EA031104B1 - Пиразольные соединения и их применение в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа - Google Patents

Пиразольные соединения и их применение в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа Download PDF

Info

Publication number
EA031104B1
EA031104B1 EA201692521A EA201692521A EA031104B1 EA 031104 B1 EA031104 B1 EA 031104B1 EA 201692521 A EA201692521 A EA 201692521A EA 201692521 A EA201692521 A EA 201692521A EA 031104 B1 EA031104 B1 EA 031104B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
acetamide
phenyl
cyano
methyl
Prior art date
Application number
EA201692521A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692521A1 (ru
Inventor
Ромен Зигрист
Бибия Хайдманн
Зимон Штамм
Джон Гэтфилд
Оливье Безенкон
Original Assignee
Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Идорсиа Фармасьютиклз Лтд filed Critical Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA201692521A1 publication Critical patent/EA201692521A1/ru
Publication of EA031104B1 publication Critical patent/EA031104B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где X, Y, R, R, (R)и (R)являются такими, как определено в описании, и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Эти соединения являются полезными в качестве блокаторов кальциевых каналов Т-типа.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I)
031104 Bl
где X, Y, R1, R2, (R4)n и (R5)m являются такими, как определено в описании, и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Эти соединения являются полезными в качестве блокаторов кальциевых каналов Т-типа.
Настоящее изобретение относится к новым пиразольным соединениям и их применению в качестве блокаторов кальциевых каналов Т-типа для лечения или предотвращения различных заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к способам их получения.
Внутриклеточные концентрации кальция контролируют важные жизненные процессы, например пути сигнальной трансдукции, высвобождение гормонов и нейромедиаторов, сокращение мышц, экспрессию генов и деление клеток. Контроль инфлюкса кальция через клеточную мембрану частично регулируется семейством трансмембранных белков, называемых потенциалзависимыми кальциевыми каналами (VOCs). Они активируются изменением разности электрических потенциалов по разные стороны мембраны и дополнительно классифицируются на различные подтипы на основе биофизических и фармакологических особенностей: Cav1.x (L-тип - длительного действия), Cav2.x (N-, P/Q- и R-типы; N нейронный, Р - из клеток Пуркинье, Q (подобный Р) и R - остающийся или резистентный) и Cav3.x (Ттип - кратковременный). Каналы L-, N-, Р- и Q-типов активируются при более положительных потенциалах (активируемые высоким напряжением) и демонстрируют различную кинетику и потенциалзависимые свойства. Класс Т-типа (или активируемые низким напряжением) характеризуется быстрой инактивацией (кратковременный канал) и малой проводимостью (малый канал) и состоит из трех членов, характеризующихся различными главными порообразующими α1 субъединицами: Cav3.1 (α1 G), Cav3.2 (α1 H) и Cav3.3 (α1 I).
Почти все возбудимые клетки, такие как нейроны центральной нервной системы (ЦНС), клетки периферических нервов и мышечные клетки, включая клетки скелетных мышц, сердечной мышцы, и гладких мышц вен и артерий, имеют потенциалзависимые кальциевые каналы. Вследствие этого кальциевые каналы Т-типа были связаны с различными заболеваниями и нарушениями человека, такими как, в особенности, эпилепсия, боль, невропатическая боль, бессонница, нарушения сна, шизофрения, эссенциальное дрожание, болезнь Паркинсона, нейродегенеративные нарушения, депрессия, тревожное расстройство, психоз, аутизм, наркотическая зависимость, гипертензия, аритмии сердца, блокада сердца, злокачественное новообразование, диабет, бесплодие и половая дисфункция (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, А.; Barrere, С; Couette, В.; Poirot, О.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, Т. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J. 2005, 24 (2), 315-324; Flatters, S.J.L., Drugs Fut. 2005, 30(6), 573-580; Giordanetto, F.; Knerr, L.; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat 2011, 21 (1), 85-101; Huguenard, J.R.; Prince, D.A., J. Neurosci 1994, 14 (9), 5485-502; Lory, P.; Mezghrani, A., IDrugs 2010, 13 (7), 467-71; McGivern, J.G., Drug Discov Today 2006, 11 (5-6), 245-53; Uslaner, J.M.; Vardigan, J.D.; Drott, J.M.; Uebele, V.N.; Renger, J.J.; Lee, A.; Li, Z.; Le, A.D.; Hutson, P.H., Biol Psychiatry 2010, 68 (8), 712-8; Wildburger, N.C; Lin-Ye, A.; Baird, M.A.; Lei, D.; Bao, J., Mol. Neurodegener 2009, 4, 44).
В головном мозге кальциевые каналы Т-типа имеют важное значение для регуляции возбудимости и вспышек активности нейронов как в центральной, так и в периферической нервной системе (Lambert,
R.Q Bessaih, Т.; Crunelli, V.; Leresche, N., Pflugers Arch 2014, 466 (3), 415-23). Они связаны с заболеваниями или нарушениями, при которых имеет место аномальная колебательная активность головного мозга, а также заболеваниями или нарушениями, при которых имеет место аномальное сочетание активностей, особенно при участии таламуса. Они, в частности, связаны с увеличением числа неврологических нарушений, таких как эпилептические нарушения и невропатическая боль.
Кальциевые каналы Т-типа играют роль в регуляции порядка генерации нейроном электрических импульсов при нормальных физиологических состояниях, например ритмах сна (Anderson, M.P.; Mochizuki, Т.; Xie, J.; Fischler, W.; Manger, J.P.; Talley, E.M.; Scammell, Т.Е.; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102 (5), 1743-8; Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T.J.; Steriade, M., J. Neurophysiol 1994, 72 (2), 803-18; Lee, J.; Kim, D.; Shin, H.S., Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101 (52), 18195-9; Steriade, M., Trends Neurosci 2005, 28 (6), 317-24). Однако кальциевые каналы Т-типа также вовлечены в патофизиологические состояния, такие как эпилепсия, аутизм, гипертензия, фибрилляция предсердий, врожденная сердечная недостаточность, боль, психозы и злокачественное новообразование (для обзора см. Iftinca, M.Q J. Med. Life 2011, 4(2), 126-38).
Кальциевые каналы Т-типа являются важнейшими игроками в развитии идиопатических генерализованных судорожных приступов у людей и животных (Cheong, E.; Shin, H.S., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 719-34; Khosravani, H.; Zamponi, G.W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G.W.; Lory, P.; PerezReyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). Нокаут Cav3.1 кальциевых каналов у животных защищает мышей от малых эпилептических приступов (Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, Т.; Jeong, M.J.; Kim, S.S.; McEnery, M.W.; Shin, H.S., Neuron 2001, 31 (1), 35-45; Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, M.; Kim, Y.; Shin, H.S., J. Neurosci 2004, 24 (22), 5249-57). Сообщается о мутации Cav3.2 гена в моделях абсансной эпилепсии на крысах (GAERS или WAG/Rij) с приобретением новой функции (Powell, K.L.; Cain, S.M.; Ng, С; Sirdesai, S.; David, L.S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J.R.; Reid, С.Л.; Bahlo, M.; Foote, S.J.; Snutch, T.P.; O'Brien, T.J., J. Neurosci 2009, 29 (2), 371-80), а также о повышенных уровнях Cav3.1 и Cav3.2 мРНК и увеличении амплитуды тока кальция Т-типа по сравнению с нормальной линией крыс (Broicher, Т.; Kanyshkova, Т.; Meuth, Р.; Раре, Н.С; Budde, Т., Mol Cell Neurosci 2008, 39 (3), 384-99; Talley, E.M.; Solor
- 1 031104 zano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D.A., Brain Res Mol Brain Res 2000, 75 (1), 159-65; Tsakiridou, E.; Bertollini, L.; de Curtis, M.; Avanzini, G.; Pape, H.C., J. Neurosci 1995, 15 (4), 3110-7; Powell, K.L.; Cain, S.M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L.S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J.R.; Reid, CA.; Bahlo, M.; Foote,
S. J.; Snutch, T.P.; O'Brien, T.J., J. Neurosci 2009, 29 (2), 371-80). Было описано множество мутаций в Cav3.2 каналах у людей, а именно пациентов с детской абсансной эпилепсией и другими формами идиопатической генерализованной эпилепсии (Heron, S.E.; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, С.; Williams,
T. С; Newman, M.R.; Scheffer, I.E.; Berkovic, S.F.; Mulley, JO; Zamponi, G.W., Ann Neurol 2007, 62 (6), 5608; Khosravani, H.; Zamponi, G.W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G.W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). Предполагают, что эти мутации вызывают приобретение функции с увеличением тока кальция, или могут запускать изменение баланса между возбуждающими и тормозящими нейрональными элементами. Как прямое следствие, это может привести к увеличению спайкового поведения в нейронах, которые демонстрируют этот рикошетный взрыв, тем самым способствуя генерации эпилептиформных разрядов.
Для другого типа эпилепсии, т.е. височной эпилепсии, в пилокарпиновой модели на грызунах было показано, что токи кальция Т-типа повышающе регулировались после эпилептического статуса, и была предложена роль данного канала в длительно существующей модификации режима генерации электрических импульсов нейроном (регулярные вспышки активности) и намечен потенциальный вклад в развитие и экспрессию эпилептического состояния после SE (Yaari, Y.; Yue, С; Su, H., J. Physiol 2007, 580 (Pt. 2), 435-50; Becker, A.J.; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, Т.; Staniek, M.; Chen, С.С; Campbell, K.P.; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J. Neurosci 2008, 28 (49), 13341-53; Graef, J.D.; Nordskog, B.K.; Wiggins, W.F.; Godwin, D.W., J. Neurosci 2009, 29 (14), 4430-41; Su, H.; Sochivko, D.; Becker, A.; Chen, J.; Jiang, Y.; Yaari, Y.; Beck, H., J. Neurosci 2002, 22 (9), 3645-55).
Повышенная активность кальциевых каналов Т-типа была связана с состояниями невропатической и воспалительной боли (для обзора см. Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J. Pharmacol 2011, 163 (3), 484-95). Когда ноцицепторы находятся в состоянии усиленной отвечаемости, они часто отвечают на нормальные сенсорные стимулы, как-будто бы они болевые (аллодиния), и на умеренные болевые стимулы, как будто бы они сильно болевые (гипералгезия). Электрофизиологический отклик этих измененных болевых ответов включает более низкие пороги активации, повышенную частоту импульсов в ответ на сверхпороговые стимулы и генерирование спонтанных импульсов (Coderre, ТЭ.; Katz, J.; Vaccarino, A.L.; Melzack, R., Pain 1993, 52 (3), 259-85; Bhave, G.; Gereau, R.W. t., J. Neurobiol 2004, 61 (1), 88-106). Кальциевые каналы Т-типа в большом количестве экспрессируются в ноцирецепторах, спинном роге и таламических нейронах (Talley, E.M.; Cribbs, L.L.; Lee, J.H.; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D.A., J. Neurosci 1999, 19 (6), 1895-911), и повышенная активность каналов Т-типа была связана с состояниями невропатической и воспалительной боли у животных и людей (Jagodic, М.М.; Pathirathna, S.; Nelson, M.T.; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J. Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin) 2007, 1 (4), 23845; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Joksovic, P.M.; Lee, W.; Nelson, M.T.; Naik, A.K.; Su, P.; JevtovicTodorovic, V.; Todorovic, S.M., J. Neurophysiol 2008, 99 (6), 3151-6). Т-каналы могут играть роль в снижении порога генерации потенциала действия в клетках дорсальных корешковых ганглий (DRG), которые экспрессируют Т-каналы (Nelson, М.Т.; Todorovic, S.M.; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des 2006, 12 (18), 2189-97; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Nelson, M.Y; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J. Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). Кальциевые каналы Ттипа будут играть роль усилителей сигналов периферической боли. Фармакологическая и молекулярная понижающая регуляция функции этих каналов в DRG нейронах поддерживает мнение, что Т-каналы способствуют хронической боли, связанной с периферическим аксональным повреждением (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, С; Couette, В.; Poirot, О.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, ТЕ.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J. 2005, 24 (2), 315-24; Wen, X.J.; Li, Z.J.; Chen, Z.X.; Fang, Z.Y.; Yang, С.Х.; Li, H.; Zeng, Y.M., Acta Pharmacol Sin 2006, 27 (12), 1547-52) (или для обзора см. (Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., Cell Calcium 2006, 40 (2), 197-203)).
Кроме того, активность кальциевых каналов Т-типа повышающе регулируется при диабетической нейропатии (Hall, K.E.; Sima, A.A.; Wiley, J.W., J. Physiol 1995, 486 (2), 313-22; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Nelson, M.R; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J. Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). Селективный нокдаун DRG Cav3.2 токов in vivo эффективно способствует регрессии механической и термической гипералгезии у крыс с STZ-индуцированной диабетической нейропатией (Messinger, R.B.; Naik, A.K.; Jagodic, M.M.; Nelson, М.Т.; Lee, W.Y.; Choe, W.J.; Orestes, P.; Latham, J.R.; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Pain 2009, 145 (1-2), 184-95). Кроме того, о значительной повышающей регуляции Cav3.2 Т-каналов мРНК в DRG тканевых гомогенатах и сопутствующей повышающей регуляции Cav3.2 Т-токов в ноцицептивных DRG клетках было сообщено для другой модели болевой диабетической нейропатии, лептин-дефицитных мышей линии ob-ob (Latham, J.R.; Pathirathna, S.; Jagodic, M.M.; Choe, W.J.; Levin, M.E.; Nelson, M.R; Lee, W.Y.; Krishnan, K.; Covey, D.F.; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Diabetes 2009, 58 (11), 2656-65). Внеклеточная регистрация из медиального таламуса у людей - пациентов с нейрогенной болью показала аномалии LTS
- 2 031104 опосредованных импульсов, которые могли бы по крайней мере способствовать постоянной боли (Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain 1996, 119 (2), 363-75).
Было показано, что кальциевые (Ca) каналы Т-типа в ЦНС тесно связаны с повторяющимися разрядами импульсов или нейронными колебаниями (Llinas, R.; Yarom, Y., J. Physiol 1986, 376, 163-82; Gutnick, M.J.; Yarom, Y., J. Neurosci Methods 1989, 28 (1-2), 93-9; Iftinca, M.C; Zamponi, G.W., Trends Pharmacol Sci 2009, 30 (1), 32-40). Тремор представляет собой широко распространенное нарушение, характеризующееся непроизвольными движениями, и его связывают с различными неврологическими заболеваниями или патологическими состояниями, такими как эссенциальное дрожание (ЕТ) и болезнь Паркинсона (PD) и связанные с ним нарушения. Так как связанная с тремором активность нейронов может быть тесно связана с повторяющейся или колебательной активностью в ЦНС, осуществление контроля Са каналов Т-типа может иметь терапевтический эффект. Эта гипотеза подтверждается нейроанатомической и функциональной экспрессией кальциевых каналов Т-типа в области, вовлеченной в патофизиологические механизмы, лежащие в основе индуцированного гармалином тремора, фармакологической модели ЕТ у грызунов (Llinas, R.; Yarom, Y., J. Physiol 1986, 376, 163-82; Cavelier, P.; Lohof, A.M.; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J.L., Neuroreport 2008, 19 (3), 299-303). Кроме того, данные, полученные на животных с селективным нокдауном Cav3.1 гена, или на мышах, лишенных Cav3.1 гена, показали, что Cav3.1 каналы играют особую роль в ЕТ (Park, Y.G.; Park, H.Y.; Lee, С.J.; Choi, S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, Y.H.; Shin, H.S.; Llinas, R.R.; Kim, D., Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107 (23), 10731-6). С другой стороны, роль другой изоформы кальциевых каналов Т-типа (Cav3.2 и Cav 3.3) в данной патологии неизвестна, но не может быть исключена (Miwa, H.; Kondo, Т., Cerebellum 2011, 10 (3), 563-9).
Глубокая стимуляция субталамического ядра головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона (PD), как было показано, является эффективным методом лечения симптомов паркинсонизма, что указывает на ведущую роль этой области в патогенезе PD: у пациентов, а также на животных моделях PD, эта область по всей видимости имеет аномальный характер генерации электрических импульсов с усилением режима вспышек активности. И этот режим вспышек активности, как было показано, вовлекает Ca2+ каналы Т-типа (для обзора см. Yang, YU; Tai, С.Н.; Pan, M.K.; Kuo, С.С, Pflugers Arch 2014, 466 (4), 74755).
Соединения настоящего изобретения являются мощными блокаторами кальциевых каналов Т-типа и вследствие этого полезны для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа.
1) Первый аспект изобретения относится к новым соединениям формулы (I)
R2
Формула (I) где X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R1 представляет собой (^^алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил];
(С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил];
(С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1-3)фторалкокси [в частности, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси]; пентафторсульфанил;
(Сз^циклоалкил-Е1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности, метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и заместителем, выбранным из (С1-3)алкила (в особенности метила) и циано; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (C1-2)алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (С3-6)циклоалкил-L1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-циано-3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил, 1 -метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1-метоксициклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилок
- 3 031104 си или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой циклопропилметокси, оксетан-3илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3-метилоксетан-3ил)метокси или (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси];
5- или 6-членный гетероарил, независимо необязательно монозамещенный (С1-3)алкилом (в особенности метилом); [в частности, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридинил];
-NR R , где R и R независимо представляют собой водород, (С1-3)алкил, (С2-3)фторалкил, (С3-6) циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (С1-3)алкокси-(С2-3)алкил [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино, (циклопропилметил)метиламино, или (2,2-дифторэтил)метиламино];
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором; 2-оксопирролидинильную группу или морфолинильную группу [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил, 3,3-дифторпирролидинил или 2-оксопирролидинил]; и (R4)n представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. n представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (О1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель];
или R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное неароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно монозамещено оксо или (С1-3)алкилом (в особенности метилом); дизамещено (С1-3)алкилом (в особенности метилом); или ди-, три- или тетразамещено, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкил (в особенности метил); [в частности, такое неароматическое 5- или 6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин7-ила, 4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [14]оксазин-7-ила, 3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол6-ила, 3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила, 3,3-диметил-
2.3- дигидробензофуран-5-ила, 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ила или 3-метилхроман-7-ила];
или R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное ароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещено, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, этила, изопропила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такое ароматическое 5- или 6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 1-метил-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-5-ила, 1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1-этил-1Н-индазол-6-ила,
1.3- диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 1,3-диметил-1Ниндол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ила, 3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1-метил-1Ниндол-5-ила, 3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-3-трифторметил-1Н-индол-5-ила, хиноксалин-6-ила, 2-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила или хинолин-7-ила];
или R1 представляет собой метил или галоген (в особенности фтор); и (R4)n представляет собой один заместитель, выбранный из (С1-3)фторалкокси (в особенности 2,2,2трифторэтокси), который присоединен к фенильному/пиридинильному кольцу в орто- или метаположении относительно места присоединения группы -CH2-CO-NH-;
Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С4-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); (С4-3)алкокси21 22 21 22 (С2-3алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген; циано; или -NR R , где R и R независимо представляют собой водород, или (С1-3)алкил (в особенности диметиламино), или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором, или морфолинильную группу (в особенности азетидинил, пирролидинил, 3
- 4 031104 фторпирролидинил); и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (ЦЦалкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена; циано; (С1-3)фторалкила (в особенности дифторметила, трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m=0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько стереогенных или ассиметричных центров, таких как один или несколько ассиметричных атомов углерода. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров можно разделить способом, известным специалисту в данной области техники.
