmol），後依次加入二氯甲烷(5ml)，鹽酸二氧六環溶液（4M）(5ml)，室溫攪拌2小時，TLC監控反應完全。反應液減壓旋乾得2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯胺（ 238-b, 260mg,1.20mmol,89.8%yield）. MS Calcd: 215.11; MS Found: 216.12([M+H] +) 。
步驟3:在 100ml單口瓶中依次加入2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯胺（ 238-b, 260mg，1.20mmol）， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺( int-2, 283mg, 1.20mmol) 和DMA（10ml），冰浴下緩慢加入LiHMDS(6ml ，6.00 mol)（1M in THF），撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入6ml 稀HCl（1M）淬滅反應，加入40ml飽和NaCl稀釋，100mlEA萃取，有機相3*30ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化（DCM :MeOH = 0 to 10% in 30min），得6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（ 238-c, 220mg,0.5mmol,43.6% yield）. MS Calcd: 413.13; MS Found: 314.12([M+H] +) 。
步驟4:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（ 238-c, 50mg, 0.12mmol），2,6-二甲基嘧啶-4-胺（14.8mg,0.12mmol）, Pd 2(dba) 3(11.1mg,0.012mmol), Xantphos(14.0mg,0.024mmol), Cs 2CO 3(118.1mg,0.36mmol)和 1,4-dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品經高效薄層色譜製備板（DCM : MeOH =15 :1）純化得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺（ 238, 35.0mg，55.2%yield），MS Calcd: 500.23; MS Found: 501.22([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2396-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2319
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（N210874-035d,50mg,0.12mmol），環丙甲醯胺（10.2mg,0.12mmol）, Pd 2(dba) 3(11.1mg,0.012mmol),Xant phos(14.0mg,0.024mmol),Cs 2CO 3(118.1mg,0.36mmol)和1,4-dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品經高效薄層色譜製備板（DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 (239，40.0mg，70.5%yield)。 MS Calcd: 462.20; MS Found: 463.18([M+H])。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 – 0.75 (m, 2H), 0.65 – 0.58 (m, 2H) 。 實施例 240N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2321
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（ 238-c, 50mg,0.12mmol），2-甲基嘧啶-4-胺（13.1mg,0.12mmol）, Pd 2(dba) 3(11.1mg,0.012mmol), Xantphos(14.0mg,0.024mmol),Cs 2CO 3(118.1mg,0.36mmol)和1,4-dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺( 240,35.0mg，56.7%yield),MS Calcd: 486.21; MS Found: 487.30([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.19 (s, 1H),8.79 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2416-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2323
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺 ( 208-e，110mg, 0.27mmol)， 2-氨基-3,5-二氟吡啶 (44mg，0.36mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到140℃，置於微波反應器中攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺 ( 241，50mg, 0.09mmol, 37% yield)。MS Calcd: 511.16; MS Found: 512.4 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.04 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.69 – 7.67 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2426-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2325
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 212-f，110mg, 0.27mmol)， 2-氨基-3,5-二氟吡啶 (50mg，0.38mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到125℃，攪拌10小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 242，50mg, 0.1mmol, 37% yield)。MS Calcd: 493.17; MS Found: 494.19 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.67 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J= 10.8, 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.51 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 243N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2327
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺 ( 208-e，110mg, 0.27mmol)， 2-甲基-4-氨基嘧啶 (39mg，0.36mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到140℃，置於微波反應器中攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物：N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺 ( 243，40mg, 0.08mmol, 30% yield)。MS Calcd: 490.19; MS Found: 491.2 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.04 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2444-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2329
步驟1：將6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 204-g，115mg, 0.26mmol )， 2-氨基-3,5-二氟吡啶 (33mg，0.26mmol)，碳酸銫(251mg，0.78mmol)，XantPhos(22mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到140℃，置於微波反應器中攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 244，40mg, 0.1mmol, 29% yield)。MS Calcd: 540.18; MS Found: 541.27 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.18 (m, 2H), 1.12 – 1.05 (m, 2H) 。 實施例 2454-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2331
步驟1：將6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 204-g，120mg, 0.27mmol )， 2-甲基-4-氨基嘧啶 (29mg，0.27mmol)，碳酸銫(262mg，0.8mmol)，XantPhos(22mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(24mg，0.026mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到140℃，置於微波反應器中攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺 ( 245，30mg, 0.1mmol, 22% yield)。MS Calcd: 519.21; MS Found: 520.21 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.80 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 – 7.23 (m, 2H), 3.98 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H) 。 實施例 2464-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2333
步驟1：稱取6-氯-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 96-e，70mg，0.15mmol)，3,5-二氟吡啶-2-胺(30mg，0.23mmol)，Pd 2(dba) 3(28.1mg，0.032mmol)，XantPhos (35.5mg，0.064mmol)，Cs2CO3(149.7mg，0.5mmol)，最後再加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，高效薄層色譜製備板分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 246，28mg，0.055mmol，33.2%Yeild)。MS Calcd: 550.16; MS Found: 551.17 ([M+H] +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.17 – 1.99 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H) 。 實施例 2476-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2335
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 208-e, 50mg, 0.12mmol)，2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(29.0mg, 0.24mmol), Pd 2(dba) 3(11.0mg, 0.012mmol), Xantphos(13.8mg, 0.024mmol), Cs 2CO 3(117mg, 0.36mmol)和Dioxane(2ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物：6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺 ( 247, 18mg，30.0%yield),MS Calcd: 502.16; MS Found: 503.14([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.22(t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2486-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2337
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 212-c，300mg，0.86mmol)，2-溴吡嗪(204mg，1.3mmol)，無水碳酸鉀(356mg，2.6mmol),Pd(dppf)Cl 2(62mg，0.086mmol) 和Dioxane(10ml),H 2O(2ml),氮氣置換三次，並在氮氣保護下，110℃攪拌回流3小時.TCL監控反應已完全.反應液過濾，濾液加入30ml飽和食鹽水，3*30ml乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓旋乾。快速柱層析純化(EA : PE = 0 to 20% in 30min)得(2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 248-a，230mg，0.8mmol,88% yield)。 MS Calcd: 301.14; MS Found: 302.1([M+H] +) 。
步驟2: 在50mL單口瓶中加入(2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 248-a，230mg，0.8mmol),後依次加入二氯甲烷(5ml)，鹽酸二氧六環溶液(4M)(5ml)，室溫攪拌2小時，TLC監控反應完全。反應液減壓旋乾得2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯胺( 248-b,170mg,0.8mmol,86.4%yield)。 MS Calcd: 201.09; MS Found: 202.12([M+H] +)) 。
步驟3:在 100ml單口瓶中依次加入2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯胺( 248-b,120mg,0.4mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(112mg, 0.44mmol) 和DMA(5ml)，冰浴下緩慢加入LiHMDS(2.1ml ，2.10 mol)(1M in THF)，撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入3ml 稀HCl(1M)淬滅反應，加入30ml水稀釋，3*30mlEA萃取，合併有機相，3*20ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚 = 0 to 60% in 30min)，得6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 248-c,140mg,0.3mmol,81% yield)。 MS Calcd: 399.11; MS Found: 400.12 ([M+H] +)) 。
步驟4:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 248-c,100mg,0.25mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(46mg,0.37mmol), Pd 2(dba) 3(22.8mg,0.025mmol), Xantphos (28.9mg,0.050mmol), Cs 2CO 3(243mg,0.7mmol)和Dioxane (3ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 248,67mg，54.6%yield),MS Calcd: 486.21; MS Found: 487.24([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 249N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2339
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺（ 213-d,50mg,0.12mmol)，6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（29.4mg,0.18mmol), Pd 2(dba) 3(11.1mg, 0.012mmol), XantPhos (14.0mg, 0.024mmol),Cs 2CO 3(118mg, 0.36mmol)和Dioxane（2ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物：N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 249, 20mg，30%yield), MS Calcd: 539.19; MS Found: 540.44([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 250N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2341
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基吡嗪-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（ 213-d,50mg,0.12mmol）, 5-(三氟甲基)吡啶-3-胺（29.4mg,0.18mmol）, Pd 2(dba) 3(11.1mg,0.012mmol), Xantphos (14.0mg,0.024mmol), Cs 2CO 3(118mg,0.36mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯( 250, 40mg，61%yield),MS Calcd: 539.19; MS Found: 540.18([M+H])。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 – 8.79 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 251N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2343
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 213-d, 50mg, 0.12mmol)，6-氟-5-甲基吡啶-3-胺(20.1mg,0.15mmol), Pd 2(dba) 3(11.1mg, 0.012mmol), XantPhos(14.0mg, 0.024mmol), Cs 2CO 3(118mg,0.36mmol)和 Dioxane(2ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物: N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 251, 40mg，66%yield),MS Calcd: 503.21; MS Found: 504.22([M+H])。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2526-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2345
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 212-c，930mg，3.7mmol)，2-溴-5-異丙基吡嗪(500mg，2.49mmol)，無水碳酸鉀(1030mg，7.5mmol),Pd(dppf)Cl 2(181mg，0.2mmol) 和Dioxane(10ml),H 2O(2ml),氮氣置換三次，並在氮氣保護下，110℃攪拌回流3小時.TCL監控反應已完全.反應液過濾，濾液加入30ml飽和食鹽水，3*30ml乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓旋乾。快速柱層析純化（EA : PE = 0 to 20% in 30min)得(3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 252-a，500mg，1.45mmol,82.7% yield)。 MS Calcd: 343.19; MS Found: 344.20([M+H] +) 。
步驟2: 在50mL單口瓶中加入(3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 252-a，500mg，1.45mmol),後依次加入二氯甲烷(5ml)，鹽酸二氧六環溶液（4M)(5ml)，室溫攪拌2小時，TLC監控反應完全。反應液減壓旋乾得3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯胺（ 252-b,350mg,1.4mmol,98%yield)。 MS Calcd:243.14; MS Found: 244.20([M+H] +) 。
步驟3:在 100ml單口瓶中依次加入3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯胺（ 252-b,200mg,0.82mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(289mg, 1.2mmol) 和DMA（5ml)，冰浴下緩慢加入LiHMDS(2.4ml ，2.4 mol)（1M in THF)，撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入3ml 稀HCl（1M)淬滅反應，加入30ml水稀釋，3*30mlEA萃取，合併有機相，3*20ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化（EA :PE = 0 to 60% in 30min)，得6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺（ 252-c,190mg,52% yield)。 MS Calcd: 441.16; MS Found: 442.14([M+H] +) 。步驟4:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺（ 252-c,50mg,0.11mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺（20.9mg,0.2mmol), Pd 2(dba) 3(10.4mg, 0.011mmol), XantPhos(13.0mg, 0.022mmol), Cs 2CO 3(110mg,0.3mmol)和Dioxane（2ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC（DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯( 252,15mg，22%yield),MS Calcd: 528.26; MS Found: 529.26([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 – 7.05 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.97-2.90 (m,1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 6H), 1.10-0.97 (m, 3H) 。 實施例 253 （對照）4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2347
