CN106414429B - 吡唑化合物及其作为t型钙通道阻断剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于式(I)化合物
Figure DDA0001164014300000011
其中X、Y、R1、R2、(R4)n及(R5)m是如说明书中所定义，及该等化合物的医药上可接受的盐。该等化合物可用作钙T通道阻断剂。

Description

吡唑化合物及其作为T型钙通道阻断剂的用途
本发明是关于新颖吡唑化合物及其作为T型钙通道阻断剂于治疗或预防多种涉及钙T通道的疾病或病症中的用途、含有该等衍生物的医药组合物及其制备制程。
细胞内钙浓度控制重要的生命过程，例如信号转导路径、激素及神经递质释放、肌肉收缩、基因表现及细胞分裂。对钙穿过细胞膜流入的控制是部分地由称为电压闸控钙信道(VOC)的跨膜蛋白家族调控。其是藉由跨越膜的电位差变化来活化且已基于生物物理学及药理学考虑进一步分成不同亚型：Cav1.x(L型为长效)、Cav2.x(N型、P/Q型及R型；N为神经元，P为浦肯野细胞(Purkinje cell)，Q(在P后)及R为保留或抗性)及Cav3.x(T型为瞬时)。L、N、P及Q型通道在较正的电位下活化(高电压活化)且展示不同的动力学及电压依赖性质。T型类别(或“低电压活化”)的特征在于快速失活(瞬时)及较少传导(很少)，且是由三个因主要孔形成α1亚单位不同所致的成元构成：Cav3.1(α1G)、Cav3.2(α1H)及Cav3.3(α1I)。
几乎所有的“可兴奋”细胞(例如中枢神经系统(CNS)、周围神经细胞及肌肉细胞的神经元，包括骨骼肌、心肌以及静脉及动脉平滑肌的那些)具有电压依赖性钙信道。因此，钙T通道与多种人类疾病及病症相关，例如尤其癫痫、疼痛、神经病性疼痛、睡眠病症、睡眠障碍、精神分裂症、自发性震颤、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、神经退化病症、抑郁症、焦虑、精神病、自闭症、药物成瘾、高血压、心律不整、心脏传导阻滞、癌症、糖尿病、不育症及性功能障碍(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J 2005,24(2),315-324；Flatters,S.J.L.,Drugs Fut.2005,30(6),573-580；Giordanetto,F.；Knerr,L.；Wallberg,A.,Expert Opin Ther Pat 2011,21(1),85-101；Huguenard,J.R.；Prince,D.A.,J Neurosci 1994,14(9),5485-502；Lory,P.；Mezghrani,A.,IDrugs 2010,13(7),467-71；McGivern,J.G.,Drug Discov Today 2006,11(5-6),245-53；Uslaner,J.M.；Vardigan,J.D.；Drott,J.M.；Uebele,V.N.；Renger,J.J.；Lee,A.；Li,Z.；Le,A.D.；Hutson,P.H.,Biol Psychiatry 2010,68(8),712-8；Wildburger,N.C.；Lin-Ye,A.；Baird,M.A.；Lei,D.；Bao,J.,Mol Neurodegener 2009,4,44)。
在脑中，T型钙通道为调控中枢及周围神经系统二者中的神经元兴奋性及爆发式放电所必需(Lambert,R.C.；Bessaih,T.；Crunelli,V.；Leresche,N.,Pflugers Arch2014,466(3),415-23。)。其与在脑中发生异常振荡活动的疾病或病症以及存在具体而言经由丘脑的异常活动偶合的疾病或病症相关。其尤其与数量渐增的神经病症(例如癫痫病症及神经病性疼痛)相关。
T型钙通道在调控正常生理条件下、例如睡眠节律期间的神经元放电模式方面起作用(Anderson,M.P.；Mochizuki,T.；Xie,J.；Fischler,W.；Manger,J.P.；Talley,E.M.；Scammell,T.E.；Tonegawa,S.,Proc Natl Acad Sci USA 2005,102(5),1743-8；Destexhe,A.；Contreras,D.；Sejnowski,T.J.；Steriade,M.,J Neurophysiol 1994,72(2),803-18；Lee,J.；Kim,D.；Shin,H.S.,Proc Natl Acad Sci USA 2004,101(52),18195-9；Steriade,M.,Trends Neurosci 2005,28(6),317-24。)。然而，T型钙通道亦参与病理生理学病况，例如癫痫、自闭症、高血压、心房纤维性颤动、先天性心脏衰竭、疼痛、精神病及癌症(关于综述，参见Iftinca,M.C.,J Med Life 2011,4(2),126-38)。
T型钙通道是人类及动物的特发性广泛性发作的发展中的重要作用者(Cheong,E.；Shin,H.S.,Pflugers Arch 2014,466(4),719-34；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev 2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,PflugersArch 2010,460(2),395-403)。在动物中，敲除Cav3.1钙通道保护小鼠免于失神性发作(Kim,D.；Song,I.；Keum,S.；Lee,T.；Jeong,M.J.；Kim,S.S.；McEnery,M.W.；Shin,H.S.,Neuron2001,31(1),35-45；Song,I.；Kim,D.；Choi,S.；Sun,M.；Kim,Y.；Shin,H.S.,JNeurosci 2004,24(22),5249-57)。在大鼠失神性癫痫(GAERS或WAG/Rij)模型中，已报导与正常大鼠品是相比Cav3.2基因的功能突变增加(Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,J Neurosci 2009,29(2),371-80)，以及Cav3.1及Cav3.2mRNA量升高及T型钙电流振幅增加(Broicher,T.；Kanyshkova,T.；Meuth,P.；Pape,H.C.；Budde,T.,Mol Cell Neurosci 2008,39(3),384-99；Talley,E.M.；Solorzano,G.；Depaulis,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,Brain Res Mol Brain Res2000,75(1),159-65；Tsakiridou,E.；Bertollini,L.；de Curtis,M.；Avanzini,G.；Pape,H.C.,JNeurosci 1995,15(4),3110-7；Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,J Neurosci 2009,29(2),371-80)。在人类中，在患有儿童期失神性及其他形式的特发性广泛性癫痫的患者中的Cav3.2通道中已阐述突变的数量(Heron,S.E.；Khosravani,H.；Varela,D.；Bladen,C.；Williams,T.C.；Newman,M.R.；Scheffer,I.E.；Berkovic,S.F.；Mulley,J.C.；Zamponi,G.W.,Ann Neurol 2007,62(6),560-8；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev 2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,Pflugers Arch 2010,460(2),395-403)。预测那些突变会使功能增加及钙电流增加，或可触发兴奋性与抑制性神经元组件之间的平衡变化。作为直接结果，其可使展现此反弹式爆发的神经元中的尖峰性能增加，由此导致癫痫样放电的产生。
在另一类型的癫痫(即颞叶癫痫)中，已显示在匹罗卡品(pilocarpine)啮齿类动物模型中T型钙电流在癫痫连续状态后上调，且表明此通道在神经元放电模式(周期性爆发式放电)的长效改质及对SE后癫痫性病况的发展及表现的潜在贡献方面的作用(Yaari,Y.；Yue,C.；Su,H.,J Physiol 2007,580(Pt.2),435-50；Becker,A.J.；Pitsch,J.；Sochivko,D.；Opitz,T.；Staniek,M.；Chen,C.C.；Campbell,K.P.；Schoch,S.；Yaari,Y.；Beck,H.,JNeurosci 2008,28(49),13341-53；Graef,J.D.；Nordskog,B.K.；Wiggins,W.F.；Godwin,D.W.,J Neurosci 2009,29(14),4430-41；Su,H.；Sochivko,D.；Becker,A.；Chen,J.；Jiang,Y.；Yaari,Y.；Beck,H.,J Neurosci 2002,22(9),3645-55)。
增加的T型钙通道活性与神经病性及发炎性疼痛状态相关(关于综述，参见Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Br J Pharmacol 2011,163(3),484-95)。当疼痛感受器处于增加的反应性状态时，其通常对正常感觉性刺激(如同疼痛(异常疼痛))及对轻度疼痛刺激(如同其为急性疼痛(痛觉过敏))有反应。该等改变的疼痛反应的电生理学解答包括降低的活化临限值、因应超过临限值的刺激增加的放电频率及自发放电(Coderre,T.J.；Katz,J.；Vaccarino,A.L.；Melzack,R.,Pain1993,52(3),259-85；Bhave,G.；Gereau,R.W.t.,J Neurobiol 2004,61(1),88-106)。T型钙通道在疼痛感受器、脊髓背角及丘脑神经元中大量表现(Talley,E.M.；Cribbs,L.L.；Lee,J.H.；Daud,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,J Neurosci 1999,19(6),1895-911)，且在动物及人类中增加的T型通道活性与神经病性及发炎性疼痛状态相关(Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Channels(Austin)2007,1(4),238-45；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Joksovic,P.M.；Lee,W.；Nelson,M.T.；Naik,A.K.；Su,P.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurophysiol 2008,99(6),3151-6)。在表现T通道的背根神经节(DRG)细胞中，T通道可能在减小动作电位放电的临限值方面起作用(Nelson,M.T.；Todorovic,S.M.；Perez-Reyes,E.,Curr Pharm Des 2006,12(18),2189-97；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16)。T型钙信道将起周围疼痛信号的放大器作用。该等信道的功能在DRG神经元中的药理学及分子下调支持以下观点：T通道有助于与周围轴突损伤相关的慢性疼痛(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J 2005,24(2),315-24；Wen,X.J.；Li,Z.J.；Chen,Z.X.；Fang,Z.Y.；Yang,C.X.；Li,H.；Zeng,Y.M.,Acta Pharmacol Sin 2006,27(12),1547-52)(或关于综述，参见(Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,Cell Calcium 2006,40(2),197-203))。
另外，T型钙通道活性在糖尿病性神经病变期间上调(Hall,K.E.；Sima,A.A.；Wiley,J.W.,J Physiol 1995,486(2),313-22；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16)。在大鼠中，在活体内选择性敲低DRG Cav3.2电流已有效地逆转STZ引起的糖尿病性神经病变中的机械及热痛觉过敏(Messinger,R.B.；Naik,A.K.；Jagodic,M.M.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Choe,W.J.；Orestes,P.；Latham,J.R.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Pain 2009,145(1-2),184-95)。此外，在另一疼痛糖尿病性神经病变、瘦素缺陷性ob/ob小鼠模型中，已报导DRG组织均质物中Cav3.2T通道mRNA的显著上调及伤害感受性DRG细胞中Cav3.2T电流的同步上调(Latham,J.R.；Pathirathna,S.；Jagodic,M.M.；Choe,W.J.；Levin,M.E.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Krishnan,K.；Covey,D.F.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Diabetes 2009,58(11),2656-65)。在人类中，来自患有神经性疼痛的患者的丘脑内侧的细胞外记录已显示可至少导致持续性疼痛的LTS介导的爆发异常(Jeanmonod,D.；Magnin,M.；Morel,A.,Brain 1996,119(2),363-75)。
已显示CNS中的T型钙(Ca)通道与重复性爆发式放电或神经元振荡密切相关(Llinas,R.；Yarom,Y.,J Physiol 1986,376,163-82；Gutnick,M.J.；Yarom,Y.,JNeurosci Methods 1989,28(1-2),93-9；Iftinca,M.C.；Zamponi,G.W.,Trends PharmacolSci 2009,30(1),32-40)。震颤是常见的无意运动，且其与多种神经疾病或病理性病况(例如自发性震颤(ET)及帕金森氏病(PD)及其相关病症)相关。由于震颤相关的神经元活动可能与CNS中的重复或振荡活动密切相关，故控制T型Ca通道可具有治疗效应。以下内容支持此假说：在涉及病理生理学机制的区域中T型钙信道的神经解剖学及菜单现是骆驼蓬碱(harmaline)诱导的震颤(啮齿类动物的ET药理学模型)的基础(Llinas,R.；Yarom,Y.,JPhysiol 1986,376,163-82；Cavelier,P.；Lohof,A.M.；Lonchamp,E.；Beekenkamp,H.；Mariani,J.；Bossu,J.L.,Neuroreport 2008,19(3),299-303)。此外，涉及选择性敲低Cav3.1基因或缺乏Cav3.1基因的小鼠的动物数据显示Cav3.1信道在ET中起特定作用(Park,Y.G.；Park,H.Y.；Lee,C.J.；Choi,S.；Jo,S.；Choi,H.；Kim,Y.H.；Shin,H.S.；Llinas,R.R.；Kim,D.,Proc Natl Acad Sci USA 2010,107(23),10731-6)。另一方面，T型钙通道的另一同种型(Cav3.2及Cav3.3)在此病理中的作用未知但无法排除(Miwa,H.；Kondo,T.,Cerebellum 2011,10(3),563-9)。
在帕金森氏病(PD)患者中，已显示丘脑下核的深度脑刺激可有效地治疗帕金森氏症(parkinsonian)症状，此指示此区域在PD发病机制中的关键作用。在患者中以及在PD动物模型中，此区域似乎具有异常放电模式且爆发式放电模式增加。且已显示此爆发式放电模式涉及T型Ca2+通道(关于综述，参见Yang,Y.C.；Tai,C.H.；Pan,M.K.；Kuo,C.C.,PflugersArch 2014,466(4),747-55)。
本发明化合物是强效的钙T通道阻断剂，且因此可用于预防或治疗涉及钙T通道的疾病或病症。
1)本发明的第一方面是关于新颖式(I)化合物
Figure GDA0001869961860000071
其中
X代表环碳或环氮原子；
·R1代表
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure GDA0001869961860000082
经氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[具体而言该基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000083
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
(C1-3)氟烷氧基[具体而言三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基]；
Figure GDA0001869961860000085
五氟化硫烷基；
Figure GDA0001869961860000086
(C3-6)环烷基-L1-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代，或经两个氟取代基及一个选自(C1-3)烷基(尤其甲基)及氰基的取代基三取代；且
·连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其经由氧原子附接至分子的其余部分)；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-氰基-3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-甲氧基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基；或其是环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或其是环丙基-甲氧基、氧杂环丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure GDA0001869961860000091
5元或6元杂芳基，其独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；[具体而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；
-NR11R12，其中
·R11及R12独立地代表氢、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、经氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具体而言该基团-NR11R12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
·或R11及R12与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的4至6元环；2-氧代基-吡咯烷基；或吗啉基[具体而言该基团-NR11R12是氮杂环丁基、3-氟-氮杂环丁基、3,3-二氟-氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基或2-氧代基-吡咯烷基]；
且(R4)n代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]；
·或R1与(R4)n一起形成稠合至苯基/吡啶环的非芳香族5元或6元环；其中该5元或6元环可选地含有一或两个独立地选自氧及氮的杂原子；其中该稠合5元或6元非芳香族环独立地可选地进一步经氧代基或(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；经(C1-3)烷基(尤其甲基)二取代；或经二取代、三取代或四取代，其中一个取代基是氧代基且其余部分是(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具体而言该稠合至苯基/吡啶环的非芳香族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成选自以下的基团：2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基或3-甲基苯并二氢吡喃-7-基]；
·或R1与(R4)n一起形成稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环；其中该5元或6元环可选地含有一或两个选自氮的杂原子，其中该稠合5元或6元芳香族环独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具体而言该稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成选自以下的基团：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；
·或R1代表甲基或卤素(尤其氟)；且(R4)n代表一个选自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，该取代基在-CH2-CO-NH-基团的附接点的邻位或间位附接至苯基/吡啶基环；
Y代表环碳或环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；卤素；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22独立地代表氢或(C1-3)烷基(尤其二甲基氨基)，或R21及R22与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的4至6元环或吗啉基(尤其氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基)；
且
(R5)m代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基；较佳地(R5)m不存在]。
式(I)化合物可含有一或多个立体异构或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式I化合物可以立体异构物的混合物或较佳以纯立体异构物形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构物的混合物。
此外，在一些情况下，本发明化合物可以互变异构物形式存在。涵盖任何该互变异构物形式。举例而言，应充分理解，倘若具有游离化合价的环氮上的苯并咪唑部分未经取代，则该苯并咪唑部分代表互变异构物形式。因此，苯并咪唑部分的其他取代基可在桥头原子的邻位附接(即在位置4及/或7附接)，及/或在桥头原子的间位附接(即在位置5及/或6附接)。应理解，认为两个邻位与两个间位各自是等效的。举例而言，应理解基团4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基代表与7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基及4-甲基-3H-苯并咪唑-2-基及7-甲基-3H-苯并咪唑-2-基相同的基团。
本发明亦包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的如实施例1)至29)的式(I)化合物，该等化合物与式(I)化合物相同，只是一或多个原子各自已经原子序数相同但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子替代。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性得到改良。在本发明的一实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以与下文所述方法类似的方式、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备。
在此专利申请案中，对取代基或基团(例如(R4)n及(R5)m)可使用可变附接键。在该情形下其意味着任何该取代基或基团皆可附接至可变附接键绘制至其中的环系统的任一碳原子，前提是该碳原子尚未经取代。
在此专利申请案中，以虚线绘制的键显示所绘制基团的附接点。例如，下文所绘制的基团
Figure GDA0001869961860000121
是1H-吡唑-1,3-二基。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类是以复数形式使用时，此亦欲指单一化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类。
若适宜且方便，则对如实施例1)至31)的式(I)化合物的任何提及皆应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。
术语“医药上可接受的盐”是指保留目标化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒物学效应的盐。该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐，此端视目标化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定。对于参考文献，参见例如“Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编辑),RSC Publishing,2012。
除非另有明确阐释的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲统一适用于如实施例1)至29)中的任一者所定义的式(I)化合物及经适当变通后的整个说明书及申请专利范围。应充分理解，术语的定义或较佳定义是独立于(及加以组合)如本文所定义的任一或所有其他术语的任一定义或较佳定义来定义且可替代各别术语。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘，较佳氟或氯，尤其氟。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1至6个(尤其1至4个)碳原子的饱和直链或具支链烃基。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基。在(C1-y)烷基(或一般而言(Cx-y)烷基)与另一取代基组合使用的情形下，该术语意指该取代基经由(C1-y)烷基(或分别为(Cx-y)烷基)连接至分子的其余部分。在一些情况下，该基团是亦称为(C1-y)亚烷基。例如，(C1-6)烷基含有1至6个碳原子。(C1-6)烷基的实例是(C1-4)烷基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基及异丁基以及正戊基及异戊基。较佳者是甲基、乙基、正丙基及异丙基。最佳者是甲基。对于取代基R1，(C2-6)烷基的较佳实例是异丙基、叔丁基及异丁基；尤其叔丁基。
如用于R1的经氰基或(C1-3)烷氧基单取代的(C2-4)烷基的实例是1-甲氧基-乙基及1-氰基-1-甲基-乙基。
术语“烷氧基”意指式烷基-O-基团，其中术语烷基具有先前所给定的意义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y是整数)是指含有x至y个碳原子的直链或具支链烷氧基。烷氧基的实例是(C1-4)烷氧基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳者是甲氧基。
术语“氟烷基”是指如前文所定义含有1至3个碳原子的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟替代。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟替代。较佳实例是三氟甲基。(C2-3)氟烷基的实例包括2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基(尤其2-氟乙基及2,2,2-三氟乙基)。在(C1-4)氟烷基的特定情形下，氟烷基含有1至4个碳原子，其中1至9个氢原子已经氟替代。如用于R1的(C1-4)氟烷基的实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；尤其三氟甲基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
术语“氟烷氧基”是指如前文所定义含有1至3个碳原子的烷氧基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟替代。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟替代。较佳实例是三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。如用于R1的氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基；尤其2,2,2-三氟乙氧基。如用于R1的(C1-3)氟烷氧基的另一实例是3,3,3-三氟丙氧基。
术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和单环或二环碳环。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烷基。例如，(C3-6)环烷基是指含有3至6个碳原子的饱和单环碳环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。较佳者是环丙基。
术语“(C3-6)环烷基，其中环烷基可可选地含有环氧原子”是指如前文所定义的单环环烷基。此外，该环烷基的一个环碳原子可经氧原子替代。对于取代基R1，该等基团的实例尤其是环丙基、环丁基以及氧杂环丁-3-基。该等基团未经取代或如明确定义经取代。
术语“(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基”是指如明确定义的(C3-6)环烷基，该基团经由如前文所定义的(C1-3)亚烷基连接至分子的其余部分。对于取代基R1，(C3-6)环烷基-(C1-2)烷基的(C1-2)亚烷基部分具体而言是亚甲基。
术语“(C3-6)环烷基-氧基”是指如明确定义经由氧原子连接至分子的其余部分的(C3-6)环烷基。
术语“(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-氧基”是指如明确定义经由-(CH2)1-2-O-基团连接至分子的其余部分的(C3-6)环烷基。对于取代基R1，(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-氧基的-(C1-2)亚烷基-氧基部分具体而言是-CH2-O-基团。
术语“(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基”是指如前文所定义经由如前文所定义的(C2-3)烷氧基附接至分子的其余部分的(C1-3)烷氧基-基团。实例是2-甲氧基-乙氧基。
术语“(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基”意指如前文所定义经由如前文所定义的(C2-3)亚烷基附接至分子的其余部分的(C1-3)烷氧基-基团。实例是2-甲氧基-乙基。
术语“芳基”单独或以组合使用时意指苯基或萘基，较佳苯基。同样，伸芳基是如前文所定义具有两个与分子的各别其余部分的附接点的芳基。上文所提及的芳基/伸芳基未经取代或如明确定义经取代。
术语“杂芳基”单独或以组合使用时意指含有1至最多4个各自独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元单环或二环芳香族环。该等杂芳基的实例是5元杂芳基，例如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基；6元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基；及二环杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嗒嗪基及咪唑并噻唑基。如用于R1的杂芳基的实例尤其是噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基。上文所提及的杂芳基未经取代或如明确定义经取代。
在两个取代基形成可选地含有一或两个氮原子的芳香族5元或6元环且该环稠合至苯基/吡啶环的情形下，该等由此形成的二环杂芳基环的实例是吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基及喹啉基。上文所提及的基团在环的苯基/吡啶部分上并不携载其他取代基，而该芳香族5元或6元环可未经取代或如明确定义经取代。
在两个取代基形成可选地含有一或两个杂原子的非芳香族5元或6元环且该环稠合至苯基/吡啶环的情形下，该等由此形成的二环部分芳香族环的实例是2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基及2,3-二氢-苯并呋喃基。另一实例是苯并二氢吡喃烷基。上文所提及的基团在环的苯基/吡啶部分上并不携载其他取代基，而该非芳香族5元或6元环可未经取代或如明确定义经取代。
如用于R1的-NR11R12基团的实例尤其是二取代氨基，其中一个取代基是甲基或乙基，且另一者是(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、经氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基。实例是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基及(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基。如用于R1的其中R11及R12与其所附接的氮原子一起形成4至6元环的-NR11R12基团的实例尤其是4元及5元环氮杂环丁基、3-氟-氮杂环丁基、3,3-二氟-氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基。
如用于R2的-NR21R22基团的实例是二甲基氨基。如用于R2的其中R21及R22与其所附接的氮原子一起形成4至6元环的-NR21R22基团的实例是3-氟-吡咯烷基。其他实例是氮杂环丁基及吡咯烷基。
本发明的其他实施例呈现于下文中：
2)第二实施例是关于如实施例1)的化合物，其中
X代表环碳或环氮原子；
·R1代表
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure GDA0001869961860000172
经氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[具体而言该基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000173
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000174
(C1-3)氟烷氧基[具体而言2,2,2-三氟乙氧基]；
五氟化硫烷基；
Figure GDA0001869961860000176
(C3-6)环烷基-L1-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代，或经两个氟取代基及一个(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且
·连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其经由氧原子附接至分子的其余部分)；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-氰基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基；或其是环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或其是氧杂环丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure GDA0001869961860000181
5元或6元杂芳基，其独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；[具体而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；
Figure GDA0001869961860000182
-NR11R12，其中
·R11及R12独立地代表氢、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、经氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具体而言该基团-NR11R12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
·或R11及R12与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的4至6元环；2-氧代基-吡咯烷基；或吗啉基[具体而言该基团-NR11R12是氮杂环丁基、3-氟-氮杂环丁基、3,3-二氟-氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基或2-氧代基-吡咯烷基]；
且(R4)n代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]；
·或R1与(R4)n一起形成稠合至苯基/吡啶环的非芳香族5元或6元环；其中该5元或6元环可选地含有一或两个独立地选自氧及氮的杂原子；其中该稠合5元或6元非芳香族环独立地可选地进一步经氧代基单取代；或经二取代、三取代或四取代，其中一个取代基是氧代基且其余部分是(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具体而言该稠合至苯基/吡啶环的非芳香族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成选自以下的基团：2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基]；
·或R1与(R4)n一起形成稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环；其中该5元或6元环可选地含有一或两个选自氮的杂原子，其中该稠合5元或6元芳香族环独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基、异丙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具体而言该稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成选自以下的基团：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；
·或R1代表甲基或卤素(尤其氟)；且(R4)n代表一个选自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，该取代基在-CH2-CO-NH-基团的附接点的邻位或间位附接至苯基/吡啶基环；
Y代表环碳或环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；卤素；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22独立地代表氢或(C1-3)烷基(尤其二甲基氨基)，或R21及R22与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的4至6元环或吗啉基(尤其3-氟-吡咯烷基)；
且
(R5)m代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基；较佳地(R5)m不存在]。
3)另一实施例是关于如实施例1)或2)中任一者的化合物，其中
X代表环碳原子。
4)另一实施例是关于如实施例1)或2)中任一者的化合物，其中
X代表环氮原子。
5)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中R1代表
Figure GDA0001869961860000211
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure GDA0001869961860000212
经氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[具体而言该基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000213
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000214
(C1-3)氟烷氧基[具体而言2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure GDA0001869961860000215
五氟化硫烷基；
(C3-6)环烷基-L1-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代，或经两个氟取代基及一个(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且
·连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其经由氧原子附接至分子的其余部分)；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-氰基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基；或其是环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或其是氧杂环丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
5元或6元杂芳基，其选自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基；其中该杂芳基独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；或
Figure GDA0001869961860000222
-NR11R12，其中
·R11及R12独立地代表氢、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、经氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具体而言该基团-NR11R12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
·或R11及R12与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，二者独立地可选地经氟单取代或二取代；或2-氧代基-吡咯烷基；[具体而言该基团-NR11R12是氮杂环丁基、3-氟-氮杂环丁基、3,3-二氟-氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基或2-氧代基-吡咯烷基]；
且(R4)n代表一个选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]；
·或R1与(R4)n一起形成非芳香族5元或6元环，其稠合至苯基/吡啶环以形成二环系统；其中该二环系统选自2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基及2,3-二氢-苯并呋喃基；其中该二环系统的该非芳香族5元或6元环部分独立地可选地进一步经氧代基单取代；或经二取代、三取代或四取代，其中一个取代基是氧代基且其余部分是(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具体而言该二环系统是选自以下的基团：2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基或2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基]；
·或R1与(R4)n一起形成芳香族5元或6元环，其稠合至苯基/吡啶环以形成选自以下的二环芳香族环系统：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基及喹啉基(尤其吲哚基或吲唑基)；其中该芳香族二环系统的该稠合5元或6元芳香族环部分独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基、异丙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具体而言该芳香族二环系统的该芳香族部分是选自以下的基团：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；
·或R1代表甲基或卤素(尤其氟)；且(R4)n代表一个选自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，该取代基在-CH2-CO-NH-基团的附接点的邻位或间位附接至苯基/吡啶基环。
6)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中R1代表
Figure GDA0001869961860000231
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure GDA0001869961860000241
经氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[具体而言该基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000242
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000243
(C1-3)氟烷氧基[具体而言2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure GDA0001869961860000244
五氟化硫烷基；
Figure GDA0001869961860000245
(C3-6)环烷基-L1-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代，或经两个氟取代基及一个(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且
·连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其经由氧原子附接至分子的其余部分)；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-氰基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基；或其是环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或其是氧杂环丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure GDA0001869961860000246
5元或6元杂芳基，其选自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基；其中该杂芳基独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；或
Figure GDA0001869961860000247
-NR11R12，其中
·R11及R12独立地代表(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、经氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具体而言该基团-NR11R12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基、(环丙基甲基)-甲基-氨基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基]；
·或R11及R12与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，二者独立地可选地经氟单取代或经二取代；[具体而言该基团-NR11R12是氮杂环丁基、3-氟-氮杂环丁基、3,3-二氟-氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
且(R4)n代表一个选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]。
7)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中R1代表
Figure GDA0001869961860000251
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure GDA0001869961860000252
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
(C1-3)氟烷氧基[具体而言2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure GDA0001869961860000254
(C3-6)环烷基-L1-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代，或经两个氟取代基及一个(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且
·连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基(其经由氧原子附接至分子的其余部分)；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-氰基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基；或其是环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基；或其是氧杂环丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基]；
Figure GDA0001869961860000261
5元或6元杂芳基，其选自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基(尤其噁二唑基、吡啶基)；其中该杂芳基独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；或
Figure GDA0001869961860000262
-NR11R12，其中
·R11及R12与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，二者独立地可选地经氟单取代或经二取代；[具体而言氮杂环丁基、3-氟-氮杂环丁基、3,3-二氟-氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