Кроме того, в некоторых случаях соединения настоящего изобретения могут находиться в таутомерных формах. Любая такая таутомерная форма охватывается объемом настоящего изобретения. Например, совершенно ясно, что в случае, если бензимидазольный фрагмент является незамещенным по кольцевому азоту, имеющему свободную валентность, такой бензимидазольный фрагмент представляет собой таутомерные формы. Таким образом, дополнительные заместители бензимидазольного фрагмента могут быть присоединены в орто-положении(ях) к атомам головы мостика (т.е. присоединены в положении^) 4 и/или 7) и/или в мета-положении(ях) к атомам головы мостика (т.е. присоединены в положении^) 5 и/или 6). Разумеется, что два орто- и, соответственно, два мета-положения считаются эквивалентными. Например, подразумевается, что группа 4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил обозначает такую же группу, как и 7-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил и 4-метил-3Н-бензоимидазол-2-ил и 7-метил-3Нбензоимидазол-2-ил.
Настоящее изобретение также включает изотопно меченные, в особенности Н (дейтерий) меченные соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-29), причем эти соединения идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или каждый из нескольких атомов заменен на атом, имеющий такое же атомное число, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, которая обычно обнаруживается в природе. Изотопно-меченные, в особенности 2Н (дейтерий) меченные соединения формулы (I) и их соли охватываются объемом настоящего изобретения. Замещение водорода на более тяжелый изотоп 2Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, что обеспечивает, например, увеличенный период полураспада in vivo или уменьшенные необходимые дозы, или может приводить к сниженному ингибированию ферментов цитохром Р450, что обеспечивает, например, улучшенный профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются изотопно-меченными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не мечены изотопами. Изотопно-меченные соединения формулы (I) можно получить по аналогии со способами, описанными далее, но с использованием подходящей изотопной вариации подходящих реагентов или исходных веществ.
В настоящей заявке на патент для заместителей или групп (например (R4)n и (R5)m) могут использоваться вариабельно присоединенные связи. В таком случае подразумевается, что любой(ая) такой(ая) заместитель или группа может быть присоединен(а) к любому атому углерода кольцевой системы, к которой начерчена вариабельно присоединенная связь, при условии, что упомянутый атом углерода уже не является замещенным.
В настоящей заявке на патент связь, начерченная в виде пунктирной линии, показывает место присоединения начерченного радикала. Например, радикал, начерченный ниже означает 1Н-пиразол-1,3-диильную группу.
Когда используется форма множественного числа для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п., то подразумевается, что она также охватывает отдельное соединение, соль, фармацевтическую композицию, заболевание и т.п.
Любую ссылку на соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-31) следует понимать как относящуюся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, если это является подходящим и уместным.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и демонстрируют минимальные нежелательные токсические воздействия. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в рассматриваемом соединении. Для информации см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth ((ред.), Wiley-VCH, 2008; и Pharmaceutical Salts
- 5 031104 and Co-crystals, Johan Wouters и Luc Quere ((ред.), RSC Publishing, 2012.
Определения, приводимые в данной заявке, предназначены для применения равным образом как к соединениям формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-29), так и с учетом необходимых изменений ко всему описанию и формуле изобретения, если только иное недвусмысленным образом изложенное определение не обеспечивает более широкое или узкое определение. Совершенно ясно, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменить соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого(ым) определения(ем) или предпочтительного(ым) определения(ем) любого другого или всех других терминов в соответствии с определением в настоящей заявке.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, в особенности фтор.
Термин циано относится к группе -CN.
Термин алкил, использованный отдельно или в комбинации, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести (в особенности от одного до четырех) атомов углерода. Термин (С^фалкил (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к алкильной группе, как определено ранее, содержащей от x до у атомов углерода. В случае, если (С1-у)алкильную группу (или, в общем, (Сх-У)алкильную группу) используют в комбинации с другим заместителем, термин означает, что упомянутый заместитель присоединен к остальной части молекулы через (С1-у)алкильную группу (или (Сх-у)алкильную группу соответственно). В некоторых случаях такая группа также упоминается как (С1-у)алкилен. Например, (С1-6)алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Примерами (С1-6)алкильных групп являются (С1-4)алкильные группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и изобутил, а также н-пентил и изопентил. Предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изопропил. Наиболее предпочтительным является метил. Для заместителя R1 предпочтительными примерами (С2-6)алкила являются изопропил, трет-бутил и изобутил; в особенности трет-бутил.
Примерами (С2-4)алкильных групп, которые монозамещены посредством циано или (С1-3)алкокси, используемыми для R1, являются 1-метоксиэтил и 1-циано-1-метилэтил.
Термин алкокси означает группу формулы алкил-О-, где термин алкил имеет приведенное ранее значение. Термин (Сх-у)алкокси (х и у является целыми числами) относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от x до y атомов углерода. Примерами алкоксигрупп являются (С1-4)алкоксигруппы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является метокси.
Термин фторалкил относится к алкильной группе, как определено ранее, содержащий от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомы водорода заменены на фтор. Термин (Сх-у)фторалкил (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как определено ранее, содержащит от х до у атомов углерода. Например, (С1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Предпочтительным примером является трифторметил. Примеры (С2-3)фторалкильных групп включают 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил (в особенности 2-фторэтил и 2,2,2трифторэтил). В конкретном случае (С1-4)фторалкильных групп фторалкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода и в ней от одного до девяти атомов водорода заменены на фтор. Примеры (С1-4)фторалкильных групп, используемых для R1, включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил,
2.2.2- трифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил; в особенности трифторметил и 2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил.
Термин фторалкокси относится к алкоксигруппе, как определено ранее, содержащий от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомы водорода заменены на фтор. Термин (Сх-у)фторалкокси (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к фторалкоксигруппе, как определено ранее, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-3)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Предпочтительными примерами являются трифторметокси, дифторметокси и 2,2,2трифторэтокси. Типичные примеры фторалкоксигрупп, используемых для R1, включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси; в особенности 2,2,2трифторэтокси. Дополнительным примером (С1-3)фторалкоксигрупп, используемых для R1, является
3.3.3- трифторпропокси.
Термин циклоалкил относится к насыщенному моно- или бициклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода. Термин (Сх-у)циклоалкил (х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к циклоалкильной группе, как определено ранее, содержит от х до у атомов углерода. Например, (С3-6)циклоалкильная группа относится к насыщенному моноциклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до шести атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным является циклопропил.
Термин (С3-6)циклоалкил, где циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кисло
- 6 031104 рода относится к моноциклической циклоалкильной группе, как определено ранее. Дополнительно один кольцевой атом углерода упомянутого циклоалкила может быть заменен на атом кислорода. Для заместителя R1 примерами таких групп являются, в особенности, циклопропил, циклобутил и дополнительно оксетан-3-ил. Упомянутые группы являются незамещенными или замещены, как определено в явном виде.
Термин (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил относится к (С3-6)циклоалкильной группе, как определено в явном виде, которая присоединена к остальной части молекулы через (С1-3)алкиленовую группу, как определено ранее. Для заместителя R1 (С1-2)алкиленовая группа - часть (С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкила означает, в частности, метиленовую грппу.
Термин (С3-6)циклоалкилокси относится к (С3-6)циклоалкильной группе, как определено в явном виде, которая присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода.
Термин (С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкиленокси относится к (С3-6)циклоалкильной группе, как определено в явном виде, которая присоединена к остальной части молекулы через группу -(CH2)1-2-O-. Для заместителя R1 -(С1-2)алкиленоксигруппа - часть (С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкиленокси означает, в частности, группу -СН2-О-.
Термин (С1-3)алкокси-(С2-3алкокси относится к (С1-3)алкоксигруппе, как определено ранее, которая присоединена к остальной части молекулы через (С2-3)алкоксигруппу, как определено ранее. Примером является 2-метоксиэтокси.
Термин (С1-3)алкокси-(С2-3алкил означает (С1-3)алкоксигруппу, как определено ранее, которая присоединена к остальной части молекулы через (С2-3)алкиленовую группу, как определено ранее. Примером является 2-метоксиэтил.
Термин арил, использованный отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Подобным образом, ариленовая группа означает арильную группу, как определено ранее, имеющую два места присоединения к соответствующим остаткам молекулы. Вышеупомянутые арильные/ариленовые группы являются незамещенными или замещены, как определено в явном виде.
Термин гетероарил, использованный отдельно или в комбинации, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащий от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются 5-членный гетероарил, такой как фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил; 6-членный гетероарил, такой как пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; и бициклический гетероарил, такой как индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил и имидазотиазолил. Примерами гетероарильных групп, используемых для R1, в особенности являются оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил и пиридинил. Вышеупомянутые гетероарильные группы являются незамещенными или замещены, как определено в явном виде.
В случае, если два заместителя образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два атома азота, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом, примерами образованных таким образом бициклических гетероарильных колец являются пирроло[2,3Ъ]пиридинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, бензоимидазолил и хинолинил. Вышеупомянутые группы не несут дополнительных заместителей на фенильной/пиридиновой части кольца, при этом упомянутое ароматическое 5- или 6-членное кольцо может быть незамещенным или замещено, как определено в явном виде.
В случае, если два заместителя образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом, примерами образованных таким образом бициклических частично ароматических колец являются 2,3дигидробензооксазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и 2,3-дигидробензофуранил. Дополнительным примером является хроманил. Вышеупомянутые группы не несут дополнительных заместителей на фенильной/пиридиновой части кольца, при этом упомянутое неароматическое 5- или 6-членное кольцо может быть незамещенным или замещено, как определено в явном виде.
Примерами групп -NRnR12, используемых для R1, в особенности являются дизамещенные аминогруппы, где один заместитель представляет собой метил или этил, а другой представляет собой (С1-3) алкил, (С2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (С1-3)алкокси-(С2-3)алкил. Примерами являются диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино, (циклопропилметил)метиламино и 11 12 11 12 (2,2-дифторэтил)метиламино. Примерами групп -NR R , где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, используемыми для R1, в особенности являются четыре- и пятичленные кольца азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3фторпирролидинил, 3,3-дифторпирролидинил.
- 7 031104
Примером групп -NR21R22, используемых для R2, является диметиламино. Примером групп 21 22 21 22
-NR R , где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6 членное кольцо, используемых для R2, является 3-фторпирролидинил. Дополнительными примерами являются азетидинил и пирролидинил.
Дальнейшие варианты осуществления изобретения представлены ниже.
2) Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где
X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил];
(С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил];
(С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; пентафторсульфанил;
(С3-6)циклоалкил-В1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (С'ЧДциклоалкилТ1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил,
2-трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1цианоциклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3дифторциклобутил)метокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси или (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси];
5- или 6-членный гетероарил, независимо необязательно монозамещенный (С1-3)алкилом (в особенности метилом); [в частности, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридинил];
-NR11R12, где
R11 и R12 независимо представляют собой водород, (С1-3)алкил, (С2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (С1-3)алкокси-(С2-3) алкил [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино, (циклопропилметил)метиламино или (2,2дифторэтил)метиламино];
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором; 2-оксопирролидинильную группу или морфолинильную группу [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил, 3,3-дифторпирролидинил или 2-оксопирролидинил];
и (R4)n представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. n представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель];
или R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное неароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно монозамещено оксо; или ди-, три- или тетразамещено, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкил (в особенности метил); [в частности, такое неароматическое 5- или 6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ила, 3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо [ 1,4]оксазин-7 -ила, 4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7 -ила, 3 -метил-2-оксо-2,3 дигидробензооксазол-6-ила, 3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила или 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила];
или R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное аро
- 8 031104 матическое кольцо независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещено, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, изопропила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такое ароматическое 5- или 6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин5-ила, 1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Ниндазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1-этил-1Н-индазол-6-ила, 1,3диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5ила, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ила, 3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5ила, 3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-3-трифторметил-1Н-индол-5-ила, хиноксалин-6-ила,
2-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила или хинолин-7-ила];
или R1 представляет собой метил или галоген (в особенности фтор);
(R4)n представляет собой один заместитель, выбранный из (С1-3)фторалкокси (в особенности 2,2,2трифторэтокси), который присоединен к фенильному/пиридинильному кольцу в орто- или метаположении относительно места присоединения группы -CH2-CO-NH-;
Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); (С1-3)алкокси21 22 21 22 (С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген; циано; или -NR R , где R и R независимо представляют собой водород, или (С1-3)алкил (в особенности диметиламино), или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором, или морфолинильную группу (в особенности 3-фторпирролидинил); и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена; циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m=0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
3) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) или 2), где
X представляет собой кольцевой атом углерода.
4) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) или 2), где
X представляет собой кольцевой атом азота.
5) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где
R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил];
(С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси (в особенности, метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил];
(С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; пентафторсульфанил;
(С3-6)циклоалкил-Ь1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (С^^циклоалкилЖ1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил,
2- трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1-цианоциклопропил или
3- гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)-метокси, (3,3-дифторциклобутил)-метокси, (3метилоксетан-3 -ил)метокси или (3,3 -дифтор-1 -метилциклобутил)метокси];
5- или 6-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиразинила, пиримидинила и пиридинила; где упомянутый гетероарил независимо необязательно монозамещен (С1-3)алкилом (в особенности метилом); или
- 9 031104
1117 11 1 7
-NR R , где R и R независимо представляют собой водород, (С1.3)алкнл, (С2.3)фторалкнл, (С3-6) циклоалкил, (С3-6)циклоалкнл, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкнл-(С1-3)алкнл, (С1-3)алкокси-(С2-3)алкил [в частности, такая группа -NRR|: представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино, (циклопропилметил)метиламино или (2,2-дифторэтил)метиламино];
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное кольцо или пирролидинильное кольцо, оба из которых независимо необязательно моно- или дизамещены фтором; или 2-оксопирролидинильную группу; [в частности, такая группа -NRHR12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил, 3,3дифторпирролидинил или 2-оксопирролидинил];
и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3) фторалкнла (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель];
или R1 вместе с (R4)n образуют неароматнческое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической кольцевой системы; где упомянутую бициклическую кольцевую систему выбирают из 2,3-дигидробензооксазолила, 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазинила, 2,3-дигидро-1Н-индолила и 2,3-дигидробензофуранила; где упомянутая неароматическая 5- или 6-членная кольцевая часть упомянутой бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно монозамещена оксо; или ди-, три- или тетразамещена, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкил (в особенности метил); [в частности, такая бициклическая кольцевая система представляет собой группу, выбранную из 2-оксо-2,3дигидробензооксазол-6-ила, 3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7 -ила, 4-метил-3 -оксо-3,4дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7 -ила, 3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ила, 3,3-диметил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила или 2,2-диметил-
2,3-дигидробензофуран-6-ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила или 3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5-ила];
или R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из пирроло[2,3-Ь]пиридинила, индолила, индазолила, хнноксалинила, бензоимидазолила и хинолинила (в особенности индолила или индазолила); где упомянутая конденсированная 5- или 6членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, изопропила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такая ароматическая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы представляет собой группу, выбранную из 1метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1-этил1Н-индазол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 1,3диметил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ила, 3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1метил-1Н-индол-5-ила, 3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-3-трифторметил-1Н-индол-5ила, хиноксалин-6-ила, 2-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-1Нбензоимидазол-6-ила или хинолин-7-ила];
или R1 представляет собой метил или галоген (в особенности фтор); и (R4)n представляет собой один заместитель, выбранный из (С1-3)фторалкокси (в особенности 2,2,2-трифторэтокси), который присоединен к фенильному/пиридинильному кольцу в орто- или мета-положении относительно места присоединения группы -CH2-CO-NH-.
6) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где
R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил]; (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил]; (С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; пентафторсульфанил; (С3-6)циклоалкил-Ь1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (Q-3) алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3) фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фторзаместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (С^ДциклоалкнлШ1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3- 10 031104 ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил,
2- трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1-цианоциклопропил или
3- гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3метилоксетан-3 -ил)метокси или (3,3 -дифтор-1 -метилциклобутил)метокси];
5- или 6-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиразинила, пиримидинила и пиридинила; где упомянутый гетероарил независимо необязательно монозамещен (С1-3)алкилом (в особенности метилом); или
-NRR. где
R11 и R12 независимо представляют собой (С1-3)алкил, (С2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (С1-3)алкокси-(С2-3)алкил [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино, (циклопропилметил)метиламино или (2,2дифторэтил)метиламино];
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное кольцо или пирролидинильное кольцо, оба из которых независимо необязательно моно- или дизамещены фтором; [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил или 3,3-дифторпирролидинил]; и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (О1-4)алкила (в особенности метила), (О1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3) фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель].
7) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где
R1 представляет собой (О2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил]; (С1-4) фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2трифторэтокси]; (С3-6)циклоалкил-Ь1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3) алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3) фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фторзаместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород, или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (С^ЭциклоалкилШ1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил,
2- трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1-цианоциклопропил или
3- гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3метилоксетан-3 -ил)метокси или (3,3 -дифтор-1 -метилциклобутил)метокси];
5- или 6-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиразинила, пиримидинила и пиридинила (в особенности оксадиазолила, пиридинила); где упомянутый гетероарил независимо необязательно монозамещен (С1-3)алкилом (в особенности метилом); или -NR 11R12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное кольцо или пирролидинильное кольцо, оба из которых независимо необязательно моно- или дизамещены фтором; [в частности, азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3фторпирролидинил или 3,3-дифторпирролидинил]; и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3) фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель].
8) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где
R1 представляет собой (О2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил]; (С1-4) фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2трифторэтокси]; (С3-6)циклоалкил, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3)
- 11 031104 фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором;
[в частности, циклопропил, 3-фтороксетан-3-ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1гидроксициклопропил, 1-цианоциклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил]; (С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкилен- [в частности, циклопропилметил]; (С3-6)циклоалкилокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен, или моно- или дизамещен фтором; [в частности, циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3дифторциклобутилокси]; (С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкиленокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, или (С1-3)алкилом (в особенности метилом), или дизамещен фтором; [в частности, оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)-метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, или (3метилоксетан-3-ил)метокси];
5- или 6-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиразинила, пиримидинила и пиридинила (в особенности оксадиазолила, пиридинила); где упомянутый гетероарил независимо необязательно монозамещен (С1-3)алкилом (в особенности метилом); или
-XRR. где
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором [в частности, пирролидинил, 3-фторпирролидинил,
3,3-дифторпирролидинил]; и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (Q-3) фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель].
9) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где
R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил, предпочтительно трет-бутил]; (С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил; предпочтительно 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; (С3-6) циклоалкил, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил монозамещен фтором или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором; [в частности, 3-фтороксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1трифторметилциклопропил или 2-трифторметилциклопропил; в особенности 3-фтороксетан-3-ил, 3,3дифторциклобутил или 1-трифторметилциклопропил; предпочтительно 1-трифторметилциклопропил]; или (С3-6)циклоалкилокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или дизамещен фтором; [в частности, циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси, в особенности 3,3дифторциклобутилокси]; и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), или галогена (в особенности фтора) [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель].
10) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где
R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической кольцевой системы; где упомянутую бициклическую кольцевую систему выбирают из 2,3-дигидробензооксазолила, 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазинила, 2,3-дигидро-1Н-индолила и 2,3-дигидробензофуранила; где упомянутая неароматическая 5- или 6-членная кольцевая часть упомянутой бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно монозамещена оксо; или ди-, три- или тетразамещена, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкил (в особенности метил); [в частности, такая бициклическая кольцевая система представляет собой группу, выбранную из 2-оксо-2,3дигидробензооксазол-6-ила, 3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7 -ила, 4-метил-3 -оксо-3,4дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7 -ила, 3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ила, 3,3-диметил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила, 2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-6-ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила или 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила];
или (в первую очередь) R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из пирроло[2,3-Ъ]пиридинила, индолила, индазолила, хиноксалинила, бензоимидазолила и хинолинила; где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязатель
- 12 031104 но дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1.3)алкила (в особенности метила, изопропила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в особенности такая ароматическая бициклическая кольцевая система представляет собой индолил или индазолил, оба из которых монозамещены метилом; в частности, такая ароматическая бициклическая кольцевая система представляет собой группу, выбранную из 1метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1-этил1Н-индазол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 1,3диметил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ила, 3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1метил- 1Н-индол-5-ила, 3 -циклобутил-1 -метил- 1Н-индол-5 -ила, 1 -метил-3 -трифторметил- 1Н-индол-5 ила, хиноксалин-6-ила, 2-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-1Нбензоимидазол-6-ила или хинолин-7-ила].
11) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где R1 представляет собой метил или галоген (в особенности фтор); и (R4)n представляет собой один заместитель, выбранный из (С1-3)фторалкокси (в особенности 2,2,2-трифторэтокси), который присоединен к фенильному/пиридинильному кольцу в орто- или мета-положении относительно места присоединения группы -CH2-CO-NH-.
12) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4), где фрагмент
представляет собой 4-циклопропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-диметиламинофенил, 4-трифторметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-изобутилфенил, 4-(1-метоксиэтил)фенил, 4-(1-метилциклопропил) фенил, 4-(циклопропилметил)фенил, 4-(1-гидроксициклопропил)фенил, 4-(циклопропилокси)фенил, 4(азетидин-1-ил)фенил, 4-(оксетан-3-илокси)фенил, 4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил, 4-(3-фтороксетан-
3- ил)фенил, 4-(циклобутилокси)фенил, 4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил, 4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил,
4- (5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил, 4-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 4-(1-цианоциклопропил)фенил,
4-(1-циано-1-метилэтил)фенил, 4-(диэтиламино)фенил, 4-(пентафторсульфанил)фенил, 4-(2,2,2трифторэтокси)фенил, 3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4((2-метоксиэтил)метиламино)фенил, 4-(3,3-дифторциклобутил)фенил, 4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил,
4- (оксетан-3-илметокси)фенил, 4-(пиразин-2-ил)фенил, 4-(3-метилпиразин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-4ил)фенил, 4-(5-метилпиримидин-4-ил)фенил, 4-(пиримидин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-5-ил)фенил, 4(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-2-ил)фенил, 4-(3-фторпирролидин-1ил)фенил, 4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил, 4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 4-(2-трифторметилциклопропил)фенил, 4-(1-трифторметилциклопропил)фенил, 4-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)фенил, 4(3,3-дифторциклобутилокси)фенил, 4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)фенил, 4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)фенил, 4-((3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси)фенил; 2-циклопропилпиридин-5-ил, 2-диметиламинопиридин-5-ил, 2-изопропилпиридин-5-ил, 2-(этилметиламино)пиридин-5-ил, 2-(3фторазетидин-1 -ил)пиридин-5-ил, 2-(пирролидин-1 -ил)пиридин-5-ил, 2-(циклопропилметиламино)пиридин-5-ил, 2-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-5-ил, 2-(диэтиламино)пиридин-5-ил, 2-((2,2-дифторэтил)метиламино)пиридин-5-ил, 2-((2-метоксиэтил)метиламино)пиридин-5-ил, 2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-
5- ил, 3-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-5-ил, 3-фтор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-(3- фторпирролидин-1 -ил)пиридин-5-ил, 2-((циклопропилметил)метиламино)пиридин-5-ил, 2-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-5-ил, 2-(3 -метоксиоксетан-3-ил)пиридин-5-ил, 2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил) пиридин-5-ил; 2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил, 4метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил, 3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил, 3,3диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 2,2диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5-ил; Ьметил-Ш-пирролоРД-Цпиридин-З-ил, 1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-метил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индазол-6-ил, 1этил-1Н-индазол-5-ил, 1-этил-1Н-индазол-6-ил, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индол-5-ил, 1метил-1Н-индол-6-ил, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ил, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ил, 3-циано-1-метил-1Ниндол-5-ил, 3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ил, 3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ил, 1-метил-3трифторметил-1Н-индол-5-ил, хиноксалин-6-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-6-ил, 1-метил-1Нбензоимидазол-5-ил, 1-метил-1Н-бензоимидазол-6-ил, хинолин-7-ил; 4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси) фенил или 4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил.
13) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-12), где
Y представляет собой кольцевой атом азота;
- 13 031104
R2 представляет собой (С1_4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (Сз.б)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); (С1-3)алкокси(С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген (в особенности фтор); циано; или
-NR21R22, где
22 21 22
R и R независимо представляют собой (С1-3)алкил (в особенности диметиламино), или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из азетидинила, необязательно моно- или дизамещенного фтором, пирролидинила, необязательно моно- или дизамещенного фтором, или пиперидинила, необязательно моно- или дизамещенного фтором; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из группы, состоящей из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель, предпочтительно (R5)m отсутствует]; или
Y представляет собой кольцевой атом углерода;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси); галоген (в особенности фтор); или циано;
(R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из группы, состоящей из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила); и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель, предпочтительно (R5)m отсутствует].
14) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-12), где
Y представляет собой кольцевой атом азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изобутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности 2,2,2-трифторэтокси); (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген (в особенности фтор); или циано; [в частности, R2 представляет собой фтор или циано]; и (R5)m представляет собой один необязательный заместитель (т.е. m представляет собой целое число 0 или 1), независимо выбранный из группы, состоящей из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности дифторметила, трифторметила); и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель, предпочтительно (R5)m отсутствует]; или
Y представляет собой кольцевой атом углерода;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси); галоген (в особенности фтор); или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из группы, состоящей из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель, предпочтительно (R5)m отсутствует].
15) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-12), где
Y представляет собой кольцевой атом азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С1-3)фторалкил (в особенности, трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген (в особенности фтор); или (предпочтительно) циано;
- 14 031104 [в частности, R2 представляет собой фтор или циано]; и (R5)m представляет собой один необязательный заместитель (т.е. m представляет собой целое число 0 или 1), независимо выбранный из группы, состоящей из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности дифторметила, трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси) [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель, предпочтительно (R5)m отсутствует].
16) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-12), где фрагмент
R2
/ представляет собой 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 3-фтор-4метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-фтор-3-цианофенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 4-хлор-3фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифтор-4-метоксифенил, 4-циано-3,5дифторфенил, 4-метоксифенил, 4-цианофенил, 4-циклопропилфенил, 3,4,5-трифторфенил, 4-третбутилфенил, 4-изопропилфенил, 4-(циклопропилокси)фенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-фтор-3трифторметилфенил, 4-метокси-3-трифторметилфенил, 4-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-хлор-3-трифторметоксифенил, 4-фтор-3-трифторметоксифенил; 5-фторпиридин-2-ил, 5бромпиридин-2-ил, 5-цианопиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 5-этилпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, 6-хлор-5-фторпиридин-2-ил, 5-циклопропилпиридин-2-ил, 6-циано-5-фторпиридин-2-ил,
5-циано-6-фторпиридин-2-ил, 6-хлор-5-цианопиридин-2-ил, 5-хлор-6-цианопиридин-2-ил, 5-циано-6метилпиридин-2-ил, 5-циано-4-метилпиридин-2-ил, 6-циано-5-метилпиридин-2-ил, 5-циано-6изобутилпиридин-2-ил, 5-циано-6-метоксипиридин-2-ил, 5-циано-6-изопропоксипиридин-2-ил, 5трифторметилпиридин-2-ил, 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, 5-циано-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, 5-изобутилпиридин-2-ил, 5-изопропоксипиридин-2-ил, 5-диметиламинопиридин-2-ил, 4циклопропил-5-цианопиридин-2-ил, 5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил или 5-(3-фторпирролидин-1-ил) пиридин-2-ил.
17) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где
X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R1 представляет собой (С2.6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил]; (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил]; (С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С1-3)фторалкокси [в частности, трифторметокси, 2,2,2трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси]; (С3.6)циклоалкил-Ь1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен или кислород;
[в частности, такая группа (СШциклоалкил^1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1метоксициклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси];
5- или 6-членный гетероарил, независимо необязательно монозамещенный (С1-3)алкилом (в особенности метилом); [в частности, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридинил];
-NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой водород, (С1-3)алкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил(С1-3)алкил, (С1-3)алкокси-(С2.3)алкил [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино или (циклопропилметил)метиламино];
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором; [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил или 3,3дифторпирролидинил]; и (R4)n представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. n представляет собой целое
- 15 031104 число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (О1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель]; или
R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное ароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещено, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, этила, изопропила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такое ароматическое 5- или
6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ила, 1,3диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила,
1- метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ила, 3-циано-1метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 1метил-3-трифторметил-1Н-индол-5-ила, хиноксалин-6-ила, 2-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила, 1-метил1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-1Н-бензоимидазол-6-ила или хинолин-7-ила];
Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); галоген или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена; циано; (С!-3)фторалкила (в особенности дифторметила, трифторметила) и (С!-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
18) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где
X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил]; (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано; [в частности, такая группа представляет собой 1-циано-1метилэтил]; (С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С3-6)циклоалкил-L1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором; и линкер L1 представляет собой прямую связь или (С1-2)алкилен;
[в частности, такая группа (С^ДциклоалкилЖ1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил,
2- трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1метоксициклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил];
5- или 6-членный гетероарил, независимо необязательно монозамещенный (С1-3)алкилом (в особенности метилом); [в частности, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридинил];
(R4)n представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. n представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила), (С!-3)фторалкила (в особенности трифторметила), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n=0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метальный заместитель];
или R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из индолила, индазолила и хинолинила; где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, этила, изопропила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такое ароматическое 5- или 6членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Ниндазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1
- 16 031104 метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-6ила, 3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-циклобутил-1-метил-1Ниндол-5-ила, 1-метил-3-трифторметил-1Н-индол-5-ила или хинолин-7-ила];
Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (ОцДалкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С3-6) циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3) фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); галоген или циано;
одним одним одним из из из вариантов вариантов вариантов и
(R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (О1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена; циано; (С1-3)фторалкила (в особенности дифторметила, трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности, (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
19) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии осуществления 17) или 18), где X представляет собой кольцевой атом углерода.
20) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии осуществления 17) или 18), где X представляет собой кольцевой атом азота.
21) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии осуществления 1)-4), 13)-17), 19) или 20), где
R1 представляет собой (С3-6)циклоалкил-Ьх-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (01-3)алкилом (в особенности метилом), (С|-3)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен или кислород;
[в частности, такая группа (С3-6)циклоалкил-Ь1- представляет собой циклопропил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, 1-гидроксициклопропил, 1метоксициклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3дифторциклобутилокси].
22) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4) или 13)-20), где
R1 представляет собой циклопропил, где упомянутый циклопропил незамещен или монозамещен (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (О1-3)алкокси (в особенности метокси), циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом); [в частности, циклопропил, 1-трифторметилциклопропил, 2трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, или 1-метоксициклопропил].
23) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-4) или 13)-20), где R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из индолила, индазолила и хинолинила; где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, этила, изопропила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такое ароматическое 5- или 6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-
6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1,3-диметил-1Ниндазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила, 1,3диметил-1Н-индол-6-ила, 3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-3-трифторметил-1Н-индол-5-ила или хинолин-7-ила].
24) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1), 3), 4) или 13)-16), где фрагмент
представляет собой 4-(1-метоксициклопропил)фенил, 4-(1-цианоциклопропил)-3-трифторметилфенил, 4(1 -циано-3,3-дифторциклобутил)фенил, 4-циклопропилметокси-3 -трифторметоксифенил, 3 -циано-4-изобутилфенил, 3-метил-4-трифторметоксифенил, 3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-этил-4
- 17 031104 (2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-метил-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил, 3-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил, 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил или 3-метилхроман-7-ил.
25) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-12) или 17)-24), где
Y представляет собой кольцевой атом азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); (С1-3) фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); галоген (в особенности фтор); или циано; и (R5)m представляет собой один необязательный заместитель (т.е. m представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из группы, состоящей из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6) циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности дифторметила; и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности, (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель, предпочтительно (R5)m отсутствует].
26) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-12) или 17)-24), где
Y представляет собой кольцевой атом углерода;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси); галоген (в особенности фтор) или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из группы, состоящей из (С1-4)алкила (в особенности метила); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила) и (С1-3) фторалкокси (в особенности трифторметокси); [в особенности, (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель, предпочтительно (R5)m отсутствует].
27) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-15) или 17)-26), где (R5)m отсутствует (т.е. m = 0).
28) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-12) или 21)-24), где фрагмент
R2
/ представляет собой 5-циано-3-фторпиридин-2-ил, 4-циано-5-фторпиридин-2-ил, 5-циано-6-дифторметилпиридин-2-ил, 5-циано-4-дифторметилпиридин-2-ил, 5-(азетидин-1-ил)пиридин-2-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил или 5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил.
29) Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, дополнительно ограниченным характеристиками любого из вариантов осуществления 2)-28), при рассмотрении их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа, как описано в данном описании ниже. В особенности для большей ясности следует отметить, что следующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (I), таким образом возможны и предназначены для применения и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме
- 18 031104
1, 2+1, 3 + 1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+2+1, 5+3+2+1, 5+4+2+1, 6+2+1, 6+3+2+1, 6+4+2+1, 7+2+1, 7+3+2+1, 7+4+2+1, 8+2+1, 8+3+2+1, 8+4+2+1, 9+2+1, 9+3+2+1, 9+4+2+1, 10+2+1, 10+3+2+1, 10+4+2+1, 11+2+1, 11+3+2+1, 11+4+2+1, 12+2+1, 12+3+2+1, 12+4+2+1, 13 + 1, 13+2+1, 13+3 + 1, 13+3+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+2+1, 13+5+3+2+1, 13+5+4+2+1, 13+6+2+1, 13+6+3+2+1, 13+6+4+2+1,
13+7+2+1, 13+7+3+2+1, 13+7+4+2+1, 13+8+2+1, 13+8+3+2+1, 13+8+4+2+1,
13+9+2+1, 13+9+3+2+1, 13+9+4+2+1, 13 + 10+2+1, 13 + 10+3+2+1, 13 + 10+4+2+1, 13 + 11+2+1, 13+11+3+2+1, 13 + 11+4+2+1, 13 + 12+2+1, 13 + 12+3+2+1, 13 + 12+4+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+3 + 1, 14+3+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5+2+1, 14+5+3+2+1, 14+5+4+2+1, 14+6+2+1, 14+6+3+2+1, 14+6+4+2+1, 14+7+2+1,
14+7+3+2+1, 14+7+4+2+1, 14+8+2+1, 14+8+3+2+1, 14+8+4+2+1, 14+9+2+1,
14+9+3+2+1, 14+9+4+2+1, 14+10+2+1, 14+10+3+2+1, 14+10+4+2+1, 14+11+2+1, 14+11+3+2+1, 14+11+4+2+1, 14+12+2+1, 14+12+3+2+1, 14+12+4+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+3 + 1, 15+3+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+2+1, 15+5+3+2+1,
15+5+4+2+1, 15+6+2+1, 15+6+3+2+1, 15+6+4+2+1, 15+7+2+1, 15+7+3+2+1,
15+7+4+2+1, 15+8+2+1, 15+8+3+2+1, 15+8+4+2+1, 15+9+2+1, 15+9+3+2+1,
15+9+4+2+1, 15+10+2+1, 15+10+3+2+1, 15+10+4+2+1, 15+11+2+1, 15+11+3+2+1, 15+11+4+2+1, 15+12+2+1, 15+12+3+2+1, 15+12+4+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3 + 1, 16+3+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+2+1, 16+5+3+2+1, 16+5+4+2+1, 16+6+2+1, 16+6+3+2+1, 16+6+4+2+1, 16+7+2+1, 16+7+3+2+1, 16+7+4+2+1, 16+8+2+1,
16+8+3+2+1, 16+8+4+2+1, 16+9+2+1, 16+9+3+2+1, 16+9+4+2+1, 16+10+2+1, 16+10+3+2+1, 16+10+4+2+1, 16+11+2+1, 16+11+3+2+1, 16+11+4+2+1,
16+12+2+1, 16+12+3+2+1, 16+12+4+2+1, 17+1, 18+1, 19+17+1, 19+18+1,
20+17+1, 20+18+1, 21 + 1, 21 + 17+1, 21 + 19+17+1, 21+20+17+1, 22+1, 22+17+1, 22+18+1, 22+19+17+1, 22+19+18+1, 22+20+17+1, 22+20+18+1, 23 + 1, 23 + 17+1, 23 + 18+1, 23 + 19+17+1, 23 + 19+18+1, 23+20+17+1, 23+20+18+1, 24+1, 25+1, 25+17+1, 25+18+1, 25+19+17+1, 25+19+18+1, 25+20+17+1, 25+20+18+1, 25+21 + 1, 25+21 + 17+1, 25+21 + 19+17+1, 25+21+20+17+1, 25+22+1, 25+22+17+1, 25+22+18+1, 25+22+19+17+1, 25+22+19+18+1, 25+22+20+17+1, 25+22+20+18+1, 25+23 + 1, 25+23 + 17+1, 25+23 + 18+1, 25+23 + 19+17+1, 25+23 + 19+18+1, 25+23+20+17+1, 25+23+20+18+1, 25+24+1, 26+1, 26+17+1, 26+18+1, 26+19+17+1, 26+19+18+1, 26+20+17+1, 26+20+18+1, 26+21 + 1, 26+21 + 17+1, 26+21 + 19+17+1, 26+21+20+17+1, 26+22+1, 26+22+17+1, 26+22+18+1, 26+22+19+17+1,
26+22+19+18+1, 26+22+20+17+1, 26+22+20+18+1, 26+23+1, 26+23+17+1,
26+23+18+1, 26+23+19+17+1, 26+23+19+18+1, 26+23+20+17+1, 26+23+20+18+1, 26+24+1, 27+1, 27+17+1, 27+18+1, 27+19+17+1, 27+19+18+1, 27+20+17+1, 27+20+18+1, 27+21 + 1, 27+21 + 17+1, 27+21 + 19+17+1, 27+21+20+17+1, 27+22+1, 27+22+17+1, 27+22+18+1, 27+22+19+17+1, 27+22+19+18+1, 27+22+20+17+1, 27+22+20+18+1, 27+23 + 1, 27+23 + 17+1, 27+23 + 18+1, 27+23 + 19+17+1, 27+23 + 19+18+1, 27+23+20+17+1, 27+23+20+18+1, 27+24+1, 27+25+1,
27+25+17+1, 27+25+18+1, 27+25+19+17+1, 27+25+19+18+1, 27+25+20+17+1, 27+25+20+18+1, 27+25+21+1, 27+25+21+17+1, 27+25+21+19+17+1,
27+25+21+19+18+1, 27+25+21+20+17+1, 27+25+21+20+18+1, 27+25+22+1,
27+25+22+17+1, 27+25+22+18+1, 27+25+22+19+17+1, 27+25+22+19+18+1,
- 19 031104
27+25+22+20+17+1, 27+25+22+20+18+1, 27+25+23+1, 27+25+23+17+1,
27+25+23+18+1, 27+25+23+19+17+1, 27+25+23+19+18+1, 27+25+23+20+17+1,
27+25+23+20+18+1, 27+25+24+1, 27+26+1, 27+26+17+1, 27+26+18+1,
27+26+19+17+1, 27+26+19+18+1, 27+26+20+17+1, 27+26+20+18+1, 27+26+21+1,
27+26+21+17+1, 27+26+21+19+17+1, 27+26+21+20+17+1, 27+26+22+1,
27+26+22+17+1, 27+26+22+18+1, 27+26+22+19+17+1, 27+26+22+19+18+1,
27+26+22+20+17+1, 27+26+22+20+18+1, 27+26+23+1, 27+26+23+17+1,
27+26+23+18+1, 27+26+23+19+17+1, 27+26+23+19+18+1, 27+26+23+20+17+1,
27+26+23+20+18+1, 27+26+24+1, 28+1, 28+21 + 1, 28+22+1, 28+23 + 1, 28+24+1;
в приведенном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, при этом + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуальные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 15+11+2+1, например, относится к варианту осуществления 15), зависимому от варианта 11), зависимого от варианта 2), зависимого от варианта 1), т.е. вариант осуществления 15+11+2+1 соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 2), 11) и 15).