步驟1: 在100ml的單口瓶中加入4,6-二氯煙酸（ 253-a，300mg，1.56mmol），10ml DCM，冰浴下緩慢滴加草醯氯（0.4ml，4.7mmol），滴加2滴DMF催化反應，產生大量氣泡。自然升至室溫攪拌1hr，取樣加甲醇，TLC監控有新點產生即醯氯已反應完全。減壓旋乾反應液，蒸除過量草醯氯。再加入10ml DCM，加入氘代甲胺鹽酸鹽（79mg，2.3mmol），冰浴下滴加DIEA(1.3ml，7.5mmol)，攪拌過夜。LCMS監控主峰為目標化合物。反應液加入20mlDCM稀釋，3*5ml飽和食鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，粗品快速柱層析純化（EA:PE=0 to 30% in 20min）得4,6-二氯-N-(甲基-d3)煙醯胺（ 253-b，230mg，1.1mmol，70%yield）MS Calcd: 207.00; MS Found: 208.01 ([M+H] +) 。
步驟2:在100ml單口瓶中依次加入3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺（ 208-d, 110mg,0.5mmol）， 4,6-二氯-N-(甲基-d3)煙醯胺( 253-b，156mg, 0.75mmol) 和THF（5ml），冰浴下緩慢加入LiHMDS(1.5ml ，1.5 mol)（1M in THF），撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入3ml 稀HCl（1M）淬滅反應，加入30ml水稀釋，3*30mlEA萃取，合併有機相，3*20ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化（EA :PE = 0 to 60% in 30min），得6-氯-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)煙醯胺（ 253-c,88mg,0.2mmol,44% yield）MS Calcd: 390.11; MS Found: 391.10([M+H] +) 。
步驟3:向10ml微波管中依次加入6-氯-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)煙醯胺（ 253-c,70mg,0.18mmol）, 吡啶-2-胺（25.5mg,0.3mmol）, Pd 2(dba) 3(16.5mg,0.018mmol), XantPhos(20.9mg,0.036mmol), Cs 2CO 3(176mg,0.5mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物 4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺( 253, 30mg，36.4%yield),MS Calcd: 448.19; MS Found: 449.21([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H) 。 實施例 2546-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2349
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基吡嗪-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（ 213-d, 50mg, 0.12mmol）, 2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺（17.6mg, 0.14mmol），Pd 2(dba) 3(11.1mg, 0.012mmol), XantPhos(14.0mg,0.024mmol), Cs 2CO 3(118mg, 0.36mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC（DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 254, 15mg，24%yield),MS Calcd: 498.18; MS Found: 498.90([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.23 (t = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2556-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2351
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 212-c，400mg，1.15mmol)，2-溴-5-氟吡啶(302mg，1.72mmol)，無水碳酸鉀(1.1g，3.4mmol)，Pd(dppf)Cl 2(125mg，0.115mmol) 和Dioxane(10ml)，H 2O(2ml)，氮氣置換三次，並在氮氣保護下，110℃攪拌回流3小時。TCL監控反應已完全。反應液過濾，濾液加入30ml飽和食鹽水，3*30ml乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓旋乾。快速柱層析純化（乙酸乙酯：石油醚 = 0 to 20% in 30min）得(3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 255-a，190mg，0.6mmol,52% yield）。MS Calcd: 318.14; MS Found: 319.16([M+H] +) 。
步驟2: 在50mL單口瓶中加入(3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 255-a，190mg，0.6mmol），後依次加入二氯甲烷(5ml)，鹽酸二氧六環溶液（4M）(5ml)，室溫攪拌2小時，TLC監控反應完全。反應液減壓旋乾得3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯胺（ 255-b,120mg,0.6mmol,92%yield）。MS Calcd:218.09; MS Found: 219.12([M+H] +) 。
步驟3:在 100ml單口瓶中依次加入3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯胺（ 255-b,120mg,0.6mmol），4,6-二氯-N-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(142mg, 0.66mmol) 和DMA（5ml），冰浴下緩慢加入LiHMDS(1.8ml ，1.80 mol)（1M in THF），撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入3ml 稀HCl（1M）淬滅反應，加入30ml水稀釋，3*30mlEA萃取，合併有機相，3*20ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化（EA :PE = 0 to 60% in 30min），得6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（5-氟吡啶-2-基）-2-甲氧基苯基）氨基）煙醯胺（ 255-c,140mg,0.3mmol,61% yield）。 MS Calcd: 416.11; MS Found: 417.12([M+H] +) 。
步驟4:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（5-氟吡啶-2-基）-2-甲氧基苯基）氨基）煙醯胺（ 255-c, 80mg, 0.19mmol）, 2,6-二甲基嘧啶-4-胺（28mg,0.23mmol）, Pd 2(dba) 3(17.6mg,0.019mmol), XantPhos(22.2mg,0.038mmol), Cs 2CO 3(187mg,0.57mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 255, 60mg，61%yield), MS Calcd: 503.21; MS Found: 504.46([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 – 7.92 (m, 1H), 7.84 (td, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 256N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2353
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 208-e, 100mg, 0.23mmol)，嘧啶-2-胺(34mg,0.35mmol), Pd 2(dba) 3(21mg,0.023mmol), XantPhos (28mg, 0.046mmol)，Cs 2CO 3(224mg, 0.69mmol)和Dioxane(2ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物：N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺 ( 256, 60mg，54%yield),MS Calcd: 476.17; MS Found: 477.20([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.05 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 257N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2355
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 208-e, 100mg, 0.23mmol)，5-氟嘧啶-2-胺(38mg, 0.34mmol), Pd 2(dba) 3(21mg, 0.023mmol), XantPhos (28mg, 0.046mmol), Cs 2CO 3(224mg, 0.69mmol)和Dioxane(2ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物：N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)煙醯胺 ( 257, 60mg，52%yield), MS Calcd: 494.16; MS Found: 495.18([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.71 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.05 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.29 (m, 2H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2586-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2357
步驟1：稱取叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 214-a，200mg，0.54mmol)，2-溴吡嗪(103mg，0.65mmol)，Pd(dppf)Cl 2(44.5mg，0.1mmol)，磷酸鉀(345mg，1.5mmol)到50ml單口瓶中，加入1.4-dioxane(4ml)和水(1ml)，氮氣置換三次，110℃反應4小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，加水和乙酸乙酯萃取，得 (5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 258-a，172mg，0.5mmol，100%Yeild)。MS Calcd: 319.3; MS Found:320.5 ([M+H] +) 。
步驟2：稱取(5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 258-a，172mg，0.5mmol)到25ml單口瓶中，加入DCM(3ml)和TFA(1ml)，室溫攪拌2小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，加飽和碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，有機相除水後減壓濃縮至乾，得5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯胺( 258-b，99mg，0.4mmol，75.3%Yeild)。MS Calcd: 219.2; MS Found:220.11 ([M+H] +) 。
步驟3：稱取5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯胺( 258-b，99mg，0.45mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(158.6mg，0.67mmol)到25ml雙口瓶中，加入無水THF(3ml)，氮氣置換三次，冰浴下加入LHMDS(2.2mmol，2.2ml)，室溫反應2小時。TLC監測反應結束，將反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮至乾後拌樣柱層析分離純化(PE:乙酸乙酯=1:1)，得6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 258-c，112mg，0.26mmol，60%Yeild)。MS Calcd: 417.10; MS Found:418.14 ([M+H] +) 。
步驟4：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 258-c，50mg，0.12mmol)，4-氨基-2，6-二甲基嘧啶(30mg，0.24mmol)，pd2(dba)3(21mg，0.024mmol)，xantphos(27mg，0.048mmol)，Cs2CO3(117mg，0.4mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 258，32mg，0.063mmol，52.9%Yeild)。MS Calcd: 504.20; MS Found: 505.21 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.78 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 259N-甲氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2359
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 214-d，50mg，0.12mmol)，6-氟-2-甲基吡啶-3-氨 (30mg，0.24mmol)，Pd 2(dba) 3(21mg，0.024mmol)，XantPhos(27mg，0.048mmol)，Cs 2CO 3(117mg，0.4mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：N-甲氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 259，18mg，0.053mmol，28.8%Yeild)。MS Calcd: 521.20; MS Found: 522.20 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2604-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2361
步驟1：稱取6-氯-4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基(氨基(-N-乙氧基煙醯胺( 218-c，80mg，0.18mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(24.5mg，0.20mmol)，Pd(dba) 3(33.7mg，0.036mmol)，XantPhos(42.6mg，0.072mmol)，碳酸銫(180mg，0.6mmol)到25ml單口瓶中，加入1.4-二氧六環(3ml)，氮氣置換三次，130℃微波反應2小時。TLC監測反應結束，將反應液濃縮至乾，反相柱層析分離純化(0.05%甲酸水:乙腈，30%乙腈出峰)，再高效薄層色譜製備板純化(DCM:MeOH=20:1)，得標題化合物：4-((3-(5-氯嘧啶-2-基(-2-甲氧基苯基(氨基(-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(-N-乙氧基煙醯胺( 260，13mg，0.025mmol，12.5%yeild)。MS Calcd: 518.13; MS Found: 519.14([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H) , 2.03-1.95 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2616-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2363
步驟1：稱取DL-纈氨醯胺鹽酸鹽( 261-a, 3g，19.66mmol)到250ml單口瓶中，加入甲醇(30ml)和水(30ml)，-40℃下慢慢加入乙二醛(1.5g，25.56mmol)，攪拌10分鐘後加入50%氫氧化鈉溶液(4.8ml)，加完後室溫反應6小時。TLC監測反應結束，將反應液在冰浴下慢慢加入濃鹽酸(6ml)，攪拌10分鐘後加入9.9g碳酸氫鈉，在攪拌10分鐘後用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮至乾，得到5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-醇( 261-b，2.3g，15mmol，76.2%Yeild)。 MS Calcd: 138.08; MS Found: 139.13 ([M+H] +)。
步驟2：稱取5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-醇( 261-b，500mg，3.62mmol)到50ml單口瓶中，加入乙腈(10ml)，水浴下慢慢加入三溴氧磷(3.11g，10.9mmol)，加完後升溫至85℃反應3小時。TLC監測反應結束，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮至乾得到2-溴-5-異丙基吡嗪( 261-c，423mg，1.9mmol，52.3%Yeild)。MS Calcd: 199.99; MS Found: 201.02、202.99 ([M+H] +)。
步驟3：稱取叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 214-a，300mg，0.82mmol)，2-溴-5-異丙基吡嗪( 261-c，150mg，0.75mmol)，pd(dppf)Cl2(61.2mg，0.07mmol)，磷酸鉀(477mg，2.3mmol)到50ml單口瓶中，加入1.4-dioxane(5ml)和水(1ml)，氮氣置換三次，110℃反應4小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，加水和乙酸乙酯萃取，得叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 261-d，271mg，0.8mmol，100%Yeild)。MS Calcd: 361.18; MS Found: 362.19 ([M+H] +)。
步驟4：稱取叔丁基(5-氟-2-甲氧基-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸酯( 261-d，271mg，0.8mmol)到25ml單口瓶中，加入DCM(3ml)和TFA(1ml)，室溫攪拌2小時。取樣檢測反應結束，將反應液減壓濃縮至乾，加飽和碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，有機相除水後柱層析分離純化，得中間體5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯胺( 261-e，180mg，0.69mmol，92.30%Yeild)。MS Calcd: 261.13; MS Found:262.15 ([M+H] +)。
步驟5：稱取5-氟-2-甲氧基-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)苯胺( 261-e，120mg，0.46mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(162mg，0.69mmol)到25ml雙口瓶中，加入無水THF(2ml)，氮氣置換三次，冰浴下加入LiHMDS(1M，2.3mmol，2.3ml)，室溫反應2小時。TLC監測反應結束，將反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮至乾後拌樣柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得中間體6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 261-f，163mg，0.3mmol，69.6%Yeild)。MS Calcd: 459.15; MS Found:460.23 ([M+H] +)。
步驟6：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺( 261-f，50mg，0.11mmol)，4-氨基-2，6-二甲基嘧啶(28mg，0.22mmol)，Pd 2(dba) 3(22mg，0.022mmol)，XantPhos(27mg，0.044mmol)，Cs 2CO 3(121mg，0.44mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 261，18mg，0.032mmol，30.50%Yeild)。MS Calcd: 546.25; MS Found: 547.13 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, J= 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 9H) 。 實施例 2626-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image2365
步驟1：稱取3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯-1-胺( 208-d，160mg，0.73mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基-1,2-二嗪-3-甲醯胺(206.8mg，0.88mmol)到50ml雙口瓶中，加入無水THF(3ml)，氮氣置換三次，水浴下慢慢加入LHMDS(3.65ml，3.65mmol)，加完後室溫反應1小時。TLC監測反應結束，將反應液用飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相拌樣過柱純化(PE:EA=1:1)，得到中間體6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 262-a，248mg，0.5mmol，69%Yeild)。MS Calcd: 418.10; MS Found: 419.10([M+H] +) 。
步驟2：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 262-a，100mg，0.24mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(44.1mg，0.36mmol)，Pd 2(dba) 3(44mg，0.048mmol)，XantPhos(55mg，0.096mmol)，Cs 2CO 3(234mg，0.7mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(2ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應4小時，TLC檢測反應結束。將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，再用反相柱層析分離純化(乙腈：0.5%三氟乙酸水溶液=30%出峰)，得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 262，8mg，0.016mmol，6.6% yield)。MS Calcd: 505.20; MS Found: 506.23([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.26 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.99 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.30 – 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2636-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image2367