且(R4)n代表一个选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]。
8)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中R1代表
Figure GDA0001869961860000263
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure GDA0001869961860000264
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000265
(C1-3)氟烷氧基[具体而言2,2,2-三氟乙氧基]；
(C3-6)环烷基，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代；[具体而言环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-氰基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基]；
Figure GDA0001869961860000272
(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-[具体而言环丙基-甲基]；
Figure GDA0001869961860000273
(C3-6)环烷基-氧基-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟单取代或二取代；[具体而言环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基]；
Figure GDA0001869961860000274
(C3-6)环烷基-(C1-2)亚烷基-氧基-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟或(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代，或经氟二取代；[具体而言氧杂环丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-环丁基)-甲氧基或(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-甲氧基]；
Figure GDA0001869961860000275
5元或6元杂芳基，其选自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基(尤其噁二唑基、吡啶基)；其中该杂芳基独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；或
Figure GDA0001869961860000276
-NR11R12，其中
·R11及R12与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的吡咯烷基环[具体而言吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基、3,3-二氟-吡咯烷基]；
且(R4)n代表一个选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]。
9)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中R1代表
Figure GDA0001869961860000281
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基，较佳叔丁基]；
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；较佳2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000283
(C1-3)氟烷氧基[具体而言2,2,2-三氟乙氧基]；
Figure GDA0001869961860000284
(C3-6)环烷基，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基经氟或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代；[具体而言3-氟-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基或2-三氟甲基-环丙基；尤其3-氟-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基或1-三氟甲基-环丙基；较佳1-三氟甲基-环丙基]；或
Figure GDA0001869961860000285
(C3-6)环烷基-氧基-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟二取代；[具体而言环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基，尤其3,3-二氟-环丁基-氧基]；
且(R4)n代表一个选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)或卤素(尤其氟)[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]。
10)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中
·R1与(R4)n一起形成非芳香族5元或6元环，其稠合至苯基/吡啶环以形成二环系统；其中该二环系统选自2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基及2,3-二氢-苯并呋喃基；其中该二环系统的该非芳香族5元或6元环部分独立地可选地进一步经氧代基单取代；或经二取代、三取代或四取代，其中一个取代基是氧代基且其余部分是(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具体而言该二环系统是选自以下的基团：2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基]；
·或(尤其)R1与(R4)n一起形成芳香族5元或6元环，其稠合至苯基/吡啶环以形成选自以下的二环芳香族环系统：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基及喹啉基；其中该芳香族二环系统的该稠合5元或6元芳香族环部分独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基、异丙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[该芳香族二环系统尤其是吲哚基或吲唑基，二者经甲基单取代；具体而言该芳香族二环系统是选自以下的基团：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]。
11)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中R1代表甲基或卤素(尤其氟)；且(R4)n代表一个选自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)的取代基，该取代基在-CH2-CO-NH-基团的附接点的邻位或间位附接至苯基/吡啶基环。
12)另一实施例是关于如实施例1)至4)中任一者的化合物，其中片段
Figure GDA0001869961860000301
代表4-环丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-异丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(1-甲基-环丙基)-苯基、4-(环丙基-甲基)-苯基、4-(1-羟基-环丙基)-苯基、4-(环丙基-氧基)-苯基、4-(氮杂环丁-1-基)-苯基、4-(氧杂环丁-3-基-氧基)-苯基、4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-(环丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-([1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基、4-(1-氰基-环丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(二乙基氨基)-苯基、4-(五氟化硫烷基)-苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-((2-甲氧基乙基)-甲基-氨基)-苯基、4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-(氧杂环丁-3-基-甲氧基)-苯基、4-(吡嗪-2-基)-苯基、4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基、4-(嘧啶-4-基)-苯基、4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-2-基)-苯基、4-(嘧啶-5-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-2-基)-苯基、4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基、4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基、4-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-苯基、4-(2-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-((3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-环丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-环丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基)-苯基；2-环丙基-吡啶-5-基、2-二甲基氨基-吡啶-5-基、2-异丙基-吡啶-5-基、2-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(环丙基-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(二乙基氨基)-吡啶-5-基、2-((2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-((2-甲氧基乙基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-((环丙基甲基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-甲氧基-氧杂环丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基；2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基；1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、喹啉-7-基；4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基；或4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基。
13)另一实施例是关于如实施例1)至12)中任一者的化合物，其中
·Y代表环氮原子；且
Figure GDA0001869961860000321
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22独立地代表(C1-3)烷基(尤其二甲基氨基)，或R21及R22与其所附接的氮原子一起形成选自以下的环：可选地经氟单取代或二取代的氮杂环丁基、可选地经氟单取代或二取代的吡咯烷基、或可选地经氟单取代或二取代的六氢吡啶基；且
Figure GDA0001869961860000322
(R5)m代表一或两个独立地选自由以下组成的群的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基，较佳地(R5)m不存在]；或
·Y代表环碳原子；且
Figure GDA0001869961860000323
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；卤素(尤其氟)；或氰基；且
Figure GDA0001869961860000331
(R5)m代表一或两个独立地选自由以下组成的群的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基，较佳地(R5)m不存在]。
14)另一实施例是关于如实施例1)至12)中任一者的化合物，其中
·Y代表环氮原子；且
Figure GDA0001869961860000332
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；卤素(尤其氟)；或氰基；[具体而言R2代表氟或氰基]；且
Figure GDA0001869961860000333
(R5)m代表一个独立地选自由以下组成的群的可选取代基(即m代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基，较佳地(R5)m不存在]；或
·Y代表环碳原子；且
Figure GDA0001869961860000334
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；卤素(尤其氟)；或氰基；且
(R5)m代表一或两个独立地选自由以下组成的群的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基，较佳地(R5)m不存在]。
15)另一实施例是关于如实施例1)至12)中任一者的化合物，其中
·Y代表环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；卤素(尤其氟)；或(较佳)氰基；[具体而言R2代表氟或氰基]；且
Figure GDA0001869961860000343
(R5)m代表一个独立地选自由以下组成的群的可选取代基(即m代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基，较佳地(R5)m不存在]。
16)另一实施例是关于如实施例1)至12)中任一者的化合物，其中片段
Figure GDA0001869961860000344
代表4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-氰基-苯基、4-氟-3,5-二甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-环丙基-苯基、3,4,5-三氟苯基、4-叔丁基-苯基、4-异丙基-苯基、4-(环丙基-氧基)-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氟-3-三氟甲氧基-苯基；5-氟-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-环丙基-吡啶-2-基、6-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-氟-吡啶-2-基、6-氯-5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-6-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-6-异丁基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氰基-6-异丙氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-氰基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-异丁基-吡啶-2-基、5-异丙氧基-吡啶-2-基、5-二甲基氨基-吡啶-2-基、4-环丙基-5-氰基-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基或5-(3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基。
17)另一实施例是关于如实施例1)的化合物，其中
X代表环碳或环氮原子；
·R1代表
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
Figure GDA0001869961860000352
经氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)单取代的(C2-4)烷基；[具体而言该基团是1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000353
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
(C1-3)氟烷氧基[具体而言三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基]；
Figure GDA0001869961860000362
(C3-6)环烷基-L1-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代；且
·连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基或氧；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-甲氧基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基；或其是环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基]；
Figure GDA0001869961860000363
5元或6元杂芳基，其独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；[具体而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；
Figure GDA0001869961860000364
-NR11R12，其中
·R11及R12独立地代表氢、(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具体而言该基团-NR11R12是二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、二乙基氨基、环丙基-甲基-氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基或(环丙基甲基)-甲基-氨基]；
·或R11及R12与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的4至6元环；[具体而言该基团-NR11R12是氮杂环丁基、3-氟-氮杂环丁基、3,3-二氟-氮杂环丁基、吡咯烷基、3-氟-吡咯烷基或3,3-二氟-吡咯烷基]；
且(R4)n代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丙基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]；
·或R1与(R4)n一起形成稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环；其中该5元或6元环含有一或两个选自氮的杂原子，其中该稠合5元或6元芳香族环独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具体而言该稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成选自以下的基团：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；
Y代表环碳或环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；卤素；或氰基；
且
(R5)m代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基；较佳地(R5)m不存在]。
18)另一实施例是关于如实施例1)的化合物，其中
X代表环碳或环氮原子；
·R1代表
Figure GDA0001869961860000381
(C2-6)烷基[具体而言异丙基、叔丁基或异丁基]；
经氰基单取代的(C2-4)烷基；[具体而言该基团是1-氰基-1-甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000383
(C1-4)氟烷基[具体而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；
Figure GDA0001869961860000384
(C3-6)环烷基-L1-，其中
·该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代；且
·连接基L1代表直接键或(C1-2)亚烷基；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-甲氧基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基]；
Figure GDA0001869961860000385
5元或6元杂芳基，其独立地可选地经(C1-3)烷基(尤其甲基)单取代；[具体而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；
且(R4)n代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即n代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丙基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、卤素(尤其氟)及氰基[尤其(R4)n不存在(即n＝0)；或(R4)n代表一个卤素或甲基取代基]；
·或R1与(R4)n一起形成芳香族5元或6元环，其稠合至苯基/吡啶环以形成选自以下的二环芳香族环系统：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中该芳香族二环系统的该稠合5元或6元芳香族环部分独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具体而言该稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成选自以下的基团：1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-7-基]；
Y代表环碳或环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；卤素；或氰基；
且
(R5)m代表一或两个独立地选自以下各项的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基；较佳地(R5)m不存在]。
19)另一实施例是关于如实施例17)或18)中任一者的化合物，其中
X代表环碳原子。
20)另一实施例是关于如实施例17)或18)中任一者的化合物，其中
X代表环氮原子。
21)另一实施例是关于如实施例1)至4)、13)至17)、19)或20)中任一者的化合物，其中
R1代表(C3-6)环烷基-L1-，其中该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代，或经氟二取代；且连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基或氧；[具体而言该基团(C3-6)环烷基-L1-是环丙基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-环丁基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、1-羟基-环丙基、1-甲氧基-环丙基或3-羟基-氧杂环丁-3-基；或其是环丙基-甲基；或其是环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丁基-氧基或3,3-二氟-环丁基-氧基]。
22)另一实施例是关于如实施例1)至4)或13)至20)中任一者的化合物，其中
R1代表环丙基，其中该环丙基未经取代，或经(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代；[具体而言环丙基、1-三氟甲基-环丙基、2-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基或1-甲氧基-环丙基]。
23)另一实施例是关于如实施例1)至4)或13)至20)中任一者的化合物，其中
R1与(R4)n一起形成芳香族5元或6元环，其稠合至苯基/吡啶环以形成选自以下的二环芳香族环系统：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中该芳香族二环系统的该稠合5元或6元芳香族环部分独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基)、(C3-6)环烷基(尤其环丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具体而言该稠合至苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环与苯基/吡啶环一起形成选自以下的基团：1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-7-基]。
24)另一实施例是关于如实施例1)、3)、4)或13)至16)中任一者的化合物，其中片段
Figure GDA0001869961860000411
代表4-(1-甲氧基-环丙基)-苯基、4-(1-氰基-环丙基)-3-三氟甲基-苯基、4-(1-氰基-3,3-二氟-环丁基)-苯基、4-环丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-4-异丁基-苯基、3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基、3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯基、3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基、3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基或3-甲基苯并二氢吡喃-7-基。
25)另一实施例是关于如实施例1)至12)或17)至24)中任一者的化合物，其中
Y代表环氮原子；
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；卤素(尤其氟)；或氰基；且
(R5)m代表一个选自由以下组成的群的可选取代基(即m代表整数0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基，较佳地(R5)m不存在]。
26)另一实施例是关于如实施例1)至12)或17)至24)中任一者的化合物，其中
Y代表环碳原子；
R2代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、叔丁基)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；卤素(尤其氟)；或氰基；且
(R5)m代表一或两个独立地选自由以下组成的群的可选取代基(即m代表整数0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；[尤其(R5)m不存在(即m＝0)，或(R5)m代表一个卤素取代基，较佳地(R5)m不存在]。
27)另一实施例是关于如实施例1)至15)或17)至26)中任一者的化合物，
其中(R5)m不存在(即m＝0)。
28)另一实施例是关于如实施例1)至12)或21)至24)中任一者的化合物，其中片段
Figure GDA0001869961860000431
代表5-氰基-3-氟-吡啶-2-基、4-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基、5-(氮杂环丁-1-基)-吡啶-2-基、5-(吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基或5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基。
29)因此，本发明是关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物，或在考虑其各别依赖性之后是关于进一步受实施例2)至28)中任一者的特征限制的该等化合物；其医药上可接受的盐；及该等化合物作为药剂尤其在治疗与涉及钙T通道的疾病或病症中的用途，如下文所述。为避免任何疑问，尤其与式(I)化合物相关的下列实施例因此可能且意欲并藉此以个别化形式来特定揭示：
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+3+2+1、5+4+2+1、6+2+1、6+3+2+1、6+4+2+1、7+2+1、7+3+2+1、7+4+2+1、8+2+1、8+3+2+1、8+4+2+1、9+2+1、9+3+2+1、9+4+2+1、10+2+1、10+3+2+1、10+4+2+1、11+2+1、11+3+2+1、11+4+2+1、12+2+1、12+3+2+1、12+4+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+4+1、13+4+2+1、13+5+2+1、13+5+3+2+1、13+5+4+2+1、13+6+2+1、13+6+3+2+1、13+6+4+2+1、13+7+2+1、13+7+3+2+1、13+7+4+2+1、13+8+2+1、13+8+3+2+1、13+8+4+2+1、13+9+2+1、13+9+3+2+1、13+9+4+2+1、13+10+2+1、13+10+3+2+1、13+10+4+2+1、13+11+2+1、13+11+3+2+1、13+11+4+2+1、13+12+2+1、13+12+3+2+1、13+12+4+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+3+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+2+1、14+5+3+2+1、14+5+4+2+1、14+6+2+1、14+6+3+2+1、14+6+4+2+1、14+7+2+1、14+7+3+2+1、14+7+4+2+1、14+8+2+1、14+8+3+2+1、14+8+4+2+1、14+9+2+1、14+9+3+2+1、14+9+4+2+1、14+10+2+1、14+10+3+2+1、14+10+4+2+1、14+11+2+1、14+11+3+2+1、14+11+4+2+1、14+12+2+1、14+12+3+2+1、14+12+4+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+2+1、15+5+3+2+1、15+5+4+2+1、15+6+2+1、15+6+3+2+1、15+6+4+2+1、15+7+2+1、15+7+3+2+1、15+7+4+2+1、15+8+2+1、15+8+3+2+1、15+8+4+2+1、15+9+2+1、15+9+3+2+1、15+9+4+2+1、15+10+2+1、15+10+3+2+1、15+10+4+2+1、15+11+2+1、15+11+3+2+1、15+11+4+2+1、15+12+2+1、15+12+3+2+1、15+12+4+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+2+1、16+5+3+2+1、16+5+4+2+1、16+6+2+1、16+6+3+2+1、16+6+4+2+1、16+7+2+1、16+7+3+2+1、16+7+4+2+1、16+8+2+1、16+8+3+2+1、16+8+4+2+1、16+9+2+1、16+9+3+2+1、16+9+4+2+1、16+10+2+1、16+10+3+2+1、16+10+4+2+1、16+11+2+1、16+11+3+2+1、16+11+4+2+1、16+12+2+1、16+12+3+2+1、16+12+4+2+1、17+1、18+1、19+17+1、19+18+1、20+17+1、20+18+1、21+1、21+17+1、21+19+17+1、21+20+17+1、22+1、22+17+1、22+18+1、22+19+17+1、22+19+18+1、22+20+17+1、22+20+18+1、23+1、23+17+1、23+18+1、23+19+17+1、23+19+18+1、23+20+17+1、23+20+18+1、24+1、25+1、25+17+1、25+18+1、25+19+17+1、25+19+18+1、25+20+17+1、25+20+18+1、25+21+1、25+21+17+1、25+21+19+17+1、25+21+20+17+1、25+22+1、25+22+17+1、25+22+18+1、25+22+19+17+1、25+22+19+18+1、25+22+20+17+1、25+22+20+18+1、25+23+1、25+23+17+1、25+23+18+1、25+23+19+17+1、25+23+19+18+1、25+23+20+17+1、25+23+20+18+1、25+24+1、26+1、26+17+1、26+18+1、26+19+17+1、26+19+18+1、26+20+17+1、26+20+18+1、26+21+1、26+21+17+1、26+21+19+17+1、26+21+20+17+1、26+22+1、26+22+17+1、26+22+18+1、26+22+19+17+1、26+22+19+18+1、26+22+20+17+1、26+22+20+18+1、26+23+1、26+23+17+1、26+23+18+1、26+23+19+17+1、26+23+19+18+1、26+23+20+17+1、26+23+20+18+1、26+24+1、27+1、27+17+1、27+18+1、27+19+17+1、27+19+18+1、27+20+17+1、27+20+18+1、27+21+1、27+21+17+1、27+21+19+17+1、27+21+20+17+1、27+22+1、27+22+17+1、27+22+18+1、27+22+19+17+1、27+22+19+18+1、27+22+20+17+1、27+22+20+18+1、27+23+1、27+23+17+1、27+23+18+1、27+23+19+17+1、27+23+19+18+1、27+23+20+17+1、27+23+20+18+1、27+24+1、27+25+1、27+25+17+1、27+25+18+1、27+25+19+17+1、27+25+19+18+1、27+25+20+17+1、27+25+20+18+1、27+25+21+1、27+25+21+17+1、27+25+21+19+17+1、27+25+21+19+18+1、27+25+21+20+17+1、27+25+21+20+18+1、27+25+22+1、27+25+22+17+1、27+25+22+18+1、27+25+22+19+17+1、27+25+22+19+18+1、27+25+22+20+17+1、27+25+22+20+18+1、27+25+23+1、27+25+23+17+1、27+25+23+18+1、27+25+23+19+17+1、27+25+23+19+18+1、27+25+23+20+17+1、27+25+23+20+18+1、27+25+24+1、27+26+1、27+26+17+1、27+26+18+1、27+26+19+17+1、27+26+19+18+1、27+26+20+17+1、27+26+20+18+1、27+26+21+1、27+26+21+17+1、27+26+21+19+17+1、27+26+21+20+17+1、27+26+22+1、27+26+22+17+1、27+26+22+18+1、27+26+22+19+17+1、27+26+22+19+18+1、27+26+22+20+17+1、27+26+22+20+18+1、27+26+23+1、27+26+23+17+1、27+26+23+18+1、27+26+23+19+17+1、27+26+23+19+18+1、27+26+23+20+17+1、27+26+23+20+18+1、27+26+24+1、28+1、28+21+1、28+22+1、28+23+1、28+24+1；在上述列表中，数值是指符合其上文所提供的编号的实施例，而“+”指示对另一实施例的依赖性。不同的个别化实施例由逗号分开。换言之，例如，“15+11+2+1”是指依赖于实施例11)、依赖于实施例2)、依赖于实施例1)的实施例15)，即实施例“15+11+2+1”对应于进一步受实施例2)、11)及15)的所有特征限制的实施例1)的式(I)化合物。
30)另一实施例是关于选自以下各项的式(I)化合物：
N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-异丙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-叔丁基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3,5-二甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-环丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-异丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(6-氮杂环丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-异丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二乙基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二乙基氨基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二乙基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丁基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-环丙氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丁氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-7-基-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基)-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟化-λ6-硫烷基)苯基)乙酰胺；
2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟化-λ6-硫烷基)苯基)乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；及
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((1S*,2S*)-2-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺。
31)另一实施例是关于选自以下各项的式(I)化合物：
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-3-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-3,3-二氟-环丁基)-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(3-氰基-4-异丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(3-氰基-4-异丁基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氮杂环丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-环丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-环丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-环丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；及
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺。
应理解，上文所揭示化合物的立体异构中心(该立体异构中心未特定指定)可呈绝对(R)-构形或绝对(S)-构形；例如，列示为N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-乙酰胺的化合物可是N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-((R)-3-甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-乙酰胺、N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-((S)-3-甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-乙酰胺或其任一混合物。
如实施例1)至31)的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作(例如)呈医药组合物形式的药剂，用于经肠(尤其例如经口)或非经肠投与(包括局部施用或吸入)。
医药组合物的制造可以任一本领域技术人员熟悉的方式(例如，参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐(可选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜无毒的惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂投与形式来实现。
本发明亦是关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药活性量的如实施例1)至31)中的任一者所定义的式(I)化合物。
在本发明的较佳实施例中，所投与量包含介于每天1mg与1000mg之间、具体而言介于每天5mg与500mg之间、更具体而言介于每天25mg与400mg之间、尤其介于每天50mg与200mg之间。
每当使用词语“介于……之间”阐述数值范围时，应了解所指示范围的端点明确地包括在该范围中。例如：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
除非使用时涉及温度，否则置于数值“X”前的术语“约”在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且较佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度“Y”前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且较佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。
为避免任何疑问，若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则该等化合物同样适用于制备用来预防或治疗该等疾病的药剂。
如实施例1)至31)中的任一者定义的式(I)化合物可用于预防或治疗涉及钙T通道的疾病或病症。
该等涉及钙T通道的疾病或病症可定义为尤其包括：
·癫痫(尤其失神性癫痫、儿童期失神性及其他形式的特发性广泛性癫痫、颞叶癫痫)；
·睡眠病症及睡眠障碍；
·疼痛(尤其发炎性疼痛、神经病性疼痛、周围疼痛、与周围轴突损伤相关的慢性疼痛)；
·神经疾病及病症(尤其自发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑、精神病、神经退化病症、自闭症、药物成瘾)；
·心血管疾病及病症(尤其高血压、心律不整、心房纤维性颤动、先天性心脏衰竭、心脏传导阻滞)；
·癌症；
·糖尿病及糖尿病性神经病变；及
·不育症及性功能障碍。
该等涉及钙T通道的疾病或病症尤其是指癫痫、神经病症及疼痛。较佳地，该等疾病或病症是指癫痫及疼痛。
术语“癫痫”阐述复发性无诱因发作，其中术语“发作”是指过度及/或超同步电神经元活动。“癫痫”的不同类型揭示于例如[Berg等人，Epilepsia.2010；51(4):676-685]中，该参考文献以引用方式并入本文中。如本文所使用的术语“癫痫”较佳是指失神性癫痫、儿童期失神性及其他形式的特发性广泛性癫痫、颞叶癫痫。
术语“疼痛”较佳是指发炎性疼痛、神经病性疼痛、周围疼痛及与周围轴突损伤相关的慢性疼痛。
术语“神经疾病及病症”较佳是指自发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑、精神病、神经退化病症、自闭症、药物成瘾。
术语“心血管疾病及病症”较佳是指高血压、心律不整、心房纤维性颤动、先天性心脏衰竭、心脏传导阻滞。
如实施例1)至31)中所定义的式(I)化合物亦可用于降低神经元细胞中的钙浓度的方法中，且其中钙的该降低是藉由阻断存在于该神经元细胞中的钙T通道来达成；该方法包含投与如实施例1)至31)中所定义的式(I)化合物。
如实施例1)至31)中所定义的式(I)化合物亦可用于减少神经元细胞中的爆发式放电的方法中，且其中爆发式放电的该减少是藉由阻断钙T通道来达成；该方法包含投与如实施例1)至31)中所定义的式(I)化合物。
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可藉由下文所给出的方法、藉由下文实验部分中所给出的方法或藉由类似方法制备。最佳反应条件可随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但该等条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。在以下方案中，通用基团X、Y、R1、R2、(R4)n及(R5)m是如针对式(I)化合物所定义。在一些情况下，通用基团R1、R2、(R4)n及(R5)m可能与该等方案中所说明的组合不兼容，且因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于本论述的目的，将假设该等保护基团视需要处于适当位置。在一些情形下，可(例如)藉由操作取代基以获得新最终产物来进一步修饰最终产物。该等操作可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰基化及水解反应。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成盐，尤其医药上可接受的盐。
可经由酰胺偶合作为最终步骤来制备通式(II)化合物(方案1)。一般而言，通常可使用草酰氯将相应的羧酸(IV)活化成相应的酰氯。或者，可使用偶合剂(通常为HATU或HBTU)将羧酸(IV)直接偶合至胺(III)。在某些情况下，可形成两种偶合产物并藉由制备型HPLC来分离。
方案1
Figure GDA0001869961860000711
可经由烷基化(类型(VI)的化合物)及还原步骤自硝基吡唑(V)制备期望一级氨基吡唑(III)。对于还原步骤，优先使用锌、铁或钯。
方案2
Figure GDA0001869961860000712
类型(III)的氨基吡唑亦可经由库尔提斯重排来制备(方案3)。适宜酯可自吡唑-3-甲酸(VIII)烷基化成化合物(IX)。皂化产生羧酸(X)，且后续库尔提斯重排产生氨基吡唑(III)。
方案3
Figure GDA0001869961860000713
可根据标准文献程序或如以下实例中所述来制备为方案2(V→VI)及3(VIII→IX)中所述的烷基化步骤所需的相应的苄基氯、苄基溴或苄基甲磺酸盐。
可根据已知程序制备类型(IV)的羧酸。具体而言，类型(XI)的(杂)芳基溴与(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)溴化锌(II)之间的根岸(Negishi)偶合(方案4)或类似碳-碳偶合产生类型(XII)的酯：通常在酸性条件下水解产生类型(IV)的酸。类型(XI)的溴化物在市面上有售或可根据已知程序来制备(参见实验部分)。
方案4
Figure GDA0001869961860000721
或者，类型(XIII)的苯甲酸可经由沃尔夫重排(Wolff rearrangement)转变成类型(IV)的酸(方案5)。类型(XIII)的酸可还原成类型(XIV)的醇。然后此醇可活化成类型(XV)的化合物，其中LG代表离去基团，例如氯化物、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，且同是化成类型(XVI)的腈：然后水解将产生类型(IV)的酸。
方案5
Figure GDA0001869961860000731
在式(I)化合物是以镜像异构物的混合物形式获得时，该等镜像异构物可利用本领域技术人员已知的方法分离：例如藉由形成并分离非镜像异构物盐或藉由对掌性固定相上的HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)管柱)。对掌性HPLC的典型条件是溶析剂A(EtOH，在诸如三乙胺或二乙胺等胺存在或不存在下)及溶析剂B(庚烷)的等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。
实验部分
以下实例说明本发明但完全不限制其范畴。
缩写：(如本文及上文描述中所使用)
Ac 乙酰基
aq. 水性
Bn 苄基
Bu 丁基
CAS 化学文摘系统
comb. 合并
conc. 浓缩
DavePhos 2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯(CAS
213697-53-1)
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
Di-tBuXPhos 2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(CAS
564483-19-8)
DMEM 达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s
modified eagle's medium)
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
eq. 当量
Et 乙基
FC 急速层析
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(CAS 148893-10-1)
HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐
(CAS 94790-37-1)
HPLC 高效液相层析
iBu 异丁基
iPr 异丙基
LC 液相层析
Me 甲基
MH+ 质子化分子的质量
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振
org. 有机
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PEPPSI-IPr 1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑亚基)-(3-氯吡啶基)
二氯化钯(II)(CAS 905459-27-0)
Ph 苯基
Q-Phos 1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(CAS
312959-24-3)
rt 室温
RuPhos 2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(CAS
787618-22-8)
Sat. 饱和
sol 溶液
TBDMS 叔丁基二甲基硅基
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
tR 滞留时间
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基 (CAS 161265-03-8)
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(CAS564483-18-7)
实例的制备
一般程序
一般程序1，用于酰氯的制备.将期望羧酸(1当量)溶解于甲苯(5mL/mmol)中。添加DMF(约1滴/mmol)及草酰氯(1.5当量)且在室温下将混合物搅拌2h。在减压下移除溶剂。在减压下与甲苯共沸若干次移除过量草酰氯。在高真空下干燥残余物以产生期望粗酰氯。
一般程序2，用于酰胺偶合.向期望胺(1当量)于二噁烷(5mL/mmol)中的溶液中添加酰氯(粗制物，1.1当量)。将混合物加热至60℃至90℃并保持1h(或若反应未完成则更长)。将混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC或藉由HPLC直接纯化残余物，以产生期望产物。或者，可藉由结晶分离产物。
一般程序3，用于酰胺偶合.除非另有指示，否则搅拌期望羧酸(1当量)、期望胺(1.5当量),N-甲基吗啉(4当量)及HBTU(2当量)于DMF(约20mL/当量)中的混合物直至反应完成(几小时至过夜)。亦可使用其他碱、偶合剂及/或溶剂，参见实验细节。在减压下移除溶剂。可选地实现水性后处理(碱性及/或酸性)。藉由自动化FC或藉由HPLC纯化残余物，以产生期望产物。或者，可藉由结晶分离产物。
一般程序4，用于5-硝基-1H-吡唑的N-烷基化.将K2CO3或NaH添加至5-硝基-1H-吡唑于丙酮或DMF或THF中的溶液中。将混合物搅拌15-30min。添加期望亲电子剂及Bu4NBr。在室温下有效地搅拌混合物直至反应完成。可选地将混合物过滤(若使用K2CO3)或用水骤冷(若使用NaH)，且在减压下蒸发滤液。将残余物在水与EtOAc之间分配。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC或藉由HPLC纯化粗制物，产生期望产物。
一般程序5，用于硝基的还原.将Fe或Zn与饱和NH4Cl水溶液一起添加至起始材料于EtOH或丙酮中的溶液中。将混合物加热至75℃且在此温度下搅拌直至反应完成(约1h)。将混合物冷却至室温并经由
Figure GDA0001869961860000771
过滤。在减压下移除溶剂，以产生期望粗产物。
一般程序6，用于根岸偶合.在室温与90℃之间搅拌溴芳基/溴杂芳基、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中)、钯触媒及可选地配体于THF中的溶液直至起始材料耗尽。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。层析纯化产生期望化合物。
一般程序7，用于叔丁基酯的水解.在0℃下制备该酯及可选地含有CH2Cl2的酸的溶液。在0℃下搅拌此混合物，可选地升温至室温，直至起始材料耗尽。在减压下移除溶剂以产生粗期望化合物。
一般程序9，用于吡啶的N-烷基化.在80℃下搅拌2,5-二溴吡啶、胺及DBU于DMSO中的混合物直至反应完成。可能必须添加若干次胺及DBU。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由FC纯化粗制物，产生期望产物。
LC-MS的分析条件
除非另有说明，否则对分析型LC-MS数据使用以下条件：
条件1：Ascentis Express C18 2.7μm 2.1×30mm，含有0.05％NH4OH的5％CH3CN/95％H2O→95％CH3CN，经2.0min,1.4mL/min。
条件2：Waters Atlantis T3管柱，C18,5μm,4.6×30mm，含有0.04％TFA的5％CH3CN/95％H2O→100％CH3CN，经1.0min,4.5mL/min。
条件3：Zorbax SB-Aq管柱，3.5μm,4.6×50mm，含有0.04％TFA的5％CH3CN/95％H2O→100％CH3CN，经1.0min,4.5mL/min。
条件4：Waters XBridge C18,2.5μm,4.6×30mm，含有0.04％TFA的5％CH3CN/95％H2O→100％CH3CN，经1.0min,4.5mL/min。
制备型HPLC
反应混合物通常可藉由制备型HPLC来分离。本领域技术人员将发现适用于每一分离的条件。
自动化FC
通常藉由自动化系统替代标准急速层析。此本身并不改变分离制程。本领域技术人员将能够藉由自动化FC制程替代标准FC制程，且反之亦然。可使用典型自动化系统，如其由例如Büchi、Isco(Combiflash)或Biotage所提供。
2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，使用THF(6.00mL)中的5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶(600mg,3.00mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于Et2O中，9.0mL,4.5mmol)、Pd2(dba)3(275mg,0.300mmol)及Q-Phos(215mg,0.30mmol)制备。在70℃下4h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.51min,MH+＝237.09(条件2)。
2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，在0℃下使用2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(570mg,2.41mmol)、HCl(4M于二噁烷中，10mL)及CH2Cl2(10mL)制备。将混合物在0℃下搅拌30min，且在室温下搅拌9h。在减压下移除溶剂，产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.27min,MH+＝181.17(条件2)。
1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，自丙酮(15mL)中的K2CO3(2.07g,15.0mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.405mL,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu4NBr(197mg,0.60mmol)制备。在3.5h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.81min(条件3)。
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、1-(3-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(250mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及饱和NH4Cl水溶液(1mL)制备。在4h后完成反应。此产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.53min,MH+＝204.47(条件3)。
1-(4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，自丙酮(15mL)中的K2CO3(2.07g,15.0mmol)、1-(氯甲基)-4-甲苯(0.398mL,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu4NBr(197mg,0.600mmol)制备。在3.5h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.85min(条件3)。
1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、1-(4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(233mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及饱和NH4Cl水溶液(1mL)制备。在1h后完成反应。此产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.57min,MH+＝188.48(条件3)。
4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根据一般程序4，自丙酮(15mL)中的K2CO3(2.07g,15.0mmol)、4-(溴甲基)苯甲腈(588mg,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu4NBr(197mg,0.60mmol)制备。在3.5h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.77min(条件3)。
4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根据一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(245mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及饱和NH4Cl水溶液(1mL)制备。在2.5h后完成反应。此产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.51min,MH+＝199.46(条件3)。
1-(4-乙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-乙基苄基氯(0.962mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)制备。在24h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.89min(条件3)。
1-(4-乙基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.56g,46.3mmol)及1-(4-乙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.07g,4.63mmol)制备。在20h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.63min,MH+＝202.29(条件3)。
1-(4-异丙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-异丙基苄基氯(0.718mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)制备。在24h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.92min(条件3)。
1-(4-异丙基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.83g,33.0mmol)及1-(4-异丙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(810mg,3.30mmol)制备。在20h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.67min,MH+＝216.28(条件3)。
1-(4-(叔丁基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-叔丁基苄基氯(1.25mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)制备。在24h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.95min(条件3)。
1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(5mL)中的Fe(2.67g,48.2mmol)及1-(4-(叔丁基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.25g,4.82mmol)制备。在20h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝230.21(条件3)。
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-二氟甲氧基苄基氯(1.25mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)制备。在室温下5h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.85min(条件3)。
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(5mL)中的Fe(2.77g,50.1mmol)及1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.35g,5.01mmol)制备。在45min后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝240.09(条件3)。
3-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-三氟甲氧基l苄基氯(1.36g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)制备。在室温下24h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.90min(条件3)。
1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(5mL)中的Fe(2.25g,40.7mmol)及3-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑(1.17g,4.07mmol)制备。在75℃下20h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.67min,MH+＝257.94(条件3)。
1-(3,4-二氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-(氯甲基)-1,2-二氟苯(1.05g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)制备。在室温下3h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.83min(条件3)。
1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.73g,49.3mmol)及1-(3,4-二氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.18g,4.93mmol)制备。在75℃下5天后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.56min,MH+＝210.23(条件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(2.53g,18.3mmol)、4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(1.00g,3.66mmol)、5-硝基-1H-吡唑(414mg,3.66mmol)及Bu4NBr(241mg,0.733mmol)制备。在室温下5h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.90min(条件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.70g,30.8mmol)及1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(940mg,3.08mmol)制备。在75℃下4h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.69min,MH+＝276.13(条件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.4mmol)、4-(氯甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(1.38g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(732mg,6.47mmol)及Bu4NBr(426mg,1.29mmol)制备。在室温下24h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.89min(条件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.33g,42.2mmol)及1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.22g,4.22mmol)制备。在75℃下6h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.67min,MH+＝260.11(条件3)。
3-硝基-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.47g,32.4mmol)、3,4,5-三氟苄基氯(1.17g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(732mg,6.47mmol)及Bu4NBr(426mg,1.29mmol)制备。在室温下24h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.85min(条件3)。
1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.45g,44.3mmol)及3-硝基-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑(1.14g,4.43mmol)制备。在75℃下6h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝228.16(条件3)。
1-(4-氟-3,5-二甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(3.18g,23.0mmol)、4-氟-3,5-二甲基苄基溴(1.00g,4.61mmol)、5-硝基-1H-吡唑(521mg,4.61mmol)及Bu4NBr(303mg,0.921mmol)制备。在室温下30h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.90min(条件3)。
1-(4-氟-3,5-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.44g,44.1mmol)及1-(4-氟-3,5-二甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.10g,4.41mmol)制备。在75℃下30h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.64min,MH+＝220.24(条件3)。
1-(4-氯-3-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-氟苄基溴(500mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)制备。在室温下4h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.86min(条件2)。
1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(876mg,15.8mmol)及1-(4-氯-3-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑(405mg,1.58mmol)制备。在75℃下18h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.61min,MH+＝226.13(条件3)。
1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-三氟甲氧基苄基溴(648mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)制备。在室温下4h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.95min(条件2)。
1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.01g,18.3mmol)及1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(587mg,1.83mmol)制备。在75℃下18h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.73min,MH+＝292.16(条件3)。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-三氟甲基苄基溴(612mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)制备。在室温下4h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.92min(条件2)。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(1.24g,22.4mmol)及1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(684mg,2.24mmol)制备。在75℃下18h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝276.12(条件3)。
1-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K2CO3(1.55g,11.2mmol)、3,5-二氟-4-甲氧基苄基溴(530mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)制备。在室温下4h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.83min(条件2)。
1-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(980mg,17.7mmol)及1-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(477mg,1.77mmol)制备。在75℃下4h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.59min,MH+＝240.11(条件3)。
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(11mL)中的K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-甲氧基-3-三氟苄基溴(530mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)制备。在室温下17h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.87min(条件2)。
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(947mg,17.1mmol)及1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(516mg,1.71mmol)制备。在75℃下1h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.66min,MH+＝272.16(条件3)。
1-(4-氟-3-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(3.51g,25.4mmol)、4-氟-3-甲基苄基溴(1.03g,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)制备。在室温下8h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.86min(条件3)。
1-(4-氟-3-甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.45g,44.2mmol)及1-(4-氟-3-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.04g,4.42mmol)制备。在75℃下20h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.59min,MH+＝206.27(条件3)。
1-(3-氯-4-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(3.51g,25.4mmol)、3-氯-4-氟苄基氯(909mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)制备。在室温下8h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.86min(条件3)。
1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(20mL)及饱和NH4Cl水溶液(2mL)中的Fe(433mg,7.82mmol)及1-(3-氯-4-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑(200mg,0.782mmol)制备。在75℃下20h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.61min,MH+＝226.12(条件3)。
1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(3.51g,25.4mmol)、3-氟-4-甲基苄基氯(805mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)制备。在室温下3h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.86min(条件3)。
1-(3-氟-4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(4mL)中的Fe(2.21g,40.0mmol)及1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(940mg,4.00mmol)制备。在75℃下2h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.59min,MH+＝206.26(条件3)。
6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(3.51g,25.4mmol)、6-(溴甲基)烟腈(1000mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)制备。在室温下3天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.67min(条件3)。
6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈.其是根据一般程序5，使用EtOH(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(3mL)中的Fe(1.05g,18.5mmol)及6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈(425mg,1.85mmol)制备。在75℃下1h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.40min,MH+＝200.28(条件3)。
5-甲氧基-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用丙酮(45mL)中的K2CO3(4.39g,31.7mmol)、2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(1000mg,6.35mmol)、5-硝基-1H-吡唑(717mg,6.35mmol)及Bu4NBr(417mg,1.27mmol)制备。在室温下3天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.66min(条件3)。
1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(20mL)及饱和NH4Cl水溶液(3mL)中的Fe(1.36g,24.6mmol)及5-甲氧基-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(575mg,2.46mmol)制备。在75℃下18h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.38min,MH+＝205.28(条件3)。
以下实例是根据一般程序1及2，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860000891
Figure GDA0001869961860000901
Figure GDA0001869961860000911
Figure GDA0001869961860000921
2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸.将2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(370mg,1.88mmol)稀释于浓HCl水溶液(2.8mL)中，且在100℃下将混合物搅拌90min。将混合物冷却至室温并在减压下充分蒸发。添加水。将混合物过滤以分离粗标题产物。LC-MS:tR＝0.54min,MH+＝214.96(条件3)。
2-(6-溴吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺是根据一般程序3，自2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(286mg,1.32mmol)及1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(253mg,1.32mmol)开始制备。LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝388.96(条件3)。
实例48，2-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.将2-(6-溴吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)溶解于甲苯(3.0mL)中，且将溶液加热至100℃。添加Pd2(dba)3(2.4mg,0.0026mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔丁基醚加成物(CAS 1028206-60-1,37mg,0.051mmol)、NaOtBu(19mg,0.19mmol)及乙基甲胺(9.1mg,0.15mmol)于甲苯(1.0mL)中的溶液。在100℃下将混合物搅拌1.5h，且冷却至室温。在减压下移除溶剂，且将残余物与CH3CN(1.0mL)、水(2滴)及Et3N(2滴)混合。将混合物过滤，且藉由HPLC纯化滤液以产生实例48。LC-MS:tR＝0.64min,MH+＝368.01(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸乙酯.将Xantphos(24mg,0.041mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.03mmol)及Cs2CO3(670mg,2.06mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(250mg,1.03mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中。将混合物快速加热至100℃，且添加3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(266mg,2.06mmol)。在100℃下将混合物搅拌18h，且冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860000931
过滤混合物，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.89min,MH+＝297.22(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸.在室温下，将2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(115mg,0.451mmol)于EtOH(2mL)及2.5M NaOH水溶液(2mL)中的溶液搅拌18h。在减压下部分地移除溶剂，且将残余物悬浮于CH2Cl2(50mL)中。用1M HCl水溶液洗涤此混合物，且分离各相。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.72min,MH+＝269.16(条件3)。
2-(4-(氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸乙酯.将Xantphos(48mg,0.082mmol)、Pd(OAc)2(14mg,0.062mmol)及Cs2CO3(1.34g,4.11mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中。将混合物快速加热至100℃，且添加氮杂环丁烷盐酸盐(0.28mL,4.11mmol)。在100℃下将混合物搅拌4h，且冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860000941
过滤混合物，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝220.26(条件3)。
2-(4-(氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸.在室温下，将2-(4-(氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(150mg,0.684mmol)于EtOH(1mL)及2.5M NaOH水溶液(1mL)中的水溶液搅拌18h。在减压下部分地移除溶剂，且将残余物悬浮于CH2Cl2(50mL)中。用1M HCl水溶液洗涤此混合物，且分离各相。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.40min(条件3)。
2-氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根据一般程序4，使用丙酮(40mL)中的K2CO3(3.23g,23.4mmol)、4-氰基-3-氟苄基溴(1000mg,4.67mmol)、5-硝基-1H-吡唑(528mg,4.67mmol)及Bu4NBr(301mg,0.934mmol)制备。在室温下20h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→5:95→10:90→15:85→25:75→35:65,20g硅胶，流速20mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.79min(条件3)。
4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈.其是根据一般程序5，使用EtOH(40mL)及饱和NH4Cl水溶液(8mL)中的Fe(2.00g,36.1mmol)及2-氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(890mg,3.61mmol)制备。在75℃下1h后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.55min,MH+＝217.24(条件3)。
2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸.将2-氯吡啶-5-乙酸(343mg,2.00mmol)添加至NaH(65％于油中，400mg，约10mmol)于三氟乙醇(4mL)中的溶液中。在微波炉中在160℃下将混合物搅拌7h，且冷却至室温。用水稀释混合物且将pH调节至3。在减压下移除溶剂且在高真空下干燥残余物，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.62min,MH+＝236.18(条件2)。
(S)-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室温下，将Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.7mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物快速加热至100℃，且添加(S)-3-氟吡咯烷(310mg,2.47mmol)。在100℃下将混合物搅拌3h，且冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860000951
过滤混合物，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅胶，流速16mL/min)纯化残余物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.88min,MH+＝252.14(条件3)。
(S)-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸.在室温下，将(S)-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸乙酯(76mg,0.302mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中的混合物搅拌2h。在减压下移除溶剂，且用CH2Cl2稀释残余物。将混合物冷却至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在
Figure GDA0001869961860000952
(Biotage)中分离各相以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.70min,MH+＝224.22(条件3)。
2-(4-(3-氟氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室温下，将Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物快速加热至100℃，且添加3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(275mg,2.47mmol)。在100℃下将混合物搅拌24h，且冷却至室温。经由硅藻土过滤混合物，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅胶，流速16mL/min)纯化残余物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.84min,MH+＝238.14(条件3)。
2-(4-(3-氟氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸.在室温下，将2-(4-(3-氟氮杂环丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(130mg,0.548mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH(1.0mL)水溶液中的混合物搅拌2h。在减压下移除溶剂，且用CH2Cl2稀释残余物。将混合物冷却至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在
Figure GDA0001869961860000961
(Biotage)中分离各相以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.64min,MH+＝210.32(条件3)。
2-(4-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯.在100℃下，将4-羟基苯基乙酸甲酯(1.66g,10mmol)、乙酸乙烯酯(1.84mL,20.0mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(133mg,0.20mmol)及Na2CO3(636mg,6.00mmol)于甲苯(10mL)中的混合物搅拌2.5h。随后，添加水，且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。藉由自动化FC(Biotage,50g硅胶,EtOAc/庚烷1:9→4:6,50mL/min)纯化，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.83min(条件3)。
2-(4-环丙氧基苯基)乙酸甲酯.在-5℃下，将Et2Zn(1.0M于己烷中，4.8mL,4.8mmol)添加至2-(4-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯(384mg,2.00mmol)及CH2ClI(0.525mL,7.20mmol)于CH2Cl2(15.2mL)中的溶液中。在-5℃与0℃之间将混合物搅拌4h，且用饱和NH4Cl水溶液骤冷。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,25g硅胶,EtOAc/庚烷1:19→4:6,25mL/min)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.84min(条件3)。
2-(4-环丙氧基苯基)乙酸.在0℃下，将2-(4-环丙氧基苯基)乙酸甲酯(364mg,1.76mmol)及LiOH.H2O(111mg,2.65mmol)于THF/MeOH/H2O(3:1:1)(10ml)中的溶液搅拌3h。用1M HCl水溶液将混合物酸化至pH 3且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并过滤。在减压下移除溶剂，产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.71min(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室温下，将Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物快速加热至100℃，且添加3,3-二氟吡咯烷(354mg,2.47mmol)。在100℃下将混合物搅拌48h，且冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860000971
过滤混合物，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅胶，流速16mL/min)纯化残余物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.92min,MH+＝270.20(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸.在室温下，将2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸乙酯(68mg,0.25mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中的混合物搅拌1h。在减压下移除溶剂，且用CH2Cl2稀释残余物。将混合物冷却至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在
Figure GDA0001869961860000972
(Biotage)中分离各相以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.77min,MH+＝241.92(条件3)。
(R)-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸乙酯.在室温下，将Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物快速加热至100℃，且添加(R)-3-氟吡咯烷(310mg,2.47mmol)。在100℃下将混合物搅拌18h，且冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860000981
过滤混合物，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,20g硅胶，流速16mL/min)纯化残余物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.88min,MH+＝252.18(条件3)。
(R)-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸.在室温下，将(R)-2-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)乙酸乙酯(250mg,1.00mmol)于EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中的混合物搅拌2h。在减压下移除溶剂，且用CH2Cl2稀释残余物。将混合物冷却至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在
Figure GDA0001869961860000982
(Biotage)中分离各相以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.70min,MH+＝224.25(条件3)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860000991
Figure GDA0001869961860001001
2-(4-环丙基苯基)乙酰氯.其是根据一般程序1，自2-(4-环丙基苯基)乙酸(Reger,T.S.；Yang,Z.-Q.；Schlegel,K.-A.S.；Shu,Y.；Mattern,C.；Cube,R.；Rittle,K.E.；McGaughey,G.B.；Hartman,G.D.；T.,Cuyue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,1692；260mg,1.48mmol)及草酰氯(0.192mL,2.21mmol)制备，以产生粗标题化合物。
实例78：N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丙基-苯基)-乙酰胺.其是根据一般程序2，自2-(4-环丙基苯基)乙酰氯(41mg,0.21mmol)及6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈(35mg,0.18mmol)制备。在17h后完成反应。藉由HPLC纯化，产生实例78。LC-MS:tR＝0.79min,MH+＝358.07(条件3)。
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.其是根据一般程序3，自DMF(5mL)中的2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(257mg,1.50mmol)、1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(314mg,1.50mmol)、HATU(856mg,2.25mmol)及DIPEA(1.28mL,7.50mmol)制备。在1h后完成反应。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。藉由自动化FC(Biotage,CH2Cl2/0.5％Et3N于MeOH中，50g硅胶)纯化粗制物。藉由HPLC再纯化，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.70min,MH+＝363.07(条件4)。
实例79：2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.于甲苯(3.4ml)中制备2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(100mg,0.273mmol)、环丙基硼酸(117mg,1.36mmol)、PEPPSI-IPr(27.9mg,0.0409mmol)及K3PO4(290mg,1.36mmol)的混合物。将混合物用Ar吹扫并填充3×。然后在100℃下将混合物搅拌过夜。将混合物过滤并蒸发。藉由HPLC直接纯化残余物以产生实例79。LC-MS:tR＝0.54min,MH+＝369.07(条件4)。