30) Дальнейший вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), которые выбирают из
ТЧ-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамида;
1\Г-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Х-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
М-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)ацетамида;
ТЧ-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-Х-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Х-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-Х-[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
- 20 031104
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-изопропилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
Т4-[1-(4-т/?еот-Бутилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
Т4-[1-(4-Дифторметоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4диметиламинофенил)-ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-трифторметоксибензил)-1Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-фтор-3 -трифторметоксибензил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-фтор-3-трифторметилбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(3,4,5 -трифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-фтор-3,5-диметилбензил)-1Н-пиразол-3 ил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Хлор-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
Т4-[1-(4-Хлор-3-трифторметилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4диметиламинофенил)-ацетамида;
Т4-[1-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4диметиламинофенил)-ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-М-[1-(4-метокси-3-трифторметилбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
- 21 031104
2-(4-Диметиламинофенил)-Ь>Г-[1 -(4-фтор-3-метилбензил)-1 Н-пиразол-З-ил]ацетамида;
Ь>Г-[1-(3-Хлор-4-фтс>рбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Ь>Г-[1-(3-фтор-4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-Ь>Г-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(6-Диметиламинопиридин-3 -ηπ)-Ν-[ 1 -(4-трифторметоксибензил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-Ь>Г-[1-(3-фтор-4-метилбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-Ь>Г-[1-(4-фтор-3-метилбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
Х-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-диметиламинопиридин3 -ил)-ацетамида;
2-(6-Диметиламинопиридин-3-ηπ)-Ν-[ 1-(3,4,5-трифторбензил)-1 Н-пиразол3-ил]-ацетамида;
Х-[1-(4-Хлор-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-диметиламинопиридин3 -ил)-ацетамида;
N-[ 1-(4-Метоксибенз ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамида;
^-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]ацетамида;
^-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил] ацетамида;
2-(4-(3,3-Дифтораз етидин-1 -ил)-фенил]-Ь>Г-[1 -(4-фторбензил)-1 Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
N-[ 1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3,3-дифтораз етидин-1 -ил)фенил]-ацетамида;
2-(4-(3,3 -Дифторазетидин-1 -ил)-фенил]-Ь>Г-[ 1 -(4-метоксибензил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-[4-(3,3-Дифтораз етидин-1-ил)-фенил]-Ь>Г-[ 1-(3,4-дифторбензил )-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
- 22 031104
2-(4-Азетид и н-1 -илфен ил )-Ν-[Ι -(4-фторбензил )-1 Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
2-(4-Азетидин- 1-илфенил)-Х-[ 1-(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
2-(4-Азетидин- 1-илфенил)-Х-[ 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(6-д иметиламинопиридин-3ил)-ацетамида;
Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
2-(4-Азетидин- 1-илфенил)-Х-[ 1-(3,4-д ифторбенз ил)- 1Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((8)-3-фторпирролидин-1ил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3-фтораз етид ин- 1-ил)фенил]-ацетамида;
2-(4-Циклопропоксифенил)-Т4-[ 1-(4-фторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
2-(4-Циклопропоксифенил)-Т4-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(4-Циклопропоксифенил)-Т4-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифторпирролидин-1ил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((К)-3-фторпирролидин-1ил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-((Я)-3 -фторпирролидин-1 -ил) фенил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-((Я)-3 -фторпирролидин-1 -ил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Цианобенз ил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-(3 -фторазетидин-1 -ил)фенил]-ацетамида;
- 23 031104
2-(4-(3 -Фторазетидин-1 -ил)-фенил]-ЬТ-[ 1 -(4-фторбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил] ацетамида;
ТЧ-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил]-ацетамида;
N-[1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3-io]-2-[4-((S)-3-фторпирролидин- 1-ил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) фенил]-ацетамида;
2-[4-(3,3 -Дифторпирролидин-1 -ил)-фенил]-Т4-[ 1 -(4-фторбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-пиридин-2-илфенил)ацетамида;
N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-пиридин-3-илфенил)ацетамида;
N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-пиридин-4-илфенил)ацетамида;
ЬТ-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((К)-3фторпирролидин-1 -ил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил] -2-(4-(5-метилпиримидин-4-ил)фенил]-ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-Ь>1-{1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-илметил]1Н-пиразол-3-ил (-ацетамида;
ЬТ-[1-(5-Бромпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
ЬТ-[1-(5-Циклопропилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-18[-[1-(5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
ЬТ-[1-(5-Изобутилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
2-(6-Азетидин- 1-илпиридин-З-ил)-ЬТ-[1-(3,4-дифторбензил)-1 Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
- 24 031104
N-[1 -(5-Этилпиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
Т4-[1-(5-Изопропоксипиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[1-(5-Фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-Т4-[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1-(6-Хлор-5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
2-(4-Диэтиламинофенил)-1М-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(4-Диэтиламинофенил)-1М-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
Х-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диэтиламинофенил)ацетамида;
Т4-[1-(5-Циано-6-этилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Цианобенз ил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[6-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) пиридин-3-ил]-ацетамида;
2-[6-(3,3 -Дифторпирролидин-1 -ил)-пиридин-3 -ил]-Т4-[ 1 -(4-фторбензил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-Т4-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
Х-[1-(4-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино]-фенил (-ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино]-фенил (-ацетамида;
N-[ 1-(4-Цианобенз ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино]-фенил (-ацетамида;
N-[ 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4-[(2-метоксиэтил)-метиламино]· фенил (-ацетамида;
- 25 031104
N-[ 1-(5 -Циано-6-метилпиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3-ил] -2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-((К)-3-фторпирролидин-1ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-((К)-3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-ацетамида;
2-[6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-Т4-[1-(3,4-дифторбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид а;
2-(6-(3,3 -Дифторазетидин-1 -ил)-пиридин-3 -ил]-Т4-[ 1 -(4-фторбензил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил ]-2-(4-изобутилфенил)-ацетамида;
Т4-[1-(5-Циано-6-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-((8)-3-фторпирролидин-1ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
N-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1-(4-Хлор-5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
2-(4-Циклопропилметилфенил)-18Г-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-(3-фтораз етид ин-1-ил)пиридин-3-ил]-ацетамида;
2-(6-(3-Фтораз етидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-[1-(4-фторбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-[6-(Циклопропил(метил)амино)-пиридин-3-ил]-18Г-[1-(3,4-дифторбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид а;
2-[6-(Циклопропил(метил)амино)-пирид ин-3-ил]-N-[1-(4-фторбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(этилметиламино)пиридин-3-ил]-ацетамида;
18[-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин 3 -ил)-ацетамида;
- 26 031104
N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3ил)-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3ил)-ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{6-[(2-метоксиэтил)метиламино]-пиридин-3-ил (-ацетамида;
N-[ 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{6-[(2-метоксиэтил)-метиламино] пиридин-3-ил (-ацетамида;
2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3-ил]-Т4-[ 1-(3,4дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[6(циклопропилметилметиламино)-пиридин-З-ил]-ацетамида;
2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3-ил]-Т4-[1-(4-фторбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3-ил]-Т4-[1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-Т4-[1 -(4-фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
N-[ 1-(3 -Хлор-4-фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-циклопропилпиридин3 -ил)-ацетамида;
М-[1-(4-Циклопропоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-циклобутоксифенил)ацетамида;
2-(4-Циклобутоксифенил)-Т4-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(4-Циклобутоксифенил)-Т4-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
2-(4-Циклобутоксифенил)-Т4-[1-(5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1 -метоксиэтил)-фенил]ацетамида;
Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-метоксиэтил)-фенил]ацетамида;
- 27 031104
N-[1 -(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-хинолин-7-илацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-( 1Н-индол-6-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро 2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
N-[ 1-(6-Хлор-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
N-[l-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-5-ил)-ацетамид а;
N-[ 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-5-ил)-ацетамид а;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метил-2-оксо-2,3 дигидробензооксазол-6-ил)-ацетамида;
М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-( 1-метил- 1Н-индол-5-ил)ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-( 1-метил- 1Н-индол-6-ил)ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-( 1-метил-1 Н-индазол-5-ил)ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-( 1-метил- 1Н-индазол-6-ил)ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил] -2-(4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
N-[l-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3,3-диметил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
N-[l-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
- 28 031104
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил] -2-(4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((R)-l-метоксиэтил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((S)-l-метоксиэтил)фенил]-ацетамида;
N-[l-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(5-метил-[ 1,2,4] оксадиазол 3-ил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-( 1,2,4] оксадиазол-3 илфенил)-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3, З-д ифторциклобутил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(оксетан-3-илокси)-фенил]· ацетамида;
N-[ 1-(4-Бромбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
N-[l-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3-метилоксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамид а;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3,3-дифтор-1метилциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Ь1-[1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3-фтороксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамид а;
N-[ 1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
К-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
- 29 031104
N-[ 1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3-диметил- 1Н-индол-6-ил)ацетамида;
М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
2-(4-/7///<?/77-Бутилфен ил )-Ν-[1 -(4-циано-З-фторбенз ил )-1 Н-пиразол-3-ил] ацетамида;
Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
N-[ 1-(3 -Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-( 1-метил- 1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
2-(4-/////<?/??-Бутилфен ил )-Ν-[Ι -(4-цианобенз ил )-1 Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(4-/////<?/??-Бутилфен ил )-Ν-[Ι -(5-цианопир иди н-2-ил метил )-1 Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
Х-[1-(4-Цианобенз ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]-ацетамида;
Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3-ил)-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-(1 трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
Х-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
М-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
Х-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
- 30 031104
2-(4-т/?ет-Бутилфенил)-М-[1-(3-циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1метилциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил) ацетамида;
N-[ 1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил) ацетамида;
Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
^-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
Т4-[1-(4-Цианобенз ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1метилциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Цианобенз ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-
5- ил)-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-
6- ил)-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1метилциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
- 31 031104
N-[l -(3-Циано-4-фторбенз ил )-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(6-пиррол идин-1 илпиридин-3-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)· ацетамида;
М-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)· ацетамида;
Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3-метилоксетан-3-ил) фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(4-Цианобенз ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-метоксиэтил)фенил]-ацетамида;
М-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3-диметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-циклобутил-1метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-изопропил-1 метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-3 трифторметил-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-циклобутил-1-метил1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-изопропил-1-метил1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-ИНДОЛ6-ил)-ацетамида;
N-[ 1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3-диметил- 1Ниндол-6-ил)-ацетамида;
- 32 031104
N-(1-(3-Циано-4-фторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(пентафтор-Х6сульфанил)фенил)ацетамида;
2-[4-(Цианодиметилметил)-фенил]-М-[1-(3-циано-4-фторбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
N-( 1-((5-Цианопирид ин-2-ил)метил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(пентафтор-Х6сульфанил)фенил)ацетамида;
N-[ 1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4трифторметилфенил)-ацетамида;
N-[ 1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(5-фтор-6-пирролидин-1· илпиридин-3-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(5-фтор-6пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамида;
N-[ 1-(3-Циано-4-фторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
Т\[-[1-(4-Циано-3,5-дифторбенз ил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(4-Циано-3,5-дифторбенз ил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3-диметил-1Нинд азол-5-ил)-ацетамид а;
Т\[-[1-(4-Циано-3,5-дифторбенз ил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1 -(4-Циано-3,5-дифторбенз ил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(6-пирролидин-1 илпиридин-3-ил)-ацетамида;
2-(4-/7щ<?/7?-Бутилфенил)-Н-[1 -(4-циано-3,5-дифторбенз ил )-1 Н-пиразол-3ил]-ацетамида;
Х-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамида;
2-(4-(1 -Цианоциклопропил)-фенил]-М-[ 1 -(З-циано-4-фторбензил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1-(4-Циано-3,5-дифторбенз ил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(1 -этил- 1Н-индазол5-ил)-ацетамида;
- 33 031104
М-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-( 1,3-диметил-1Ниндол-5-ил)-ацетамида;
N-[1 -(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
2-(4-/7?р<?/77-Бутилфен ил)-Т4-[ 1 -(6-циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
Т4-[1-(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(1метилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(2,2,2-трифтор1,1 -диметилэтил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(1метилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-метил-3-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамида; и
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((1 S*,2S*)-2трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид а.
31) Дальнейший вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), которые выбирают из
18Г-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1метоксициклопропил)-фенил]-ацетамида;
18[-[1-(5-Циано-6-дифторметилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
18[-[1-(5-Циано-4-дифторметилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(3,3-диметил-2,3 дигидробензофуран-6-ил)-ацетамида;
18[-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метилхроман-7ил)-ацетамида;
- 34 031104
N-[l -(5-Циано-3-фтор пир ид ин-2-ил метил )-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(l трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
2-[4-(1-Циано-3,3-дифторциклобутил)-фенил]-Т4-[1-(5-цианопиридин-2илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
Т4-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
2-(3-Циано-4-изобутилфенил)-Т4-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
2-(3-Циано-4-изобутилфенил)-Т4-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
N-[1 -(5-Азетидин-1 -илпиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-Т4-[ 1 -(5-пирролидин-1 -илпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
Т4-{1-[5-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-3ил}-2-(4-изопропилфенил)-ацетамида;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4циклопропилметокси-3-трифторметоксифенил)-ацетамида;
2-(4-Циклопропилметокси-3-трифторметоксифенил)-Ь>Г-[ 1-(3,4дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
Т4-[1-(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-Ь1-[1-(4-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамида;
N-[ 1-(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
N-[ 1-(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
2-[4-(1-Цианоциклопропил)-3-трифторметилфенил]-Т4-[1 -(5-цианопиридин 2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамида;
2-[4-(1-Цианоциклопропил)-3-трифторметилфенил]-Т4-[ 1-(3,4дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид а;
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(3,3,3трифторпропокси)-фенил]-ацетамида;
- 35 031104
N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-циклопропил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метил-4трифторметоксифенил)-ацетамида;
М-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамид а;
М-[1-(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамид а;
Т4-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метил-4трифторметоксифенил)-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-этил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
М-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-этил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
Х-[1-(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-этил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3,5-диметил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
М-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3,5диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
М-[1-(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3,5диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
14-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[5-метил-6-(2,2,2трифторэтокси)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
М-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[5-метил-6(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
М-[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4(3,3,3-трифторпропокси)-фенил]-ацетамид а; и
М-[1-(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4(3,3,3-трифторпропокси)-фенил]-ацетамид а.
Следует понимать, что стереогенный центр в соединении, описанном выше, который конкретно не установлен, может находиться в абсолютной (R)- или абсолютной ^-конфигурации; например соединение, перечисленное как №[1-(5-цнанопнрнднн-2-нлметнл)-1Н-пнразол-3-нл]-2-(3-метнлхроман-7-нл)ацетамнд, может представлять собой №[1-(5-цнанопнрнднн-2-нлметнл)-1Н-пнразол-3-нл]-2-((К)-3метнлхроман-7-нл)ацетамнд, №[1-(5-цнанопнрнднн-2-нлметнл)-1Н-пнразол-3-нл]-2-((8)-3-метнлхроман7-нл)ацетамнд нлн любую нх смесь.
Соедннення формулы (I) в соответствии с варнантамн осуществления 1)-31) н нх фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтическнх композиций для энтерального (такого как, в особенности, пероральное) нлн парентерального введения (включая местное нлн ннгаляцнонное прнмененне).
Изготовление фармацевтических композиций может быть осуществлено способом, который будет хорошо известен любому специалисту в данной области техники (см., напрнмер, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е нзд. (2005), ч. 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубл. Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы I нлн нх фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновые формы введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми
- 36 031104 или жидкими веществами-носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения заболевания или расстройства, упомянутого в настоящей заявке, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)31).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводимое количество находится в диапазоне между 1 и 1000 мг в день, в частности между 5 и 500 мг в день, более конкретно между 25 и 400 мг в день, в особенности между 50 и 200 мг в день.
Всякий раз, когда для описания числового диапазона используют слово между, следует понимать, что крайние точки указанного диапазона явным образом включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывают как диапазон между 40 и 80°С, это означает, что крайние точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как переменная, являющаяся целым числом между 1 и 4, это означает, что переменная означает целое число 1, 2, 3 или 4.
Термин приблизительно (или альтернативно термин около), который расположен перед числовым значением X, если только он не использован в отношении температур, относится в данной заявке к интервалу, простирающемуся от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур термин приблизительно, который расположен перед температурой Y, относится в данной заявке к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°С до Y плюс 5°С.
Для большей ясности следует отметить, что если соединения описаны в качестве полезных для предотвращения или лечения определенных заболеваний, такие соединения подобным образом являются подходящими для применения для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения упомянутых заболеваний.
Соединения формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-31), являются полезными для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа.
Такие заболевания или нарушения, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа, могут быть определены как включающие, в особенности, следующие:
эпилепсия (в первую очередь абсансная эпилепсия, детская абсансная эпилепсия и другие формы идиопатической генерализованной эпилепсии, височная эпилепсия);
бессонница и нарушения сна;
боль (в первую очередь воспалительная боль, невропатическая боль, периферическая боль, хроническая боль, связанная с периферическим аксональным повреждением);
неврологические заболевания и нарушения (в первую очередь эссенциальное дрожание, болезнь Паркинсона, шизофрения, депрессия, тревожное расстройство, психоз, нейродегенеративные нарушения, аутизм, наркотическая зависимость);
сердечно-сосудистые заболевания и нарушения (в первую очередь гипертензия, аритмии сердца, фибрилляция предсердий, врожденная сердечная недостаточность, блокада сердца);
злокачественное новообразование;
диабет и диабетическая нейропатия и бесплодие и половая дисфункция.