步驟1：稱取2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺( 212-e，160mg，0.67mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基噠嗪-3-甲醯胺(189.8mg，0.80mmol)到25ml雙口瓶中，加入無水THF(2ml)，氮氣置換三次，冰浴下加入LHMDS(3.35mmol，3.4ml)，室溫反應1小時。TLC監測反應結束，將反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，EA萃取，有機相減壓濃縮至乾後拌樣柱層析分離純化(PE:EA=1:1)，得中間體6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 263-a，120mg，0.3mmol，40.2%Yeild)。MS Calcd: 400.11; MS Found: 401.16([M+H] +) 。
步驟2：稱取6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 263-a，60mg，0.15mmol)，4-氨基-2，6二甲基嘧啶(37mg，0.3mmol)，Pd 2(dba) 3(14mg，0.015mmol)，XantPhos(17mg，0.03mmol)，Cs2CO3(146.3mg，0.45mmol)，最後再加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波130℃反應4小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=15:1,得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 263，13mg，0.026mmol，17.7%Yeild)。MS Calcd: 487.21; MS Found: 488.21 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.27 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.96 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.47 (m, 2H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.99 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2644-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2369
步驟1：稱取6-氯-4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 218-c，60mg，0.14mmol)，2-氨基嘧啶(20mg，0.21mmol)，XantPhos(32mg，0.056mmol)，Pd 2dba 3(25mg，0.028mmol)，Cs 2CO 3(113mg，0.3mmol)到10ml微波管中，加入1.4-dioxane(1.5ml)，氮氣置換三次，微波130℃反應4小時。將反應液減壓濃縮至乾，板層析純化(DCM:MeOH=25:1)，得到標題化合物：4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺( 264，10mg，0.02mmol，13.2%Yeild)。MS Calcd: 492.14; MS Found: 493.19 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 7.79 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 265N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2371
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-4 - ((3- (5-氟嘧啶-2-基) -2-甲氧基苯基)氨基) -N-乙氧基煙醯胺（ 208-e, 50mg, 0.12mmol）, 2-氟-3-甲基-5-氨基吡啶（23.0mg, 0.18mmol）, Pd 2(dba) 3(11.0mg,0.012mmol),Xant phos(14.0mg,0.024mmol),Cs 2CO 3(117.0mg,0.36mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC（DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 265,13.1mg，21.4%yield),MS Calcd: 507.18; MS Found: 508.21([M+H])。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 266N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2373
步驟1：向10ml微波管中依次加入6-氯-4 - ((3- (5-氟嘧啶-2-基) -2-甲氧基苯基)氨基) -N-乙氧基煙醯胺（ 208-e, 50mg,0.12mmol）, 6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（29.16mg,0.18mmol）, Pd 2(dba) 3(11.0mg, 0.012mmol),XantPhos(14.0mg,0.024mmol), Cs 2CO 3(117.0mg, 0.36mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC（DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 266, 20.1mg，30.8%yield),MS Calcd: 543.48; MS Found: 544.23([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.72 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 267N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2375
步驟1：向10ml微波管中依次加入6-氯-4 - ((3- (5-氟嘧啶-2-基) -2-甲氧基苯基)氨基) -N-乙氧基煙醯胺（ 208-e, 50mg, 0.12mmol），6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（29.16mg, 0.18mmol），Pd 2(dba) 3(11.0mg,0.012mmol)，XantPhos(14.0mg,0.024mmol)， Cs 2CO 3(117.0mg,0.36mmol)和 Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC（DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺( 267, 30.1mg，46.2%yield),MS Calcd: 543.48; MS Found: 544.23([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2686-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2377
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺(1 66-a,100mg,0.25mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(37mg,0.30mmol)，Pd 2(dba) 3(23mg,0.025mmol), XantPhos (25mg,0.021mmol)，Cs 2CO 3(243mg,0.75mmol)和Dioxane(2ml)，氮氣置換3次，並在氮氣保護下130℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC (DCM : MeOH =20 :1)純化得標題化合物6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 苯基)氨基)煙醯胺( 268, 15.1mg，12.3%yield),MS Calcd: 489.22; MS Found: 490.35([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.71 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.98 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) 。 實施例 2696-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2379
步驟1：在100mL單口瓶中依次加入(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 212-c，400mg，1.15mmol)，5-溴-2-氟吡啶(240mg，1.37mmol)，無水碳酸鉀(480g，3.45mmol)， Pd(dppf)Cl 2(50mg，0.057mmol) 和Dioxane(8ml),H 2O(2ml),氮氣置換三次，並在氮氣保護下，110℃攪拌回流5小時.TCL監控反應已完全.反應液過濾，濾液加入30ml飽和食鹽水，3*30ml乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓旋乾。快速柱層析純化（乙酸乙酯：石油醚 = 0 to 30% in 30min）得(3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 269-a，300mg，0.94mmol,82.0% yield）. MS Calcd: 318.14; MS Found: 263.25([M-56+H] +) 。
步驟2: 在50mL單口瓶中加入(3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯（ 269-a，300mg，2.19mmol）,後依次加入二氯甲烷(8ml)，鹽酸二氧六環溶液（4M）(8ml)，室溫攪拌2小時，TLC監控反應完全。反應液減壓旋乾得3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯胺（ 269-b, 194mg,0.89mmol,94.7%yield）. MS Calcd: 218.09; MS Found: 219.31([M+H] +) 。
步驟3:在 100ml單口瓶中依次加入3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯胺（ 269-b,194mg,0.89mmol）， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺(250mg, 1.08mmol) 和DMA（5ml），冰浴下緩慢加入LiHMDS(4.45ml ，4.45 mol)（1M in THF），撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入15ml 飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入30ml水稀釋，3*30mlEA萃取，合併有機相，50ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化（DCM :MeOH = 0 to 10% in 30min），得6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（6-氟吡啶-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）煙醯胺（ 269-c,200mg,0.48mmol,54.0% yield）. MS Calcd: 416.11; MS Found: 417.28([M+H] +) 。
步驟4:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（6-氟吡啶-3-基）-2-甲氧基苯基）氨基）煙醯胺（ 269-c,100mg,0.24mmol）, 2,6-二甲基嘧啶-4-胺（36mg,0.29mmol）, Pd 2(dba) 3(22mg,0.024mmol), XantPhos (28mg,0.048mmol), Cs 2CO 3(234mg,0.72mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TL（DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺( 269,15.1mg，12.5%yield),MS Calcd: 503.21; MS Found: 504.20([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (td, J= 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.97 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2706-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image2381
步驟1:在 100ml單口瓶中依次加入5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯胺（ 225-b, 150mg,0.64mmol）， 4,6-二氯-N-乙氧基噠嗪-3-甲醯胺(183mg, 0.77mmol) 和DMA（5ml），冰浴下緩慢加入LiHMDS(2.24ml ，2.24 mol)（1M in THF），撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入15ml 飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入30ml水稀釋，3*30mlEA萃取，合併有機相，50ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化（DCM :MeOH = 0 to 10% in 30min），得6-氯-N-乙氧基-4-（（5-氟-2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）噠嗪-3-甲醯胺（ 270-a,30mg,0.07mmol,10.9%yield）MS Calcd: 432.84; MS Found: 433.56([M+H] +) 。
步驟2:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（5-氟-2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（ 270-a,30mg,0.07mmol）， 2,6-二甲基嘧啶-4-胺（11mg,0.09mmol），Pd 2(dba) 3(10mg,0.011mmol),XantPhos(10mg,0.017mmol),Cs 2CO 3(68mg,0.21mmol)和Dioxane（1ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺( 270, 1.51mg，4.2%yield),MS Calcd: 519.54; MS Found: 520.23([M+H])。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (td, J= 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.97 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, J= 7.0 Hz, 3H) 。 實施例 2716-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2383
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-（（5-氟-2-甲氧基-3-（嘧啶-2-基）苯基）氨基）煙醯胺 (215-d，104mg, 0.25mmol)， 2-氨基-3,5-二氟吡啶 (36mg，0.27mmol)，碳酸銫（243mg，0.7mmol），XantPhos（26mg，0.046mmol）和Pd 2（dba） 3（28mg，0.031mmol）加入到無水二氧六環中（2ml）並抽真空，用氮氣置換3次，置於微波反應器中升溫到140度，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化（MeOH:DCM=1:20）得到標題化合物：6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 271，mg, 0.058mmol, 23.6% yield)。MS Calcd: 511.16; MS Found: 512.34 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.92 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2726-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基) 氨基)煙醯胺
Figure 02_image2385
步驟1：將2-溴-4-氟苯酚 ( 272-a, 3.0 g, 15.71mmol)和碳酸鉀（5.4g, 39.3mmol）依次加入30ml丙酮溶劑中，然後加入氘代碘甲烷 (2.73 g, 18.8mmol)升溫至60 ℃攪拌6h。TLC監測反應完成，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:10）分離純化得2-溴-4-氟-1-(甲氧基-d3)苯 ( 272-b, 3.13 g, 15.2mmol, 95.8%yield)。
步驟2：將2-溴-4-氟-1-(甲氧基-d3)苯 ( 272-b, 3.13 g, 15.2mmol)溶於10mL 濃硫酸中，置於冰水浴條件下緩慢滴加 1.83ml濃硝酸，滴畢，在此溫度下繼續攪拌3h。TLC監測反應，將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:5）分離純化得1-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-硝基苯 ( 272-c, 2.1 g, 8.3mmol, 55.7%yield)。
步驟3：將1-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-硝基苯 ( 272-c, 1.9 g, 7.51mmol)、鐵粉(2.1 g, 37.5mmol)和氯化銨 (2.4 g, 45.1mmol)依次加入10ml乙醇/水(4/1)混合溶液中，升溫至85 ℃條件下攪拌4h。TLC監測反應完成，將反應液抽濾，濾餅用甲醇洗滌，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:1）分離純化得3-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 272-d, 1.2 g, 5.4mmol, 71.6%yield)。MS Calcd: 223.1; MS Found: 264.0 ([M+CH 3CN] +) 。
步驟4：3-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 272-d, 1.17 g, 5.24mmol)、聯硼酸頻那醇酯 ( 2.0 g, 7.87mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.5 g, 0.6mmol) 和醋酸鉀 (2.2 g, 22.6mmol)依次加入二氧六環溶液中，抽真空氮氣置換3次，於110℃繼續攪拌20小時，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮。向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:4）分離純化得5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺 ( 272-e, 1.18 g, 4.4mmol, 83.3%yield)。MS Calcd: 270.1; MS Found: 272.2 ([M+H] +) 。
步驟5：將5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺 ( 272-e, 1.18 g, 4.4mmol)和Boc酸酐（1.1 g, 5.2mmol）依次加入10ml乙醇溶劑中，置於室溫條件下攪拌過夜。TLC監測反應完成，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:4）分離純化得(5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 272-f, 1.1 g, 3.0mmol, 68.8%yield)。MS Calcd: 370.2; MS Found: 315.2 ([M-56] +) 。
步驟6：(5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 272-f, 0.5 g, 1.35mmol )、2-氯-5-氟嘧啶 (208mg，1.6mmol)，磷酸鉀（0.86 g，4.1mmol）和Pd(dppf)Cl 2（139mg，0.2mmol）加入到10ml水和二氧六環（6:1）的混合溶液中，抽真空，氮氣置換3次，於105℃條件下攪拌10小時。TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:1）分離純化得(5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯( 272-g, 130mg, 0.4mmol, 28.6%yield)。MS Calcd: 336.4; MS Found: 337.2 ([M+H] +) 。
步驟7：將 (5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 272-g, 130mg, 0.4mmol) 溶於二氯甲烷溶液中，然後加入三氟乙酸（ 0.88 g，7.7mmol），置於室溫攪拌5h，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:1）分離純化得5-氟-3-(5-氟吡嗪-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 272-h, 80mg, 0.3mmol, 87.6%yield)。MS Calcd: 236.3; MS Found: 237.1 ([M+H] +) 。
步驟8：將5-氟-3-(5-氟吡嗪-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 272-h, 80mg, 0.3mmol）， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (81mg, 0.34mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.0ml, 1.0mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸（4N）調PH到5，並用乙酸乙酯萃取（10ml x 3），合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(DCM：MeOH =20：1)，得6-氯-N-乙氧基-4-（（5-氟-2-（甲氧基-d3）-3-（5-甲基吡嗪-2-基）苯基）氨基）煙醯胺 ( 272-i，140mg, 0.3mmol, 94.6% yield)。MS Calcd: 434.9; MS Found: 435.1 ([M+H] +) 。