N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺.将1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(300mg,1.57mmol)溶解于DMF(3.00mL)中。相继添加2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸(411mg,1.57mmol)、EDC.HCl(361mg,1.88mmol)、HOBt(256mg,1.88mmol)及DIPEA(1.05ml,6.12mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(CombiflashRF200，管柱20g硅胶，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→5:95→10:90)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.94min,MH+＝436.18(条件2)。
实例80：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯-3-甲基吡嗪(31.9mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例80。LC-MS:tR＝0.74min,MH+＝401.97(条件2)。
实例81：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯吡嗪(23.7mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例81。LC-MS:tR＝0.76min,MH+＝387.87(条件2)。
实例82：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例82。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝386.86(条件2)。
实例83：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加3-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例83。LC-MS:tR＝0.58min,MH+＝386.92(条件2)。
实例84：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例84。LC-MS:tR＝0.57min,MH+＝386.92(条件2)。
实例85：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯嘧啶(23.7mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例85。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝387.87(条件2)。
实例86：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加5-溴嘧啶(32.9mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例86。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝387.94(条件2)。
实例87：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-4-基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯嘧啶(23.7mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例87。LC-MS:tR＝0.72min,MH+＝387.96(条件2)。
实例88：N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺.在Ar下，将2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(95.6mg,0.261mmol)、乙酰丙酮酸铁(III)(5mg,0.0142mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.174mL)于甲苯(0.9mL)及THF(0.9mL)中的混合物搅拌5min。在室温下逐滴添加iPrMgCl(2M于THF中，0.52ml,1.04mmol)。将混合物再搅拌1h。再添加iPrMgCl(2M于THF中，0.26ml,0.52mmol)，且将混合物搅拌40min。iPrMgCl(2M于THF中，0.26ml,0.52mmol)再添加，并将混合物搅拌过夜。用1M HCl水溶液骤冷混合物，且将pH调节至8。用EtOAc(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.56min,MH+＝371.13；条件4。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001051
实例92：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺.将N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(90mg,0.207mmol)溶解于二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯-5-甲基嘧啶(31.7mg,0.248mmol)、三环己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸钾水溶液(0.28ml,0.48mmol)。将所得混合物脱气10min，且在微波炉中在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温。添加EtOAc，并用盐水洗涤混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例92。LC-MS:tR＝0.79min,MH+＝401.98(条件2)。
5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶甲酸甲酯.在0℃下，将叔丁基二甲基氯硅烷(2.71g,18.0mmol)添加至5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(2.30g,15.0mmol)及咪唑(1.53g,22.5mmol)于DMF(30mL)中的溶液中。将混合物升温至室温，且搅拌过夜。再添加咪唑(11.3mmol)及TBDMS-Cl(9.00mmol)，且在室温下将混合物搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液骤冷混合物，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(EtOAc/庚烷10:90→60:40)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.96min,MH+＝268.34(条件3)。
(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲醇.在0℃下，将DIBAL(20wt％溶液于甲苯中，1.2M,28.6mL,34.1mmol)缓慢添加至5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶甲酸甲酯(3.65g,13.6mmol)于CH2Cl2(68mL)中的溶液中。在0℃下将混合物搅拌2h。再添加DIBAL(11.4mL)且在0℃下将混合物再搅拌1小时。再添加DIBAL(5.7mL)且在0℃下将混合物再搅拌1小时。添加水(2.24mL)，然后添加15％NaOH水溶液(2.24mL)及水(5.6mL)以及一些THF，且在室温下将混合物搅拌30min。添加MgSO4，将混合物搅拌20min，过滤，且在减压下浓缩滤液以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.68min,MH+＝240.35(条件3)。
(5-甲磺酸((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，将Et3N(0.835mL,6.00mmol)及甲磺酰氯(0.341mL,4.40mmol)添加至(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲醇(958mg,4.00mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。在0℃下将混合物搅拌20min。添加饱和NaHCO3水溶液，且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。
5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用DMF(15mL)中的NaH(60％于油中，76.5mg,3.19mmol)、甲磺酸(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯(1.06g,3.34mmol)及5-硝基-1H-吡唑(343mg,3.03mmol)制备。在室温下3h后完成反应。藉由FC(EtOAc/庚烷20:80→80:20)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.97min,MH+＝337.24(条件3)。
1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用丙酮(2.5mL)及饱和NH4Cl水溶液(0.5mL)中的Zn(163mg,2.50mmol)及5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(83.6mg,0.25mmol)制备。在室温下20min后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.75min,MH+＝305.24(条件3)。
N-(1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺.其是根据一般程序3，自2-(4-异丙基苯基)乙酸(234mg,1.31mmol)及1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(400mg,1.31mmol)开始制备。LC-MS:tR＝1.02min,MH+＝465.25(条件3)。
N-(1-((5-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺.在0℃下，将TBAF溶液(1M于THF中，0.545mL,0.545mmol)添加至N-(1-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(211mg,0.454mmol)于THF(4.5mL)中的溶液中。在0℃下将混合物搅拌20min，用饱和NaHCO3水溶液骤冷且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(MeOH/CH2Cl2 2:98→5:95)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝351.32(条件3)。
实例93：2-(4-异丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺.在70℃下搅拌N-(1-((5-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(28mg,0.08mmol)、Cs2CO3(39.1mg,0.12mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.00946mL,0.096mmol)于CH3CN(1mL)中的混合物，且在100℃下在微波炉中搅拌20min。在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化残余物，产生实例93。LC-MS:tR＝0.91min,MH+＝333.20(条件3)。
甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向5-溴-2-(羟基甲基)吡啶(2.50g,13.3mmol)及Et3N(2.78mL,19.9mmol)于CH2Cl2(67mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.14mL,14.6mmol)。在0℃下将混合物搅拌15min。添加饱和NaHCO3水溶液，且分离各相。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。藉由自动化FC(Biotage,100g KP管柱，EtOAc/庚烷0→30％)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.57min,MH+＝268.15(条件4)。
5-溴-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用DMF(25mL)中的NaH(60％于油中，378mg,9.45mmol)、甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯(2.90g,10.8mmol)及5-硝基-1H-吡唑(1.07g,9.00mmol)制备。在室温下2h后完成反应。藉由FC(EtOAc/庚烷0:100→50:50)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.66min,MH+＝285.02(条件4)。
1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(50mL)及饱和NH4Cl水溶液(6.0mL)中的Fe(2.42g,43.8mmol)及5-溴-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.24g,4.38mmol)制备。在70℃下过夜完成反应，且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.39min,MH+＝253.09(条件4)。
实例94：N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.其是根据一般程序3，自2-(4-异丙基苯基)乙酸(232mg,1.30mmol)及1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(329mg,1.30mmol)开始制备。LC-MS:tR＝0.83min,MH+＝413.08(条件4)。
2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.根据一般程序6，自THF(18mL)中的5-溴-2,3-二氟吡啶(1.16g,6.00mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于Et2O中，14.4mL,7.20mmol)、Q-Phos(432mg,0.60mmol)及Pd2(dba)3(173mg,0.30mmol)制备。藉由自动化FC(Biotage,EtOAc/庚烷20:80→40:60)纯化粗制物，且随后藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.81min(条件4)。
2-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸.在0℃下，将NaH(60％于油中，69.1mg,1.73mmol)添加至2,2,2-三氟乙醇(8mL)中，且在室温下将混合物搅拌15min。添加2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.864mmol)，并在120℃下将混合物搅拌3h，且在140℃下(微波)搅拌1h。将混合物冷却至室温，且添加LiOH.H2O(18.1mg,0.432mmol)及水(2mL)。在室温下将混合物搅拌1h，且添加水。用CH2Cl2洗涤混合物。用HCl水溶液将水层调节至pH 1-3，且用CH2Cl2萃取3×。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由制备型HPLC纯化粗制物，且将合并的含有产物的部分在水与CH2Cl2之间分配。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发，以产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.67min,MH+＝254.08(条件3)。
实例95：N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺.其是根据一般程序3，自2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸(50.6mg,0.20mmol)及1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(41.8mg,0.20mmol)开始制备。LC-MS:tR＝0.84min,MH+＝445.11(条件4)。
实例96：N-[1-(5-环丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.将实例94(104mg,0.25mmol)、环丙基硼酸(64.4mg,0.75mmol)、K2CO3(51.8mg,0.375mmol)及Pd(PPh3)4(28.9mg,0.025mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物脱气，且在密闭瓶中在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下蒸发溶剂。藉由制备型HPLC纯化粗制物以产生实例96。LC-MS:tR＝0.72min,MH+＝375.18(条件4)。
实例97：2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.将实例94(104mg,0.25mmol)、三甲基环三硼氧烷(31.4mg,0.25mmol)、K2CO3(51.8mg,0.375mmol)及Pd(PPh3)4(28.9mg,0.025mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物脱气，且在密闭瓶中在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下蒸发溶剂。藉由制备型HPLC纯化粗制物以产生实例97。LC-MS:tR＝0.67min,MH+＝349.15(条件4)。
实例98：N-[1-(5-异丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.将实例94(60mg,0.144mmol)、(2-甲基丙基)硼酸(44mg,0.431mmol)、K2CO3(30mg,0.22mmol)及Pd(PPh3)4(16.6mg,0.0144mmol)于二噁烷(0.8mL)中的混合物脱气，且在密闭瓶中在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下蒸发溶剂。藉由制备型HPLC纯化粗制物以产生实例98。LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝391.38(条件4)。
2-(6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.根据一般程序6，自THF(10.0mL)中的2-(氮杂环丁-1-基)-5-溴吡啶(WO 2010139731,545mg,1.56mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于二乙醚中，5.62ml,2.81mmol)、Pd2(dba)3(117mg,0.13mmol)及Q-PHOS(182mg,0.26mmol)制备。在80℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash，管柱20g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0/100→10:90→30→70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝249.10(条件3)。
2-(6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸.根据一般程序7，自2-(6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(480mg,1.93mmol)及HCl(4M于二噁烷中，15mL)于CH2Cl2(10mL)制备。在室温下2天后完成反应，以产生粗标题产物。
实例99：2-(6-氮杂环丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.其是根据一般程序3，自2-(6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸(371mg,1.93mmol)及1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(474mg,2.03mmol)开始制备。LC-MS:tR＝0.64min,MH+＝383.95(条件3)。
实例100：N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.将实例94(60mg,0.144mmol)、乙基硼酸(31.9mg,0.431mmol)、K2CO3(30mg,0.22mmol)及Pd(PPh3)4(16.6mg,0.0144mmol)于二噁烷(0.8mL)中的混合物脱气，且在密闭瓶中在110℃下搅拌过夜。再添加乙基硼酸(31.9mg,0.431mmol)、K2CO3(29.8mg,0.216mmol)及Pd(PPh3)4(16.6mg,0.0144mmol)，并在110℃下将混合物搅拌7h。将混合物冷却至室温，且用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下蒸发溶剂。藉由制备型HPLC纯化粗制物以产生实例100。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝363.35(条件4)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001121
实例104：2-(4-异丙基-苯基)-N-{1-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺.在0℃下，用偶氮二甲酸二异丙基酯(0.0295mL,0.15mmol)处理N-(1-((5-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(35mg,0.10mmol)、2-甲氧基乙醇(0.0118mL,0.15mmol)及PPh3(39.3mg,0.15mmol)于THF(2mL)中的混合物。将混合物升温至室温且搅拌过夜。浓缩混合物且藉由制备型HPLC纯化，以产生实例104。LC-MS:tR＝0.72min,MH+＝409.34(条件4)。
实例105：N-[1-(5-异丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，用偶氮二甲酸二异丙基酯(0.0295mL,0.15mmol)处理N-(1-((5-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(35mg,0.10mmol)、2-丙醇(0.0115mL,0.15mmol)及PPh3(39.3mg,0.15mmol)于THF(2mL)中的混合物。将混合物升温至室温且搅拌过夜。浓缩混合物且藉由制备型HPLC纯化，以产生实例105。LC-MS:tR＝0.79min,MH+＝393.36(条件4)。
甲磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向(5-氟吡啶-2-基)甲醇(339mg,2.64mmol)及Et3N(0.551mL,3.96mmol)于CH2Cl2(13mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(225μl,2.9mmol)。在0℃下将混合物搅拌10min。添加饱和NaHCO3水溶液，且分离各相。用CH2Cl2将水层萃取若干次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，以产生实例106。LC-MS:tR＝0.45min,MH+＝206.22(条件4)。
5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用DMF(6.4mL)中的NaH(60％于油中，100mg,2.51mmol)、甲磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲基酯(589mg,2.87mmol)及5-硝基-1H-吡唑(285mg,2.39mmol)制备。在2h后完成反应。藉由自动化FC(Biotage,EtOAc/庚烷0:100→50:50,100g硅胶)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.56min,MH+＝223.20(条件4)。
1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(27mL)及饱和NH4Cl水溶液(3.3mL)中的Fe(1.32g,23.9mmol)及5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(531mg,2.39mmol)制备。在75℃下5h后完成反应，且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.29min,MH+＝193.32(条件4)。
实例106：N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.其是根据一般程序1及2，自2-(4-异丙基苯基)乙酸(154mg,0.84mmol)及1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(145mg,0.747mmol)开始制备。LC-MS:tR＝0.86min,MH+＝353.02(条件3)。
实例107：N-[1-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.向实例94(62.6mg,0.15mmol)、Pd2(dba)3(6.87mg,0.0075mmol)、RuPhos(7mg,0.015mmol)、tBuONa(28.8mg,0.3mmol)及分子筛(
Figure GDA0001869961860001131
粉末，一勺)于甲苯(2mL)中的脱气混合物中添加Me2NH(2M于THF中，0.375ml,0.75mmol)。在密闭瓶中在110℃下将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配，且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例107。LC-MS:tR＝0.65min,MH+＝378.20(条件4)。
实例108：N-{1-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.向实例94(62.6mg,0.15mmol)、Pd2(dba)3(6.87mg,0.0075mmol)、RuPhos(7mg,0.015mmol)、tBuONa(28.8mg,0.3mmol)及分子筛(
Figure GDA0001869961860001141
粉末，一勺)于甲苯(2mL)中的脱气混合物中添加(S)-3-氟吡咯烷(48.5mg,0.375mmol)。在密闭瓶中在110℃下将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配，且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例108。LC-MS:tR＝0.68min,MH+＝422.22(条件4)。
甲磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(480mg,2.71mmol)及Et3N(0.566mL,4.06mmol)于CH2Cl2(13mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(231μL,2.98mmol)。在0℃下将混合物搅拌10min。添加饱和NaHCO3水溶液，且分离各相。用CH2Cl2将水层萃取若干次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.63min,MH+＝256.08(条件4)。
2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用DMF(6.0mL)中的NaH(60％于油中，94.6mg,2.36mmol)、甲磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基酯(690mg,2.70mmol)及5-硝基-1H-吡唑(268mg,2.25mmol)制备。在2h后完成反应。藉由自动化FC(Biotage,EtOAc/庚烷0:100→50:50,100g硅胶)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.70min,MH+＝273.10(条件4)。
1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，使用EtOH(23mL)及饱和NH4Cl水溶液(2.8mL)中的Fe(1.10g,20.0mmol)及2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(544mg,2.00mmol)制备。在75℃下过夜完成反应，且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.44min,MH+＝243.12(条件4)。
实例109：2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.其是根据一般程序1及2，自2-(4-异丙基苯基)乙酸(35.6mg,0.20mmol)及1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(48.4mg,0.20mmol)开始制备。LC-MS:tR＝0.86min,MH+＝403.14(条件4)。
2-氯-6-(羟基甲基)烟腈.在室温下，将浓H2SO4(3滴)添加至2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶1-氧化物(Kiss,L.E.；Ferreira,H.S.；Torrao,L.；Bonifacio,M.J.；Palma,P.N.；Soares-da-Silva,P.；Learmonth,D.A.,J.Med.Chem.,2010,53,3396,512g,30.4mmol)于Ac2O(59.7mL,626mmol)中的溶液中。在110℃下将混合物搅拌1h且冷却至室温。将混合物缓慢倾倒在冰水上，且与饱和NaHCO3水溶液一起搅拌15min。用EtOAc(3×)萃取水层，且用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。将粗制物吸收于MeOH(75mL)、水(38mL)中，且添加K2CO3(13.8g,100mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。在减压下移除溶剂。用CH2Cl2(400mL)稀释残余物且在搅拌下经Na2SO4干燥60min。将混合物过滤，用MeOH洗涤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,100g KP管柱，MeOH/CH2Cl2 1:99→3:97)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.42min,MH+＝199.00(条件4)。
甲磺酸(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，向2-氯-6-(羟基甲基)烟腈(1.95g,11.5mmol)及Et3N(2.41mL,17.3mmol)于CH2Cl2(60mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.986mL,12.7mmol)。在0℃下将混合物搅拌10min。添加饱和NaHCO3水溶液，且分离各相。用CH2Cl2将水层萃取若干次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.58min(条件4)。
2-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈.其是根据一般程序4，使用DMF(25mL)中的NaH(60％于油中，402mg,10.1mmol)、甲磺酸(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯(2.84g,11.5mmol)及5-硝基-1H-吡唑(1.08g,9.58mmol)制备。在2h后完成反应。藉由自动化FC(Biotage,EtOAc/庚烷5:95→80:20,100g硅胶)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.66min(条件4)。
6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯烟腈.其是根据一般程序5，使用EtOH(82mL)及饱和NH4Cl水溶液(10mL)中的Fe(3.96g,71.6mmol)及2-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈(1.89g,7.16mmol)制备。在75℃下过夜完成反应，且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.41min,MH+＝234.16(条件4)。
实例110：N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.其是根据一般程序1及2，自2-(4-异丙基苯基)乙酸(831mg,4.66mmol)及6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯烟腈(1.09g,4.66mmol)开始制备。LC-MS:tR＝0.83min,MH+＝394.08(条件3)。
2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酸乙酯.在微波炉中，4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、Et2NH(181mg,2.47mmol)、DavePhos(64.8mg,0.165mmol)、K3PO4(611mg,2.88mmol)及Pd2(dba)3(94.2mg,0.103mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混合物加热至120℃并保持20min。将混合物冷却至室温，且再添加Et2NH(181mg,2.47mmol)、DavePhos(64.8mg,0.165mmol)、K3PO4(611mg,2.88mmol)及Pd2(dba)3(94.2mg,0.103mmol)。在120℃下将混合物搅拌54h，且冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860001171
过滤悬浮液，且用CH2Cl2洗涤沈淀。在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.54min,MH+＝236.34(条件3)。
2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酸.将2.5M NaOH水溶液(0.5mL)添加至2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酸乙酯(73mg,0.31mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌1h，且在减压下部分地移除溶剂。将残余物稀释于CH2Cl2中，且添加1M HCl水溶液以将pH调节至3。用
Figure GDA0001869961860001172
(Biotage)分离各相，且在减压下移除溶剂，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.42min,MH+＝208.15(条件3)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001173
实例115：N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.将实例110(80mg,0.203mmol)与乙基硼酸(45mg,0.61mmol)、K2CO3(42.1mg,0.305mmol)及Pd(PPh3)4(23.5mg,0.0203mmol)于二噁烷(1mL)中混合，且将混合物脱气。在密闭瓶中在110℃下将混合物搅拌过夜，且冷却至室温。用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。再将粗制物与乙基硼酸(45mg,0.609mmol)、K2CO3(42.1mg,0.305mmol)及Pd(PPh3)4(23.5mg,0.0203mmol)于二噁烷(1mL)中混合，且将混合物脱气。在密闭瓶中在110℃下将混合物搅拌过夜，且冷却至室温。用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例115。LC-MS:tR＝0.85min,MH+＝388.13(条件4)。
实例116：N-[1-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，向NaH(60％于油中，11.6mg,0.289mmol)于MeOH(1.5mL)中的悬浮液中添加实例110(80mg,0.19mmol)。在0℃下将混合物搅拌3h，且升温至50℃。在50℃下将混合物搅拌过夜。将混合物在水与EtOAc之间分配，且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例116。LC-MS:tR＝0.84min,MH+＝390.13(条件4)。
实例117：N-{1-[5-氰基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，向NaH(60％于油中，11.6mg,0.289mmol)于CF3CH2OH(1.5mL)中的悬浮液中添加实例110(80mg,0.193mmol)。在0℃下将混合物搅拌3h，且升温至50℃。在50℃下将混合物搅拌过夜。将混合物在水与EtOAc之间分配，且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例117。LC-MS:tR＝0.89min,MH+＝458.13(条件4)。
实例118：N-[1-(5-氰基-6-异丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，向NaH(60％于油中，11.6mg,0.289mmol)in iPrOH(1.5mL)中的悬浮液中添加实例110(80mg,0.193mmol)。在0℃下将混合物搅拌3h，且升温至50℃。在50℃下将混合物搅拌过夜。将混合物在水与EtOAc之间分配，且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例118。LC-MS:tR＝0.90min,MH+＝417.93(条件4)。
5-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶.在80℃下，将2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(1.33g,9.04mmol)及DBU(2.70mL,18.1mmol)于DMSO(30mL)中的混合物搅拌72h。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.78min,MH+＝264.91(条件3)。
2-(6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶(300mg,1.14mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于二乙醚中，3.1mL,1.25mmol)、Pd2(dba)3(52.2mg,0.057mmol)及Q-PHOS(81mg,0.114mmol)制备。在90℃下3h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,10g硅胶，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.65min,MH+＝299.17(条件3)。
2-(6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸.根据一般程序7，自CH2Cl2(1mL)中的2-(6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.168mmol)及HCl(4M于二噁烷中，1mL)制备。在室温下50h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.42min,MH+＝242.90(条件3)。
5-溴-N,N-二乙基吡啶-2-胺.在80℃下，将2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、二乙胺(0.469mL,4.52mmol)及DBU(0.674mL,4.52mmol)于DMSO(30mL)中的混合物搅拌2周，同时每2天添加二乙胺(0.469mL,4.52mmol)及DBU(0.674mL,4.52mmol)。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85→20:80)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.53min,MH+＝231.00(条件3)。
2-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N,N-二乙基吡啶-2-胺(178mg,0.726mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于二乙醚中，3.1mL,1.25mmol)、Pd2(dba)3(33.2mg,0.0363mmol)及Q-PHOS(51.6mg,0.726mmol)制备。在75℃下90min后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,10g硅胶，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90→20:80)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.66min,MH+＝265.17(条件3)。
2-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(2mL)中的2-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(53.3mg,0.179mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制备。在室温下40h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)乙酸乙酯.用氮将4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.45mL,4.11mmol)及K3PO4(1.75g,8.23mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物脱气。添加DavePhos(130mg,0.329mmol)及Pd2(dba)3(188mg,0.206mmol)，且将混合物加热至120℃。在120℃下将混合物搅拌48h，并冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860001201
过滤混合物，并在减压下蒸发滤液。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.57min,MH+＝252.07(条件3)。
2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)乙酸.在室温下，将2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)乙酸乙酯(215mg,0.855mmol)于EtOH(1ml)及2.5M NaOH水溶液(0.5mL)中的混合物搅拌1h。在减压下移除溶剂且用CH2Cl2稀释残余物。添加1M HCl水溶液以将pH调节至3，且在
Figure GDA0001869961860001211
(Biotage)中分离各相。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.41min,MH+＝242.76(条件3)。
2-(4-(乙基(甲基)氨基)苯基)乙酸乙酯.在120℃下，将4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、甲基乙胺(0.358mL,4.11mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(130mg,0.33mmol)、K3PO4(1.75g,8.23mmol)及Pd2(dba)3(188mg,0.206mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物加热2天，且冷却至室温。经由
Figure GDA0001869961860001214
过滤混合物，且用CH2Cl2洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.53min,MH+＝222.22(条件3)。
2-(4-(乙基(甲基)氨基)苯基)乙酸.在室温下，将2-(6-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(49mg,0.22mmol)于EtOH(1mL)及2.5M NaOH水溶液(0.5mL)中的混合物搅拌1h。在减压下部分地移除溶剂，且将残余物冷却至0℃。添加CH2Cl2，并用1M HCl水溶液将混合物酸化至pH 3。在(Biotage)中分离各相以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.39min,MH+＝194.12(条件3)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001213
Figure GDA0001869961860001221
实例132：N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在110℃下，将实例110(100mg,0.254mmol)、三甲基环三硼氧烷(32mg,0.25mmol)、K2CO3(53mg,0.38mmol)及Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且用水稀释。分离各相，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例132。LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝374.12(条件4)。
实例133：N-[1-(5-氰基-6-环丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在110℃下，将实例110(80mg,0.20mmol)、环丙基硼酸(52mg,0.60mmol)、K2CO3(42mg,0.30mmol)及Pd(PPh3)4(24mg,0.020mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且用水稀释。分离各相，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例133。LC-MS:tR＝0.89min,MH+＝400.16(条件4)。
实例134：N-[1-(5-氰基-6-异丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在110℃下，将实例110(80mg,0.20mmol)、2-甲基丙基硼酸(62mg,0.60mmol)、K2CO3(42mg,0.30mmol)及Pd(PPh3)4(24mg,0.020mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且用水稀释。分离各相，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例134。LC-MS:tR＝0.91min,MH+＝416.18(条件4)。
(R)-5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶.其是根据一般程序9，自DMSO(20mL)中的2,5-二溴吡啶(350mg,1.48mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(199mg,1.58mmol)及DBU(0.472mL,3.16mmol)制备。再添加相同量的(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐及DBU，且在72h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅胶，流速13mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.52min,MH+＝244.96(条件3)。
(R)-2-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的(R)-5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(110mg,0.449mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.00mL,0.50mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.024mmol)及Q-Phos(32mg,0.045mmol)制备。过夜完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.61min,MH+＝281.16(条件3)。