В первую очередь к таким заболеваниям или нарушениям, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа, относятся эпилепсия, неврологические нарушения и боли. Предпочтительно такие заболевания или нарушения относятся к эпилепсии и боли.
Термин эпилепсия описывает рецидивирующие беспричинные судорожные приступы, где термин судорожный приступ относится к чрезмерной и/или гиперсинхронной электрической активности нейронов. Различные типы эпилепсии раскрыты, например, в публикации [Berg и др., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685], которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Термин эпилепсия, использованный в данной заявке, предпочтительно относится к абсансной эпилепсии, детской абсансной эпилепсии и другим формам идиопатической генерализованной эпилепсии, височной эпилепсии.
Термин боль предпочтительно относится к воспалительной боли, невропатической боли, периферической боли и хронической боли, связанной с периферическим аксональным повреждением.
Термин неврологические заболевания и нарушения предпочтительно относится к эссенциальному дрожанию, болезни Паркинсона, шизофрении, депрессии, тревожного расстройства, психоза, нейродегенеративным нарушениям, аутизму, наркотической зависимости.
Термин сердечно-сосудистые заболевания и нарушения предпочтительно относится к гипертензии, аритмии сердца, фибрилляции предсердий, врожденной сердечной недостаточности, блокаде сердца.
Соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-31), также полезны для применения в способе снижения концентрации кальция в нейронной клетке, где упомянутое снижение концентрации кальция достигается путем блокирования кальциевых каналов Т-типа, присутствующих в
- 37 031104 такой нейронной клетке; упомянутый способ включает введение соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-31).
Соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-31), также полезны для применения в способе снижения вспышек активности в нейронной клетке, где упомянутое снижение вспышек активности достигается путем блокирования кальциевых каналов Т-типа; упомянутый способ включает введение соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-31).
Получение соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) можно получить способами, приведенными ниже, способами приведенными в экспериментальной части ниже, или аналогичными способами. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью обычных процедур оптимизации. В приведенных ниже схемах, родовые группы X, Y, R1, R2, (R4)n и (R5)m являются такими, как определено для соединений формулы (I). В некоторых случаях родовые группы R1, R2, (R4)n и (R5)m могут быть несовместимы с набором групп, проиллюстрированном на схемах, и, таким образом, потребуют применения защитных групп (PG). Применение защитных групп хорошо известно в данной области техники (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, WileyInterscience, 1999). В целях данного обсуждения будет предполагаться, что такие защитные группы в случае необходимости находятся на местах. В некоторых случаях конечный продукт можно модифицировать дополнительно, например, операциями с заместителями, с получением нового конечного продукта. Такие операции могут включать, но не ограничиваются ими, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые широко известны специалисту в данной области техники. Полученные соединения также можно превратить в соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли, способом, известным per se.
Соединения общей формулы (II) можно получить по реакции амидного сочетания в качестве заключительной стадии (схема 1). Как правило, соответствующую карбоновую кислоту (IV) можно активировать превращением в соответствующий хлорангидрид кислоты, типично с помощью оксалилхлорида.
Альтернативно, карбоновую кислоту (IV) можно непосредственно сочетать с амином (III), используя реагент сочетания, типично HATU или HBTU. В определенных случаях могут образоваться два продукта сочетания, которые затем разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ.
Целевой первичный аминопиразол (III) можно получить из нитропиразола (V) через алкилирование (соединением типа (VI)) и стадию восстановления. На стадии восстановления предпочтительно используют цинк, железо или палладий.
Аминопиразолы типа (III) можно получить в том числе и с помощью перегруппировки Курциуса (схема 3). Подходящий сложный эфир пиразол-3-карбоновой кислоты (VIII) можно алкилировать с получением соединения (IX). Омыление приводит к карбоновой кислоте (X), а последующая перегруппировка Курциуса приводит к аминопиразолу (III).
- 38 031104
Схема 3
III
Соответствующие бензилхлориды, бензилбромиды или бензилмезилаты, необходимые для стадий алкилирования, описанных на схемах 2 (V^VI) и 3 (VIII^IX), можно получить в соответствии со стандартными литературными методиками или как описано в примерах ниже.
Карбоновые кислоты типа (IV) можно получить в соответствии с известными методиками. В частности, сочетание Негиши (схема 4) или подобное сочетание углерод-углерод между (гетеро)арилбромидом типа (XI) и бромидом (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) приводит к сложному эфиру типа (XII): гидролиз, обычно в кислых условиях, приводит к кислоте типа (IV). Бромид типа (XI) является либо коммерчески доступным, либо его можно получить в соответствии с известными методиками (см. Экспериментальную часть).
Альтернативно, бензойную кислоту типа (XIII) можно превратить в кислоту типа (IV) с помощью перегруппировки Вольфа (схема 5). Кислоту типа (XIII) можно восстановить до спирта типа (XIV). Данный спирт затем можно активировать путем превращения в соединение типа (XV), где LG представляет собой уходящую группу, такую как хлорид, бромид, мезилат или тозилат, и гомологенировать с получением нитрила типа (XVI): Гидролиз затем приводит к кислоте типа (IV).
В каждом случае, когда соединения формулы (I) получаются в форме смесей энантиомеров, энантиомеры можно разделить, используя методы, известные специалистам в данной области техники, например, путем образования и разделения диастереомерных солей или с помощью ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе, такой как колонка Regis Whelk-O1(R,R) (10 мкм), колонка Daicel ChiralCel OD-H (5
- 39 031104 мкм) или колонка Daicel ChiralPak IA (10 мкм), IC (5 мкм) или AD-H (5 мкм). Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют собой изократическую смесь элюента A (EtOH, в присутствии или отсутствие амина, такого как триэтиламин или диэтиламин) и элюента В (гептан), при скорости потока от 0,8 до 150 мл/мин.
Экспериментальная часть
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем. Сокращения (использованные в данной заявке и в приведенном выше описании)
Ас Ацетил води. Водный
Вп Бензил
Ви Бутил
CAS Система кодирования в реферативном журнале Chemical Ab stracts
объед. Объединенный
КОНЦ. Концентрированный
DavePhos 2-Дицикл огексилфосфино-2'-(Ь1,Ь1-диметиламино)бифенил (CAS 213697-53-1)
dba Дибензилиденацетон
DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIBAL Гидрид диизобутилалюминия
DIPEA Диизопропилэтиламин
Di-tBuXPhos 2-Ди-/77/?с/77-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (CAS 564483-19-8)
DMEM Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ДМФА Ν,Ν-Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ЭДТК Этилендиаминтетрауксусная кислота
экв. Эквивалент
Et Этил
ФХ Флэш-хроматография
ч Час
HATU Гексафторфосфат 3-оксид 1-[бис(диметиламино)метилен]1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния (CAS 148893-10-1)
HBTU Г ексафторфосфат О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν',Ν1тетраметилурония (CAS 94790-37-1)
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
Ъи изо-бутил
Фг изо-пропил
ЖХ Жидкостная хроматография
Me Метил
MH+ Масса протонированной молекулы
МИИ Минута
- 40 031104
МС Масс-спектроскопия
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
орг. Органический
PBS Забуференный фосфатом физиологический раствор
PEPPSI-IPr Дихлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)-(3хлорпиридил)палладия(П) (CAS 905459-27-0)
Ph Фенил
Q-Phos 1,2,3,4,5-Пентафенил-Г-(ди-т/?еот-бутилфосфино)ферроцен (CAS 312959-24-3)
к.т. Комнатная температура
RuPhos 2-Дициклогексилфосфино-2', 6'-диизопропоксибифенил (CAS 787618-22-8)
насыщ. Насыщенный
р-р Раствор
TBDMS т/?еот-Бутилдиметил силил
tBu щ/?еот-Бутил
TEA Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Т етрагидрофуран
тех Тонкослойная хроматография
tR Время удержания
Xantphos 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (С AS 161265-03-8)
X-Phos 2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (CAS 564483-18-7)
Получение примеров.
Общие методики.
Общая методика 1 получения хлорангидридов кислот.
Целевую карбоновую кислоту (1 экв.) растворяют в толуоле (5 мл/ммоль). Добавляют ДМФА (приблизительно 1 каплю/ммоль) и оксалилхлорид (1.5 экв.), и смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Избыток оксалилхлорида удаляют азеотропной отгонкой с толуолом при пониженном давлении, повторяя ее несколько раз. Остаток сушат в высоком вакууме с получением целевого сырого хлорангидрида кислоты.
Общая методика 2 амидного сочетания.
К р-ру целевого амина (1 экв.) в диоксане (5 мл/ммоль) добавляют хлорангидрид кислоты (сырой, 1.1 экв.). Смесь нагревают при температуре от 60 до 90°С в течение 1 ч (или дольше, если реакция не завершена). Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток непосредственно очищают с помощью автоматизированной ФХ или с помощью ВЭЖХ, с получением целевого продукта. Альтернативно, продукт можно выделить путем кристаллизации.
Общая методика 3 амидного сочетания.
Если не указано иное, смесь целевой карбоновой кислоты (1 экв.), целевого амина (1.5 экв.), Nметилморфолина (4 экв.) и HBTU (2 экв.) в ДМФА (около 20 мл/экв.) перемешивают до тех пор, пока реакция не завершится (от нескольких часов до ночи). Равным образом можно использовать другие основания, реагенты сочетания и/или растворители, см. экспериментальные подробности. Растворители удаляют при пониженном давлении. С целью выделения продукта необязательно осуществляют обработку водой (в основных и/или кислых условиях). Остаток очищают с помощью автоматизированной ФХ или с помощью ВЭЖХ, с получением целевого продукта. Альтернативно, продукт можно выделить путем кристаллизации.
Общая методика 4 N-алкилирования 5-нитро-1Н-пиразола.
- 41 031104
K2CO3 или NaH добавляют к р-ру 5-нитро-1Н-пиразола в ацетоне, или ДМФА, или ТГФ. Смесь перемешивают в течение 15-30 мин. Добавляют целевой электрофил и Bu4NBr. Смесь тщательно перемешивают при к.т. до тех пор, пока реакция не завершится. Смесь необязательно фильтруют (если используют K2CO3) или гасят водой (если используют NaH) и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и EtOAc. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ или с помощью ВЭЖХ дает целевой продукт.
Общая методика 5 восстановления нитрогруппы.
Fe или Zn добавляют к р-ру исходного вещества в EtOH или ацетоне с насыщ. водн. р-ром NH4Cl. Смесь нагревают до 75°C и перемешивают при этой температуре до тех пор, пока реакция не завершится (приблизительно 1 ч). Смеси дают охладиться до к.т. и фильтруют через целит®. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением целевого сырого продукта.
Общая методика 6 сочетания Негиши.
Р-р бромарила/бромгетероарила, хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O), палладиевого катализатора и необязательно лиганда в ТГФ перемешивают при температуре между к.т. и 90°C до тех пор, пока исходные вещества не израсходуются. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Хроматографическая очистка дает целевое соединение.
Общая методика 7 гидролиза сложного трет-бутилового эфира.
Получают р-р сложного эфира и кислоты с необязательным CH2Cl2 при 0°C. Эту смесь перемешивают при температуре при 0°C, необязательно нагревая до к.т. до тех пор, пока исходное вещество не израсходуется. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого целевого соединения.
Общая методика 9 N-алкилирования пиридина.
Смесь 2,5-дибромпиридина, амина и DBU в ДМСО перемешивают при 80°C до тех пор, пока реакция не завершится. При этом несколько раз может потребоваться добавление амина и DBU. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ дает целевой продукт.
Аналитические условия ЖХ-МС.
Если не указано иное, использовали следующие условия для получения данных аналитической ЖХМС:
условия 1: Ascentis Express, C18 2.7 мкм 2.1x30 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.05% NH4OH—95% CH3CN в течение 2.0 мин, 1.4 мл/мин;
условия 2: колонка Waters Atlantis Т3, С18, 5 мкм, 4.6x30 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.04% ТФУ—100% CH3CN в течение 1.0 мин, 4.5 мл/мин;
условия 3: колонка Zorbax SB-Aq, 3.5 мкм, 4.6x50 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.04% ТФУ—100% CH3CN в течение 1.0 мин, 4.5 мл/мин;
условия 4: Waters XBridge C18, 2.5 мкм, 4.6x30 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.04% ТФУ->100% CH3CN в течение 1.0 мин, 4.5 мл/мин.
Препаративная ВЭЖХ.
Реакционную смесь часто можно разделить с помощью препаративной ВЭЖХ. Специалист в данной области техники легко найдет подходящие условия для каждого такого разделения.
Автоматизированная ФХ.
Классическую флэш-хроматографию во многих случаях заменяют автоматизированными системами. Это не изменяет способ разделения per se. Специалист в данной области техники будет в состоянии заменить классический способ ФХ автоматизированным, и наоборот. Можно использовать типичные автоматизированные системы, такие как предоставляемые, например, Buchi, Isco (Combiflash) или Biotage.
трет-Бутил 2-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой
6, используя 5-бром-2-(диметиламино)пиридин (600 мг, 3.00 ммоль), хлорид 2-трет-бутокси-2оксоэтилцинка (0.5М в Et2O, 9.0 мл, 4.5 ммоль), Pd2(dba)3 (275 мг, 0.300 ммоль) и Q-Phos (215 мг, 0.30 ммоль) в ТГФ (6.00 мл). Реакцию завершают через 4 ч при 70°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.51 мин, МН+ = 237.09 (условия 2).
2-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой
7, используя трет-бутил 2-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)ацетат (570 мг, 2.41 ммоль), HCl (4М в диоксане, 10 мл) и CH2Cl2 (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°C и в течение 9 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.27 мин, МН+ = 181.17 (условия 2).
1-(4-Метоксибензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4 из K2CO3 (2.07 г, 15.0 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (0.405 мл, 3.00 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразола (339 мг, 3.00 ммоль) и Bu4NBr (197 мг, 0.60 ммоль) в ацетоне (15 мл). Реакцию завершают через 3.5 ч. Очист- 42 031104 ка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—5:95—10:90—15:85—25:75—35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин (условия 3).
1-(4-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5 из Fe (порошок, 592 мг, 10.7 ммоль), 1-(3-метоксибензил)-3-нитро-1Н-пиразола (250 мг, 1.07 ммоль), EtOH (10 мл) и насыщ. водн. р-ра NH4Cl (1 мл). Реакцию завершают через 4 ч. Это дает сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.53 мин, МН+ = 204.47 (условия 3).
1-(4-Метилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4 из K2CO3 (2.07 г, 15.0 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метилбензола (0.398 мл, 3.00 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразола (339 мг, 3.00 ммоль) и Bu4NBr (197 мг, 0.600 ммоль) в ацетоне (15 мл). Реакцию завершают через 3.5 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—5:95—10:90—15:85—25:75—35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин (условия 3).
1-(4-Метилбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5 из Fe (порошок, 592 мг, 10.7 ммоль), 1-(4-метилбензил)-3-нитро-1Н-пиразола (233 мг, 1.07 ммоль), EtOH (10 мл) и насыщ. водн. р-ра NH4Cl (1 мл). Реакцию завершают через 1 ч. Это дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.57 мин, МН+ = 188.48 (условия 3).
4-((3-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 4 из K2CO3 (2.07 г, 15.0 ммоль), 4-(бромметил)бензонитрила (588 мг, 3.00 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразола (339 мг, 3.00 ммоль) и Bu4NBr (197 мг, 0.60 ммоль) в ацетоне (15 мл). Реакцию завершают через 3.5 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—5:95—10:90—15:85—25:75—35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.77 мин (условия 3).
4-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 5 из Fe (порошок, 592 мг, 10.7 ммоль), 4-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрила (245 мг, 1.07 ммоль), EtOH (10 мл) и насыщ. водн. р-ра NH4Cl (1 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч. Это дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.51 мин, МН+ = 199.46 (условия 3).
1-(4-Этилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.3 ммоль), 4-этилбензилхлорид (0.962 мл, 6.47 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (731 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (425 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 24 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—5:95—10:90—15:85—25:75—35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин (условия 3).
1-(4-Этилбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.56 г, 46.3 ммоль) и 1-(4-этилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол (1.07 г, 4.63 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 20 ч и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.63 мин, МН+ = 202.29 (условия 3).
1-(4-Изопропилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.3 ммоль), 4-изопропилбензилхлорид (0.718 мл, 6.47 ммоль), 5-нитро-1Нпиразол (731 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (425 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 24 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—5:95—10:90—15:85—25:75—35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.92 мин (условия 3).
1-(4-Изопропилбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (1.83 г, 33.0 ммоль) и 1-(4-изопропилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол (810 мг, 3.30 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 20 ч и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.67 мин, МН+ = 216.28 (условия 3).
1-(4-(трет-Бутил)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.3 ммоль), 4-трет-бутилбензилхлорид (1.25 мл, 6.47 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (731 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (425 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 24 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—5:95—10:90—15:85—25:75—35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.95 мин (условия 3).
1-(4-(трет-Бутил)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.67 г, 48.2 ммоль) и 1-(4-(трет-бутил)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол (1.25 г, 4.82 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (5 мл). Реакцию завершают через 20 ч и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 230.21 (условия 3).
1-(4-(Дифторметокси)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.3 ммоль), 4-дифторметоксибензилхлорид (1.25 мл, 6.47 ммоль), 5-нитро-1Нпиразол (731 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (425 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 5 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан
- 43 031104
1:99^5:95^10:90^15:85^25:75 35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин (условия 3).
1-(4-(Дифторметокси)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.77 г, 50.1 ммоль) и 1-(4-(дифторметокси)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол (1.35 г, 5.01 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (5 мл). Реакцию завершают через 45 мин и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 240.09 (условия 3).
3-Нитро-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.3 ммоль), 4-трифторметоксибензилхлорид (1.36 г, 6.47 ммоль), 5-нитро1Н-пиразол (731 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (425 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 24 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
1-(4-(Трифторметокси)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.25 г, 40.7 ммоль) и 3-нитро-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразол (1.17 г, 4.07 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (5 мл). Реакцию завершают через 20 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.67 мин, МН+ = 257.94 (условия 3).
1-(3,4-Дифторбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.3 ммоль), 4-(хлорметил)-1,2-дифторбензол (1.05 г, 6.47 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (731 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (425 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.83 мин (условия 3).
1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.73 г, 49.3 ммоль) и 1-(3,4-дифторбензил)-3-нитро-Ш-пиразол (1.18 г, 4.93 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 5 дней при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.56 мин, МН+ = 210.23 (условия 3).
1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (2.53 г, 18.3 ммоль), 4-(бромметил)-2-фтор-1-(трифторметокси)бензол (1.00 г, 3.66 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (414 мг, 3.66 ммоль) и Bu4NBr (241 мг, 0.733 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 5 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (1.70 г, 30.8 ммоль) и 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол (940 мг, 3.08 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 4 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.69 мин, МН+ = 276.13 (условия 3).
1-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.4 ммоль), 4-(хлорметил)-2-фтор-1-(трифторметил)бензол (1.38 г, 6.47 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (732 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (426 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 24 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин (условия 3).
1-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.33 г, 42.2 ммоль) и 1-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол (1.22 г, 4.22 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 6 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.67 мин, МН+ = 260.11 (условия 3).