步驟9：將6-氯-N-乙氧基-4-（（5-氟-2-（甲氧基-d3）-3-（5-甲基吡嗪-2-基）苯基）氨基）煙醯胺 ( 272-i，140mg, 0.3mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (40mg，0.32mmol)，碳酸銫（348mg，1.1mmol），XantPhos（25mg，0.04mmol）和Pd 2（dba） 3（27mg，0.029mmol）加入到無水二氧六環中（2ml）並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到140度，置於微波反應器中攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化（MeOH:DCM=1:20）得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基) 氨基)煙醯胺 ( 272，40mg, 0.1mmol, 23.8% yield)。MS Calcd: 521.6; MS Found: 522.2 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例 2736-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2387
步驟1：將2-溴-6-硝基苯酚 ( 273-a, 2.0 g, 9.17mmol)和碳酸鉀（3.17 g, 22.9mmol）依次加入10ml丙酮溶劑中，然後加入氘代碘甲烷 (1.6 g, 11.0mmol)升溫至60 ℃攪拌6h。TLC監測反應完成，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（EA:PE=1:10）分離純化得1-溴-2-(甲氧基-d3)-3-硝基苯 ( 273-b, 1.53 g, 6.5mmol, 70.9%yield)。
步驟2：將1-溴-2-(甲氧基-d3)-3-硝基苯 ( 273-b, 1.53 g, 6.5mmol)、鐵粉(1.8 g, 32.5mmol)和氯化銨 (2.1 g, 39.0mmol)依次加入10ml乙醇/水(4/1)混合溶液中，升溫至85 ℃條件下攪拌4h。TLC監測反應完成，將反應液抽濾，濾餅用甲醇洗滌，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（EA:PE=1:1）分離純化得 3-溴-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 273-c, 1.16 g, 5.7mmol, 86.9%yield)。MS Calcd: 204.00; MS Found: 228.3 ([M+Na] +) 。
步驟3：將3-溴-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 273-c, 1.16 g, 5.7mmol)、聯硼酸頻那醇酯 ( 2.2 g, 8.48mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.5 g, 0.6mmol) 和醋酸鉀 (2.2 g, 22.6mmol)依次加入二氧六環溶液中，抽真空氮氣置換3次，於110℃繼續攪拌20小時，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮。向反應液中加入水 (40ml)， 乙酸乙酯萃取 (30ml x 2), 飽和食鹽水 (30ml x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（EA:PE=1:4）分離純化得 2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺 ( 273-d, 0.72 g, 2.9mmol, 50.5%yield)。
步驟4：將2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺 ( 273-d, 0.72 g, 2.9mmol)和Boc酸酐（0.9 g, 4.3mmol）依次加入10ml乙醇溶劑中，置於室溫條件下攪拌過夜。TLC監測反應完成，濾液濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（EA:PE=1:4）分離純化得(2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 273-e, 0.7 g, 2mmol, 70%yield)。MS Calcd: 352.22; MS Found: 297.1 ([M-56] +) 。
步驟5：將(2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 273-e, 600mg, 1.7mmol) 、2-氯-5-氟嘧啶 (225mg，1.7mmol)，磷酸鉀（1.08 g，5.1mmol）和Pd(dppf)Cl 2（139mg，0.2mmol）加入到10ml水和二氧六環（6:1）的混合溶液中，抽真空，氮氣置換3次，於105℃條件下攪拌10小時。TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（EA:PE=1:1）分離純化得產物 (3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 273-f, 250mg, 0.8mmol, 45.5%yield)。MS Calcd: 322.15; MS Found: 267.1 ([M-56] +) 。
步驟6：將 (3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 273-f, 250mg, 0.8mmol) 溶於二氯甲烷溶液中，然後加入三氟乙酸（ 1.76 g，15.5mmol），置於室溫攪拌5h，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析（EA:PE=1:1）分離純化得產物 3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 273-g, 150mg, 0.7mmol, 87.1%yield)。MS Calcd: 2; MS Found: 223.12 ([M+H] +) 。
步驟7：將3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯胺 ( 273-g, 150mg, 0.7mmol）， 4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (150mg, 0.68mmol)，加入到5ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(1.91ml, 1.91mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸（4N）調PH到5，並用乙酸乙酯萃取（20ml x 3），合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(DCM：MeOH =20：1)，得到化合物6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（5-氟嘧啶-2-基）-2-（甲氧基-d3）苯基）氨基）煙醯胺 ( 273-h，160mg, 0.4mmol, 59.6% yield)。MS Calcd: 420.12; MS Found: 421.13 ([M+H] +) 。
步驟8：將6-氯-N-乙氧基-4-（（3-（5-氟嘧啶-2-基）-2-（甲氧基-d3）苯基）氨基）煙醯胺 ( 273-h，150mg, 0.36mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (44mg，0.36mmol)，碳酸銫（348mg，1.1mmol），XantPhos（25mg，0.04mmol）和Pd 2（dba） 3（27mg，0.029mmol）加入到無水二氧六環中（2ml）並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到140度，置於微波反應器中攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化（MeOH:DCM=1:20）得標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯基)氨基)煙醯胺 ( 273，40mg, 0.1mmol, 22% yield)。MS Calcd: 507.22; MS Found: 508.5 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.05 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 274N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺
Figure 02_image2389
步驟1:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）煙醯胺（ 238-c,100mg,0.24mmol），2-氨基嘧啶（34mg,0.36mmol）， Pd 2(dba) 3(21mg, 0.023mmol)， XantPhos (28mg, 0.046mmol)， Cs 2CO 3(224mg, 0.69mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺 ( 274, 60mg，51%yield),MS Calcd: 472.20; MS Found: 473.2([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 275N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image2391
步驟1:在 100ml單口瓶中依次加入2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯胺（ 238-b, 150mg,0.7mmol），4,6-二氯-N-乙氧基噠嗪-3-甲醯胺(213mg, 0.9mmol) 和THF（5ml），冰浴下緩慢加入LiHMDS(2.1ml ，2.1 mol)（1M in THF），撤去冰浴，室溫攪拌2小時，LCMS監控原料無剩餘。冰浴下向反應液加入3ml 稀HCl（1M）淬滅反應，加入30ml水稀釋，3*30mlEA萃取，合併有機相，3*20ml飽和NaCl洗滌。收集有機相，無水NaSO 4乾燥，減壓旋乾。粗品快速柱層析純化（EA :PE = 0 to 60% in 30min），得6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）噠嗪-3-甲醯胺（ 275-a, 200mg,0.5mmol,69% yield）MS Calcd: 414.12; MS Found: 415.27([M+H] +) 。
步驟2:向10ml微波管中依次加入6-氯-N-乙氧基-4-（（2-甲氧基-3-（5-甲基嘧啶-2-基）苯基）氨基）噠嗪-3-甲醯胺（ 275-a, 100mg, 0.24mmol）， 2-氨基嘧啶（34mg,0.36mmol），Pd 2(dba) 3(21mg, 0.023mmol), Xantphos (28mg, 0.046mmol), Cs 2CO 3(224mg,0.69mmol)和Dioxane（2ml），氮氣置換3次，並在氮氣保護下140℃微波攪拌3小時。LCMS監控，反應完全。反應液降至室溫，加入5ml甲醇稀釋，矽藻土過濾，濾餅3*5ml甲醇洗滌。收集濾液，減壓旋乾，粗品Prep-TLC （DCM : MeOH =20 :1）純化得標題化合物：N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)噠嗪-3-甲醯胺 ( 275, 40mg，35%yield),MS Calcd: 473.19; MS Found: 474.18([M+H]) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 10.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2766-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image2393
步驟1：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺 ( 275-a， 100mg, 0.24mmol)，2,6-二甲基嘧啶-4-胺(60mg，0.48mmol)，碳酸銫(234mg，0.72mmol)，XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(18mg，0.02mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換，微波反應器升溫到140℃，攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，高效薄層色譜製備板純化(MeOH:DCM=1:10)得到標題化合物：6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺 ( 276，22mg, 0.040mmol, 17% yield)。MS Calcd: 501.55; MS Found: 502.55 ([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.276(s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.80 (d, J= 0.8Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.99 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2774-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺
Figure 02_image2395
步驟1：將6-氯-4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺( 20-a， 117mg, 0.27mmol)，2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺 (65mg，0.54mmol)，碳酸銫(263mg，0.81mmol)，Xphos(34mg，0.06mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)加入到無水二氧六環中(3ml)並抽真空，用氮氣置換，升溫到120℃，攪拌8小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得到標題化合物：4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺 ( 277， 32mg, 0.061mmol, 22.7% yield)。MS Calcd: 523.17; MS Found: 524.2 ([M+H] +) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.01 – 2.88 (m, 1H), 2.03 – 1.90 (m, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.79 – 0.69 (m, 2H) 。 實施例 2786-[(3,5-二氟吡啶-2-基)氨基]-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image2397
步驟1：稱取6-氯-N-乙氧基-4-{[5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}吡啶-3-甲醯胺( 233-f，70mg，0.16mmol)，3,5-二氟吡啶-2-胺(31.3mg，0.24mmol)，pd2(dba)3(29.4mg，0.032mmol)，xantphos(37.2mg，0.064mmol)，Cs2CO3(157mg，0.48mmol)，最後在加入1，4-二氧六環(1ml)，氮氣置換3次，微波140℃反應3.5小時，TLC檢測反應結束，將反應液抽濾，濾液於40℃減壓濃縮至乾，板層析分離純化，展開劑DCM:MeOH=20:1,得標題化合物：6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)氨基]-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-甲醯胺( 278，58mg，0.109mmol，68.2%Yeild)。 MS Calcd.: 529.15; MS Found: 530.18 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.72 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.07 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 10.4, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 實施例 2796-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺
Figure 02_image2399
步驟1：將(2-(甲氧基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 273-e, 600mg, 1.7mmol) 、2-溴嘧啶 (270mg，1.7mmol)，磷酸鉀(1.08 g，5.1mmol)和Pd(dppf)Cl 2(139mg，0.2mmol)加入到10ml水和二氧六環(6:1)的混合溶液中，抽真空，氮氣置換3次，於105℃條件下攪拌10小時。TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:1)分離純化得(2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 279-a, 300mg, 0.98mmol, 57.9%yield)。MS Calcd: 304.16.15; MS Found: 305.25 ([M-H] +)。
步驟2：(2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 ( 279-a, 300mg, 0.98mmol) 溶於二氯甲烷溶液中，然後加入三氟乙酸( 1.14 g，10.2mmol)，置於室溫攪拌5h，TLC監測反應完成，將反應液完全濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:1)分離純化得 2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯胺 ( 279-b, 140mg, 0.60mmol, 70%yield)。MS Calcd: 204.11; MS Found: 205.2 ([M+H] +) 。
步驟3：將2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯胺 ( 279-b, 140mg, 0.60mmol)，4,6-二氯-N-乙氧基煙醯胺 (170mg, 0.72mmol)，加入到3ml 無水N,N-二甲基乙醯胺中，並室溫下加入LiHMDS的四氫呋喃溶液(2.1ml, 2.1mmol)，於室溫下攪拌3小時，TLC監測反應完成，用鹽酸(4N)調PH到5，並用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合併有機層，經乾燥，濃縮後用矽膠柱層析純化(DCM：MeOH =20：1)，得到化合物6-氯-N-乙氧基-4-((2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 279-c，150mg, 0.37mmol, 62.2% yield)。MS Calcd: 402.13; MS Found: 403.2 ([M+H] +) 。
步驟4：將6-氯-N-乙氧基-4-((2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 279-c，130mg, 0.32mmol)，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶 (43.7mg，0.35mmol)，碳酸銫(348mg，1.1mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.029mmol)加入到無水二氧六環中(2ml)並抽真空，用氮氣置換3次，升溫到140度，置於微波反應器中攪拌3小時，抽濾，濾液經濃縮，製備型TLC純化(MeOH:DCM=1:20)得標題化合物： 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺 ( 279，41mg, 0.08mmol, 25.6% yield)。MS Calcd: 489.23; MS Found: 490.3 ([M+H] +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 。 試驗例 280 本發明化合物對 IL-10 誘導 JAK1/TYK2 訊號通路的半數抑制劑量 實驗主要原理：
細胞因子IL-10是IL-10家族的主要成員，該因子所結合的受體由IL-10R1和IL-10R2兩種亞基組成，二者分別偶聯JAK1和TYK2，當IL-10與其受體相結合後，JAK1與TYK2交互磷酸化形成STAT3的停靠位點並進而使STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3進入細胞核內驅動下游基因的轉錄表現。
本發明使用的報告基因質粒STAT3-Luc Reporter，以螢光素酶(luciferase)表現序列作為報告基因，其上游為包含多個STAT3結合位點的啟動子序列，當IL-10訊號通路誘導的磷酸化STAT3結合到STAT3-Luc Reporter質粒的啟動子上時，螢光素酶被轉錄表現，藉由加入螢光素底物檢測螢光素酶催化激發螢光的強度，可以定量反映訊號通路的啟動水準。用於本發明的測試中，當加入的化合物具有JAK1或TYK2抑制活性、可抑制磷酸化訊號向STAT3轉導時，IL-10所誘導的螢光素酶表現受到抑制，所檢測到的相應螢光強度減弱，從而反映化合物對JAK1或TYK2的抑制強度。 實驗材料與設備：
人骨肉瘤細胞系U2OS購於American Type Culture Collection(ATCC)，相關培養條件參考自ATCC。已知該細胞系可表現IL-10R2、JAK1、TYK2和STAT3，因此藉由外源表現IL-10R1基因即可建立完整的IL-10訊號通路。人IL-10R1亞基過表現質粒pCMV3-IL10RA-EGFP由上海吉凱基因醫學科技股份有限公司建構，該質粒可同時表現增強型綠色螢光蛋白，在後續檢測計算時將受測樣本中綠色螢光蛋白的訊號作為轉染效率參照用於校準螢光素酶報告基因訊號。報告基因質粒STAT3-Luc Reporter購於吉滿生物科技(上海)有限公司。
X-tremeGENE 9 DNA Transfection Reagent (Roche)用於質粒DNA向細胞的轉染，Cell Culture Lysis 5× reagent (Promega)和Luciferase Assay System (Promega)用於螢光素酶報告基因檢測時的細胞裂解液製備及酶-底物反應。綠色螢光蛋白訊號和螢光素酶報告基因訊號藉由Tecan Spark TM10M多功能酶標儀檢出，受測化合物對IL-10訊號通路報告基因訊號的抑制率及半數抑制劑量IC 50藉由Microsoft Excel和GraphPad Prism 7.00軟體進行計算。 實驗主要過程：
將U2OS細胞系按每孔5000個細胞接種於96孔平底培養板中，37℃、5% CO 2培養過夜後進行質粒轉染。參照說明書藉由X-tremeGENE 9 DNA Transfection Reagent將pCMV3-IL10RA-EGFP和STAT3-Luc Reporter質粒共轉染到接種的U2OS細胞中。轉染24小時後分別加入終濃度為0、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300 nM的受測化合物，37℃、5% CO 2培養6小時後每孔加入終濃度10 ng/mL的IL-10細胞因子( Human IL-10 PEPROTECH 200-10-10UG，設置化合物和細胞因子均未加入的孔為0%對照孔)。繼續培養24小時後進行檢測。
藉由Cell Culture Lysis reagent製備細胞裂解液並轉移至96孔半孔白底板中，藉由Tecan酶標儀檢測記錄Ex485/Em520的綠色螢光蛋白訊號值，再向每孔加入Luciferase Assay System螢光素酶底物，立即用Tecan酶標儀檢測記錄560 nm螢光素酶-底物反應訊號值。
在Microsoft Excel軟體中根據每孔綠色螢光蛋白訊號值計算校準每孔螢光素酶-底物反應訊號值，所有孔扣除0%對照孔的酶-底物反應訊號值後，以加入細胞因子但化合物終濃度為0的孔為100%對照孔，計算每孔酶-底物反應訊號值的相對降低百分比，即可得到不同劑量受測化合物對報告基因訊號的抑制率。將抑制率資料登錄到GraphPad Prism 7.00軟體中，調用相關計算方案，即可獲得每個化合物對報告基因訊號的半數抑制劑量IC 50。測試結果如表1所示： 表1 本發明化合物對IL-10誘導JAK1/TYK2訊號通路的半數抑制劑量IC 50
編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM)
BMS-986165 3.026 2 1.58 4 0.7045 10 1.184 12 0.9613