(R)-2-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(2mL)中的(R)-2-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(54mg,0.193mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制备。在2天后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
5-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶.其是根据一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(485mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制备。每天再添加相同量的3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐及DBU，且在3天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅胶，流速13mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.78min,MH+＝250.88(条件3)。
2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶(473mg,1.90mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，4.20mL,2.10mmol)、Pd2(dba)3(87mg,0.095mmol)及Q-Phos(135mg,0.190mmol)制备。在2h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.64min,MH+＝285.18(条件3)。
2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(10mL)中的2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.06mmol)及HCl(4M于二噁烷中，12mL)制备。过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001251
2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.其是根据一般程序3，自DMF(15mL)中的2-(4-溴苯基)乙酸(1.20g,5.58mmol)、1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(1.07g,5.58mmol)、HATU(3.18g,8.37mmol)及DIPEA(4.78mL,27.9mmol)制备。过夜完成反应。将混合物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,50g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→90:10)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.81min,MH+＝387.98(条件4)。
实例147.N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丁基-苯基)-乙酰胺.在密闭瓶中在110℃下，将2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(60mg,0.15mmol)、(2-甲基丙基)硼酸(47mg,0.46mmol)、K2CO3(32mg,0.23mmol)及Pd(PPh3)4(18mg,0.016mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下蒸发溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例147。LC-MS:tR＝0.92min,MH+＝366.09(条件4)。
实例148：N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在60℃下，将实例110(30mg,0.075mmol)、KF(13mg,0.23mmol)及4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷(42mg,0.11mmol)于DMSO(1mL)中的混合物搅拌2h。用H2O稀释混合物，且用EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例148。LC-MS:tR＝0.82min,MH+＝378.31(条件4)。
5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基吡啶-2-胺.其是根据一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、(2,2-二氟乙基)(甲基)胺盐酸盐(2.78g,21.1mmol)及DBU(6.30mL,42.2mmol)制备。在6天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅胶，流速13mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.38min(条件3)。
2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基吡啶-2-胺(255mg,1.02mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，2.24mL,1.12mmol)、Pd2(dba)3(47mg,0.051mmol)及Q-Phos(72mg,0.102mmol)制备。在7天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.64min,MH+＝287.06(条件3)。
2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(3mL)中的2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(40mg,0.14mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制备。过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
(S)-5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶.其是根据一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(567mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制备。24h后再添加相同量的(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐及DBU，且在6天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅胶，流速13mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.52min,MH+＝244.96(条件3)。
(S)-2-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的(S)-5-溴-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶(110mg,0.449mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.00mL,0.50mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.024mmol)及Q-Phos(32mg,0.045mmol)制备。过夜完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.61min,MH+＝281.16(条件3)。
(S)-2-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(2mL)中的(R)-2-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(54mg,0.193mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制备。在2天后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
4-氯-6-甲基烟腈.在110℃下，将4-氯-6-甲基烟碱酰胺(29.7g,195mmol)于POCl3(80.2mL,860mmol)中的悬浮液加热15min(产生气体)。将混合物冷却至室温，且将其用PCl5(57.0g,274mmol)处理20min以上。在110℃下将混合物再加热1h。将混合物冷却至室温，并在减压下蒸发。用EtOAc稀释残余物，且冷却至0℃。添加10％Na2CO3水溶液。用EtOAc(3×)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,EtOAc/庚烷2:98→30:70)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.55min,MH+＝194.15(条件4)。
4-氯-5-氰基-2-甲基吡啶1-氧化物.在0℃下，向4-氯-6-甲基烟腈(10.0g,65.5mmol)及H2O2.H2NCONH2(18.5g,197mmol)于CH2Cl2(80mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(27.9mL,197mmol)。在室温下将混合物搅拌3.5h。小心地添加10％KI水溶液(800mL)。分离各相，且用CH2Cl2萃取水层。用饱和Na2S2O3水溶液及盐水洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.34min,MH+＝210.22(条件4)。
4-氯-6-(羟基甲基)烟腈.在室温下，将4-氯-5-氰基-2-甲基吡啶1-氧化物(11.3g,66.9mmol)溶解于Ac2O(132mL)中，且添加浓H2SO4(3滴)。将混合物加热至110℃且在此温度下搅拌1h。将混合物缓慢倾倒至冰/水上，且添加饱和NaHCO3水溶液。将所得混合物搅拌15min。分离各相，且用EtOAc(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。用MeOH(162mL)稀释粗制物。添加水(82mL)及K2CO3(30.5g,221mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。在减压下部分地移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,MeOH/CH2Cl2 1:99→3:97,340g硅胶，然后第二次用EtOAc/庚烷1:99→45:55,100g硅胶)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.41min,MH+＝168.95(条件4)。
甲磺酸(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯.在0℃下，将甲磺酰氯(0.527mL,6.79mmol)添加至4-氯-6-(羟基甲基)烟腈(1.10g,6.17mmol)及Et3N(1.29mL,9.26mmol)于CH2Cl2(32mL)中的溶液中，且将混合物搅拌15min。添加饱和NaHCO3水溶液，并分离各相。用CH2Cl2萃取有机层，且用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.56min,MH+＝247.19(条件4)。
4-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈.其是根据一般程序4，使用DMF(15mL)中的NaH(55％悬浮液于油中，215mg，约5.37mmol)、(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(1.52g,6.14mmol)、5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(609mg,5.12mmol)制备。在室温下2h后完成反应。藉由自动化FC(Biotage,EtOAc/庚烷5:95→20:80,50g硅胶)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.63min(条件4)。
6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氯烟腈.其是根据一般程序5，使用EtOH(48mL)及饱和NH4Cl水溶液(7mL)中的Fe(2.32g,42.1mmol)及4-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈(1.11g,4.21mmol)制备。在75℃下2天后完成反应且产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.38min,MH+＝234.14(条件4)。
N-(1-((4-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺.其是根据一般程序3，自DMF(5mL)中的2-(4-异丙基苯基)乙酸(407mg,2.29mmol)、6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氯烟腈(534mg,2.29mmol)、HATU(1.30g,3.43mmol)及DIPEA(1.96mL,11.4mmol)制备。过夜完成反应。藉由HPLC纯化产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.82min,MH+＝494.18(条件4)。
实例157.N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在室温下，将N-(1-((4-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(162mg,0.328mmol)于POCl3(0.65mL)中的溶液搅拌10min。用饱和NaHCO3水溶液骤冷混合物，分离各相，且用EtOAc萃取有机层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例157。LC-MS:tR＝0.90min,MH+＝394.26(条件4)。
2-(4-烯丙基苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.在110℃下，将2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(252mg,0.65mmol)、烯丙基硼酸频哪醇酯(0.366mL,1.95mmol)、K2CO3(135mg,0.975mmol)及Pd(PPh3)4(75.1mg,0.065mmol)于二噁烷(6.5mL)中的混合物搅拌4h。在室温下将混合物再搅拌过夜。将混合物过滤，且用EtOAc稀释滤液并用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,25g硅胶，EtOAc/庚烷30:70→100:0)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.91min,MH+＝350.26(条件3)。
实例158：2-(4-环丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.在0℃下，用Et2Zn(1.0M于己烷中，0.43mL,0.432mmol)处理2-(4-烯丙基苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(63mg,0.18mmol)及CH2ClI(0.0472mL,0.648mmol)于CH2Cl2(1.8mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌1h，且升温至室温，并搅拌2h。将混合物再冷却至0℃,，且添加CH2ClI(0.0944mL,1.296mmol)，然后添加Et2Zn(1.0M于己烷中，0.86mL,0.864mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min。添加饱和NH4Cl水溶液，且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,10g硅胶，EtOAc/庚烷20:80→65:35)且随后藉由HPLC纯化粗制物，产生实例158。LC-MS:tR＝0.94min,MH+＝364.30(条件3)。
5-溴-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶.其是根据一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(504mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制备。24h后再添加相同量的3-氟氮杂环丁烷盐酸盐及DBU，且在4天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅胶，流速13mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。
2-(6-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶(546mg,2.36mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，5.20mL,2.60mmol)、Pd2(dba)3(108mg,0.118mmol)及Q-Phos(168mg,0.236mmol)制备。在3h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,20g硅胶，流速18mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.59min,MH+＝267.08(条件3)。
2-(6-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(12mL)中的2-(6-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(370mg,1.39mmol)及HCl(4M于二噁烷中，12mL)制备。在20h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
5-溴-N-环丙基-N-甲基吡啶-2-胺.其是根据一般程序9，自DMSO(30mL)中的2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、N-环丙基甲胺盐酸盐(486mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)制备。24h后再添加相同量的N-环丙基甲胺盐酸盐及DBU，且在7天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85,20g硅胶，流速13mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。
2-(6-(环丙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N-环丙基-N-甲基吡啶-2-胺(148mg,0.652mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.24mL,0.62mmol)、Pd2(dba)3(30mg,0.033mmol)及Q-Phos(46mg,0.065mmol)制备。在20h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。
2-(6-(环丙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(15mL)中的2-(6-(环丙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(459mg,1.55mmol)及HCl(4M于二噁烷中，15mL)制备。在20h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001331
Figure GDA0001869961860001341
实例169.N-[1-(5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.将实例157(30mg,0.0762mmol)、三甲基环三硼氧烷(9.56mg,0.0762mmol)、K2CO3(15.8mg,0.114mmol)及Pd(PPh3)4(8.8mg,0.00762mmol)于二噁烷(0.5mL)中的混合物脱气，且在密闭瓶中在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例169。LC-MS:tR＝0.79min,MH+＝374.31(条件4)。
实例170.N-[1-(5-氰基-4-环丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.将实例157(30mg,0.0762mmol)、环丙基硼酸(19.6mg,0.228mmol)、K2CO3(15.8mg,0.114mmol)及Pd(PPh3)4(8.8mg,0.00762mmol)于二噁烷(0.5mL)中的混合物脱气，且在密闭瓶中在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例170。LC-MS:tR＝0.83min,MH+＝400.32(条件4)。
5-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡啶.在80℃下，将2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、吡咯烷(0.698mL,8.44mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)于DMSO(30mL)中的混合物搅拌4天。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.48min,MH+＝229.01(条件3)。
2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(1.63g,7.18mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于二乙醚中，15.8mL,7.90mmol)、Pd2(dba)3(329mg,0.359mmol)及Q-PHOS(510mg,0.718mmol)制备。在90℃下3h后反应完成。藉由自动化FC(Büchi,10g硅胶，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.63min,MH+＝263.14(条件3)。
2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(15mL)中的2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(410mg,1.56mmol)及HCl(4M于二噁烷中，15mL)制备。在室温下21h后反应完成。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.42min,MH+＝207.22(条件3)。
5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2-胺.在80℃下，将2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.97mL,9.03mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)于DMSO(30mL)中的混合物搅拌5天。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.50min,MH+＝244.95(条件3)。
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3mL)中的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2-胺(1.47g,6.00mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于二乙醚中，13.2mL,6.60mmol)、Pd2(dba)3(275mg,0.300mmol)及Q-PHOS(426mg,0.600mmol)制备。在90℃下4天后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,10g硅胶，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝281.14(条件3)。
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(7mL)中的2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(197mg,0.703mmol)及HCl(4M于二噁烷中，7mL)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.39min,MH+＝225.13(条件3)。
5-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-氨.在80℃下，将2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、(环丙基甲基)甲胺盐酸盐(1.10,9.03mmol)及DBU(2.70mL,18.1mmol)于DMSO(30mL)中的混合物搅拌2天。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,20g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.59min,MH+＝240.96(条件3)。
2-(6-((环丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.将5-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-胺(1.50g,6.20mmol)、Pd2(dba)3(284mg,0.31mmol)及Q-PHOS(440mg,0.620mmol)于THF(3mL)中的混合物加热至90℃，且添加2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于二乙醚中，13.6mL,6.80mmol)。在90℃下将混合物搅拌5天。再添加Pd2(dba)3(284mg,0.31mmol)、Q-PHOS(440mg,0.620mmol)及2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于二乙醚中，13.6mL,6.80mmol)，且在80℃下将混合物搅拌6天。将混合物冷却至室温。将混合物过滤，并在减压下蒸发滤液。藉由自动化FC(Büchi,10g硅胶，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2:98→5:95→10:90→15:85→20:80→25:75)纯化粗制物，产生标题产物。
2-(6-((环丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(6mL)中的2-(6-((环丙基甲基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(115mg,0.416mmol)及HCl(4M于二噁烷中，6mL)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001371
Figure GDA0001869961860001381
N-(1-(4-溴苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺.其是根据一般程序3，自1-(4-溴苄基)-1H-吡唑-3-胺及2-(4-异丙基苯基)乙酸制备。LC-MS:tR＝0.92min,MH+＝412.21(条件4)。
实例192：N-[1-(4-环丙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.将N-(1-(4-溴苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(109mg,0.25mmol)、环丙基硼酸(64.4mg,0.75mmol)、K2CO3(51.8mg,0.375mmol)及Pd(Ph3)4(28.9mg,0.025mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物脱气，且在密闭瓶中在110℃下搅拌过夜。用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例192。LC-MS:tR＝0.94min,MH+＝374.35(条件4)。
2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.将BF3.OEt2(0.2mL)添加至2-氯吡啶-5-乙酸(1.72g,10mmol)及2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁基酯(3.58mL,20mmol)于THF(20mL)中的混合物中，并将混合物搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液骤冷混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。藉由FC(EtOAc/庚烷5:95→40:60)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.85min,MH+＝228.29(条件3)。
2-(6-环丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.将2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(250mg,1.1mmol)、环丙基硼酸(283mg,3.29mmol)、K2CO3(228mg,1.65mmol)及Pd(PPh3)4(127mg,0.11mmol)于二噁烷(11mL)中的混合物脱气。在密闭瓶中在110℃下将混合物搅拌过夜。在EtOAc与盐水之间萃取混合物，并经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,50g硅胶，EtOAc/庚烷2:98→90:10)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.50min,MH+＝234.37(条件4)。
2-(6-环丙基吡啶-3-基)乙酸.在室温下，将2-(6-环丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(148mg,0.634mmol)于HCl(4M于二噁烷中，10mL)中的混合物搅拌7h。在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.22min,MH+＝178.44(条件4)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001391
1-(4-溴苄基)-3-硝基-1H-吡唑.其是根据一般程序4，自丙酮(50mL)中的K2CO3(3.46g,25.0mmol)、4-溴苄基溴(2.50g,10.0mmol)、5-硝基-1H-吡唑(1.13g,10.0mmol)及Bu4NBr(658mg 2.00mmol)制备。过夜完成反应。藉由自动化FC(Biotage,100g硅胶，EtOAc/庚烷20:80→80:20)纯化粗制物，产生期望产物。LC-MS:tR＝0.86min(条件3)。
4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)酚.在100℃下，将1-(4-溴苄基)-3-硝基-1H-吡唑(564mg,2mmol)、Pd2(dba)3(91.6mg,0.1mmol)、四甲基二-tBuXPhos(96.2mg,0.2mmol)及KOH(673mg,12mmol)于二噁烷(2mL)及H2O(4mL)中的脱气混合物搅拌1h。用1M HCl水溶液骤冷混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,50g硅胶，MeOH/CH2Cl2 2:998→15:985)、然后藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.69min(条件3)。
3-硝基-1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑.在105℃下，将4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)酚(304mg,1.39mmol)、乙酸乙烯酯(0.256mL,2.77mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(18.5mg,0.0277mmol)及Na2CO3(88.2mg,0.832mmol)于甲苯(2mL)中的混合物搅拌4h。将混合物冷却至室温，且用H2O稀释。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,25g硅胶，EtOAc/庚烷2:8→8:2)纯化粗制物，产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.86min(条件3)。
1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺.其是根据一般程序5，自丙酮(4mL)及饱和NH4Cl水溶液(1mL)中的Zn(粉末，140mg,2.14mmol)、3-硝基-1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑(105mg,0.428mmol)制备。获得标题产物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝316.31(条件3)。
2-(4-异丙基苯基)-N-(1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺.其是根据一般程序3，自DMF(4mL)中的2-(4-异丙基苯基)乙酸(79mg,0.44mmol)、1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺(95mg,0.44mmol)、HATU(252mg,0.662mmol)及DIPEA(0.227mL,1.32mmol)制备。在1h后完成反应。藉由HPLC纯化产生标题化合物。LC-MS:tR＝0.96min,MH+＝376.33(条件4)。
实例195.N-[1-(4-环丙氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，用CH2ClI(0.0454mL,0.623mmol)及Et2Zn(1.0M于己烷中，0.415mL,0.415mmol)处理2-(4-异丙基苯基)-N-(1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(65mg,0.173mmol)于CH2Cl2(1.7mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌1h。，然后，再添加CH2ClI(0.0908mL,1.246mmol)及Et2Zn(1.0M于己烷中，0.830mL,0.830mmol,4.8当量)。将混合物升温至室温且搅拌30min。添加饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化，产生实例195。LC-MS:tR＝0.97min,MH+＝390.33(条件4)。
(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯.在0℃下，将NaH(55％于油中，197mg，约4.51mmol)添加至(外消旋)-1-(4-溴苯基)乙醇(605mg,3.01mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在0℃下将混合物搅拌30min，并添加MeI(0.94mL,15mmol)。将混合物升温至室温，且搅拌4h。添加少量水，并在减压下移除溶剂。用CH2Cl2稀释残余物，且经MgSO4干燥。将混合物过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92,20g硅胶，流速18mL/min)纯化残余物，产生标题产物。
(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(5mL)中的(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯(470mg,2.19mmol)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5M于Et2O中，5.0mL,2.5mmol)、Pd2(dba)3(100mg,0.109mmol)及Q-Phos(158mg,0.219mmol)制备。在90℃下30min后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2:98→4:96→10:90,20g硅胶，流速18mL/min)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.93min(条件3)。
(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(10mL)中的(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸叔丁基酯(240mg,0.959mmol)及HCl(4M于二噁烷中，5mL)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物，其未经进一步纯化即使用。LC-MS:tR＝0.65min(条件3)。
2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯.在0℃下，将NaH(55％于油中，12mg,0.27mmol)添加至(3,4-二氢-3-氧代基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.22mmol)于THF(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌15min，且添加MeI(0.030mL,0.34mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min，且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化产生标题产物。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝277.12(条件3)。
2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸.在室温下，将2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(7.0mg,0.030mmol)于2.5M NaOH水溶液(0.5mL)及MeOH(1.5mL)中的混合物搅拌30min。在减压下部分地移除溶剂，且用1MHCl水溶液将pH调节至3。用CH2Cl2萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.59min,MH+＝263.00(条件3)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001431
1关于羧酸的制备，参见：Page,D.；Balaux,E.；Boisvert,L.；Liu,Z.；Milburn,C.；Tremblay,M.；Wei,Zhongyong；W.,Simon；L.,Xuehong；Cheng,Y等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3695。
5-氟-2-((3-(2-(4-异丙基苯基)乙酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物.向实例106(350mg,0.993mmol)于CH2Cl2(3.5mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(343mg,1.99mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，且用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Biotage,50g硅胶，MeOH/CH2Cl2 0:1000→15:985)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.70min,MH+＝369.21(条件4)。
实例210：N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在室温下，向5-氟-2-((3-(2-(4-异丙基苯基)乙酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(175mg,0.475mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加Me3SiCN(0.119ml,0.95mmol)。将混合物搅拌5min，且逐滴添加二乙基氨甲酰氯(0.0903ml,0.713mmol)。在85℃下将混合物搅拌过夜。将混合物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生实例210。LC-MS:tR＝0.82min,MH+＝378.31(条件4)。
实例211：N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在0℃下，将5-氟-2-((3-(2-(4-异丙基苯基)乙酰胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(37.7mg,0.102mmol)添加至POCl3(1mL)中，并在0℃下将混合物搅拌10min，且然后在室温下搅拌2.5h。将混合物加热至60℃，且在此温度下搅拌2h。在0℃下将混合物缓慢滴到饱和NaHCO3水溶液上。用EtOAc萃取混合物，且用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化，产生实例211。LC-MS:tR＝0.86min,MH+＝387.26(条件4)。
5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶.在0℃下，将NaH(55％悬浮液于油中，95mg，约213mmol)添加至5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,1.78mmol)于THF(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌15min，且添加MeI(0.17mL,2.7mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min，且添加少量水。在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92,20g硅胶，流速18mL/min)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.81min,MH+＝211.02(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(1mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,0.474mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.90mL,0.95mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)及Q-Phos(34mg,0.048mmol)制备。在90min后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92,20g硅胶，流速16mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.78min,MH+＝247.15(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(10mL)中的2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯(235mg,0.954mmol)及HCl(4M于二噁烷中，10mL)制备。过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(5mL)中的6-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(230mg,1.01mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.051mmol)及Q-Phos(73mg,0.10mmol)制备。在90℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.85min,MH+＝305.12(条件3)。
2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中的2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯(198mg,0.752mmol)及HCl(4M于二噁烷中，4mL)制备。过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.57min(条件3)。
2-(2-氧代基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(5mL)中的6-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(216mg,1.01mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.051mmol)及Q-Phos(73mg,0.10mmol)制备。在90℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.78min,MH+＝291.18(条件3)。
2-(2-氧代基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(3mL)中的2-(2-氧代基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)乙酸叔丁基酯(100mg,0.401mmol)及HCl(4M于二噁烷中，3mL)制备。过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.50min(条件3)。
2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(5mL)中的5-溴吲哚(300mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)制备。在90℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.89min,MH+＝232.19(条件3)。