3-Нитро-1-(3,4,5-трифторбензил)-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.47 г, 32.4 ммоль), 3,4,5-трифторбензилхлорид (1.17 г, 6.47 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (732 мг, 6.47 ммоль) и Bu4NBr (426 мг, 1.29 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 24 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин (условия 3).
1-(3,4,5-Трифторбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.45 г, 44.3 ммоль) и 3-нитро-1-(3,4,5-трифторбензил)-1Н-пиразол (1.14 г, 4.43 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 6 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 228.16 (условия 3).
1-(4-Фтор-3,5-диметилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (3.18 г, 23.0 ммоль), 4-фтор-3,5-диметилбензилбромид (1.00 г, 4.61 ммоль), 5-нитро-1Нпиразол (521 мг, 4.61 ммоль) и Bu4NBr (303 мг, 0.921 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через
- 44 031104 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
1-(4-Фтор-3,5-диметилбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.44 г, 44.1 ммоль) и 1-(4-фтор-3,5-диметилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол (1.10 г, 4.41 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Q (4 мл). Реакцию завершают через 30 ч при 75°С и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.64 мин, МН+ = 220.24 (условия 3).
1-(4-Хлор-3-фторбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя К2СО3 (1.55 г, 11.2 ммоль), 4-хлор-3-фторбензилбромид (500 мг, 2.24 ммоль), 5-нитро-1Нпиразол (253 мг, 2.24 ммоль) и Bu4NBr (147 мг, 0.447 ммоль) в ацетоне (11 мл). Реакцию завершают через 4 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин (условия 2).
1-(4-Хлор-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (876 мг, 15.8 ммоль) и 1-(4-хлор-3-фторбензил)-3-нитро-1Н-пиразол (405 мг, 1.58 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. води, растворе NH4Q (4 мл). Реакцию завершают через 18 ч при 75°С и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.61 мин, МН+ = 226.13 (условия 3).
1-(4-Хлор-3-(трифторметокси)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K;GO3 (1.55 г, 11.2 ммоль), 4-хлор-3-трифторметоксибензилбромид (648 мг, 2.24 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (253 мг, 2.24 ммоль) и Bu4NBr (147 мг, 0.447 ммоль) в ацетоне (11 мл). Реакцию завершают через 4 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.95 мин (условия 2).
1-(4-Хлор-3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (1.01 г, 18.3 ммоль) и 1-(4-хлор-3-(трифторметокси)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол (587 мг, 1.83 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Q (4 мл). Реакцию завершают через 18 ч при 75°С и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.73 мин, МН+ = 292.16 (условия 3).
1-(4-Хлор-3-(трифторметил)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K^O3 (1.55 г, 11.2 ммоль), 4-хлор-3-трифторметилбензилбромид (612 мг, 2.24 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (253 мг, 2.24 ммоль) и Bu4NBr (147 мг, 0.447 ммоль) в ацетоне (11 мл). Реакцию завершают через 4 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.92 мин (условия 2).
1-(4-Хлор-3-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (1.24 г, 22.4 ммоль) и 1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол (684 мг, 2.24 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Q (4 мл). Реакцию завершают через 18 ч при 75°С и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 276.12 (условия 3).
1-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой
4, используя К2ОТ3 (1.55 г, 11.2 ммоль), 3,5-дифтор-4-метоксибензилбромид (530 мг, 2.24 ммоль), 5нитро-1Н-пиразол (253 мг, 2.24 ммоль) и Bu4NBr (147 мг, 0.447 ммоль) в ацетоне (11 мл). Реакцию завершают через 4 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.83 мин (условия 2).
1-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой
5, используя Fe (980 мг, 17.7 ммоль) и 1-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-3-нитро-1Н-пиразол (477 мг, 1.77 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Q (4 мл). Реакцию завершают через 4 ч при 75°С и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 240.11 (условия 3).
1-(4-Метокси-3-(трифторметил)бензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя К2ТО3 (1.55 г, 11.2 ммоль), 4-метокси-3-трифторбензилбромид (530 мг, 2.24 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразол (253 мг, 2.24 ммоль) и Bu4NBr (147 мг, 0.447 ммоль) в ацетоне (11 мл). Реакцию завершают через 17 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.87 мин (условия 2).
1-(4-Метокси-3-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (947 мг, 17.1 ммоль) и 1-(4-метокси-3-(трифторметил)бензил)-3-нитро-1Нпиразол (516 мг, 1.71 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Q (4 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 75°С и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин, МН+ = 272.16 (условия 3).
1-(4-Фтор-3-метилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, ис
- 45 031104 пользуя K2CO3 (3.51 г, 25.4 ммоль), 4-фтор-3-метилбензилбромид (1.03 г, 5.08 ммоль), 5-нитро-1Нпиразол (574 мг, 5.08 ммоль) и Bu4NBr (334 мг, 1.02 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 8 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин (условия 3).
1-(4-Фтор-3-метилбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.45 г, 44.2 ммоль) и 1-(4-фтор-3-метилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол (1.04 г, 4.42 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 20 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 206.27 (условия 3).
1-(3-Хлор-4-фторбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (3.51 г, 25.4 ммоль), 3-хлор-4-фторбензилхлорид (909 мг, 5.08 ммоль), 5-нитро-1Нпиразол (574 мг, 5.08 ммоль) и Bu4NBr (334 мг, 1.02 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 8 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин (условия 3).
1-(3-Хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (433 мг, 7.82 ммоль) и 1-(3-хлор-4-фторбензил)-3-нитро-1Н-пиразол (200 мг, 0.782 ммоль) в EtOH (20 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (2 мл). Реакцию завершают через 20 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.61 мин, МН+ = 226.12 (условия 3).
1-(3-Фтор-4-метилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (3.51 г, 25.4 ммоль), 3-фтор-4-метилбензилхлорид (805 мг, 5.08 ммоль), 5-нитро-1Нпиразол (574 мг, 5.08 ммоль) и Bu4NBr (334 мг, 1.02 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин (условия 3).
1-(3-Фтор-4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.21 г, 40.0 ммоль) и 1-(3-фтор-4-метилбензил)-3-нитро-1Н-пиразол (940 мг, 4.00 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (4 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 206.26 (условия 3).
6-((3-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (3.51 г, 25.4 ммоль), 6-(бромметил)никотинонитрил (1000 мг, 5.08 ммоль), 5-нитро1Н-пиразол (574 мг, 5.08 ммоль) и Bu4NBr (334 мг, 1.02 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 3 дня при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.67 мин (условия 3).
6-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (1.05 г, 18.5 ммоль) и 6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрил (425 мг, 1.85 ммоль) в EtOH (30 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (3 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.40 мин, МН+ = 200.28 (условия 3).
5-Метокси-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (4.39 г, 31.7 ммоль), 2-(хлорметил)-5-метоксипиридин (1000 мг, 6.35 ммоль), 5нитро-1Н-пиразол (717 мг, 6.35 ммоль) и Bu4NBr (417 мг, 1.27 ммоль) в ацетоне (45 мл). Реакцию завершают через 3 дня при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^5:95^10:90^15:85^25:75^35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин (условия 3).
1-((5-Метоксипиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (1.36 г, 24.6 ммоль) и 5-метокси-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин (575 мг, 2.46 ммоль) в EtOH (20 мл) и насыщ. водн. растворе NH4Cl (3 мл). Реакцию завершают через 18 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.38 мин, МН+ = 205.28 (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общими методиками 1 и 2 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
- 46 031104
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
1 N-[1 -(4-Хлорбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамид 1.42 мин; 368.16; условия 1
2 N-[1 -(4-Хлорбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(4диметиламинофенил)-ацетамид 1.22 мин; 369.15; условия 1
3 2-(4-Диметиламинофенил)-Х-[ 1 -(4-фторбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 1.13 мин; 353.18; условия 1
4 2-(6-Диметиламинопиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(4фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.53 мин; 354.18; условия 2
5 N-[1 -(4-Хлорбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(6диметиламинопиридин-3-ил)-ацетамид 0.57 мин; 370.11; условия 2
6 N-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамид 1.33 мин; 352.18; условия 1
7 2-(4-Изопропилфенил)-Х-[ 1 -(4-метоксибензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.92 мин; 364.30; условия 3
8 2-(4-Диметиламинофенил)-Х-[ 1 -(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.62 мин; 365.25; условия 3
9 2-(4-Изопропилфенил)-Х-[1-(4-метилбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамид 0.95 мин; 348.30; условия 3
10 2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[ 1 -(4-метилбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.65 мин; 349.30; условия 3
И N-[1 -(4-Цианобенз ил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамид 0.90 мин; 359.26; условия 3
12 N-[1 -(4-Цианобенз ил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(4диметиламинофенил)-ацетамид 0.59 мин; 360.31; условия 3
13 2-(6-Диметиламинопиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(4метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.64 мин; 350.26; условия 3
14 2-(6-Диметиламинопиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(4метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.61 мин; 366.32; условия 3
15 N-[1 -(4-Цианобенз ил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2-(6диметиламинопиридин-3-ил)-ацетамид 0.59 мин; 361.28; условия 3
16 2-(4-Диметиламинофенил)-Х-[1-(4-этилбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.69 мин; 363.19; условия 3
17 2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[ 1 -(4изопропилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.72 мин; 377.16; условия 3
18 N-[ 1 -(4-/7?/7с/7?-Бутилбензил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.75 мин; 391.21; условия 3
19 N-[ 1 -(4-Дифторметоксибензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]2-(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.67 мин; 401.07; условия 3
20 2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[ 1 -(4трифторметоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.71 мин; 419.18; условия 3
21 Х-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4диметиламинофенил)-ацетамид 0.64 мин; 371.12; условия 3
22 2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[1-(4-фтор-3трифторметоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.72 мин; 437.17; условия 3
- 47 031104
23 2-(4-Диметиламинофенил)-М-[1-(4-фтор-3трифторметилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.70 мин; 421.17; условия 3
24 2-(4-Диметиламинофенил)-ЬТ-[1-(3,4,5трифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.66 мин; 389.10; условия 3
25 2-(4-Диметиламинофенил)-Ь>Г-[1-(4-фтор-3,5диметилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.70 мин; 381.15; условия 3
26 N-[1-(4-Хлор-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.67 мин; 387.04; условия 3
27 N-[ 1-(4-Хлор-З-трифторметилбензил)-1Н-пиразол3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.72 мин; 437.18; условия 3
28 N-[1 -(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.65 мин; 401.08; условия 3
29 2-(4-Диметиламинофенил)-Ь>1-[1-(4-метокси-3трифторметилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.70 мин; 433.16; условия 3
30 2-(4-Диметиламинофенил)-Х-[1-(4-фтор-3метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.66 мин; 367.1; условия 3
31 Х-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.67 мин; 387.11; условия 3
32 2-(4-Диметиламинофенил)-М-[1-(3-фтор-4метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.66 мин; 367.13; условия 3
33 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.53 мин; 361.07; условия 3
34 N-[ 1 -(4-Хлор-З -трифторметоксибензил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(4-диметиламинофенил)-ацетамид 0.74 мин; 453.17; условия 3
35 2-(6-Диметиламинопиридин-3 -ил)-ЬТ-[ 1 -(4этилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.68 мин; 364.18; условия 3
36 N-[ 1 -(4-Дифторметоксибензил)-1 Н-пиразол-3 -ил]2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-ацетамид 0.66 мин; 401.95; условия 3
37 2-(6-Диметиламинопиридин-3 -ил)-Ь1-[ 1 -(4трифторметоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.70 мин; 420.16; условия 3
38 2-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-Ь>1-[1-(3-фтор-4метилбензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.66 мин; 368.13; условия 3
39 2-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-Ь>1-[1-(4-фтор-3метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.65 мин; 368.13; условия 3
40 Х-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(б-диметиламинопиридин-З-ил)-ацетамид 0.66 мин; 388.08; условия 3
41 2-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-Ь>1-[ 1-(3,4,5трифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.65 мин; 390.09; условия 3
42 N-[1-(4-Хлор-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(б-диметиламинопиридин-З-ил)-ацетамид 0.66 мин; 388.06; условия 3
43 N-[1 -(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)- 1Н-пиразол-3ил]-2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-ацетамид 0.65 мин; 401.91; условия 3
44 2-(4-Диметиламинофенил)-Ь>1-[ 1 -(5метоксипиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.51 мин; 366.12; условия 3
45 N-[ 1-(4-Метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил] -2-[4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамид 0.90 мин; 420.16; условия 3
46 Х-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамид 0.90 мин; 408.10; условия 3
47 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамид 0.88 мин; 415.15; условия 3
2-(6-Бромпиридин-3-ил)уксусная кислота. 2-(6-Бромпиридин-3-ил)ацетонитрил (370 мг, 1.88 ммоль) разбавляют в конц. водн. НС1 (2.8 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение 90 мин. Смеси дают охладиться до к.т. и тщательно упаривают при пониженном давлении. Добавляют воду. Смесь фильтруют с выделением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.54 мин, МН+ = 214.96 (условия 3).
2-(6-Бромпиридин-3-ил)-^(1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид. Получают в соответствии с общей методикой 3, исходя из 2-(6-бромпиридин-3-ил)уксусной кислоты (286 мг, 1.32 ммоль) и 1-(4фторбензил)-1Н-пиразол-3-амина (253 мг, 1.32 ммоль). ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 388.96 (условия 3).
Пример 48. 2-[6-(Этилметиламино)пиридин-3 -ил] -N-[1 -(4-фторбензил) -1 Н-пиразол-3 -ил] ацетамид. 2-(6-Бромпиридин-3-ил)-^(1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид (50 мг, 0.13 ммоль) растворяют в толуоле (3.0 мл) и р-р нагревают до 100°С. Добавляют Pd2(dba)3 (2.4 мг, 0.0026 ммоль), аддукт хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(11) метил-трет-бутиловый эфир ^AS 1028206-60-1, 37 мг, 0.051 ммоль), NaOtBu (19 мг, 0.19 ммоль) и р-р этилметиламина (9.1 мг, 0.15 ммоль) в толуоле (1.0 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 1.5 ч и дают охладиться до к.т. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток смешивают с CH3CN (1.0 мл), водой (2 капли) и Et3N (2 капли). Смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с получением примера 48. ЖХ-МС: tR = 0.64 мин, МН+ = 368.01 (условия 3).
Этил 2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил)ацетат. Xantphos (24 мг, 0.041 ммоль), Pd(OAc)2 (7 мг, 0.03 ммоль) и Cs2CO3 (670 мг, 2.06 ммоль) добавляют к р-ру этил 4-бромфенилацетата (250 мг, 1.03 ммоль) в толуоле (8 мл). Смесь быстро нагревают до 100°С и добавляют гидрохлорид 3,3дифторазетидина (266 мг, 2.06 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при 100°С и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит® и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сы
- 48 031104 рого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин, МН+ =
297.22 (условия 3).
2-(4-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)фенил)уксусная кислота. Р-р этил 2-(4-(3,3-дифторазетидин-1ил)фенил)ацетата (115 мг, 0.451 ммоль) в EtOH (2 мл) и 2.5М водн. NaOH (2 мл) перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Растворители частично удаляют при пониженном давлении и остаток суспендируют в CH2Cl2 (50 мл). Эту смесь промывают 1М водн. HCl и фазы разделяют. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.72 мин, МН+ = 269.16 (условия 3).
Этил 2-(4-(азетидин-1-ил)фенил)ацетат. Xantphos (48 мг, 0.082 ммоль), Pd(OAc)2 (14 мг, 0.062 ммоль) и Cs2CO3 (1.34 г, 4.11 ммоль) добавляют к р-ру этил 4-бромфенилацетата (500 мг, 2.06 ммоль) в толуоле (8 мл). Смесь быстро нагревают до 100°C и добавляют гидрохлорид азетидина (0.28 мл, 4.11 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч при 100°C и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит® и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 220.26 (условия 3).
2-(4-(Азетидин-1-ил)фенил)уксусная кислота. Р-р этил 2-(4-(азетидин-1-ил)фенил)ацетата (150 мг, 0.684 ммоль) в EtOH (1 мл) и 2.5М водн. р-ре NaOH (1 мл) перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Растворители частично удаляют при пониженном давлении и остаток суспендируют в CH2Cl2 (50 мл). Эту смесь промывают 1М водн. р-ром HCl и фазы разделяют. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.40 мин (условия 3).
2-Фтор-4-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (3.23 г, 23.4 ммоль), 4-циано-3-фторбензилбромид (1000 мг, 4.67 ммоль), 5нитро-1Н-пиразол (528 мг, 4.67 ммоль) и Bu4NBr (301 мг, 0.934 ммоль) в ацетоне (40 мл). Реакцию завершают через 20 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—5:95—10:90—15:85—25:75—35:65, 20 г силикагеля, поток 20 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин (условия 3).
4-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-фторбензонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.00 г, 36.1 ммоль) и 2-фтор-4-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрил (890 мг, 3.61 ммоль) в EtOH (40 мл) и насыщ. водн. р-ре NH4Cl (8 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.55 мин, МН+ = 217.24 (условия 3).
2-(6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил)уксусная кислота. 2-Хлорпиридин-5-уксусную кислоту (343 мг, 2.00 ммоль) добавляют к раствору NaH (65% в масле, 400 мг, приблизительно 10 ммоль) в трифторэтаноле (4 мл). Смесь перемешивают в микроволновой печи при 160°C в течение 7 ч и дают охладиться до к.т. Смесь разбавляют водой и рН доводят до 3. Удаление растворителей при пониженном давлении и сушка остатка в высоком вакууме дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.62 мин, МН+ = 236.18 (условия 2).
(Ь)-Этил 2-(4-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)ацетат. Xantphos (29 мг, 0.049 ммоль), Pd(OAc)2 (9 мг, 0.04 ммоль) и Cs2CO3 (1.20 г, 3.7 ммоль) добавляют к р-ру этил 4-бромфенилацетата (300 мг, 1.23 ммоль) в толуоле (10 мл) при к.т. Смесь быстро нагревают до 100°C и добавляют (Ь)-3-фторпирролидин (310 мг, 2.47 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 100°C и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит® и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 20 г силикагеля, поток 16 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.88 мин, МН+ = 252.14 (условия 3).
^)-2-(4-(3-Фторпирролидин-1-ил)фенил)уксусная кислота. Смесь ^)-этил 2-(4-(3-фторпирролидин-
1-ил)фенил)ацетата (76 мг, 0.302 ммоль) в EtOH (2.0 мл) и 1М водн. р-ра NaOH (1.0 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют CH2Cl2. Смесь охлаждают до 0°C и 1М водн. HCl добавляют до рН 3. Фазы разделяют в приборе Separator® (Biotage) с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин, МН+ = 224.22 (условия 3).
Этил 2-(4-(3-фторазетидин-1-ил)фенил)ацетат. Xantphos (29 мг, 0.049 ммоль), Pd(OAc)2 (9 мг, 0.04 ммоль) и Cs2CO3 (1.20 г, 3.70 ммоль) добавляют к р-ру этил 4-бромфенилацетата (300 мг, 1.23 ммоль) в толуоле (10 мл) при к.т. Смесь быстро нагревают до 100°C и добавляют 3-гидрохлорид фторазетидина (275 мг, 2.47 ммоль). Смесь перемешивают в течение 24 ч при 100°C и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 20 г силикагеля, поток 16 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.84 мин, МН+ = 238.14 (условия 3).