13 1.102 14 0.8735 16 1.273 18 0.7837 19 1.06
20 0.9545 21 0.4215 22 0.5701 29 2.33 36 0.686
38 0.5056 41 1.697 42 1.509 43 1.181 44 1.043
45 0.855 46 1.087 47 1.34 60 1.147 61 1.702
62 1.291 63 0.865 68 1.314 69 2.78 70 2.442
71 （對照） 161.3 79 0.8893 80 0.9613 81 1.499 90 1.397
93 （對照） 278.5 95 2.275 97 1.333 98 1.513 100 （對照） 17.04
101 1.467 102 0.6226 106 1.808 108 1.874 109 0.7327
110 1.51 111 1.093 112 0.711 113 0.4144 114 0.3203
115 0.2611 116 0.4709 118 1.282 119 1.535 125 0.9462
126 0.7017 127 0.7756 128 0.6975 129 1.082 130 0.8024
131 0.5715 132 0.9769 133 0.6183 134 2.767 136 2.486
138 0.6011 139 1.401 141 0.4888 142 0.4098 143 0.4962
144 0.9686 145 0.3007 146 2.522 151 2.067 153 1.508
154 1.522 155 1.792 156 1.005 157 1.494 159 0.9075
160 0.4423 162 0.4377 166 1.506 167 1.506 170 1.499
171 1.536 173 0.4242 174 0.7838 175 0.8393 176 2.321
177 1.596 178 1.278 179 1.308 180 1.132 181 0.5604
182 1.594 183 0.7959 185 0.8210 186 0.2759 187 0.9063
188 1.267 189 0.8246 190 2.732 191 0.6527 192 0.4584
193 0.6470 194 0.6004 197 0.7312 198 0.6502 200 0.4203
201 0.5406 202 0.4116 203 0.383 204 0.5342 205 1.791
207 1.077 208 0.8890 209 1.778 210 0.9579 211 1.983
212 0.2709 213 0.1457 214 0.1598 215 0.1024 217 1.048
218 0.1705 219 1.092 220 1.318 222 1.093 223 0.1720
224 0.1770 225 0.3600 226 0.5384 229 0.4243 230 0.8501
234 0.3680 235 0.7216 236 0.5872 237 0.3945 238 0.1683
239 0.2895 240 0.2579 242 2.123 243 0.5074 244 2.578
245 1.918 248 1.036 253( 對照 ) 9.747 258 2.151 268 0.3147
277 0.4659 279 0.5295 273 2.190      
結論：結果顯示，本發明化合物對IL-10誘導JAK1/TYK2訊號通路有很強的抑制活性。 試驗例 281 本發明化合物對 IL-2 誘導 JAK1/JAK3 訊號的抑制活性 實驗主要原理：
細胞因子IL-2的主要生理作用是刺激和維持T細胞的增殖和分化，依賴於IL-2的T細胞一般不能在體外培養中長期存活，加入IL-2則能使其持續增殖。IL-2與其受體結合後誘導的訊號通路由JAK1/JAK3-STAT5介導，因此JAK1和/或JAK3的抑制劑可抑制IL-2依賴性細胞的增殖。
已知人自然殺傷細胞淋巴瘤細胞系KHYG-1的增殖依賴於IL-2，同時，JAK1/JAK3的選擇性抑制劑tofacitinib (CP-690550)可有效抑制該細胞系的增殖。 實驗材料與設備：
人自然殺傷細胞淋巴瘤細胞系KHYG-1購於Health Science Research Resources Bank (HSRRB)，相關培養條件參考自HSRRB。
alamarBlue™ Cell Viability Reagent (Invitrogen™)用於指示細胞活性的螢光顯色反應，螢光訊號藉由Tecan Spark TM10M多功能酶標儀檢出，受測化合物對IL-2誘導細胞增殖的抑制率藉由Microsoft Excel進行計算。 實驗主要過程：
將KHYG-1細胞系按每孔15000個細胞接種於96孔平底培養板中，每孔加入10 ng/mL的人重組IL-2（Human IL-2 PEPROTECH 200-02-10UG），並分別加入終濃度為0、100、1000、10000 nM的受測化合物。37℃、5% CO 2培養72小時後參照說明書加入alamarBlue™ Cell Viability Reagent。37℃孵育顯色後藉由Tecan Spark TM10M多功能酶標儀檢測Ex530/Em590的螢光度值。
設置化合物和細胞因子均未加入的孔為0%對照，並以化合物終濃度為0時孔中的螢光度值為100%對照，計算不同劑量受測化合物對IL-2誘導細胞增殖的抑制率，可對受測化合物抑制JAK1/JAK3活性的IC 50進行計算。測試結果如表2所示： 表2 本發明化合物對IL-2誘導JAK1/JAK3訊號通路的抑制活性
編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM)   
tofacitinib ＜0.1 1 ＞10 2 ＞10 3 ＞10 4 ＞10   
5 ＞10 6 ＞10 7 ＞10 8 ＞10 9 ＞10   
10 ＞10 11 ＞10 12 ＞10 13 ＞10 14 ＞10   
15 ＞10 16 ＞10 17 ＞10 18 ＞10 19 ＞10   
20 ＞10 21 ＞10 22 ＞10 23 ＞10 24 ＞10   
25 ＞10 26 ＞10 27 ＞10 28 ＞10 29 ＞10   
30 ＞10 31 ＞10 32 ＞10 33 ＞10 34 ＞10   
35 ＞10 36 ＞10 37 ＞10 38 ＞10 39 ＞10   
40 ＞10 41 ＞10 42 ＞10 43 ＞10 44 ＞10   
45 ＞10 46 ＞10 47 ＞10 48 ＞10 49 ＞10   
50 ＞10 51 ＞10 52 ＞10 53 ＞10 54 ＞10   
55 ＞10 56 ＞10 57 ＞10 58 ＞10 59 ＞10   
60 ＞10 61 ＞10 62 ＞10 63 ＞10 64 ＞10   
65 ＞10 66 ＞10 67 ＞10 68 ＞10 69 ＞10   
70 ＞10 71 ＞10 72 ＞10 73 ＞10 74 ＞10   
75 ＞10 76 ＞10 77 ＞10 78 ＞10 79 ＞10   
80 ＞10 81 ＞10 82 ＞10 83 ＞10 84 ＞10   
85 ＞10 86 ＞10 87 ＞10 88 ＞10 89 ＞10   
90 ＞10 91 ＞10 92 ＞10 93 ＞10 94 ＞10   
95 ＞10 96 ＞10 97 ＞10 98 ＞10 99 ＞10   
100 ＞10 101 ＞10 102 ＞10 103 ＞10 104 ＞10   
105 ＞10 106 ＞10 107 ＞10 108 ＞10 109 ＞10   
110 ＞10 111 ＞10 112 ＞10 113 ＞10 114 ＞10   
115 ＞10 116 ＞10 117 ＞10 118 ＞10 119 ＞10   
120 ＞10 121 ＞10 122 ＞10 123 ＞10 124 ＞10   
125 ＞10 126 ＞10 127 ＞10 128 ＞10 129 ＞10   
130 ＞10 131 ＞10 132 ＞10 133 ＞10 134 ＞10   
135 ＞10 136 ＞10 137 ＞10 138 ＞10 139 ＞10   
140 ＞10 141 ＞10 142 ＞10 143 ＞10 144 ＞10   
145 ＞10 146 ＞10 147 ＞10 148 ＞10 149 ＞10   
150 ＞10 151 ＞10 152 ＞10 153 ＞10 154 ＞10   
155 ＞10 156 ＞10 157 ＞10 158 ＞10 159 ＞10   
160 ＞10 161 ＞10 162 ＞10 163 ＞10 164 ＞10   
165 ＞10 166 ＞10 167 ＞10 168 ＞10 169 ＞10   
170 ＞10 171 ＞10 172 ＞10 173 ＞10 174 ＞10   
175 ＞10 176 ＞10 177 ＞10 178 ＞10 179 ＞10   
180 ＞10 181 ＞10 182 ＞10 183 ＞10 184 ＞10   
185 ＞10 186 ＞10 187 ＞10 188 ＞10 189 ＞10   
190 ＞10 191 ＞10 192 ＞10 193 ＞10 194 ＞10   
197 ＞10 198 ＞10 200 ＞10 201 ＞10 202 ＞10   
203 ＞10 204 ＞10 205 ＞10 207 ＞10 208 ＞10   
209 ＞10 210 ＞10 211 ＞10 212 ＞10 213 ＞10   
214 ＞10 215 ＞10 217 ＞10 218 ＞10 219 ＞10   
220 ＞10 221 ＞10 222 ＞10 223 ＞10 224 ＞10   
225 ＞10 226 ＞10 228 ＞10 229 ＞10 230 ＞10   
234 ＞10 235 ＞10 236 ＞10 237 ＞10 238 ＞10   
239 ＞10 240 ＞10 242 ＞10 243 ＞10 244 ＞10   
245 ＞10 248 ＞10 258 ＞10 268 ＞10 273 ＞10   
276 ＞10 277 ＞10 279 ＞10         
結論：結果顯示，本發明化合物對IL-2誘導JAK1/JAK3訊號通路的抑制活性很弱。 試驗例 282 本發明化合物對 EPO 誘導 JAK2 訊號的抑制活性 實驗主要原理：
細胞因子EPO，即促紅細胞生成素能促進紅系祖細胞的增殖分裂，EPO與其受體結合後誘導的訊號通路由JAK2-STAT5介導。已知人原巨核細胞型白血病細胞系UT-7的增殖嚴重依賴於EPO，同時，JAK1/JAK2的選擇性抑制劑ruxolitinib (INCB18424)可有效抑制該細胞系的增殖。 實驗材料與設備：
人原巨核細胞型白血病細胞系UT-7購於中國醫學科學院基礎醫學研究所細胞資源中心，培養液為含10% FBS的RPIM1640，並加入終濃度10 ng/mL的EPO。
alamarBlue™ Cell Viability Reagent (Invitrogen™)用於指示細胞活性的螢光顯色反應，螢光訊號藉由Tecan SparkTM 10M多功能酶標儀檢出，受測化合物對EPO誘導細胞增殖的抑制率藉由Microsoft Excel進行計算。 實驗主要過程：
將UT-7細胞系按每孔15000個細胞接種於96孔平底培養板中，每孔加入10 ng/mL的人重組EPO（Human EPO PEPROTECH 100-64-10UG），並分別加入終濃度為0、100、1000、10000 nM的受測化合物。37℃、5% CO 2培養72小時後參照說明書加入alamarBlue™ Cell Viability Reagent。37℃孵育顯色後藉由Tecan SparkTM 10M多功能酶標儀檢測Ex530/Em590的螢光度值。
設置化合物和細胞因子均未加入的孔為0%對照，並以化合物終濃度為0時孔中的螢光度值為100%對照，計算不同劑量受測化合物對EPO誘導細胞增殖的抑制率，可對受測化合物抑制JAK2活性的IC 50進行計算。測試結果如表3所示： 表3 本發明化合物對EPO誘導JAK2訊號通路的抑制活性結論：
編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM) 編號 IC 50(μM)
ruxolitinib ＜0.1 1 ＞10 2 ＞10 3 ＞10 4 ＞10
5 ＞10 6 ＞10 7 ＞10 8 ＞10 9 ＞10
10 ＞10 11 ＞10 12 ＞10 13 ＞10 14 ＞10
15 ＞10 16 ＞10 17 ＞10 18 ＞10 19 ＞10
20 ＞10 21 ＞10 22 ＞10 23 ＞10 24 ＞10
25 ＞10 26 ＞10 27 ＞10 28 ＞10 29 ＞10
30 ＞10 31 ＞10 32 ＞10 33 ＞10 34 ＞10
35 ＞10 36 ＞10 37 ＞10 38 ＞10 39 ＞10
40 ＞10 41 ＞10 42 ＞10 43 ＞10 44 ＞10
45 ＞10 46 ＞10 47 ＞10 48 ＞10 49 ＞10
50 ＞10 51 ＞10 52 ＞10 53 ＞10 54 ＞10
55 ＞10 56 ＞10 57 ＞10 58 ＞10 59 ＞10
60 ＞10 61 ＞10 62 ＞10 63 ＞10 64 ＞10
65 ＞10 66 ＞10 67 ＞10 68 ＞10 69 ＞10
70 ＞10 71 ＞10 72 ＞10 73 ＞10 74 ＞10
75 ＞10 76 ＞10 77 ＞10 78 ＞10 79 ＞10
80 ＞10 81 ＞10 82 ＞10 83 ＞10 84 ＞10
85 ＞10 86 ＞10 87 ＞10 88 ＞10 89 ＞10
90 ＞10 91 ＞10 92 ＞10 93 ＞10 94 ＞10
95 ＞10 96 ＞10 97 ＞10 98 ＞10 99 ＞10
100 ＞10 101 ＞10 102 ＞10 103 ＞10 104 ＞10
105 ＞10 106 ＞10 107 ＞10 108 ＞10 109 ＞10
110 ＞10 111 ＞10 112 ＞10 113 ＞10 114 ＞10
115 ＞10 116 ＞10 117 ＞10 118 ＞10 119 ＞10
120 ＞10 121 ＞10 122 ＞10 123 ＞10 124 ＞10
125 ＞10 126 ＞10 127 ＞10 128 ＞10 129 ＞10
130 ＞10 131 ＞10 132 ＞10 133 ＞10 134 ＞10
135 ＞10 136 ＞10 137 ＞10 138 ＞10 139 ＞10
140 ＞10 141 ＞10 142 ＞10 143 ＞10 144 ＞10
145 ＞10 146 ＞10 147 ＞10 148 ＞10 149 ＞10
150 ＞10 151 ＞10 152 ＞10 153 ＞10 154 ＞10
155 ＞10 156 ＞10 157 ＞10 158 ＞10 159 ＞10
160 ＞10 161 ＞10 162 ＞10 163 ＞10 164 ＞10
165 ＞10 166 ＞10 167 ＞10 168 ＞10 169 ＞10
170 ＞10 171 ＞10 172 ＞10 173 ＞10 174 ＞10
175 ＞10 176 ＞10 177 ＞10 178 ＞10 179 ＞10
180 ＞10 181 ＞10 182 ＞10 183 ＞10 184 ＞10
185 ＞10 186 ＞10 187 ＞10 188 ＞10 189 ＞10
190 ＞10 191 ＞10 192 ＞10 193 ＞10 194 ＞10
197 ＞10 198 ＞10 200 ＞10 201 ＞10 202 ＞10
203 ＞10 204 ＞10 205 ＞10 207 ＞10 208 ＞10
209 ＞10 210 ＞10 211 ＞10 212 ＞10 213 ＞10
214 ＞10 215 ＞10 217 ＞10 218 ＞10 219 ＞10
220 ＞10 221 ＞10 222 ＞10 223 ＞10 224 ＞10
225 ＞10 226 ＞10 228 ＞10 229 ＞10 230 ＞10
234 ＞10 235 ＞10 236 ＞10 237 ＞10 238 ＞10
239 ＞10 240 ＞10 242 ＞10 243 ＞10 244 ＞10
245 ＞10 248 ＞10 258 ＞10 268 ＞10 273 ＞10
276 ＞10 277 ＞10 279 ＞10      
結果顯示，本發明化合物對EPO誘導JAK2訊號通路的抑制活性很弱。
IL-10訊號通路報告基因系統用於本發明所述化合物在細胞水準的靶點抑制活性評價，目的在於評價不同化合物對IL-10所誘導的JAK1/TYK2-STAT3訊號通路的抑制強度，從而間接反映化合物對TYK2的抑制活性。
依賴IL-2增殖的人自然殺傷細胞淋巴瘤細胞系KHYG-1用於測試本發明所述化合物在細胞水準對IL-2所誘導的JAK1/JAK3-STAT5通路的影響；依賴EPO增殖的人原巨核細胞型白血病細胞系UT-7用於測試本發明所述化合物在細胞水準對EPO所誘導的JAK2-STAT5通路的影響。
綜合上述三種細胞模型的評價結果，可以判斷本發明所述化合物對JAK家族各亞型的選擇性，即本發明所述的化合物對TYK2介導的訊號通路具有很強的抑制活性。 實施例 283 本發明化合物對 TYK2 JH2 domain 的抑制活性分析 實驗方案：
將配置好的本發明化合物（以60 μM為初始濃度，3倍稀釋，共計11個濃度）加入384孔板，依次加入5 μL 酶（即TYK2 JH2 domain）、Tb抗體（Cisbio）和示蹤劑， 25 °C孵育60 min，置於4 °C過夜；藉由Envision用FRET模式讀取反應體系在665 nm 和 615 nm下的螢光訊號。計算公式：
Figure 02_image2401
其中：Ratio是(channal 665 /channal 615)的螢光訊號比值；High指high control，指不加入本發明化合物，其餘操作相同；Low指Low control，不加入酶和本發明化合物，其餘操作相同。
使用非線性回歸分析來擬合S形反應（可變斜率）曲線，IC 50值如下： 表4 本發明化合物對TYK2 JH2 domain的抑制活性
編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM)
BMS-986165 0.14 21 0.05 98 0.09 115 0.07
181 0.08 186 0.07 192 0.08 193 0.06
194 0.08 198 0.08 200 0.06 201 0.06
202 0.06 204 0.06 212 0.05 214 0.09
215 0.07 219 0.13 229 0.05 277 0.12
結論：結果顯示，本發明化合物對TYK2 JH2 domain有很強的抑制活性。 實施例 284本發明化合物對人PBMC中INF-α誘導pSTAT5的抑制實驗 實驗方案：
將hPBMC（上海澳能生物技術有限公司）接種在96孔板，加入本發明化合物（濃度分別為40nM、200nM）孵育60 min（孵育時，化合物濃度分別為2nM、10nM）；加入30 ng/ml刺激因子IFN-α（BioLegend）及抗CD3抗體（Biolegend）繼續孵育30 min。孵育結束後每孔加1ml固定液（BD Biosciences），孵育10 min後離心加入400 μL/孔Perm III（BD Biosciences），於4 ℃孵育30 min；加入鼠抗人pSTAT5抗體（Alexa Fluor ®647 Conjugate）於室溫下孵育40分鐘，FACS檢測CD3陽性細胞中pSTAT5的螢光強度。 計算公式： 不同濃度下的抑制率計算公式為=（MFI值 （ IFN-α 刺激對照組）-MFI值 （ 2/10 nM 藥物處理組））/ MFI值 （ IFN-α 刺激對照組）*100% 其中：MFI值為螢光強度值；IFN-α刺激對照組指除不加入本發明化合物外，其餘操作與實驗組相同的對照組。 表5 本發明化合物對人PBMC中INF-α誘導pSTAT5的實驗結果
編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM) 編號 IC 50(nM)
BMS-986165 2.004 202 ＜2 205 ＜2 211 ＜2
212 ＜2 215 ＜2 219 ＜2 225 ＜2
238 ＜2 248 ＜2            
結論：結果顯示，本發明化合物對人PBMC中INF-α誘導的pSTAT5有很強的抑制活性。 實施例 285 小鼠體內藥代動力學試驗 實驗主要原理：
應用LC-MS/MS法測定小鼠灌胃給予實施例化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度，並計算相關藥動學參數，研究本發明化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。 實驗材料、方案及結果分析：
試驗動物為健康成年BALB/c雌性小鼠（由成都藥康生物科技有限公司提供）； 給藥方式及樣本採集：對BALB/c雌性小鼠口服灌胃給藥（10mg/kg），於給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24 h收集小鼠眼底靜脈叢全血60 μL，4000 rpm 離心10 min取血漿； 樣本分析：取小鼠血漿樣本10 μL，分別加入290 μL含內標的乙腈溶液沉澱蛋白，渦旋10 min，隨後4000 rpm離心10 min，取200 μL上清液於96孔板中。放入LC-MS/MS進行分析，進樣量為1 μL。
本發明化合物在相同劑量和給藥方式下，小鼠體內的藥代動力學性質參數如下表6所示： 表6化合物在小鼠體內藥代動力學參數
實施例 BMS-986165 208 214 212 238 215 213 219
AUC （ μM*h ） 10.1 34.3 41.9 16.3 39.9 25.8 49.3 16.8
C max （ μM ） 4.27 16.45 9.21 14.96 15.12 13.57 18.01 10.34
結論；試驗結果表明，本發明化合物相較於陽性 BMS-986165在血藥濃度等性質上具有明顯的優異性。
Figure 110144933-A0101-11-0001-2

Claims (12)