2-(1H-吲哚-5-基)乙酸.将2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)于MeOH(4mL)中的混合物加热至55℃，且在此温度下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。用CH2Cl2稀释残余物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分离各相，并经MgSO4干燥有机层，且过滤。在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.89min(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(5mL)中的5-溴-1-甲基吲哚(321mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)制备。在90℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.94min,MH+＝246.28(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.将2-(1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(53mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)于MeOH(4mL)中的混合物加热至55℃，且在此温度下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。用CH2Cl2稀释残余物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分离各相，并经MgSO4干燥有机层，且过滤。在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.69min(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(5mL)中的6-溴-1-甲基吲哚(321mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)制备。在90℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.95min,MH+＝246.25(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸.将2-(1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯(53mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)于MeOH(4mL)中的混合物加热至55℃，且在此温度下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。用CH2Cl2稀释残余物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分离各相，并经MgSO4干燥有机层，且过滤。在减压下移除溶剂以产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.69min(条件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(4mL)中的6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制备。在室温下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.59min,MH+＝247.11(条件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中的2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.203mmol)及HCl(4M于二噁烷中，2mL)制备。在90min后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.36min(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(4mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制备。在室温下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.88min,MH+＝247.14(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中的2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.20mmol)及HCl(4M于二噁烷中，2mL)制备。在4.5h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.60min(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(4mL)中的6-溴-1-甲基-1H-吲唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制备。在室温下1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→8:92→15:85,10g硅胶，流速10mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.88min,MH+＝247.14(条件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸.其是根据一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中的2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.20mmol)及HCl(4M于二噁烷中，2mL)制备。在6.5h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.60min(条件3)。
2-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(4mL)中的3-(4-溴苯基)-3-氟氧杂环丁烷(WO2008156726,150mg,0.649mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.43mL,0.714mmol)、Pd2(dba)3(29.7mg,0.033mmol)及Q-Phos(46mg,0.065mmol)制备。在85℃下2h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10:90→30:70→50:50→75:25)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.90min(条件3)。
2-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸.在室温下，将2-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(10mg,0.038mmol)于HCOOH(1mL)中的混合物搅拌1h。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2中，且用0.01M HCl水溶液洗涤混合物。在
Figure GDA0001869961860001501
(Biotage)中分配各层后，在减压下浓缩有机层以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.63min(条件3)。
2-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(4mL)中的3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-醇(WO2008156726,200mg,0.873mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，3.66mL,1.83mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)及Q-Phos(62mg,0.087mmol)制备。在85℃下2h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10:90→30:70→50:50→75:25)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.76min(条件3)。
2-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(1mL)中的2-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(20mg,0.076mmol)制备。在室温下1h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.48min(条件3)。
2-(4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(2.5mL)中的3-(4-溴苯基)-3-甲基氧杂环丁烷(105mg,0.462mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.02mL,0.509mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.023mmol)及Q-Phos(33mg,0.046mmol)制备。在85℃下1.5h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10:90→30:70→50:50→75:25)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.91min(条件3)。
2-(4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(1mL)中的2-(4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(25mg,0.095mmol)制备。在室温下1h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.64min(条件3)。
2-(3,3-二甲基-2-氧代基二氢吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(5mL)中的5-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(367mg,1.53mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.153mmol)制备。在90℃下1.5h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.83min,MH+＝276.28(条件3)。
2-(3,3-二甲基-2-氧代基二氢吲哚-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，2mL)及CH2Cl2(4mL)中的2-(3,3-二甲基-2-氧代基二氢吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(56mg,0.20mmol)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。
2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基二氢吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(4mL)制造5-溴-1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-酮(170mg,0.669mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，2.6mL,1.3mmol)、Pd2(dba)3(31mg,0.033mmol)及Q-Phos(48mg,0.077mmol)制备。在90℃下20min后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.89min,MH+＝290.01(条件3)。
2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基二氢吲哚-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，2mL)及CH2Cl2(4mL)中的2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基二氢吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(90mg,0.31mmol)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.63min,MH+＝275.23(条件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(4mL)中的5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(490mg,2.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，5.1mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)制备。在90℃下2h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝246.99(条件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，2mL)及CH2Cl2(4mL)中的2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸叔丁基酯(44mg,0.17mmol)制备。在室温下3h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.37min,MH+＝191.16(条件3)。
3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷.将3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-醇(WO2008156726,150mg,0.65mmol)溶解于DMF(2.00mL)中。将混合物冷却至0℃，且添加NaH(29mg,0.72mmol)。在0℃下将混合物搅拌1h，且添加MeI(0.05ml,0.79mmol)。在室温下将混合物搅拌3天以上。添加水。用醚萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→10:90→30:70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝205.30(条件3)。
2-(4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(3mL)中的3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷(100mg,0.41mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，0.9mL,0.45mmol)、Pd2(dba)3(19mg,0.021mmol)及Q-Phos(29mg,0.041mmol)制备。在90℃下2h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→3:97→5:95→10:90→25:75→50:50)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.87min(条件3)。
2-(4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(1mL)中的2-(4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)乙酸叔丁基酯(40mg,0.14mmol)制备。在室温下1h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.59min(条件3)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001531
Figure GDA0001869961860001541
实例232及233：N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺及N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺
藉由手性HPLC自实例202分离镜像异构物，产生实例232及233。每一镜像异构物的绝对构形是任意属性化。
乙酸4-氰基苯乙基酯.将吡啶(1.1mL,13.6mmol)及Ac2O(0.51mL,5.44mmol)添加至4-(2-羟基乙基)苯甲腈(200mg,1.36mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。在减压下移除溶剂，且将残余物在Et2O与1M HCl水溶液之间分配。用1M HCl水溶液、10％Na2CO3水溶液及盐水洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.77min(条件3)。
乙酸4-(N-羟基甲脒基)苯乙基酯.将H2NOH.HCl(97.2mg,1.4mmol)添加至乙酸4-氰基苯乙基酯(241mg,1.27mmol)于MeOH(4.2mL)中的溶液中。在45℃下将溶液搅拌45h，且冷却至室温。在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash,24g硅胶，MeOH/CH2Cl2 0:100→5:95)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.45min,MH+＝223.08(条件3)。
乙酸4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯.在100℃下，将乙酸4-(N-羟基甲脒基)苯乙基酯(50mg,0.225mmol)于Ac2O(0.225mL)中的混合物搅拌2h。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。在Kugelrohr炉中干燥残余物。藉由自动化FC(Combiflash,4g硅胶，MeOH/CH2Cl2 0:100→0.5:99.5)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.81min,MH+＝247.22(条件3)。
2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇.在室温下，将乙酸4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯(38.5mg,0.156mmol)、K2CO3(216mg,1.56mmol)、于MeOH(1.35mL)及水(0.15mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物吸收于EtOAc中且用水洗涤两次。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。LC-MS:tR＝0.65min(条件3)。
2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸.在室温下，将CrO3(2M于H2SO4中，0.288mL,0.575mmol)添加至2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇(23.5mg,0.115mmol)于丙酮(1.5mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌6min，且添加水。用CH2Cl2(5×)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。LC-MS:tR＝0.65min,MH+＝260.23(条件3)。
乙酸4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯.在100℃下，将乙酸4-(N-羟基甲脒基)苯乙基酯(50mg,0.225mmol)于HC(OEt)3(0.225mL)中的混合物搅拌5h。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。在Kugelrohr炉中干燥残余物以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.80min(条件3)。
2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇.在室温下，将乙酸4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯(52.2mg,0.225mmol)、K2CO3(311mg,2.25mmol)于MeOH(1.94mL)及水(0.22mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物吸收于EtOAc中且用水洗涤两次。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。LC-MS:tR＝0.59min(条件3)。
2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸.在室温下，将CrO3(2M于H2SO4中，0.585mL,1.17mmol)添加至2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇(44.5mg,0.234mmol)于丙酮(3mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌20min，且添加水。用CH2Cl2(5×)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。LC-MS:tR＝0.62min(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟环丁基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(1mL)中的1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯(US 20100197591,22mg,0.089mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，0.2mL,0.1mmol)、Pd2(dba)3(4.1mg,0.045mmol)及Q-Phos(6.3mg,0.089mmol)制备。在60℃下3h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 80:20)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.00min(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟环丁基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(0.55mL)中的2-(4-(3,3-二氟环丁基)苯基)乙酸叔丁基酯(12mg,0.050mmol)制备。在室温下2h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.78min(条件3)。
2-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(1.85mL)中的3-(4-溴苯氧基)氧杂环丁烷(WO 2012120397,68mg,0.30mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，0.70mL,0.35mmol)、Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)及X-Phos(7.1mg,0.015mmol)制备。在50℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.88min(条件3)。
2-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(1.5mL)中的2-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(40mg,0.15mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.60min(条件3)。
1-溴-4-(3,3-二氟环丁氧基)苯.将PPh3(267mg,1.02mmol)溶解于无水甲苯(2mL)中且冷却至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二乙基酯(0.165mL,1.02mmol)并在0℃下将浅黄色溶液搅拌10min。添加3,3-二氟环丁醇(100mg,0.925mmol)于甲苯(0.8ml)中的溶液。在室温下再搅拌10min后，添加4-溴酚(160mg,0.925mmol)，且在100℃下将溶液搅拌过夜。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash,40g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→5:95)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.94min(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(1.85mL)中的1-溴-4-(3,3-二氟环丁氧基)苯(78mg,0.30mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，0.74mL,0.37mmol)、Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)及X-Phos(7.1mg,0.015mmol)制备。在50℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.98min(条件3)。
2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中的2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(66mg,0.22mmol)制备。在室温下40min后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.77min(条件3)。
4-甲苯磺酸(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基酯.在室温下，将对甲苯磺酰氯(2.17g,11.4mmol)溶解于CH2Cl2(9.5mL)中。添加吡啶(1.53mL,19mmol)，然后添加3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(0.977mL,9.5mmol)。在室温下将溶液搅拌4h。用CH2Cl2稀释溶液且用0.1M HCl水溶液及饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→60:40)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝257.17(条件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷.在130℃下，将4-甲苯磺酸(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基酯(500mg,1.95mmol)、4-溴酚(371mg,2.15mmol)、KI(139mg,0.839mmol)及K2CO3(539mg,3.9mmol)于DMF(2.8mL)中的混合物搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，且在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash,12g柱，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.87min(条件3)。
2-(4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(4.9mL)中的3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(200mg,0.778mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，2.34mL,1.17mmol)、Pd2(dba)3(36mg,0.039mmol)及X-Phos(19mg,0.039mmol)制备。在室温下1.5h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.93min(条件3)。
2-(4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(3.4mL)中的2-(4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(105mg,0.36mmol)制备。在室温下1.5h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.68min(条件3)。
4-甲苯磺酸氧杂环丁-3-基甲基酯.将对甲苯磺酰氯(370mg,1.94mmol)溶解于吡啶(1.62mL,20mmol)中。添加3-氧杂环丁烷甲醇(150mg,1.62mmol)。在室温下将溶液搅拌3h。用EtOAc稀释溶液，且用0.1M HCl水溶液及饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→50:50)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.75min,MH+＝243.12(条件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧杂环丁烷.在130℃下，将4-甲苯磺酸氧杂环丁-3-基甲基酯(300mg,1.24mmol)、4-溴酚(236mg,1.36mmol)、KI(88mg,0.43mmol)及K2CO3(342mg,2.48mmol)于DMF(1.8mL)中的混合物搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，且在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash,12g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.82min(条件3)。
2-(4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(4.7mL)中的3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧杂环丁烷(182mg,0.749mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，2.2mL,1.1mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.037mmol)及X-Phos(18mg,0.037mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.89min(条件3)。
2-(4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(1.3mL)中的2-(4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(95mg,0.34mmol)制备。在室温下2h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.62min(条件3)。
4-甲苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基酯.将对甲苯磺酰氯(252mg,1.32mmol)溶解于吡啶(1.1mL)中。添加(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)甲醇(150mg,1.10mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液，并用0.1M HCl水溶液及饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.93min,MH+＝243.12(条件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯.在130℃下，将4-甲苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲基酯(232mg,0.799mmol)、4-溴酚(152mg,0.879mmol)、KI(57mg,0.34mmol)及K2CO3(221mg,1.60mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，且在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash,12g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.01min(条件3)。
2-(4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(3.3mL)中的1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯(152mg,0.522mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.57mL,0.78mmol)、Pd2(dba)3(24mg,0.026mmol)及X-Phos(12.4mg,0.026mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.04min(条件3)。
2-(4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(1.2mL)中的2-(4-((3,3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(100mg,0.306mmol)制备。在室温下2h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.85min(条件3)。
4-甲苯磺酸(3,3-二氟环丁基)甲基酯.将对甲苯磺酰氯(281mg,1.47mmol)溶解于吡啶(1.23mL)中。添加(3,3-二氟环丁基)甲醇(150mg,1.23mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液，并用0.1M HCl水溶液及饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.90min(条件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯.在130℃下，将4-甲苯磺酸(3,3-二氟环丁基)甲基酯(227mg,0.822mmol)、4-溴酚(156mg,0.904mmol)、KI(59mg,0.35mmol)及K2CO3(227mg,1.64mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，且在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash,12g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.97min(条件3)。
2-(4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(2.3mL)中的1-溴-4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯(102mg,0.368mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.52mL,0.76mmol)、Pd2(dba)3(17mg,0.018mmol)及X-Phos(8.8mg,0.018mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 10:90)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.00min(条件3)。
2-(4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(0.87mL)中的2-(4-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(72mg,0.231mmol)制备。在室温下2h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.80min(条件3)。
4-甲苯磺酸(3-氟氧杂环丁-3-基)甲基酯.将对甲苯磺酰氯(216mg,1.13mmol)溶解于CH2Cl2(0.95mL)中。添加吡啶(0.152mL,1.89mmol)及(3-氟氧杂环丁-3-基)甲醇(WO2011084402,100mg,0.943mmol)。在室温下将溶液搅拌6h。用CH2Cl2稀释溶液，且用0.1M HCl水溶液及饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝261.13(条件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧杂环丁烷.在130℃下，将4-甲苯磺酸(3-氟氧杂环丁-3-基)甲基酯(138mg,0.530mmol)、4-溴酚(101mg,0.583mmol)、KI(38mg,0.23mmol)及K2CO3(147mg,1.06mmol)于DMF(0.75mL)中的混合物搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，且在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash,12g硅胶，EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.84min(条件3)。
2-(4-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(2.0mL)中的3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧杂环丁烷(84mg,0.32mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.28mL,0.64mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)及X-Phos(7.6mg,0.016mmol)制备。在室温下3h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0:100→2:98)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.91min(条件3)。
2-(4-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中的2-(4-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(63mg,0.21mmol)制备。在室温下3h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.65min(条件3)。
5-溴-2-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)吡啶.向3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁-3-醇(US 14/018,993,1.34g,5.82mmol)于DMF(30mL)中的冰冷却溶液中添加NaH(60％于油中，303mg,7.57mmol)，且在0℃下将混合物搅拌30min。添加MeI(0.44mL,6.99mmol)，并在室温下将混合物搅拌过夜。用水(100mL)及EtOAc(100mL)稀释混合物。分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Flash master，管柱100g，流速：45mL/min,EtOAc/庚烷0:100→50:50)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.66min,MH+＝244.06(条件3)。
2-(6-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-2-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)吡啶(366mg,1.50mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd2(dba)3(69mg,0.075mmol)及X-Phos(37mg,0.075mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝280.29(条件3)。
2-(6-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(6-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.18mmol)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.40min,MH+＝224.20(条件3)。
6-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚.向6-溴-3-甲基吲哚(1.00g,4.76mmol)于DMF(20mL)中的冰冷却溶液中添加NaH(60％于油中，381mg,9.52mmol)，且在0℃下将混合物搅拌30min。添加MeI(0.449mL,7.14mmol)并在室温下将混合物搅拌2h。用水(100mL)及EtOAc(100mL)稀释混合物。分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.95min(条件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的6-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(300mg,1.34mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，5.4mL,2.7mmol)、Pd2(dba)3(61mg,0.067mmol)及X-Phos(33mg,0.067mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.98min,MH+＝260.29(条件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.19mmol)制备。在室温下3h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.75min,MH+＝204.28(条件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(Repka,L.M.；Ni,J.；Reisman,S.E.J.Am.Chem.Soc.,2010,132,14418,300mg,1.34mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，5.4mL,2.7mmol)、Pd2(dba)3(61mg,0.067mmol)及X-Phos(33mg,0.067mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.98min,MH+＝260.30(条件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(50mg,0.19mmol)制备。在室温下3h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.75min,MH+＝204.30(条件3)。
2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的1-溴-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(1.00g,3.77mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，10.6mL,5.3mmol)、Pd2(dba)3(69mg,0.076mmol)及X-Phos(37mg,0.076mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至45:55)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.02min(条件3)。
2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.3mL)中的2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(100mg,0.33mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.82min(条件3)。
5-溴-2-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶.向3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁-3-醇(2.50g,10.9mmol)于CH2Cl2(60mL)中的在-78℃下冷却的溶液中逐滴添加(二乙基氨基)三氟化硫(1.72mL,13mmol)。在-78℃下将所得混合物搅拌90min，在0℃下再搅拌20min。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)小心地骤冷混合物。分离各层且用CH2Cl2(2×100mL)萃取水相。用盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Flash master，管柱100g，流速45mL/min,EtOAc/庚烷0:100→25:75)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.72min,MH+＝232.04(条件3)。
2-(6-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-2-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶(600mg,2.59mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，10.4mL,5.2mmol)、Pd2(dba)3(118mg,0.129mmol)及X-Phos(64mg,0.129mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→20:80)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝268.20(条件3)。
2-(6-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(5.0mL)中的2-(6-(3-氟氧杂环丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.748mmol)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.50min,MH+＝212.12(条件3)。
5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶.将NaH(60％于油中，284mg,7.11mmol)添加至5-溴-3-甲基-7-氮杂吲哚(1.0g,4.74mmol)于THF(12mL)中的冰冷却溶液中。在室温下将混合物搅拌15min，然后再冷却至0℃。添加MeI(1.19mL,19mmol)，且在0℃下将所得混合物搅拌10min，然后在室温下搅拌过夜。缓慢添加水，然后添加MgSO4。将混合物过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash，管柱40g，流速40mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.87min,MH+＝226.94(条件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(30mL)中的5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,1.98mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.00mL,4.00mmol)、Pd2(dba)3(91mg,0.099mmol)及X-Phos(49mg,0.099mmol)制备。在75℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 30:70)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.76min,MH+＝261.16(条件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中的2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯(375mg,1.41mmol)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.50min,MH+＝205.18(条件3)。
5-溴-3-环丁基-1H-吲哚.在70℃下，向Et3SiH(2.45mL,15mmol)及三氯乙酸(0.75mL,7.36mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中逐滴添加5-溴吲哚(990mg,5mmol)及环丁酮(0.374mL,5mmol)于甲苯(2.5mL)中的溶液。在此温度下将所得混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并添加10％Na2CO3。添加Et2O，且分离各层。用Et2O(2×)萃取水层且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.96min,MH+＝250.07(条件3)。
5-溴-3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚.将NaH(60％于油中，175mg,4.38mmol)添加至5-溴-3-环丁基-1H-吲哚(820mg,2.92mmol)于THF(7.1mL)中的冰冷却溶液中。在室温下将反应混合物搅拌15min，且再冷却至0℃。添加MeI(0.734mL,11.7mmol)，并在0℃下将所得混合物搅拌10min，然后在室温下过夜。缓慢添加水，然后添加EtOAc。分离各层，且用EtOAc(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→15:85)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.02min,MH+＝264.08(条件3)。
2-(3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(36mL)中的5-溴-3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚(790mg,2.39mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，9.7mL,4.85mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.102mmol)及X-Phos(59mg,0.119mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 15:85)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.04min,MH+＝300.14(条件3)。