2-(4-(3-Фторазетидин-1-ил)фенил)уксусная кислота. Смесь этил 2-(4-(3-фторазетидин-1ил)фенил)ацетата (130 мг, 0.548 ммоль) в EtOH (2.0 мл) и 1М водн. р-ра NaOH (1.0 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют с помо
- 49 031104 щью CH2Cl2. Смесь охлаждают до 0°C и 1М водн. HCl добавляют до рН 3. Фазы разделяют в приборе Separator® (Biotage) с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.64 мин, МН+ = 210.32 (условия 3).
Метил 2-(4-(винилокси)фенил)ацетат. Смесь метил-4-гидроксифенилацетата (1.66 г, 10 ммоль), винилацетата (1.84 мл, 20.0 ммоль), димера хлор-(1,5-циклооктадиен)иридия(1) (133 мг, 0.20 ммоль) и Na2CO3 (636 мг, 6.00 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивают при 100°C в течение 2.5 ч. После этого добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 50 г силикагеля, EtOAc/гептан 1:9х4:6, 50 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.83 мин (условия 3).
Метил 2-(4-циклопропоксифенил)ацетат. При -5°С Et2Zn (1.0М в гексанах, 4.8 мл, 4.8 ммоль) добавляют к р-ру метил 2-(4-(винилокси)фенил)ацетата (384 мг, 2.00 ммоль) и CH2ClI (0.525 мл, 7.20 ммоль) в CH2Cl2 (15.2 мл). Смесь перемешивают между -5 и 0°C в течение 4 ч и гасят насыщ. водн. р-ром NH4Cl. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 25 г силикагеля, EtOAc/гептан 1:19x4:6, 25 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.84 мин (условия 3).
2-(4-Циклопропоксифенил)уксусная кислота. Р-р метил 2-(4-циклопропоксифенил)ацетата (364 мг, 1.76 ммоль) и LiOH-H2O (111 мг, 2.65 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (3:1:1) (10 мл) перемешивают при 0°C в течение 3 ч. Смесь подкисляют водн. 1М HCl до рН 3 и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4 и фильтруют. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин (условия 3).
Этил 2-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил)ацетат. Xantphos (29 мг, 0.049 ммоль), Pd(OAc)2 (9 мг, 0.04 ммоль) и Cs2CO3 (1.20 г, 3.70 ммоль) добавляют к р-ру этил 4-бромфенилацетата (300 мг, 1.23 ммоль) в толуоле (10 мл) при к.т. Смесь быстро нагревают до 100°C и добавляют 3,3-дифторпирролидин (354 мг, 2.47 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 ч при 100°C и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит® и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99x3:97x5:95x8:92x15:85, 20 г силикагеля, поток 16 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.92 мин, МН+ = 270.20 (условия 3).
2-(4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)фенил)уксусная кислота. Смесь этил 2-(4-(3,3дифторпирролидин-1-ил)фенил)ацетата (68 мг, 0.25 ммоль) в EtOH (2.0 мл) и 1М водн. р-ра NaOH (1.0 мл) перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют с помощью CH2Cl2. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют 1М водн. HCl до рН 3. Фазы разделяют в приборе Separator® (Biotage) с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.77 мин, МН+ = 241.92 (условия 3).
(И)-Этил 2-(4-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил)ацетат. Xantphos (29 мг, 0.049 ммоль), Pd(OAc)2 (9 мг, 0.04 ммоль) и Cs2CO3 (1.20 г, 3.70 ммоль) добавляют к р-ру этил 4-бромфенилацетата (300 мг, 1.23 ммоль) в толуоле (10 мл) при к.т. Смесь быстро нагревают до 100°C и добавляют Щ)-3-фторпирролидин (310 мг, 2.47 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при 100°C и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит® и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99x3:97x5:95x8:92x15:85, 20 г силикагеля, поток 16 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.88 мин, МН+ = 252.18 (условия 3).
Щ)-2-(4-(3-Фторпирролидин-1-ил)фенил)уксусная кислота. Смесь (И)-этил 2-(4-(3фторпирролидин-1-ил)фенил)ацетата (250 мг, 1.00 ммоль) в EtOH (2.0 мл) и 1М водн. р-ра NaOH (1.0 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют с помощью CH2Cl2. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют 1М водн. HCl до рН 3. Фазы разделяют в приборе Separator® (Biotage) с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин, МН+ = 224.25 (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
- 50 031104
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
49 2-[4-(3,3-Дифтораз етидин-1-ил)-фенил]-Х-[1-(4- 0.88 мин; 401.05;
фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
50 N-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3- 0.86 мин; 408.16;
дифторазетидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
51 2-[4-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-фенил]-Т4-[1-(4- 0.88 мин; 413.18;
метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
52 2-[4-(3,3 -Дифторазетидин-1 -ил)-фенил]-Т4-[ 1 -(3,4- 0.90 мин; 419.17;
дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
53 2-(4-Азетидин-1 -илфенил)-Т4-[ 1 -(4-фторбензил)- 0.67 мин; 365.15;
1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
54 2-(4-Азетидин-1-илфенил)-Т4-[1-(4-цианобензил)- 0.64 мин; 372.12;
1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
55 2-(4-Азетидин-1 -илфенил)-Т4-[ 1 -(4- 0.67 мин; 377.05;
метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
56 Т\Г-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6- 0.63 мин; 372.09;
диметиламинопиридин-3-ил)-ацетамид условия 3
57 Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2- 0.62 мин; 378.11;
(4-диметиламинофенил)-ацетамид условия 3
58 Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2- 0.61 мин; 379.07;
(б-диметиламинопиридин-З-ил)-ацетамид условия 3
59 К-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6- 0.81 мин; 427.09;
(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-3-ил]-ацетамид условия 2
60 2-(4-Аз етидин-1-илфенил)-Ы-[ 1-(3,4- 0.69 мин; 383.07;
дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
61 И-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4- 0.89 мин; 415.16;
((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
62 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4- 0.86 мин; 401.03;
(3 -фтораз етидин-1 -ил)-фенил] -ацетамид условия 3
2-(4-Циклопропоксифенил)-Т4-[ 1 -(4-фторбензил)- 0.79 мин; 366.31;
1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 2
64 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(4- 0.75 мин; 373.34;
циклопропоксифенил)-ацетамид условия 2
65 2-(4-Циклопропоксифенил)-Т4-[ 1 -(4- 0.78 мин; 378.35;
метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 2
66 2-(4-Циклопропоксифенил)-1М-[ 1 -(3,4- 0.81 мин; 384.32;
дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 2
67 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4- 0.92 мин; 433.06;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
68 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4- 0.89 мин; 415.16;
((К)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
69 N-[1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((1<)- 0.85 мин; 404.16;
3-фторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
70 N-[ 1 -(4-Фторбензил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-((R)-3 - 0.88 мин; 397.12;
фторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
71 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 - 0.83 мин; 360.04;
ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид условия 2
72 N-[ 1 -(4-Цианобензил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-(3 - 0.82 мин; 389.86;
фторазетидин-1 -ил)-фенил]-ацетамид условия 3
73 2-[4-(3 -Фторазетидин-1 -ил)-фенил]-Т4-[ 1 -(4- 0.85 мин; 383.13;
фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
74 N-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((8)- 0.86 мин; 403.98;
3-фторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
75 N-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((8)-3- 0.88 мин; 397.26;
фторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
76 N-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3- 0.89 мин; 421.99;
дифторпирролидин-1-ил)-фенил]-ацетамид условия 3
77 2-(4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-фенил]-Т4-[1-(4- 0.91 мин; 414.84;
фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
2-(4-Циклопропилфенил)ацетилхлорид. Получают в соответствии с общей методикой 1 из 2-(4циклопропилфенил)уксусной кислоты (Reger, T.S.; Yang, Z.-Q.; Schlegel, K.-A. S.; Shu, Y.; Mattern, С; Cube, R.; Rittle, K.E.; McGaughey, G-В.; Hartman, G.D.; Cuyue Т. и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1692; 260 мг, 1.48 ммоль) и оксалилхлорида (0.192 мл, 2.21 ммоль) в виде сырого указанного в заголовке соединения.
Пример 78. N-[1-(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-циклопропилфенил)ацетамид.
Получают в соответствии с общей методикой 2 из 2-(4-циклопропилфенил)ацетилхлорида (41 мг, 0.21 ммоль) и 6-((3-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрила (35 мг, 0.18 ммоль). Реакцию завершают через 17 ч. Очистка с помощью ВЭЖХ дает пример 78. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин, МН+ = 358.07 (условия 3).
2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-М-(1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид. Получают в соответ
- 51 031104 ствии с общей методикой 3 из 2-(6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты (257 мг, 1.50 ммоль), 1-(3,4дифторбензил)-1Н-пиразол-3-амина (314 мг, 1.50 ммоль), HATU (856 мг, 2.25 ммоль) и DIPEA (1.28 мл, 7.50 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакцию завершают через 1 ч. Смесь распределяют между EtOAc и насыщ. води, р-ром NaHCO3. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, CH2Cl2/0.5% Et3N в МеОН, 50 г силикагеля). Еще одна очистка с помощью ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин, МН+ = 363.07 (условия 4).
Пример 79. 2-(6-Циклопропилпиридин-3-ил)-Л-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид.
Приготовляют смесь 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-Л-( 1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамида (100 мг, 0.273 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (117 мг, 1.36 ммоль), PEPPSI-IPr (27.9 мг, 0.0409 ммоль) и K3PO4 (290 мг, 1.36 ммоль) в толуоле (3.4 мл). Смесь продувают и сосуд наполняют Ar 3х. Затем смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Смесь фильтруют и упаривают. Остаток непосредственно очищают с помощью ВЭЖХ с получением примера 79. ЖХ-МС: tR = 0.54 мин, МН+ = 369.07 (условия 4).
№(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид. 1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-иламин (300 мг, 1.57 ммоль) растворяют в ДМФА (3.00 мл). Последовательно добавляют 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)уксусную кислоту (411 мг, 1.57 ммоль), EDC-HCl (361 мг, 1.88 ммоль), HOBt (256 мг, 1.88 ммоль) и DIPEA (1.05 мл, 6.12 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash RF200, колонка 20 г силикагеля, скорость потока 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^5:95^ 10:90) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, МН+ = 436.18 (условия 2).
Пример 80. №[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3-метилпиразин-2-ил)фенил]ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 2-хлор-3-метилпиразин (31.9 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 80. ЖХ-МС: tR = 0.74 мин, МН+ = 401.97 (условия 2).
Пример 81. N-[1 -(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-пиразин-2-илфенил)-ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 2-хлорпиразин (23.7 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 81. ЖХ-МС: tR = 0.76 мин, МН+ = 387.87 (условия 2).
Пример 82. N-[1 -(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-пиридин-2-илфенил)ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 2-хлорпиридин (23.5 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 82. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 386.86 (условия 2).
Пример 83. N-[1 -(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-пиридин-3 -илфенил)ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 3-хлорпиридин (23.5 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 83. ЖХ-МС: tR = 0.58 мин, МН+ = 386.92 (условия 2).
Пример 84. N-[1 -(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-пиридин-4-илфенил)ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 4-хлорпиридин (23.5 мг,
- 52 031104
0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 84. ЖХ-МС: tR = 0.57 мин, МН+ = 386.92 (условия 2).
Пример 85. №[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-пиримидин-2-илфенил)ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 2-хлорпиримидин (23.7 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 85. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 387.87 (условия 2).
Пример 86. №[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-пиримидин-5-илфенил)ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 5-бромпиримидин (32.9 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 86. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 387.94 (условия 2).
Пример 87. №[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-пиримидин-4-илфенил)ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 4-хлорпиримидин (23.7 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 87. ЖХ-МС: tR = 0.72 мин, МН+ = 387.96 (условия 2).
Пример 88. №[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетамид.
Смесь 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-№(1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамида (95.6 мг, 0.261 ммоль), ацетилацетоната железа(111) (5 мг, 0.0142 ммоль), 1-метил-2-пирролидона (0.174 мл) в толуоле (0.9 мл) и ТГФ (0.9 мл) перемешивают в течение 5 мин под Ar. По каплям добавляют ‘PrMgQ (2M в ТГФ, 0.52 мл, 1.04 ммоль) при к.т. Смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч. ‘PrMgQ (2M в ТГФ, 0.26 мл, 0.52 ммоль) добавляют снова и смесь перемешивают в течение 40 мин. ‘PrMgQ (2M в ТГФ, 0.26 мл, 0.52 ммоль) добавляют снова и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь гасят 1М водн. НС1 и рН доводят до 8. Водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (3х). Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.56 мин, МН+ = 371.13; условия 4.
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопир азолов:__________________________________________________________
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
89 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[4-((К)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил]ацетамид 0.80 мин; 404.92; условия 3
90 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[4-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-фенил]ацетамид 0.80 мин; 404.92; условия 3
91 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-фенил]ацетамид 0.84 мин; 422.91; условия 3
Пример 92. №[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(5-метилпиримидин-4-ил)фенил]ацетамид. №(1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) ацетамид (90 мг, 0.207 ммоль) растворяют в диоксане (0.55 мл). Добавляют 4-хлор-5-метилпиримидин (31.7 мг, 0.248 ммоль), трициклогексилфосфин (1.45 мг, 0.00517 ммоль), Pd2(dba)3 (1.89 мг, 0.00207 ммоль) и 1.7М водн. р-р фосфата калия (0.28 мл, 0.48 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют в течение 10 мин и нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Смеси дают охла
- 53 031104 диться до к.т. Добавляют EtOAc и смесь промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 92. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин, МН+ = 401.98 (условия 2).
Метил 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиколинат. При 0°С трет-бутилдиметилсилил хлорид (2.71 г, 18.0 ммоль) добавляют к р-ру метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилата (2.30 г, 15.0 ммоль) и имидазола (1.53 г, 22.5 ммоль) в ДМФА (30 мл). Смеси дают нагреться до к.т. и перемешивают в течение ночи. Добавляют дополнительное количество имидазола (11.3 ммоль) и TBDMS-Q (9.00 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Смесь гасят насыщ. водн. р-ром NaHCO3 и экстрагируют с помощью EtOAc. Объед. орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 10:90^60:40) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.96 мин, МН+ = 268.34 (условия 3).
(5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пиридин-2-ил)метанол. При 0°С DIBAL (20 мас.% раствор в толуоле, 1.2М, 28.6 мл, 34.1 ммоль) медленно добавляют к р-ру метил 5-((третбутилдиметилсилил)окси)пиколината (3.65 г, 13.6 ммоль) в СЩС12 (68 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество DIBAL (11.4 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение дополнительного часа. Добавляют дополнительное количество DIBAL (5.7 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение дополнительного часа. Добавляют воду (2.24 мл) с последующим добавлением 15% водн. р-ра NaOH (2.24 мл) и воды (5.6 мл), а также некоторого количества ТГФ и смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. Добавляют MgSO4, смесь перемешивают в течение 20 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.68 мин, МН+ = 240.35 (условия 3).
(5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пиридин-2-ил)метил метансульфонат. При 0°С Et3N (0.835 мл, 6.00 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.341 мл, 4.40 ммоль) добавляют к р-ру (5-((третбутилдиметилсилил)окси)пиридин-2-ил)метанола (958 мг, 4.00 ммоль) в СЩС12 (20 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объед. орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения.
5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя NaH (60% в масле, 76.5 мг, 3.19 ммоль), (5-((третбутилдиметилсилил)окси)пиридин-2-ил)метил метансульфонат (1.06 г, 3.34 ммоль) и 5-нитро-1Нпиразол (343 мг, 3.03 ммоль) в ДМФА (15 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 20:80^80:20) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.97 мин, МН+ = 337.24 (условия 3).
1-((5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Zn (163 мг, 2.50 ммоль) и 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин (83.6 мг, 0.25 ммоль) в ацетоне (2.5 мл) и насыщ. водн. р-ре NH4Q (0.5 мл). Реакцию завершают через 20 мин при к.т. и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.75 мин, МН+ = 305.24 (условия 3).
№(1-((5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид. Получают в соответствии с общей методикой 3, исходя из 2-(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (234 мг, 1.31 ммоль) и 1-((5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиридин-2-ил)метил)-1Нпиразол-3-амина (400 мг, 1.31 ммоль). ЖХ-МС: tR = 1.02 мин, МН+ = 465.25 (условия 3).
N-(1-((5-r идроксипиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид. При 0°С р-р TBAF (1M в ТГФ, 0.545 мл, 0.545 ммоль) добавляют к р-ру №(1-((5-((трет-бутилдиметилсилил)окси) пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамида (211 мг, 0.454 ммоль) в ТГФ (4.5 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, гасят насыщ. водн. р-ром NaHCO3 и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (МеОН/СЩСГ 2:98^-5:95) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 351.32 (условия 3).
Пример 93. 2-(4-Изопропилфенил)-Ы-{1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-
3-ил}ацетамид.
Смесь №(1-((5-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамида (28 мг, 0.08 ммоль), Cs2CO3 (39.1 мг, 0.12 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (0.00946 мл, 0.096 ммоль) в GH3ON (1 мл) перемешивают при 70°С и в течение 20 мин при 100°С в микроволновой печи. Растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ дает пример 93. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин, МН+ = 333.20 (условия 3).
(5-Бромпиридин-2-ил)метил метансульфонат. К р-ру 5-бром-2-(гидроксиметил)пиридина (2.50 г, 13.3 ммоль) и Et3N (2.78 мл, 19.9 ммоль) в СЩС12 (67 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (1.14 мл, 14.6 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р NaHCO3 и фазы разделяют. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и рас
- 54 031104 творители упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 100 г KP колонка, EtOAc/гептан 0/30%) дает указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.57 мин, МН+ = 268.15 (условия 4).
5-Бром-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой
4, используя NaH (60% в масле, 378 мг, 9.45 ммоль), (5-бромпиридин-2-ил)метил метансульфонат (2.90 г, 10.8 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразол (1.07 г, 9.00 ммоль) в ДМФА (25 мл). Реакцию завершают через 2 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 0:100/50:50) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин, МН+ = 285.02 (условия 4).
1- ((5-Бромпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой
5, используя Fe (2.42 г, 43.8 ммоль) и 5-бром-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин (1.24 г, 4.38 ммоль) в EtOH (50 мл) и насыщ. водн. р-ре NH4Cl (6.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 70°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.39 мин, МН+ = 253.09 (условия 4).
Пример 94. Ы-[1-(5-Бромпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Получают в соответствии с общей методикой 3, исходя из 2-(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (232 мг, 1.30 ммоль) и 1-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амина (329 мг, 1.30 ммоль). ЖХМС: tR = 0.83 мин, МН+ = 413.08 (условия 4).
трет-Бутил 2-(5,6-дифторпиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5бром-2,3-дифторпиридина (1.16 г, 6.00 ммоль), хлорида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М в Et2O, 14.4 мл, 7.20 ммоль), Q-Phos (432 мг, 0.60 ммоль) и Pd2(dba)3 (173 мг, 0.30 ммоль) в ТГФ (18 мл). Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, EtOAc/гептан 20:80/40:60) и последующая очистка с помощью ВЭЖХ дают указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин (условия 4).