  1. 一種式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    (I) 其中： X是CR a或 N； Y是CH或N； R a選自氫、氘、F、Cl、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； 較佳地，R a為氫或甲基； 更佳地，R a為氫； R 0選自氫、C 3-6環烷基，該C 3-6環烷基任選地被選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代； 較佳地，R 0選自氫、C 3-6環烷基； 更佳地，R 0選自氫； R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基或含有1至4個雜原子的C 3-6雜環烷基，其中雜原子選自O、N和S，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或含有1至4個雜原子的C 3-6雜環烷基各自任選地被1至7個R 1a取代； 較佳地，R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基各自任選地被1至7個R 1a取代； 更佳地，R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基各自任選地被1至3個R 1a取代； 或者更佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至7個R 1a取代； 進一步較佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至3個R 1a取代； R 1a選自氘、F、Cl或CN； 較佳地，R 1a選自氘、F或Cl； 更佳地，R 1a選自氘或F； 最佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基，較佳選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2選自C 3-10環烷基-C(O)-、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基-C(O)-、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基，該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基各自任選地被1至3個R 2a取代； 較佳地，R 2選自C 3-10環烷基-C(O)-、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基-C(O)-、C 6-10芳基、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基，該C 3-10環烷基、含有1至4個選自N、O和S的雜原子的C 3-8雜環基、C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元的雜芳基各自任選地被1至3個R 2a取代； 更佳地，R 2選自C 3-6環烷基-C(O)-、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基-C(O)-、苯基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元的雜芳基，該C 3-6環烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基、苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元的雜芳基各自任選地被1至2個R 2a取代； 最佳地，R 2選自C 3-6環烷基-C(O)-、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基-C(O)-、苯基、含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基，該含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、吡唑基，該C 3-6環烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基、苯基或含有1至2個選自N和S的雜原子的5至6元的雜芳基各自任選地被1至2個R 2a取代； 較佳地，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的C 3-6雜環基為氮雜環丁烷基； 較佳地，所述的C 3-8雜環基-C(O)-或所述的C 3-6雜環基-C(O)-中，該雜環基藉由雜環上的雜原子與-C(O)-連接；較佳地，該雜原子為N原子； R 2a選自氘、=O、F、Cl、Br、I、CN、-OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至10元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 2a選自鹵素、氰基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、-P(O)R bR c、-C(O) C 1-6烷基、-C(O)O C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基； 更佳地，R 2a選自C 1-6烷基、鹵素、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、氰基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-； 最佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3選自C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基，該C 6-10芳基或含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基任選地被1至4個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基，該苯基或含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至10元雜芳基任選地被1至3個R 3a取代； 更佳地，R 3選自苯基或含有1至2個選自N、O的雜原子的5至9元雜芳基，該苯基或含有1至2個選自N、O的雜原子的5至9元雜芳基任選地被1至3個R 3a取代； 進一步較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基或吲唑基，該苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 最佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； R 3a選自氘、=O、F、Cl、Br、I、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至10元的碳環、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環、任選被1至3個R d取代的5至10元雜芳基；其中所述的雜環、雜芳基包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 或兩個R 3a與其相連的原子一起組合成稠環，其中環選自苯基及雜環，該雜環包含1至4個選自N、N或S(O) p的雜原子，每一個稠環任選地被1至3個R b取代； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-SR b、-C(O)OR b、-C(O)NR bR c、-NR bC(O)R c、-NR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 最佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基、苯並咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基、呱啶基； R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-4至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的4至6元飽和雜環基； 更佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個氧原子的4至6元飽和雜環基； 最佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
    Figure 03_image032
    ； R c選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 最佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、Br、I、OCF 3、CF 3、-(CH 2) r-CN、NO 2、OR e、-(CH 2) rCOR c、-NR eR e、-NR eC(O)OR c、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基、-(CH 2) p-CN； 更佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基； 最佳地，R d選自氘、F、Cl、羥基、甲基、環丙基、異丙基； R e選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R e為氫； R f選自氫、F、Cl、Br、NH 2、OH、CF 3、-O-C 1-6烷基、C 3-6環烷基或-(CH 2) r-5至7元雜環，其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； p為0、1或2，且 r為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中： X是CR a或 N； R a選自氫、甲基； 較佳地，R a為氫； R 0選自氫、C 3-6環烷基； 較佳地，R 0選自氫； R 1選自C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基或C 3-6環烷基各自任選地被1至3個R 1a取代； 較佳地，R 1選自C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基任選地被1至3個R 1a取代； R 1a選自氘、F、Cl或CN； 較佳地，R 1a選自氘、F或Cl； 更佳地，R 1a選自氘或F； 更佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基； 最佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2選自環丙甲醯基、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，該環丙甲醯基、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基各自任選地被1 至3個R 2a取代； 較佳地，R 2選自環丙甲醯基、
    Figure 03_image034
    、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，該環丙甲醯基、
    Figure 03_image034
    、苯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基任選地被1 至2個R 2a取代； R 2a選自氘、=O、F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-S(O) pR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至7元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 2a選自F、Cl、Br、氰基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基； 更佳地，R 2a選自C 1-6烷基、F、Cl、Br、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、氰基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-； 最佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吲唑基，該苯基吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； R 3a選自氘、=O、F、Cl、Br、CN、OCF 3、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 6烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-6烯基、任選被1至3個R d取代的C 2-6炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至7元的碳環、任選被1至3個R d取代的5至10元雜芳基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至10元雜環；其中所述的雜環、雜芳基包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 或兩個R 3a與其相連的原子一起組合成稠環，其中環選自苯基及雜環，該雜環包含1至4個選自N、N或S(O) p的雜原子，每一個稠環任選地被1至3個R b取代； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、NO 2、-OR b、-C(O)OR b、-C(O)NR bR c、-NR bC(O)R c、-NR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 最佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基、苯並咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基、呱啶基； R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-4至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的4至6元飽和雜環基； 更佳地，R b選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、含有1至2個氧原子的4至6元飽和雜環基； 最佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
    Figure 03_image032
    ； R c選自氫、任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基、任選被1至3個R d取代的C 3-6環烷基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-苯基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至7元雜環；其中該雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 更佳地，R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 最佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫、氘、F、Cl、Br、OCF 3、CF 3、-(CH 2) r-CN、NO 2、OR e、-(CH 2) rCOR c、-NR eR e、-NR eC(O)OR c、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基、-(CH 2) p-CN； 更佳地，R d選自氘、F、Cl、Br、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基； 最佳地，R d選自氘、F、Cl、羥基、甲基、環丙基、異丙基； R e選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或任選被1至3個R f取代的-(CH 2) r-苯基； 較佳地，R e為氫； R f選自氫、F、Cl、Br、NH 2、OH、CF 3、-O-C 1-6烷基、C 3-6環烷基或-(CH 2) r-5至7元雜環，其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； p為0、1或2，且 r為0、1、2。
  3. 如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中： R 0選自氫； R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環丙基、三氘代甲基或2,2,2-三氟乙基； 較佳地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基或2,2,2-三氟乙基； R 2選自環丙甲醯基、
    Figure 03_image034
    、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基或吡唑基，該環丙甲醯基、
    Figure 03_image034
    、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基或吡唑基任選地被1至3個（如1至2個）R 2a取代； R 3選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、吡啶酮基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代； 較佳地，R 3選自苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基，該苯基、吡啶基、2-吡啶酮基或吲唑基任選地被1至3個R 3a取代。
  4. 如請求項3所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中： X選自CH或N； R 1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氘代甲基、2,2,2-三氟乙基； R 2a選自F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-S(O) pR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至5元的碳環； 較佳地，R 2a選自C 1-3烷基、鹵素、C 1-3烷氧基、C 3-5環烷基、氰基、鹵代C 1-3烷基、羥基取代的C 1-3烷基、C 1-3烷基-S(O) 2-； 更佳地，R 2a選自甲基、F、甲氧基、環丙基、氰基、-CF 3、羥甲基、甲磺醯基； R 3a選自F、Cl、Br、CN、OCF 3、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rNR bR c、-(CH 2) rC(O)NR bR c、-NR bC(O)NR cR c、-NR bS(O) pR c、-S(O) pR c、-S(O) pNR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-C 3烷基、任選被1至3個R d取代的C 2-4炔基、任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-3至5元的碳環或任選被1至3個R d取代的-(CH 2) r-5至9元雜環；其中所述的雜環包含1至4個選自O、N或S(O) p的雜原子； 較佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、任選被1至3個R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基； 更佳地，R 3a選自F、Cl、Br、I、CN、-OR b、-C(O)NR bR c、-NR bS(O) 2R c、-S(O) 2R c、-S(O) 2NR cR c、-P(O)R bR c、任選被1至3個R d取代的C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-5環烷基、任選被R d取代的含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基、含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基，該含有1至3個選自N、O和S的雜原子的5至9元雜芳基選自噻唑基、苯並咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，該含有1至2個選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和雜環基選自嗎啉基、呱啶基； R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基、環丙基，
    Figure 03_image032
    ； 較佳地，R b選自氫，任選被1至3個R d取代的甲基、乙基、異丙基，
    Figure 03_image032
    ； R c選自氫、甲基、乙基、環丙基； 較佳地，R c選自氫、甲基、環丙基； R d選自氫氘、F、Cl、羥基、甲基、乙基、環丙基、異丙基； 較佳地，R d選自氘、F、Cl、羥基、甲基、環丙基、異丙基。
  5. 如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    ， R 4、R 5、R 6、R 7、R 8各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基； 較佳地，R 4、R 5、R 6、R 7、R 8各自獨立地選自氫、F、甲氧基、環丙基、氰基、甲基、三氟甲基、羥甲基； 或者較佳地，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意一個（如R 4、R 6、R 7或R 8）選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基，其餘為氫；或者，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8或R 4、R 5、R 7、R 8中，任意兩個各自獨立地（如R 6和R 7，或R 7和R 8，或R 5和R 7，或R 4和R 8）選自鹵素、C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8中，任意一個（如R 4、R 6、R 7或R 8）選自氫、F、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲基、羥甲基、環丙基，其餘為氫；或者，R 5、R 6、R 7、R 8或R 4、R 6、R 7、R 8或R 4、R 5、R 7、R 8中，任意兩個（如R 6和R 7，或R 7和R 8，或R 5和R 7，或R 4和R 8）各自獨立地選自F、甲基，其餘為氫； R 10、R 11、R 12各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 10、R 11、R 12各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 10、R 11、R 12中，任意一個（如R 12）選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 10、R 11、R 12中，任意一個（如R 12）為甲基，其餘為氫； R 13、R 14、R 15、R 16各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素； 較佳地，R 13、R 14、R 15、R 16各自獨立地選自氫、甲基、甲氧基、F、Cl； 或者較佳地，R 14、R 15、R 16或R 13、R 15、R 16中，任意一個（如R 13或R 15）選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素，其餘為氫；或者，任意兩個（如R 13和R 16，或者R 14和R 16）各自獨立地選自氫、C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 14、R 15、R 16或R 13、R 15、R 16中，任意一個（如R 13或R 15）選自甲基、甲氧基、F、Cl，較佳選自甲氧基、甲基、F，其餘為氫；或者，任意兩個（如R 13和R 16，或者R 14和R 16）各自獨立地選自氫、甲基，其餘為氫； R 18、R 19、R 20各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 18、R 19、R 20為氫； R 21、R 22、R 23、R 24各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 21、R 22、R 23、R 24各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 21、R 23、R 24或R 21、R 22、R 24或R 21、R 22、R 23中，R 21選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 21、R 23、R 24或R 21、R 22、R 24或R 21、R 22、R 23中，R 21為甲基，其餘為氫； R 26、R 27各自獨立地選自氫、C 1-6烷基； 較佳地，R 26、R 27各自獨立地選自氫、甲基； 或者較佳地，R 26、R 27中，任意一個選自氫、C 1-6烷基，另一個為氫； 或者更佳地，R 26、R 27中，任意一個選自氫、甲基，另一個為氫； R 28、R 29、R 30、R 31各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、鹵素； 較佳地，R 28、R 29、R 30、R 31各自獨立地選自氫、甲基、F、Cl； 更佳地，R 28、R 29為氫，R 30、R 31各自獨立地選自氫、甲基、F； R 32、R 33、R 34、R 35、R 36各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基，且不同時為氫； 較佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36各自獨立地選自氫、F、甲磺醯基、氰基、甲氧基，且不同時為氫； 或者較佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36中，任意一個（如R 34）選自鹵素、氰基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基，其餘為氫； 或者更佳地，R 32、R 33、R 34、R 35、R 36中，任意一個（如R 34）選自F、甲磺醯基、氰基、甲氧基，其餘為氫； R 55、R 56、R 57、R 58、R 59、R 60各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、鹵素； 較佳地，R 55、R 56、R 57、R 58、R 59、R 60各自獨立地選自氫、甲基、F、Cl； 更佳地，R 55、R 56、R 59、R 60為氫，R 57、R 58各自獨立地選自氫、甲基、F、Cl； 最佳地，R 55、R 56、R 59、R 60為氫，R 57、R 58各自獨立地選自F、Cl； 較佳地，R 2選自：
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    ； 更佳地，R 2選自
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image339
    Figure 03_image290
    Figure 03_image292
    Figure 03_image294
    Figure 03_image296
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image302
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image330
    ； 或者較佳地，R 2選自：
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    ； 或者更佳地，R 2選自