2-(3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中的2-(3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(538mg,1.41mmol)制备。在室温下3h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.84min,MH+＝244.21(条件3)。
5-溴-3-异丙基-1H-吲哚.在70℃下，向Et3SiH(2.45mL,15mmol)及三氯乙酸(0.75mL,7.36mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中逐滴添加5-溴吲哚(990mg,5mmol)及丙酮(0.532mL,7.25mmol)于甲苯(2.5mL)中的溶液。在此温度下将所得混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并添加10％Na2CO3。添加Et2O，且分离各层。用Et2O(2×)萃取水层且经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→35:65)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.94min,MH+＝238.11(条件3)。
5-溴-3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚.将NaH(60％于油中，782mg,7.06mmol)添加至5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(1.12g,4.70mmol)于THF(11.5mL)中的冰冷却溶液中。在室温下将反应混合物搅拌15min，且再冷却至0℃。添加MeI(1.18mL,18.8mmol)，并在0℃下将所得混合物搅拌10min，然后在室温下搅拌过夜。缓慢添加水，然后添加EtOAc。分离各层，且用EtOAc(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→30:70)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.00min,MH+＝252.14(条件3)。
2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(31mL)中的5-溴-3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚(570mg,2.05mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.3mL,4.15mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.102mmol)及X-Phos(59mg,0.119mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至20:80)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.02min,MH+＝288.20(条件3)。
2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中的2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(423mg,1.41mmol)制备。在室温下3h后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.82min,MH+＝232.23(条件3)。
5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈.将NaH(60％于油中，600mg,15mmol)添加至5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(2.26g,10.0mmol)于THF(24mL)中的冰冷却溶液中。在室温下将反应混合物搅拌15min，且再冷却至0℃。添加MeI(2.52mL,40.0mmol)，并在0℃下将所得混合物搅拌10min，然后在室温下搅拌过夜。缓慢添加水，然后添加EtOAc。分离各层，且用EtOAc(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0:100→40:60)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.86min,MH+＝276.06(条件3)。
2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(104mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(2.13g,8.87mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，36mL,18mmol)、Pd2(dba)3(218mg,0.443mmol)及X-Phos(406mg,0.443mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100 35:65)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.91min,MH+＝271.19(条件3)。
2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.75mL)及CH2Cl2(0.77mL)中的2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.654mmol)制备。在室温下1h后完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.67min,MH+＝215.19(条件3)。
(外消旋)-5-溴-3-羟基-1-甲基-3-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮.在室温下，向5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮(3.60g,15.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中依序添加(三氟甲基)三甲基硅烷(4.43mL,30.0mmol)及CsF(91.1mg,0.60mmol)。在室温下将所得溶液搅拌过夜。用冷水(100mL)骤冷混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash，管柱80g，流速60mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)纯化残余物，产生三甲基硅基经保护的产物。向此经分离化合物于MeOH(50mL)中的溶液中添加2M HCl水溶液(40mL)。在室温下将所得溶液搅拌2h。用CH2Cl2(100mL)稀释反应物。分离各层且用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。用盐水(1×50mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.79min(条件3)。
(外消旋)-5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)二氢吲哚-3-醇.向(外消旋)-5-溴-3-羟基-1-甲基-3-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮(2.42g,7.80mmol)于THF(100mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加BH3(1M于THF中，24mL,24mmol)。将溶液升温至室温过夜。在0℃下小心地逐滴添加2M HCl水溶液(40mL)。在室温下将两相系统搅拌5min。在0℃下逐滴添加2M NaOH水溶液(40mL)。用EtOAc(100mL)稀释所得混合物。分离各层，且用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.85min(条件3)。
5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚.向(外消旋)-5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)二氢吲哚-3-醇(3.32g,11.2mmol)于吡啶(40mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加SOCl2(1.22mL,16.8mmol,1.5当量)。将溶液升温至室温过夜。在0℃下小心地添加2M HCl水溶液(40mL)。在室温下将两相系统搅拌5min。用EtOAc(100mL)稀释所得混合物。分离各层，且用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash，管柱80g，流速60mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.96min(条件3)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(50mL)中的5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚(850mg,3.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd2(dba)3(140mg,0.153mmol)及X-Phos(75.1mg,0.153mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至25:75)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.99min(条件3)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5mL)中的2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.638mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.79min(条件3)。
2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(110mL)中的1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(2.40g,8.79mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，35.2mL,17.6mmol)、Pd2(dba)3(402mg,0.44mmol)及X-Phos(216mg,0.44mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100至25:75)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.98min(条件3)。
2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，15mL)中的2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(2.60g,8.43mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.76min(条件3)。
2-(4-(五氟化-λ6-硫烷基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(30mL)中的五氟化(4-碘苯基)-λ6-硫烷(660mg,2.00mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.0mL,4.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)及X-Phos(49mg,0.10mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.89min(条件3)。
2-(4-(五氟化-λ6-硫烷基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(3.0mL)中的2-(4-(五氟化-λ6-硫烷基)苯基)乙酸叔丁基酯(103mg,0.30mmol)制备。在室温下30min后完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.79min(条件3)。
2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(30mL)中的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(462mg,2.00mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.0mL,4.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)及X-Phos(49mg,0.10mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.94min,MH+＝260.25(条件3)。
2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中的2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯(77.8mg,0.30mmol)制备。在室温下过夜完成反应。在减压下移除溶剂，产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.70min(条件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯.向4-羟基-3-甲基苯乙酸甲酯(0.33mL,2mmol)及Cs2CO3(1.30g,4.00mmol)于DMF(5.3mL)中的冰冷却溶液逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.46mL,3.0mmol)。在室温下将混合物搅拌3天以上，同时升温至室温。将混合物自水(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。分离各层。用EtOAc(2×5mL)萃取水层。用水(2×10mL)及盐水(1×10mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.90min(条件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.向2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯(710mg,2.59mmol)于THF(8.2mL)及MeOH(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(2.8mL)。在室温下将溶液搅拌1h。在减压下移除溶剂。用水稀释残余物且用EtOAc(1×)洗涤。用1M HCl水溶液酸化水相。用CH2Cl2(3×)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.80min(条件3)。
5-溴-3-氟-2-(吡咯烷-1-基)吡啶.向5-溴-2,3-二氟吡啶(680mg,3.51mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加吡咯烷(0.307mL,3.68mmol)，且然后添加DBU(1.10mL,7.36mmol)。将混合物加热至80℃且在此温度下搅拌一天。将混合物冷却至室温。用饱和NaHCO3水溶液(200mL)及EtOAc(200mL)稀释混合物。分离各层，且用EtOAc(1×100mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(2×200mL)及盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.85min,MH+＝245.09(条件3)。
2-(5-氟-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-3-氟-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(504mg,2.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.22mL,4.11mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.10mmol)及X-Phos(50mg,0.10mmol)制备。在50℃下1h后完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.66min,MH+＝281.22(条件3)。
2-(5-氟-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，10mL)中的2-(5-氟-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.713mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.44min,MH+＝225.16(条件3)。
4-溴甲基-2,6-二氟苯甲腈.将2,6-二氟-4-(羟基甲基)苯甲腈(WO 2003101423,2.97g,17.6mmol)溶解于THF(80mL)中。添加PPh3(5.07g,19.3mmol)且将混合物冷却至0℃。逐份添加CBr4(7.28g,22.0mmol)。将混合物搅拌20h，同时升温至室温。将混合物过滤，且将滤液在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配。经MgSO4干燥有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Büchi,50g硅胶，流速26mL/min,EtOAc/庚烷1:99→3:97→8:92→15:85)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.85min(条件3)。
2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈.其是根据一般程序4，自丙酮(7mL)中的K2CO3(2.13g,15.4mmol)、4-溴甲基-2,6-二氟苯甲腈(716mg,3.09mmol)、5-硝基-1H-吡唑(349mg,3.09mmol)及Bu4NBr(114mg,0.309mmol)制备。在1h后完成反应。藉由自动化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1:99→10:90→20:80→50:50→80:20,24g硅胶，流速35mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.81min,MH+＝242.22(条件3)。
4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2,6-二氟苯甲腈.其是根据一般程序5，自EtOH及水的2:1混合物(21mL)中的Fe(粉末，358mg,6.42mmol)、2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(565mg,2.14mmol)及NH4Cl(572mg,10.7mmol)制备。在85℃下45min后完成反应。此产生粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.60min,MH+＝276.16(条件3)。
2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(15mL)中的1-(4-溴苯基)环丙烷-1-甲腈(227mg,1.00mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)及X-Phos(25mg,0.05mmol)制备。在45℃下2天后完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.92min,MH+＝258.14(条件3)。
2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中的2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(77.4mg,0.030mmol)制备。在0℃下2.5h后完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.68min(条件3)。
2-(4-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(15mL)中的(1-(4-溴苯基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(Isabel,E.；Bateman,K.P.；Chauret,N.；Cromlish,W.；Desmarais,S.；Duong,Le T.；Falgueyret,J.-P.；Gauthier,J.Y.；Lamontagne,S.；Lau,C.K.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,887,200mg,0.601mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，2.40mL,1.20mmol)、Pd2(dba)3(28mg,0.030mmol)及X-Phos(15mg,0.030mmol)制备。在45℃下2天后完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.13min(条件3)。
2-(4-(1-羟基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.向2-(4-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(200mg,0.534mmol)于THF(12mL)中的冰冷却溶液添加四丁基氟化铵(1.0M于THF中，1.7mL,1.7mmol)。在0℃下将所得溶液搅拌30min。用EtOAc(10mL)稀释溶液且添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Flash Master,25g硅胶，流速30mL/min,EtOAc/庚烷0:100→20:80)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.83min(条件3)。
2-(4-(1-羟基环丙基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中的2-(4-(1-羟基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(75mg,0.030mmol)制备。在0℃下2.5h后完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.55min(条件3)。
乙酸(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯.在120℃下，向Ac2O(8.08mL,84.7mmol)中添加2-氰基-3,6-二甲基吡啶1-氧化物(WO 2006066968,2.27g,14.9mmol)。在120℃下将所得溶液搅拌5min，且加热至回流并保持1h。将混合物冷却至室温，并倾倒至冰(63g)中。然后用NaHCO3中和混合物。添加Et2O(70mL)，且分离各层。用Et2O(2×35mL)萃取水相，且用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC藉由(FlashMaster，管柱100g，流速45mL/min,EtOAc/庚烷0:100→40:60)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.69min,MH+＝191.95(条件3)。
6-(羟基甲基)-3-甲基吡啶甲腈.将K2CO3(41.7mg,0.302mmol)添加至乙酸(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯(1.79g,9.37mmol)于MeOH(12.6mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌过夜。添加水(25mL)，且用5％AcOH水溶液中和混合物。添加CH2Cl2，且分离各相。用CH2Cl2(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生至粗标题化合物。LC-MS:tR＝0.51min,MH+＝149.18(条件3)。
6-(氯甲基)-3-甲基吡啶甲腈.在室温下，将6-(羟基甲基)-3-甲基吡啶甲腈(1.49g,9.35mmol)及SOCl2(1.61mL,9.35mmol)于CH2Cl2(35.2mL)中的溶液搅拌6h。在减压下移除溶剂。添加甲苯(20mL)，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.74min,MH+＝167.09(条件3)。
3-甲基-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈.其是根据一般程序4，自DMF(6mL)中的K2CO3(1.26g,9.13mmol)、6-(氯甲基)-3-甲基吡啶甲腈(1.64g,9.19mmol)、5-硝基-1H-吡唑(859mg,7.60mmol)制备。过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→40:60,40g硅胶，流速40mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.75min,MH+＝244.18(条件3)。
6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲基吡啶甲腈.其是根据一般程序5，自EtOH及水的2:1混合物(43mL)中的Fe(粉末，1.03g,18.3mmol)、3-甲基-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(1.90g,6.09mmol)及NH4Cl(1.23g,30.4mmol)制备。在100℃下过夜完成反应。此产生粗标题化合物。
2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的1-溴-4-(1-甲基环丙基)苯(500mg,2.37mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，9.50mL,4.75mmol)、Pd2(dba)3(108mg,0.118mmol)及X-Phos(58mg,0.12mmol)制备。在50℃下2h后完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.01(条件3)。
2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(17mL)中的2-(4-(1-甲基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(500mg,2.03mmol)制备。在0℃下2.5h后完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.79min(条件3)。
2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(32mL)中的1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯(WO 2013011033,575mg,2.11mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.40mL,4.20mmol)、Pd2(dba)3(97mg,0.105mmol)及X-Phos(52mg,0.105mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.02(条件3)。
2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.23mL)及CH2Cl2(0.23mL)中的2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁基酯(63mg,0.20mmol)制备。在0℃下2.5h后完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.82min(条件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(468mg,2.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.24mL,4.12mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.103mmol)及X-Phos(51mg,0.103mmol)制备。在50℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.96,MH+＝263.28(条件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.14mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.71min,MH+＝207.20(条件3)。
2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(468mg,2.06mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.24mL,4.12mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.103mmol)及X-Phos(51mg,0.103mmol)制备。在50℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.96(条件3)。
2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.14mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.72min,MH+＝207.20(条件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(30mL)中的6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(Wang,X.；Lu,Y.；Dai,H.-X.；Yu,J.-Q.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,12203,480mg,2.11mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，8.46mL,4.23mmol)、Pd2(dba)3(97mg,0.106mmol)及X-Phos(52mg,0.106mmol)制备。在50℃下2h后完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.96(条件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酸叔丁基酯(300mg,1.14mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由HPLC纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.72min,MH+＝207.19(条件3)。
4-溴-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向5-溴-2-甲基酚(1.87g,10mmol)及Cs2CO3(4.23g,13mmol)于DMF(20mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.67mL,11mmol)。将混合物搅拌过夜，同时升温至室温。将混合物在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水(3×100mL)及盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.96min(条件3)。
2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(20mL)中的4-溴-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(800mg,2.97mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，12.0mL,6.00mmol)、Pd2(dba)3(136mg,0.150mmol)及X-Phos(73mg,0.150mmol)制备。在50℃下2h后完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.00(条件3)。
2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(300mg,0.986mmol)制备。在室温下过夜完成反应。LC-MS:tR＝0.81min(条件3)。
2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯.向2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸乙酯(Cho,Y.；Kim,M.S.；Kim,Ho S.；Ann,J.；Lee,J.；Pearce,L.V.；Pavlyukovets,V.A.；Morgan,M.A.；Blumberg,P.M.；Lee,J.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,5227,2.87g,14.5mmol)及Cs2CO3(6.13g,18.8mmol)于DMF(20mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.42mL,15.9mmol)。将混合物搅拌过夜，同时升温至室温。将混合物在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水(3×100mL)及盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.91min(条件3)。
2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.向2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(2.00g,7.14mmol)于THF(50mL)及MeOH(10mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(10mL)。在室温下将溶液搅拌1h。在减压下移除溶剂。用水稀释残余物并用EtOAc(1×)洗涤。用2MHCl水溶液酸化水相。用CH2Cl2(3×)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.77min(条件3)。
外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(7.7mL)中的外消旋-1-溴-4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)环丙基)苯(0.156mL,0.896mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，3.20mL,1.60mmol)及双(tri-叔丁基膦)钯(0)(45.8mg,0.0896mmol)制备。在室温下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.01(条件3)。
外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.23mL)及CH2Cl2(0.23mL)中的外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(61mg,0.20mmol)制备。在0℃下3h后完成反应。LC-MS:tR＝0.82min(条件3)。
一般程序10，用于芳基乙酸衍生物的制备.在室温与90℃之间搅拌溴芳基/溴杂芳基(1当量)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.2当量))、Pd2(dba)3(0.05当量)及Q-Phos或X-Phos(0.1当量)于二噁烷(0.5M)中的溶液直至起始材料耗尽(0.33-18h)。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。层析纯化产生芳基乙酸叔丁基酯。
在0℃下制备芳基乙酸叔丁基酯于可选地含有CH2Cl2的酸(HCl/二噁烷或HCOOH)中的溶液。在0℃下搅拌此混合物，可选地升温至室温，直至起始材料耗尽。在减压下移除溶剂以产生粗期望芳基乙酸衍生物。
遵循一般程序10，已制备以下实例
Figure GDA0001869961860001821
Figure GDA0001869961860001831
2-(4-(1-甲氧基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(44mL)中的1-溴-4-(1-甲氧基环丙基)苯(790mg,2.92mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，11.7mL,5.80mmol)、Pd2(dba)3(133mg,0.146mmol)及X-Phos(72mg,0.15mmol)制备。在45℃下2.5h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash，丙酮/庚烷0:100→85:15,40g硅胶，流速40mL/min)纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.94min,MH+＝263.25(条件3)。
2-(4-(1-甲氧基环丙基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中的2-(4-(1-甲氧基环丙基)苯基)乙酸叔丁基酯(84mg,0.30mmol)制备。在0℃下2.5h后完成反应。LC-MS:tR＝0.70min(条件3)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001832
Figure GDA0001869961860001851
Figure GDA0001869961860001861
Figure GDA0001869961860001871
Figure GDA0001869961860001881
Figure GDA0001869961860001891
Figure GDA0001869961860001901
Figure GDA0001869961860001911
Figure GDA0001869961860001931
实例385：N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺及实例386：N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.在室温下，向实例71(205mg,0.57mmol)及二氟甲烷亚磺酸锌(355mg,1.14mmol)于DMSO(3.2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.0446mL,0.57mmol)。在剧烈搅拌的同时缓慢添加
Figure GDA0001869961860001941
TBH70X(叔丁基氢过氧化物；于水中的70重量％溶液，0.23mL,1.71mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。再添加二氟甲烷亚磺酸锌(355mg,1.14mmol)及
Figure GDA0001869961860001942
TBH70X。在室温下将混合物搅拌4夜以上。将反应混合物在CH2Cl2(5mL)与饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。分离各层,且用萃取水相CH2Cl2(3×5mL)。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由制备型HPLC(管柱：WatersXBridge,30×75mm,10μm,UV/MS，碱性条件)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS分别为：tR＝0.90min,MH+＝410.18及tR＝0.89min,MH+＝410.19(条件3)。
2-(1λ4-二氮烯亚基)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-酮及(外消旋)-2-(1λ4-二氮烯亚基)-1-(3-甲基苯并二氢吡喃-7-基)乙-1-酮.在-5℃下，向3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酸(710mg,3.69mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物中添加草酰氯(0.474mL,5.54mmol)及4滴DMF。将混合物升温至室温保持2h以上。在真空中浓缩混合物(用N2回填)。将所得油状物溶解于THF(20mL)中且冷却至-5℃。添加(三甲基硅基)重氮甲烷(2.0M于己烷中，4.15mL,8.31mmol)并将混合物升温至室温过夜。在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash，庚烷→EtOAc/庚烷1:3，管柱：80g，流速：60mL/min)纯化残余物，产生两种标题产物的混合物。混合物的LC-MS:tR＝0.80min,MH+＝217.20(条件3)。
2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酸乙酯及(外消旋)-2-(3-甲基苯并二氢吡喃-7-基)乙酸乙酯.向先前混合物(280mg,1.29mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中逐滴添加苯甲酸银(178mg,0.777mmol)于Et3N(5.0mL)中的溶液。在室温下将所得黑色溶液搅拌19h。经由硅藻土过滤黑色悬浮液。用EtOAc冲洗垫。在真空中浓缩滤液。藉由HPLC纯化粗制物，产生两种单独的标题产物。LC-MS分别为：tR＝0.90min,MH+＝235.22及tR＝0.90min(条件3)。
(外消旋)-2-(3-甲基苯并二氢吡喃-7-基)乙酸.向(外消旋)-2-(3-甲基苯并二氢吡喃-7-基)乙酸乙酯(38mg,0.162mmol)于DMF(1.00mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M,0.5mL)。在室温下将所得溶液搅拌4h。用甲酸(0.5mL)中和溶液，过滤且然后藉由制备型HPLC纯化，以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.74min(条件3)。
5-溴-3-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用丙酮(25mL)中的K2CO3(1.87g,13.6mmol)、5-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(760mg,2.71mmol)及5-硝基-1H-吡唑(313mg,2.71mmol)制备。在2h后完成反应。粗制物未经纯化。LC-MS:tR＝0.78min,MH+＝302.98(条件3)。
5-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈.向5-溴-3-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.02g,3.04mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(6.2mL)中的溶液中依序添加Zn(CN)2(196mg,1.67mmol)、Pd2(dba)3(60.7mg,0.066mmol)、1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁(45.5mg,0.082mmol)及聚(甲基氢硅氧烷)(PMHS)(0.067mL)。在150℃下在微波中在40min期间搅拌所得混合物。将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，且在真空中浓缩滤液。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→40:60，管柱24g，流速35mL/min)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.70min,MH+＝248.17(条件3)。
6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟烟腈.在N2下，向5-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)烟腈(260mg,0.899mmol)于EtOAc(9.22mL)中的溶液中添加Pd(10wt.％于活性炭上，52mg,0.489mmol)。将烧瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室温下在H2气氛下将黑色悬浮液搅拌30h。经由硅藻土过滤黑色悬浮液，且用EtOAc冲洗硅藻土。在真空中浓缩滤液。在N2下，向先前残余物于THF(9.22mL)中的溶液中添加Pd(10wt.％于活性炭上，52mg,0.49mmol)。将烧瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室温下在H2气氛下将黑色悬浮液搅拌过夜。藉由HPLC纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.40min,MH+＝218.16(条件3)。
2-(4-(1-氰基-3,3-二氟环丁基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自THF(2.9mL)中的1-(4-溴苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲腈(WO2012027322,92.7mg,0.337mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.4mL,0.70mmol)、Pd2(dba)3(15.4mg,0.017mmol)及X-Phos(8.3mg,0.017mmol)制备。在45℃下过夜完成反应。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.95min,MH+＝308.13(条件3)。
2-(4-(1-氰基-3,3-二氟环丁基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.15mL)及CH2Cl2(0.15mL)中的2-(4-(1-氰基-3,3-二氟环丁基)苯基)乙酸叔丁基酯(42mg,0.13mmol)制备。在0℃下3h后完成反应。LC-MS:tR＝0.74min(条件3)。
2-溴-3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用丙酮(26mL)中的K2CO3(2.01g,14.6mmol)、2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶(799mg,2.91mmol)及5-硝基-1H-吡唑(336mg,2.91mmol)制备。在2h后完成反应。粗制物未经纯化。LC-MS:tR＝0.80(条件3)。
3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈.向2-溴-3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.13g,3.51mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(7.2mL)中的溶液中依序添加Zn(CN)2(226mg,1.93mmol)、Pd2(dba)3(70.1mg,0.0766mmol)、1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁(52.6mg,0.0948mmol)及聚(甲基氢硅氧烷)(PMHS)(0.077mL)。在150℃下在微波中将混合物搅拌40min。经硅藻土过滤混合物，且用EtOAc冲洗硅藻土。在真空中浓缩滤液。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→30:70，管柱24g，流速35mL/min)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.74,MH+＝248.20(条件3)。
6-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟吡啶甲腈.在N2下，向3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(320mg,1.08mmol)于EtOAc(11.1mL)中的溶液中添加Pd(10wt.％于活性炭上，64mg,0.56mmol)。将烧瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室温下在H2气氛下将黑色悬浮液搅拌过夜。经由硅藻土过滤黑色悬浮液，且用EtOAc冲洗硅藻土。在真空中浓缩滤液。藉由HPLC纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.48min,MH+＝218.18(条件3)。
2-(3-氰基-4-异丁基苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中的5-溴-2-异丁基苯甲腈(136mg,0.57mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.24mL,0.62mmol)、Pd2(dba)3(26.2mg,0.0286mmol)及Q-Phos(41.1mg,0.0571mmol)制备。在85℃下30min后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→60:40)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.00min,MH+＝273.97(条件4)。
2-(3-氰基-4-异丁基苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCl(4M于二噁烷中，7mL)及CH2Cl2(1.4mL)中的2-(3-氰基-4-异丁基苯基)乙酸叔丁基酯(33mg,0.12mmol)制备。在室温下过夜完成反应。LC-MS:tR＝0.73min(条件3)。
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860001981
实例394：N-[1-(5-氮杂环丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.向实例94(80mg,0.192mmol)、Pd2(dba)3(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子筛(4A粉末，100mg)于甲苯(2.00mL)中的脱气混合物中添加氮杂环丁烷(0.04mL,0.57mmol)。在密闭瓶中在95℃下将反应物搅拌17h。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.74min,MH+＝390.20(条件3)。
实例395：2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺.向实例94(80mg,0.192mmol)、Pd2(dba)3(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子筛(4A粉末，100mg)于甲苯(2.00mL)中的脱气混合物中添加吡咯烷(0.05mL,0.57mmol)。在密闭瓶中在110℃下将反应物搅拌17h。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.75min,MH+＝404.23(条件3)。
实例396：N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺.向实例94(80mg,0.192mmol)、Pd2(dba)3(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子筛(4A粉末，100mg)于甲苯(2.00mL)中的脱气混合物中添加3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(57.6mg,0.57mmol)。在密闭瓶中在110℃下将反应物搅拌17h。将混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。藉由HPLC纯化粗制物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.78min,MH+＝440.17(条件3)。
2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中的4-溴-1-(环丙基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯(146mg,0.47mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.04mL,0.52mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.020mmol)及Q-Phos(34mg,0.050mmol)制备。在85℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→60:40)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.04min,MH+＝223.23(条件4)。
2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(0.60mL)中的2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(30mg,0.087mmol)制备。在室温下2h后完成反应。
4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物.向乙酰溴(10.7mL,143mmol)于AcOH(22.3mL)中的搅拌溶液中逐份添加5-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2500mg,14.5mmol)。在室温下将混合物搅拌2.5h。将混合物小心地倾倒至冰上，且小心地逐份添加固体K2CO3。用EtOAc(95mL)萃取水层且用盐水(20mL)洗涤有机层。用NaCl饱和合并的水层，且添加CH2Cl2/iPrOH3/1(100mL)。在室温下将混合物搅拌2h。分离各层，且用CH2Cl2/iPrOH 3/1(2×100mL)及CH2Cl2(1×200mL)萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.51min,MH+＝206.06(条件3)。
乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基酯.在120℃下，向Ac2O(7.39mL,77.5mmol)中添加4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(2.98g,13.6mmol)。在120℃下将所得溶液搅拌5min，且在回流下搅拌30min。将混合物冷却至室温，并倾倒至冰(57g)上。用NaHCO3中和混合物。添加Et2O(60mL)，且分离各层。用Et2O(2×30mL)萃取水相，且用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→30:70，管柱80g，流速60mL/min)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.73min,MH+＝248.08(条件3)。
(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇.将K2CO3(25.9mg,0.187mmol)添加至乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基酯(1680mg,5.82mmol)于MeOH(7.8mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌过夜。再添加K2CO3(1674mg,12.1mmol,2.082当量)，且在室温下将混合物搅拌1h。添加水(16mL)，且用5％AcOH水溶液中和混合物。添加CH2Cl2，且分离各层。用CH2Cl2(2×)萃取水相，且用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.55min,MH+＝206.06(条件3)。
4-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶.向(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(810mg,3.76mmol)于DMF(4.8mL)中的升温(50℃)混合物中添加PBr3(0.389mL,4.14mmol)。在50℃下将混合物搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，用水(240mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液碱化。添加EtOAc，并分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层，且用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗标题产物。LC-MS:tR＝0.78min,MH+＝269.97(条件3)。
4-溴-5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶.其是根据一般程序4，使用丙酮(31mL)中的K2CO3(2.38g,17.3mmol)、4-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶(952mg,3.45mmol)及5-硝基-1H-吡唑(399mg,3.45mmol)制备。在3h后完成反应。粗制物未经纯化。LC-MS:tR＝0.78,MH+＝301.02(条件3)。
5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)异烟腈.向4-溴-5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.38g,4.15mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(8.5mL)中的溶液中依序添加Zn(CN)2(268mg,2.28mmol)、Pd2(dba)3(83mg,0.091mmol)、1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁(62.3mg,0.112mmol)及聚(甲基氢硅氧烷)(0.091mL)。在150℃下在微波中将混合物搅拌40min。经硅藻土过滤混合物，且用EtOAc冲洗硅藻土。在真空中浓缩滤液。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→70:30，管柱24g，流速35mL/min)纯化残余物，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.72(条件3)。
2-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟异烟腈.向5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)异烟腈(815mg,2.35mmol)于EtOAc(24mL)中的溶液中添加炭载Pd(10wt.％,163mg,1.53mmol)。将烧瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室温下在H2气氛下将黑色悬浮液搅拌过夜。经由硅藻土过滤黑色悬浮液。用EtOAc冲洗硅藻土。在真空中浓缩滤液。藉由HPLC纯化约300mg残余物。合并所得部分且添加CH2Cl2。分离各层，且用CH2Cl2(2×)萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，且在真空中浓缩溶剂以获得粗标题产物。LC-MS:tR＝0.45,MH+＝218.18(条件3)。
2-(4-(1-氰基环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中的1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈(WO2006018725,170mg,0.59mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.28mL,0.64mmol)、Pd2(dba)3(27mg,0.029mmol)及Q-Phos(42mg,0.059mmol)制备。在85℃下1h后完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→50:50)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.91min,MH+＝326.04(条件4)。
2-(4-(1-氰基环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自TFA(0.36mL)及CH2Cl2(0.35mL)中的2-(4-(1-氰基环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁基酯(36mg,0.11mmol)制备。在0℃下2.5h后完成反应。LC-MS:tR＝0.65(条件4)。
2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸甲酯.向2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(200mg,1.11mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(470mg,1.44mmol)。将混合物冷却至0℃，且逐滴添加甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯(853mg,4.44mmol)。将混合物搅拌过夜，同时升温至室温。再添加Cs2CO3(1.88g,5.76mmol)及甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯(853mg,4.44mmol)。将混合物搅拌过夜。添加水，且用EtOAc(2×)萃取混合物。在减压下移除溶剂。藉由FC(EtOAc/庚烷10:90→20:80→25:75→50:50→75:25→100:0)纯化残余物，产生标题产物。
2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸.向2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸甲酯(50.0mg,0.18mmol)于THF(1.00mL)及MeOH(0.15mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.23mL)。在室温下将混合物搅拌过夜，且在真空中移除有机挥发物。用水稀释残余物并用EtOAc(1×)洗涤。用1M HCl水溶液酸化水层。用CH2Cl2(3×)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。
4-溴-2-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向4-溴-2-环丙基酚(240mg,1.13mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(550mg,1.69mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.555mL,5.63mmol)。在90℃下将混合物搅拌2h，且冷却至室温。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷1:1)纯化粗制物，产生标题产物。
2-(3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的4-溴-2-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(144mg,0.488mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，2.20mL,1.10mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)及Q-Phos(23mg,0.049mmol)制备。在85℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→50:50)纯化，产生标题产物。
2-(3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中的2-(3-环丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(30mg,0.091mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。LC-MS:tR＝0.77(条件4)。
2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(300mg,1.18mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，3.40mL,1.70mmol)、Pd2(dba)3(54mg,0.059mmol)及Q-Phos(56mg,0.118mmol)制备。在85℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→100:0)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.02(条件4)。
2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中的2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(32mg,0.11mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。LC-MS:tR＝0.77(条件4)。
4-溴-2-乙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向4-溴-2-乙基酚(300mg,1.49mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(632mg,1.94mmol)。将混合物冷却至0℃，且添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.215mL,1.49mmol)。将混合物搅拌90min，同时升温至室温。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以产生粗标题产物。LC-MS:tR＝0.99(条件3)。
2-(3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的4-溴-2-乙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(100mg,0.353mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.40mL,0.70mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)及X-Phos(17mg,0.035mmol)制备。在85℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→80:20)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.02(条件4)。
2-(3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中的2-(3-乙基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(86mg,0.27mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。LC-MS:tR＝0.77(条件4).
5-溴-1,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯.向4-溴-2,6-二甲基苯酚(300mg,1.49mmol,1当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(632mg,1.94mmol)。将混合物冷却至0℃，且添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.215mL,1.49mmol)。将混合物搅拌过夜，同时升温至室温。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下移除溶剂。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→100:0)纯化粗制物，产生标题产物。
2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的5-溴-1,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(100mg,0.353mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，1.40mL,0.70mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)及X-Phos(17mg,0.035mmol)制备。在85℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→80:20)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝1.01(条件4)。
2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中的2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸叔丁基酯(96mg,0.30mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。LC-MS:tR＝0.76(条件4).
2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯.其是根据一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中的5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(334mg,1.17mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)氯化锌(II)(0.5M于Et2O中，3.40mL,1.70mmol)、Pd2(dba)3(54mg,0.058mmol)及X-Phos(56mg,0.117mmol)制备。在85℃下过夜完成反应。藉由自动化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0:100→80:20)纯化，产生标题产物。LC-MS:tR＝0.97(条件4)。
2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸.其是根据一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中的2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸叔丁基酯(92mg,0.30mmol)制备。在室温下2.5h后完成反应。LC-MS:tR＝0.70(条件4).
以下实例是根据一般程序3，自适宜羧酸及氨基吡唑制备：
Figure GDA0001869961860002071
活体外方法-藉助FLIPR分析量测钙通道通量.
使用钙指示剂染料Fluo-4-AM(Molecular Devices)及FLIPR技术(荧光成像板读数器，Molecular Devices)(Xie X、Van Deusen AL、Vitko I、Babu DA、Davies LA、HuynhN、Cheng H、Yang N、Barrett PQ、Perez-Reyes E.Validation of high throughputscreening assays against three subtypes of Ca(v)3 T-type channels usingmolecular and pharmacologic approaches.Assay and Drug DevelopmentTechnologies 2007,5(2),191-203)，分析重组表现电压依赖性T型钙信道亚单位α-1G(Cav3.2)或电压依赖性L型钙信道亚单位α-1C(Cav1.2)的HEK293细胞的钙通量。将重组表现Cav3.2的HEK293细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素(penicilin，Life Technologies)、100μg/ml链霉素(streptomycin，Life Technologies)及1mg/mlG418(Life Technologies)的DMEM生长培养基(Life Technologies)中。将重组表现Cav1.2的HEK293细胞维持在补充有10％FBS、0.1mg/ml G418(Life Technologies)、0.1mg/ml潮霉素(hygromycin，Life Technologies)及40μg/ml博来霉素(zeocin，Life Technologies)的DMEM生长培养基(Life technologies)中。
用PBS将细胞洗涤一次，然后在0.25％胰蛋白酶/EDTA(Life Technologies)中解离，且以30,000个细胞/孔的密度接种至聚-D-离胺酸包覆的384孔黑色透明底板(BDBiosciences)中。在37℃下将所接种的板培育过夜。
在即将实施分析之前，移除培养基且在37℃下用负载缓冲液将细胞处理1小时，该负载缓冲液含有HBSS 1×(137mM NaCl；5.4mM KCl；0.25mM Na2HPO4；1.3mM CaCl2；0.4mMMgSO4；0.5mM MgCl2；0.4mM KH2PO4，pH 7.4)、0.375g/L NaHCO3、20mM Hepes，补充有3μMFluo-4-AM及0.15％Pluronic(Life Technologies)。然后用分析缓冲液(HBSS 1×；0.375g/L NaHCO3；20mM Hepes；1％FBS；pH 7.4)将细胞洗涤三次，且在50μl洗涤缓冲液中静置30分钟。
将测试化合物的原液制备成于DMSO中的10mM浓度。对于Cav3.2分析，在TEAC缓冲液(100mM四乙基氯化铵；20mM Hepes；2.5mM CaCl2；5mM KCl；1mM MgCl2；1％FBS；pH 7.2)中制备化合物的连续稀释物，对于Cav1.2分析，在分析缓冲液中制备连续稀释物。将测试化合物添加至细胞中以获得10μM至0.05nM的3倍稀释范围。将化合物与细胞一起培育3分钟，且藉由添加CaCl2至10mM的最终浓度(Cav3.2分析)或藉由添加KCl至20mM的最终浓度(Cav1.2分析)来刺激Ca2+进入。记录每孔的荧光增加的动力学，且使用针对每一化合物浓度的荧光迹线下面积、使用非线性回归S型浓度-反应曲线分析及内部软件产生抑制曲线。计算IC50值且其代表抑制50％的在媒剂而非测试化合物存在下获得的信号所需的化合物浓度。以类似方式，已量测所有所例示化合物对Cav3.1及Cav3.3通道的拮抗活性(IC50值)。对于Cav3.1，所有所例示化合物的拮抗活性(IC50值)介于0.3nM至1210nM范围内；且对于Cav3.3，介于0.8nM至1280nM范围内。
在下表中，呈现针对Cav3.2通道产生的IC50值。
Figure GDA0001869961860002091
Figure GDA0001869961860002101
Figure GDA0001869961860002111
Figure GDA0001869961860002131

Claims (25)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002083344890000011
其中
X代表环碳或环氮原子；
R1代表
(C2-6)烷基；
经氰基或(C1-3)烷氧基单取代的(C2-4)烷基；
(C1-4)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
五氟化硫基；
(C3-6)环烷基-L1-，其中
该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基单取代，或经氟二取代，或经两个氟取代基及一个选自(C1-3)烷基及氰基的取代基三取代；且
连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基；
5元或6元杂芳基，其独立地可选经(C1-3)烷基单取代；或-NR11R12，其中
R11及R12独立地代表氢、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、经氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基；
或R11及R12与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的4至6元环、2-氧代基-吡咯烷基或吗啉基；
且(R4)n不存在(即n＝0)或代表一或两个取代基，其独立地选自以下各项：(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素及氰基；
或R1与(R4)n一起形成稠合至苯基/吡啶环的非芳香族5元或6元环；其中该5元或6元环可选地含有一或两个独立地选自氧及氮的杂原子；其中该稠合的5元或6元非芳香族环独立地可选地进一步经氧代基或(C1-3)烷基单取代，经(C1-3)烷基二取代，或经二取代、三取代或四取代，其中一个取代基是氧代基且其余取代基是(C1-3)烷基；
或R1与(R4)n一起形成稠合至该苯基/吡啶环的芳香族5元或6元环；其中该5元或6元环可选地含有一或两个选自氮的杂原子，其中该稠合的5元或6元芳香族环独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C1)氟烷基或氰基；
或R1代表甲基或卤素；且(R4)n代表一个选自(C1-3)氟烷氧基的取代基，该取代基在-CH2-CO-NH-基团的附接点的邻位或间位附接至该苯基/吡啶基环；
Y代表环碳原子或环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷基-氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；卤素；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22独立地代表氢或(C1-3)烷基，或R21及R22与其所附接的氮原子一起形成可选地经氟单取代或二取代的4至6元环或吗啉基；
且
(R5)m不存在(即m＝0)或代表一或两个取代基，其独立地选自以下各项：(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X代表环碳原子；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1代表
(C2-6)烷基；
经氰基或(C1-3)烷氧基单取代的(C2-4)烷基；
(C1-4)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
五氟化硫基；
(C3-6)环烷基-L1-，其中
该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基单取代，或经氟二取代，或经两个氟取代基及一个(C1-3)烷基取代基三取代；且
连接基L1代表直接键、(C1-2)亚烷基、氧或(C1-2)亚烷基-氧基；
5元或6元杂芳基，其选自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基；其中该杂芳基独立地可选地经(C1-3)烷基单取代；或
-NR11R12，其中
R11及R12独立地代表氢、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、经氟单取代或二取代的(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基；
或R11及R12与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环或2-氧代基-吡咯烷基，氮杂环丁基或吡咯烷基环二者独立地可选地经氟单取代或二取代；
且(R4)n不存在(即n＝0)或代表一个取代基，其选自以下各项：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素及氰基；
或R1与(R4)n一起形成非芳香族5元或6元环，其稠合至该苯基/吡啶环以形成二环系统；其中该二环系统选自2,3-二氢-苯并噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-吲哚基及2,3-二氢-苯并呋喃基；其中该二环系统的该非芳香族5元或6元环部分独立地可选地进一步经氧代基单取代；或经二取代、三取代或四取代，其中一个取代基是氧代基且其余取代基是(C1-3)烷基；
或R1与(R4)n一起形成芳香族5元或6元环，其稠合至该苯基/吡啶环以形成选自以下的二环芳香族环系统：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基及喹啉基；
其中该芳香族二环系统的该稠合5元或6元芳香族环部分独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C1)氟烷基或氰基；
或R1代表甲基或卤素；且(R4)n代表一个选自(C1-3)氟烷氧基的取代基，该取代基在该-CH2-CO-NH-基团的该附接点的邻位或间位附接至该苯基/吡啶基环；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1代表
(C2-6)烷基；
(C1-4)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基经氟或(C1-3)氟烷基单取代，或经氟二取代；或
(C3-6)环烷基-氧基-，其中该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟二取代；
且(R4)n不存在(即n＝0)或代表一个取代基，其选自(C1-4)烷基或卤素；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中片段
Figure FDA0002083344890000051
代表4-环丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-异丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(1-甲基-环丙基)-苯基、4-(环丙基-甲基)-苯基、4-(1-羟基-环丙基)-苯基、4-(环丙基-氧基)-苯基、4-(氮杂环丁-1-基)-苯基、4-(氧杂环丁-3-基-氧基)-苯基、4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-(环丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-([1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基、4-(1-氰基-环丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(二乙基氨基)-苯基、4-(五氟化硫基)-苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-((2-甲氧基乙基)-甲基-氨基)-苯基、4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧杂环丁-3-基)-苯基、4-(氧杂环丁-3-基-甲氧基)-苯基、4-(吡嗪-2-基)-苯基、4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基、4-(嘧啶-4-基)-苯基、4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-2-基)-苯基、4-(嘧啶-5-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-2-基)-苯基、4-(3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基、4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基、4-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-苯基、4-(2-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基、4-((3-氟-氧杂环丁-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-环丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-环丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-甲氧基)-苯基；2-环丙基-吡啶-5-基、2-二甲基氨基-吡啶-5-基、2-异丙基-吡啶-5-基、2-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(环丙基-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(二乙基氨基)-吡啶-5-基、2-((2,2-二氟-乙基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-((2-甲氧基乙基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基、2-((环丙基甲基)-甲基-氨基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-甲氧基-氧杂环丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基；2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基；1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喔啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、喹啉-7-基；4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基；
或4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
Y代表环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；卤素；或氰基；且
(R5)m不存在(即m＝0)或代表一个取代基，其独立地选自由以下组成的群：(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；
或
Y代表环碳原子；且
R2代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷基-氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；或氰基；且
(R5)m不存在(即m＝0)或代表一或两个取代基，其独立地选自由以下组成的群：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
Y代表环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；卤素；或氰基；且
(R5)m不存在(即m＝0)或代表一个取代基，其独立地选自由以下组成的群：(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中
X代表环碳或环氮原子；
R1代表
(C2-6)烷基；
经氰基单取代的(C2-4)烷基；
(C1-4)氟烷基；
(C3-6)环烷基-L1-，其中
该(C3-6)环烷基可选地含有一个环氧原子；其中该(C3-6)环烷基未经取代，或经氟、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、羟基、氰基或(C1-3)氟烷基单取代，或经氟二取代；且
连接基L1代表直接键或(C1-2)亚烷基；或
5元或6元杂芳基，其独立地可选地经(C1-3)烷基单取代；
且(R4)n不存在(即n＝0)或代表一或两个取代基，其独立地选自以下各项：(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)氟烷基、卤素及氰基；
或R1与(R4)n一起形成芳香族5元或6元环，其稠合至该苯基/吡啶环以形成选自以下的二环芳香族环系统：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中该芳香族二环系统的该稠合的5元或6元芳香族环部分独立地可选地进一步经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C1)氟烷基或氰基；
Y代表环碳或环氮原子；且
R2代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷基-氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；或氰基
且
(R5)m不存在(即m＝0)或代表一或两个取代基，其独立地选自以下各项：(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；卤素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中
X代表环碳原子；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的化合物，其中
R1代表环丙基，其中所述环丙基是未经取代的，或者经甲基、甲氧基、氰基或三氟甲基单取代的；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
11.如权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中
Y代表环氮原子；
R2代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；或氰基；且
(R5)m不存在(即m＝0)或代表一个取代基，其选自由以下组成的组：(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；卤素；氰基；
(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
12.如权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中
(R5)m不存在(即m＝0)；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
13.如权利要求11所述的化合物，其中
(R5)m不存在(即m＝0)；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
14.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中片段
Figure FDA0002083344890000101
代表4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-氰基-苯基、4-氟-3,5-二甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-环丙基-苯基、3,4,5-三氟苯基、4-叔丁基-苯基、4-异丙基-苯基、4-(环丙基-氧基)-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氟-3-三氟甲氧基-苯基；5-氟-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-环丙基-吡啶-2-基、6-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-氟-吡啶-2-基、6-氯-5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-6-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-6-异丁基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氰基-6-异丙氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-氰基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-异丁基-吡啶-2-基、5-异丙氧基-吡啶-2-基、5-二甲基氨基-吡啶-2-基、4-环丙基-5-氰基-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基或5-(3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群：
N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-异丙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-叔丁基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3,5-二甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二甲基氨基-苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氮杂环丁-1-基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丙氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺；
N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-环丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-异丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(6-氮杂环丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-异丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-二乙基氨基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-二乙基氨基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二乙基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丁基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(3-氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基(甲基)氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[6-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-环丙氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丁氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-环丁氧基-苯基)-N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-7-基-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-3-氧代基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基)-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-环丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺；
N-(1-(3-氰基-4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙酰胺；
2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；及
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((1 S*,2S*)-2-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群：
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-苯并二氢吡喃-7-基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-3-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-3,3-二氟-环丁基)-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(3-氰基-4-异丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-(3-氰基-4-异丁基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氮杂环丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-异丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[4-(1-氰基-环丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-环丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-环丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-环丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺；
N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；及
N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
2-(4-叔丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
21.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
或此化合物的医药学上可接受的盐。
23.一种医药组合物，其含有作为活性成份的如权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
24.一种如权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用来治疗或预防以下疾病的药剂：癫痫；睡眠病症；疼痛；神经病症；心血管病症；癌症；糖尿病；糖尿病性神经病变；不育症；及性功能障碍。
25.一种如权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造通过阻断钙T通道减少神经细胞中的爆发式放电来治疗或预防疾病的药剂。
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