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    。
  6. 如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中： R 3選自
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    ； R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、-NR bS(O) 2R c，-S(O) 2R c、-P(O)R bR c、-C(O)NR bR c，-S(O) 2NR cR c，C 1-6烷基，F，Cl，Br，I，氰基，任選被C 3-6環烷基（如環丙基）取代的C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，氘代C 1-6烷氧基，C 3-6環烷基，C 2-6炔基，嗎啉基，呱啶基，任選被F、Cl、C 1-6烷基（如甲基或異丙基）、C 3-6環烷基（如環丙基）取代的吲唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、噻唑基、苯並咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，4至6元飽和雜環基-O-，該飽和雜環基含有1至2個氧原子；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自氫、甲基、乙基、環丙基，更佳選自氫、甲基、環丙基；且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
    Figure 03_image096
    ，
    Figure 03_image154
    ，
    Figure 03_image098
    ，
    Figure 03_image157
    ，
    Figure 03_image112
    ，
    Figure 03_image108
    ，
    Figure 03_image161
    ，
    Figure 03_image163
    ，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，Br，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
    Figure 03_image055
    ，
    Figure 03_image028
    ，
    Figure 03_image030
    ，
    Figure 03_image060
    ，
    Figure 03_image062
    ，
    Figure 03_image064
    ，
    Figure 03_image068
    ，
    Figure 03_image045
    ，二氟甲氧基，
    Figure 03_image074
    ，
    Figure 03_image174
    ，
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image100
    ，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
    Figure 03_image096
    ，
    Figure 03_image154
    ，
    Figure 03_image098
    ，
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image104
    ，
    Figure 03_image100
    ，
    Figure 03_image108
    ，
    Figure 03_image161
    ，
    Figure 03_image163
    ，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，
    Figure 03_image049
    ，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
    Figure 03_image055
    ，
    Figure 03_image028
    ，
    Figure 03_image030
    ，
    Figure 03_image060
    ，
    Figure 03_image062
    ，
    Figure 03_image064
    ，
    Figure 03_image068
    ，
    Figure 03_image066
    ，
    Figure 03_image045
    ，二氟甲氧基，
    Figure 03_image074
    ，
    Figure 03_image174
    ，
    Figure 03_image070
    ，
    Figure 03_image053
    ，
    Figure 03_image076
    ，
    Figure 03_image078
    ，
    Figure 03_image080
    ，
    Figure 03_image082
    ，
    Figure 03_image084
    ，
    Figure 03_image086
    ，
    Figure 03_image088
    ，
    Figure 03_image090
    ，
    Figure 03_image092
    ，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41各自獨立地選自氫、
    Figure 03_image096
    ，
    Figure 03_image098
    ，
    Figure 03_image157
    ，
    Figure 03_image100
    ,甲基，乙基，異丙基，F，Cl，氰基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
    Figure 03_image055
    ，
    Figure 03_image028
    ，
    Figure 03_image030
    ，
    Figure 03_image064
    ，
    Figure 03_image068
    ，
    Figure 03_image174
    ，
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image049
    ，且R 37、R 38、R 39、R 40、R 41不同時為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自-NR bS(O) 2R c，-S(O) 2R c，-P(O)R bR c，-S(O) 2NR cR c，4至6元飽和雜環基-O-，其餘為氫，該飽和雜環基含有1至2個氧原子；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image098
    ，
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image100
    ，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意一個（如R 37）選自
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image100
    ，其餘為氫； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自-NR bS(O) 2R c，-C(O)NR bR c，C 1-6烷基，F，Cl，Br，I，氰基，任選被C 3-6環烷基（如環丙基）取代的C 1-6烷氧基，鹵代C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷氧基，氘代C 1-6烷氧基，C 3-6環烷基，C 2-6炔基，嗎啉基，呱啶基，
    Figure 03_image053
    ，任選被C 1-6烷基（如甲基或異丙基）、C 3-6環烷基（如環丙基）、F或Cl取代的吲唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、噻唑基、苯並咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其餘為氫；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自氫、甲基、乙基、環丙基，更佳選自氫、甲基、環丙基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自
    Figure 03_image096
    ，
    Figure 03_image098
    ，
    Figure 03_image157
    ，
    Figure 03_image163
    ，甲基，乙基，異丙基，F，Cl，Br，氰基，甲氧基，
    Figure 03_image049
    ，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
    Figure 03_image055
    ，
    Figure 03_image028
    ，
    Figure 03_image030
    ，
    Figure 03_image060
    ，
    Figure 03_image062
    ，
    Figure 03_image064
    ，
    Figure 03_image068
    ，
    Figure 03_image045
    ，二氟甲氧基，
    Figure 03_image074
    ，
    Figure 03_image174
    ，
    Figure 03_image053
    ，
    Figure 03_image066
    ，
    Figure 03_image076
    ，
    Figure 03_image078
    ，
    Figure 03_image080
    ，
    Figure 03_image082
    ，
    Figure 03_image084
    ，
    Figure 03_image086
    ，
    Figure 03_image088
    ，
    Figure 03_image090
    ，
    Figure 03_image092
    ，
    Figure 03_image070
    ，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自
    Figure 03_image096
    ，
    Figure 03_image098
    ，
    Figure 03_image163
    ，甲基，乙基，F，Cl，氰基，甲氧基，
    Figure 03_image049
    ，乙氧基，異丙氧基，-CF 3，環丙基，乙炔基，
    Figure 03_image055
    ，
    Figure 03_image028
    ，
    Figure 03_image030
    ，
    Figure 03_image060
    ，
    Figure 03_image062
    ，
    Figure 03_image064
    ，
    Figure 03_image068
    ，
    Figure 03_image045
    ，二氟甲氧基，
    Figure 03_image074
    ，
    Figure 03_image174
    ，
    Figure 03_image053
    ，
    Figure 03_image066
    ，
    Figure 03_image076
    ，
    Figure 03_image078
    ，
    Figure 03_image080
    ，
    Figure 03_image082
    ，
    Figure 03_image084
    ，
    Figure 03_image086
    ，
    Figure 03_image088
    ，
    Figure 03_image090
    ，
    Figure 03_image092
    ，
    Figure 03_image070
    ，
    Figure 03_image049
    ，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意兩個（如R 37、R 38，或R 37、R 39，或R 37、R 40）各自獨立地選自
    Figure 03_image096
    ，
    Figure 03_image157
    ，
    Figure 03_image098
    ，F，Cl，氰基，甲基，乙基，異丙基，-CF 3，環丙基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，
    Figure 03_image174
    ，
    Figure 03_image064
    ，
    Figure 03_image068
    ，
    Figure 03_image066
    ，
    Figure 03_image076
    ，
    Figure 03_image078
    ，
    Figure 03_image080
    ，
    Figure 03_image082
    ，
    Figure 03_image084
    ，
    Figure 03_image086
    ，乙炔基，
    Figure 03_image055
    ，
    Figure 03_image028
    ，
    Figure 03_image030
    ，
    Figure 03_image049
    ； 或者較佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自-NR bS(O) 2R c，F，Cl，Br，I，C 3-6環烷基，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，氘代C 1-6烷氧基，C 2-6炔基，任選被C 1-6烷基（如甲基或異丙基）、F、CNCH 2-或C 3-6環烷基（如環丙基）取代的三唑基、嘧啶基或吡嗪基，其餘為氫；R b選自C 1-6烷基，較佳為甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自C 1-6烷基，或者較佳選自甲基、環丙基，更佳為甲基； 或者更佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自
    Figure 03_image096
    ，
    Figure 03_image098
    ，環丙基，F、Cl、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、
    Figure 03_image049
    、乙炔基、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image094
    ，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自
    Figure 03_image096
    ，環丙基，F、Cl、甲基、異丙基、甲氧基、
    Figure 03_image049
    、乙炔基、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    ，其餘為氫； 或者最佳地，R 37、R 38、R 39、R 40、R 41中，任意三個（如R 37、R 39、R 40或R 37、R 38、R 39或R 37、R 38、R 40）各自獨立地選自
    Figure 03_image096
    ，環丙基，F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    ，其餘為氫； R 42、R 43、R 44、R 45各自獨立地選自氫，-NR bS(O) 2R c，C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基；且R 42、R 43、R 44、R 45不同時為氫； 較佳地，R 42、R 43、R 44、R 45各自獨立地選自氫、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image274
    、甲基、甲氧基，且R 42、R 43、R 44、R 45不同時為氫； 或者較佳地，R 42、R 43、R 44、R 45中，任意一個（如R 42或R 43）選自-NR bS(O) 2R c，其餘各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R b選自氫、C 1-6烷基，較佳選自氫、甲基；R c選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基，較佳選自甲基、環丙基； 或者更佳地，R 42、R 43、R 44、R 45中，任意一個（如R 42或R 43）選自
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image274
    ，其餘各自獨立地選自氫、甲基、甲氧基； R 46、R 47、R 48、R 49各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、噻唑基，且R 46、R 47、R 48、R 49不同時為氫； 更佳地，R 46、R 47、R 48、R 49各自獨立地選自氫、
    Figure 03_image004
    ，且R 46、R 47、R 48、R 49不同時為氫； 或者較佳地，R 46、R 47、R 48、R 49中，任意一個（如R 49）為噻唑基，其餘為氫； 或者更佳地，R 46、R 47、R 48、R 49中，任意一個（如R 49）為
    Figure 03_image004
    ，其餘為氫； R 50、R 51、R 52、R 53、R 54各自獨立地選自氫、C 1-6烷基，且R 50、R 51、R 52、R 53、R 54不同時為氫； 較佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54各自獨立地選自氫、甲基，且R 50、R 51、R 52、R 53、R 54不同時為氫； 或者較佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54中，任意一個（如R 50）選自C 1-6烷基，其餘為氫； 或者更佳地，R 50、R 51、R 52、R 53、R 54中，任意一個（如R 50）選自甲基，其餘為氫； 較佳地，R 3選自：
    Figure 03_image2593
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image2600
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image659
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image657
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image530
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image552
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image562
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image572
    、
    Figure 03_image574
    、
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
    ； 更佳地，R 3選自
    Figure 03_image582
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image585
    、
    Figure 03_image587
    、
    Figure 03_image589
    、
    Figure 03_image591
    、
    Figure 03_image593
    、
    Figure 03_image595
    、
    Figure 03_image597
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image615
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image619
    、
    Figure 03_image621
    、
    Figure 03_image623
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image627
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image635
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image639
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image646
    、
    Figure 03_image648
    、
    Figure 03_image650
    、
    Figure 03_image652
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image657
    、
    Figure 03_image659
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image667
    、
    Figure 03_image669
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image552
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image562
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image572
    、
    Figure 03_image574
    、
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
    ； 最佳地，R 3選自
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image585
    、
    Figure 03_image587
    、
    Figure 03_image589
    、
    Figure 03_image591
    、
    Figure 03_image593
    、
    Figure 03_image595
    、
    Figure 03_image597
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image462
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    Figure 03_image464
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    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image621
    、
    Figure 03_image623
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image630
    、
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    、
    Figure 03_image635
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image639
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image659
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    ； 或者較佳地，R 3選自：
    Figure 03_image582
    、
    Figure 03_image652
    、
    Figure 03_image737
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image623
    、
    Figure 03_image621
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image648
    、
    Figure 03_image650
    、
    Figure 03_image619
    、
    Figure 03_image627
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image749
    、
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image635
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image639
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image763
    、
    Figure 03_image765
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image646
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image562
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image574
    、
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
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    Figure 03_image572
    、
    Figure 03_image780
    、
    Figure 03_image782
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    Figure 03_image546
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    Figure 03_image785
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    Figure 03_image552
    、
    Figure 03_image788
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image793
    、
    Figure 03_image795
    、
    Figure 03_image587
    、
    Figure 03_image615
    、
    Figure 03_image595
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image801
    、
    Figure 03_image591
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image806
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image814
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image819
    、
    Figure 03_image821
    、
    Figure 03_image823
    、
    Figure 03_image825
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image828
    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image667
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image836
    、
    Figure 03_image669
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image839
    、
    Figure 03_image841
    、
    Figure 03_image843
    、
    Figure 03_image845
    、
    Figure 03_image847
    、
    Figure 03_image849
    、
    Figure 03_image851
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image536
    Figure 03_image765
    。 或者更佳地，R 3選自：
    Figure 03_image623
    、
    Figure 03_image621
    、
    Figure 03_image749
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image562
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image793
    、
    Figure 03_image587
    、
    Figure 03_image595
    、
    Figure 03_image801
    、
    Figure 03_image591
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image806
    、
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image814
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image819
    、
    Figure 03_image821
    、
    Figure 03_image823
    、
    Figure 03_image825
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image828
    、
    Figure 03_image830
    、
    Figure 03_image667
    、
    Figure 03_image834
    、
    Figure 03_image836
    、
    Figure 03_image839
    、
    Figure 03_image841
    、
    Figure 03_image843
    、
    Figure 03_image847
    、
    Figure 03_image849
    、
    Figure 03_image851
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image546
    。
  7. 如請求項1至請求項6中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物選自： 6-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-6-(((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙烷甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺； 4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-異丙氧基煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((3-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(N，N-二甲基氨磺醯基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((2-(N,N-二甲基氨基磺醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((3-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(((6-氟吡啶-2-基)氨基)- N-甲氧基-4-((2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((2-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙烷甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-惡二唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((3-氨基甲醯基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺胺； 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-(環丙基甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-(環丙甲氧基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲氧基- d3)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)苯基)氨基)-6-((4-(甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二甲基氧磷基)苯基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((2-(二甲基膦醯基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺； 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基煙醯胺； 4-((3-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-甲氧基-6-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-氯-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲磺醯基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-(叔丁氧基)-6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； (S)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二甲基環丙基-1-甲醯胺基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 6-((4-氰基苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((4-氟苯基)氨基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； (S)-6-(2,2-二甲基環丙基-1-甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-6-(((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((6-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲氧基苯基)胺基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-(環丙基甲醯胺)- 4-((3-環丙基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-甲氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((2-(環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙氧基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-6-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-(呱啶-1-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺； N-乙氧基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺醯胺基)-4-嗎啉代苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡啶-2-氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-甲氧基吡啶-2-氨基)煙醯胺； 6-(5-氰基吡啶-2-氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(6-氟吡啶-2-氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-氟吡啶-2-氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-4-氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((5-氯-4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(環丙烷甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噠嗪-3-基氨基)煙醯胺； 6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((5-環丙基吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(噻唑-2-基氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺； 6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(吡嗪-2-基氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1 H-吡唑-5-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基環丙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲氧基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基噠嗪-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氰基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙氧基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺; 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺; 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺; 6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺; 6-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((3-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(6-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基煙醯胺； 6-(環丙基甲醯胺)-N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((6-氟吡啶-2-基)氨基) -N-甲氧基-4-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((6-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-氯-5-氟-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-溴-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-氟-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-氯-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基氨基； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-乙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(吡啶-4-氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((4-乙炔基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基環丙磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-4-基氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((5-氯-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-氟-4-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(N-甲基甲磺胺基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙基煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(環丙甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-6-(((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； N-乙氧基-4-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲胺基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6 - ((5-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基甲磺醯氨基)苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((6-氟吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(環丙甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)煙醯胺； 4-((4-環丙基-5-氟-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)-6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺; 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺; N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺; N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺; N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺; 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺; 6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺; 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； N-甲氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)-6-((6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺)-N-乙氧基煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-異丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺； 4-((3-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-乙氧基-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺； N-乙氧基-6-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺； 6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基) 氨基)煙醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯基)氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)煙醯胺； N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)-6-(嘧啶-2-基氨基)噠嗪-3-甲醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲醯胺； 4-((4-環丙基-2-(N-甲基磺胺基)苯基)氨基)-6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基煙醯胺； 6-[(3,5-二氟吡啶-2-基)氨基]-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-甲醯胺； 6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-(甲氧基-d3)-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-4-異丙基-2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺； 6-(2,2-二氟環丙基-1-甲醯胺基)-N-乙氧基-4-((2-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)煙醯胺。
  8. 如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物的製備方法，包括如下步驟： 1)起始物A1與
    Figure 03_image1815
    縮合得到A2； 2)A2在堿的作用下與
    Figure 03_image1817
    發生取代反應得到A3； 3)A3與
    Figure 03_image1819
    藉由Buchwald偶聯反應生成目標化合物A4； 其中，X、Y、R 0、R 1、R 2、R 3的定義如請求項1至請求項7任一項所限定；
    Figure 03_image2841
    。
  9. 一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及任選的藥用載體和/或輔劑和/或稀釋劑。
  10. 如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者如請求項9所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病的藥物中的用途； 較佳地，所述的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
  11. 一種治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病的方法，其包括向有需要的個體施用治療和/或預防有效量的如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者如請求項9所述的藥物組合物； 較佳地，該由TYK2介導的相關疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
  12. 如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者如請求項9所述的藥物組合物，其用於治療和/或預防由TYK2介導的相關疾病； 較佳地，該由TYK2介導的相關疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
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