2- (5-Фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)уксусная кислота. NaH (60% в масле, 69.1 мг, 1.73 ммоль) добавляют к 2,2,2-трифторэтанолу (8 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение 15 мин при к.т. Добавляют трет-бутил 2-(5,6-дифторпиридин-3-ил)ацетат (200 мг, 0.864 ммоль) и смесь перемешивают при 120°C в течение 3 ч и при 140°C (в микроволновой печи) в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до к.т. и добавляют LiOH-H2O (18.1 мг, 0.432 ммоль) и воду (2 мл). Смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч и добавляют воду. Смесь промывают CH2Cl2. Водный слой доводят до рН 1-3 водн. раствором HCl и экстрагируют 3х с помощью CH2Cl2. Объединенные орг. слои сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ и объединенные фракции, содержащие продукт, распределяют между водой и CH2Cl2. Объединенные орг. слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.67 мин, МН+ = 254.08 (условия 3).
Пример 95. Ы-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-
3-ил]ацетамид.
Получают в соответствии с общей методикой 3, исходя из 2-(5,6-дифторпиридин-3-ил)уксусной кислоты (50.6 мг, 0.20 ммоль) и 1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-амина (41.8 мг, 0.20 ммоль). ЖХ-МС: tR = 0.84 мин, МН+ = 445.11 (условия 4).
Пример 96 N-[1 -(5-Циклопропилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Смесь примера 94 (104 мг, 0.25 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (64.4 мг, 0.75 ммоль), K2CO3 (51.8 мг, 0.375 ммоль) и Pd(PPh3)4 (28.9 мг, 0.025 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазируют и перемешивают в закрытом сосуде при 110°C в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ с получением примера 96. ЖХ-МС: tR = 0.72 мин, МН+ = 375.18 (условия 4).
Пример 97. 2-(4-Изопропилфенил)-Ы-[1-(5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид.
Смесь примера 94 (104 мг, 0.25 ммоль), триметилбороксина (31.4 мг, 0.25 ммоль), K2CO3 (51.8 мг, 0.375 ммоль) и Pd(PPh3)4 (28.9 мг, 0.025 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазируют и перемешивают в закрытом сосуде при 110°C в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ с получением примера 97. ЖХ-МС: tR = 0.67 мин, МН+ = 349.15 (условия 4).
Пример 98. Ы-[1-(5-Изобутилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Смесь примера 94 (60 мг, 0.144 ммоль), (2-метилпропил)бороновой кислоты (44 мг, 0.431 ммоль), K2CO3 (30 мг, 0.22 ммоль) и Pd(PPh3)4 (16.6 мг, 0.0144 ммоль) в диоксане (0.8 мл) дегазируют и перемешивают в закрытом сосуде при 110°C в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ с получением примера 98. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 391.38 (условия 4).
трет-Бутил 2-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой
- 55 031104 из 2-(азетидин-1-ил)-5-бромпиридина (WO 2010139731, 545 мг, 1.56 ммоль), хлорида 2-трет-бутокси-2оксоэтилцинка (0.5М в диэтиловом эфире, 5.62 мл, 2.81 ммоль), Pd2(dba)3 (117 мг, 0.13 ммоль) и Q-PHOS (182 мг, 0.26 ммоль) в ТГФ (10.0 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 80°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 20 г, скорость потока 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0/100— 10:90—30—>70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 249.10 (условия 3).
2-(6-(Азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой из трет-бутил 2-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетата (480 мг, 1.93 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 15 мл) в CH2Cl2 (10 мл). Реакцию завершают через 2 дня при к.т. с получением сырого указанного в заголовке продукта.
Пример 99. 2-(6-Азетидин-1-илпиридин-3-ил)-Ы-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид.
Получают в соответствии с общей методикой 3 исходя из 2-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3ил)уксусной кислоты (371 мг, 1.93 ммоль) и 1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-амина (474 мг, 2.03 ммоль). ЖХ-МС: tR = 0.64 мин, МН+ = 383.95 (условия 3).
Пример 100. N-[1-(5 -Этилпиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Смесь примера 94 (60 мг, 0.144 ммоль), этилбороновой кислоты (31.9 мг, 0.431 ммоль), K2CO3 (30 мг, 0.22 ммоль) и Pd(PPh3)4 (16.6 мг, 0.0144 ммоль) в диоксане (0.8 мл) дегазируют и перемешивают в закрытом сосуде при 110°C в течение ночи. Снова добавляют этилбороновую кислоту (31.9 мг, 0.431 ммоль), K2CO3 (29.8 мг, 0.216 ммоль) и Pd(PPh3)4 (16.6 мг, 0.0144 ммоль) и смесь перемешивают при 110°С в течение 7 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ с получением примера 100. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 363.35 (условия 4).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
101 2-(6-Азетидин-1 -илпиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(4метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.61 мин; 377.85; условия 3
102 2-(6-Азетидин-1 -илпиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(5цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.53 мин; 373.99; условия 3
103 2-(6-Азетидин-1 -илпиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(4фторбензил)-! Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.62 мин; 365.98; условия 3
Пример 104. 2-(4-Изопропилфенил)-№{ 1-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-3ил}ацетамид.
Смесь №(1-((5-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамида (35 мг, 0.10 ммоль), 2-метоксиэтанола (0.0118 мл, 0.15 ммоль) и PPh3 (39.3 мг, 0.15 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C обрабатывают диизопропилазодикарбоксилатом (0.0295 мл, 0.15 ммоль). Смеси дают нагреться до к.т. и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют и очищают с помощью преп. ВЭЖХ с получением примера 104. ЖХ-МС: tR = 0.72 мин, МН+ = 409.34 (условия 4).
Пример 105. №[1-(5-Изопропоксипиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
Смесь №(1-((5-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамида (35 мг, 0.10 ммоль), 2-пропанола (0.0115 мл, 0.15 ммоль) и PPh3 (39.3 мг, 0.15 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C обрабатывают диизопропилазодикарбоксилатом (0.0295 мл, 0.15 ммоль).
Смеси дают нагреться до к.т. и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют и очищают с помощью преп. ВЭЖХ с получением примера 105. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин, МН+ = 393.36 (условия 4).
(5-Фторпиридин-2-ил)метил метансульфонат. К р-ру (5-фторпиридин-2-ил)метанола (339 мг, 2.64 ммоль) и Et3N (0.551 мл, 3.96 ммоль) в CH2Cl2 (13 мл) при 0°C добавляют метансульфонилхлорид (225 мкл, 2.9 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р NaHCO3 и фазы разделяют. Водн. слой несколько раз экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением примера 106. ЖХ-МС: tR = 0.45 мин, МН+ = 206.22 (условия 4).
5-Фтор-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя NaH (60% в масле, 100 мг, 2.51 ммоль), (5-фторпиридин-2-ил)метил метансульфонат (589 мг, 2.87 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразол (285 мг, 2.39 ммоль) в ДМФА (6.4 мл). Реакцию завершают через 2
4. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, EtOAc/гептан 0:100—50:50, 100 г силикагеля) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.56 мин, МН+ = 223.20 (условия 4).
1-((5-Фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой
5, используя Fe (1.32 г, 23.9 ммоль) и 5-фтор-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин (531 мг, 2.39
- 56 031104 ммоль) в EtOH (27 мл) и насыщ. водн. р-ре NH4Cl (3.3 мл). Реакцию завершают через 5 ч при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.29 мин, МН+ = 193.32 (условия 4).
Пример 106. N-[1 -(5-Фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Получают в соответствии с общими методиками 1 и 2, исходя из 2-(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (154 мг, 0.84 ммоль) и 1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амина (145 мг, 0.747 ммоль). ЖХ-МС: tR = 0.86 мин, МН+ = 353.02 (условия 3).
Пример 107. №[1-(5-Диметиламинопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
К дегазированной смеси примера 94 (62.6 мг, 0.15 ммоль), Pd2(dba)3 (6.87 мг, 0.0075 ммоль), RuPhos (7 мг, 0.015 ммоль), tBuONa (28.8 мг, 0.3 ммоль) и молекулярного сита (4 А порошок, шпатель) в толуоле (2 мл) добавляют Me2NH (2М в ТГФ, 0.375 мл, 0.75 ммоль). Смесь перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи. Смесь охлаждают до к.т. Смесь распределяют между EtOAc и насыщ. водн. р-ром NaHCO3, и орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 107. ЖХ-МС: tR = 0.65 мин, МН+ = 378.20 (условия 4).
Пример 108. №{1-[5-(^)-3-Фторпирролидин-1-ил)пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4изопропилфенил)ацетамид.
К дегазированной смеси примера 94 (62.6 мг, 0.15 ммоль), Pd2(dba)3 (6.87 мг, 0.0075 ммоль), RuPhos (7 мг, 0.015 ммоль), tBuONa (28.8 мг, 0.3 ммоль) и молекулярного сита (4 А порошок, шпатель) в толуоле (2 мл) добавляют (Ъ)-3-фторпирролидин (48.5 мг, 0.375 ммоль). Смесь перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи. Смесь охлаждают до к.т. Смесь распределяют между EtOAc и насыщ. водн. раствором NaHCO3 и орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 108. ЖХМС: tR = 0.68 мин, МН+ = 422.22 (условия 4).
(5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)метил метансульфонат. К р-ру (5-(трифторметил)пиридин-2ил)метанола (480 мг, 2.71 ммоль) и Et3N (0.566 мл, 4.06 ммоль) в CH2Cl2 (13 мл) при 0°C добавляют метансульфонилхлорид (231 мкл, 2.98 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р NaHCO3 и фазы разделяют. Водн. слой несколько раз экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке сырого продукта. ЖХ-МС: tR = 0.63 мин, МН+ = 256.08 (условия 4).
2-((3-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-(трифторметил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя NaH (60% в масле, 94.6 мг, 2.36 ммоль), (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил метансульфонат (690 мг, 2.70 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразол (268 мг, 2.25 ммоль) в ДМФА (6.0 мл). Реакцию завершают через 2 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, EtOAc/гептан 0:100^50:50. 100 г силикагеля) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин, МН+ = 273.10 (условия 4).
1- ((5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (1.10 г, 20.0 ммоль) и 2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)-5(трифторметил)пиридин (544 мг, 2.00 ммоль) в EtOH (23 мл) и насыщ. водн. р-ре NH4Cl (2.8 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.44 мин, МН+ = 243.12 (условия 4).
Пример 109. 2-(4-Изопропилфенил)-И-[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил] ацетамид.
Получают в соответствии с общими методиками 1 и 2, исходя из 2-(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (35.6 мг, 0.20 ммоль) и 1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3-амина (48.4 мг, 0.20 ммоль). ЖХ-МС: tR = 0.86 мин, МН+ = 403.14 (условия 4).
2- Хлор-6-(гидроксиметил)никотинонитрил. Конц. H2SO4 (3 капли) добавляют к р-ру 2-хлор-3циано-6-метилпиридин 1-оксида (Kiss, L.E.; Ferreira, НХ; Torrao, L.; Bonifacio, M.J.; Palma, P.N.; Soaresda-Silva, P.; Learmonth, D.A., J. Med. Chem., 2010, 53, 3396, 512 г, 30.4 ммоль) в Ас2О (59.7 мл, 626 ммоль) при к.т. Смесь перемешивают при 110°C в течение 1 ч и дают охладиться до к.т. Смесь медленно выливают на ледяную воду и перемешивают с насыщ. водн. р-ром NaHCO3 в течение 15 мин. Водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (3х) и объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт вносят в МеОН (75 мл), добавляют воду (38 мл) и K2CO3 (13.8 г, 100 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью CH2Cl2 (400 мл) и сушат над Na2SO4 при перемешивании в течение 60 мин. Смесь фильтруют, промывают МеОН и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 100 г КР колонка, МеОН/CH^b 1:99^-3:97) дает указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.42 мин, МН+ = 199.00 (условия 4).
(6-Хлор-5-цианопиридин-2-ил)метил метансульфонат. К р-ру 2-хлор-6-(гидроксиметил)никотино
- 57 031104 нитрила (1.95 г, 11.5 ммоль) и Et3N (2.41 мл, 17.3 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0.986 мл, 12.7 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р NaHCO3 и фазы разделяют. Водн. слой несколько раз экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке сырого продукта. ЖХ-МС: tR = 0.58 мин (условия 4).
2-Хлор-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя NaH (60% в масле, 402 мг, 10.1 ммоль), (6-хлор-5-цианопиридин-2-ил)метил метансульфонат (2.84 г, 11.5 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразол (1.08 г, 9.58 ммоль) в ДМФА (25 мл). Реакцию завершают через 2 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, EtOAc/гептан 5:95^80:20, 100 г силикагеля) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин (условия 4).
6-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-хлорникотинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (3.96 г, 71.6 ммоль) и 2-хлор-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрил (1.89 г, 7.16 ммоль) в EtOH (82 мл) и насыщ. водн. р-ре NH4CI (10 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 75°С и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.41 мин, МН+ = 234.16 (условия 4).
Пример 110. №[1-(6-Хлор-5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
Получают в соответствии с общими методиками 1 и 2, исходя из 2-(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (831 мг, 4.66 ммоль) и 6-((3-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-хлорникотинонитрила (1.09 г, 4.66 ммоль). ЖХ-МС: tR = 0.83 мин, МН+ = 394.08 (условия 3).
Этил 2-(4-(диэтиламино)фенил)ацетат. Смесь этил 4-бромфенилацетата (500 мг, 2.06 ммоль) Et2NH (181 мг, 2.47 ммоль), DavePhos (64.8 мг, 0.165 ммоль), K3PO4 (611 мг, 2.88 ммоль) и Pd2(dba)3 (94.2 мг, 0.103 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) нагревают до 120°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Смеси дают охладиться до к.т. и снова добавляют Et2NH (181 мг, 2.47 ммоль), DavePhos (64.8 мг, 0.165 ммоль), K3PO4 (611 мг, 2.88 ммоль) и Pd2(dba)3 (94.2 мг, 0.103 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение 54 ч и дают охладиться до к.т. Суспензию фильтруют через целит® и осадок промывают CH2Cl2. Растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.54 мин, МН+ = 236.34 (условия 3).
2-(4-(Диэтиламино)фенил)уксусная кислота. 2.5М водн. NaOH (0.5 мл) добавляют к р-ру этил 2-(4(диэтиламино)фенил)ацетата (73 мг, 0.31 ммоль) в EtOH (1 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при к.т. и растворители частично удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют в CH2Cl2 и добавляют 1М водн. HCl до доведения рН до 3. Разделение фаз в приборе Separator® (Biotage) и удаление растворителей при пониженном давлении дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.42 мин, МН+ = 208.15 (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
111 2-(6-Азетидин-1 -илпиридин-3-ил)-Т4-[ 1 -(4цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.60 мин; 373.01; условия 3
112 2-(4-Диэтиламинофенил)-Т4-[ 1 -(4-метоксибензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.64 мин; 392.89; условия 3
ИЗ 2-(4-Диэтиламинофенил)-Т4-[ 1 -(3,4дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.66 мин; 398.98; условия 3
114 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(4диэтиламинофенил)-ацетамид 0.62 мин; 388.00; условия 3
Пример 115. №[1-(5-Циано-6-этилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
Пример 110 (80 мг, 0.203 ммоль) смешивают с этилбороновой кислотой (45 мг, 0.61 ммоль), K2CO3 (42.1 мг, 0.305 ммоль) и Pd(PPh3)4 (23.5 мг, 0.0203 ммоль) в диоксане (1 мл) и смесь дегазируют. Смесь перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи и дают охладиться до к.т. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт снова смешивают с этилбороновой кислотой (45 мг, 0.609 ммоль), K2CO3 (42.1 мг, 0.305 ммоль) и Pd(PPh3)4 (23.5 мг, 0.0203 ммоль) в диоксане (1 мл) и смесь дегазируют. Смесь перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи и дают охладиться до к.т. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 115. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин, МН+ = 388.13 (условия 4).
Пример 116. №[1-(5-Циано-6-метоксипиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)
- 58 031104 ацетамид.
К суспензии NaH (60% в масле, 11.6 мг, 0.289 ммоль) в МеОН (1.5 мл) при 0°C добавляют пример 110 (80 мг, 0.19 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°C и нагревают до 50°C. Смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь распределяют между водой и EtOAc и орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 116. ЖХ-МС: tR = 0.84 мин, МН+ = 390.13 (условия 4).
Пример 117. №{1-[5-Циано-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4изопропилфенил)ацетамид.
К суспензии NaH (60% в масле, 11.6 мг, 0.289 ммоль) в CF3CH2OH (1.5 мл) при 0°C добавляют пример 110 (80 мг, 0.193 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°C и нагревают до 50°C. Смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь распределяют между водой и EtOAc, и орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 117. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин, МН+ = 458.13 (условия 4).
Пример 118. №[1-(5-Циано-6-изопропоксипиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
К суспензии NaH (60% в масле, 11.6 мг, 0.289 ммоль) в tPrOH (1.5 мл) при 0°C добавляют пример 110 (80 мг, 0.193 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°C и нагревают до 50°C. Смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь распределяют между водой и EtOAc и орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 118. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин, МН+ = 417.93 (условия 4).
5-Бром-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин. Смесь 2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (1.33 г, 9.04 ммоль) и DBU (2.70 мл, 18.1 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 72 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 20 г силикагеля, EtOAc/гептан 2:98^3:97^5:95^10:90^15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 264.91 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)ацетат.
Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридина (300 мг, 1.14 ммоль), хлорида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М в диэтиловом эфире, 3.1 мл, 1.25 ммоль), Pd2(dba)3 (52.2 мг, 0.057 ммоль) и Q-PHOS (81 мг, 0.114 ммоль) в ТГФ (3 мл).
Реакцию завершают через 3 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин, EtOAc/гептан 2:98^5:95^10:90) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.65 мин, МН+ = 299.17 (условия 3).
2-(6-(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)уксусная кислота.
Получают в соответствии с общей методикой 7, используя трет-бутил 2-(6-(3,3-дифторпирролидин1-ил)пиридин-3-ил)ацетат (50 мг, 0.168 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 1 мл) в CH2Cl2 (1 мл). Реакцию завершают через 50 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении приводит к указанному в заголовке сырому продукту. ЖХ-МС: tR = 0.42 мин, МН+ = 242.90 (условия 3).
5-Бром-Ы,№диэтилпиридин-2-амин. Смесь 2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), диэтиламина (0.469 мл, 4.52 ммоль) и DBU (0.674 мл, 4.52 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 недель, при этом диэтиламин (0.469 мл, 4.52 ммоль) и DBU (0.674 мл, 4.52 ммоль) добавляют каждые 2 дня. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 20 г силикагеля, EtOAc/гептан 2:98^3:97^5:95^10:90^15:85^20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.53 мин, МН+ = 231.00 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-(диэтиламино)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-Ы^-диэтилпиридин-2-амина (178 мг, 0.726 ммоль), хлорида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М в диэтиловом эфире, 3.1 мл, 1.25 ммоль), Pd2(dba)3 (33.2 мг, 0.0363 ммоль) и Q-PHOS (51.6 мг, 0.726 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают через 90 мин при 75°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин, EtOAc/гептан 2:98^5:95^10:90^20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин, МН+ = 265.17 (условия 3).
2-(6-(Диэтиламино)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-(диэтиламино)пиридин-3-ил)ацетата (53.3 мг, 0.179 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 3 мл) в CH2Cl2 (2 мл). Реакцию завершают через 40 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении приводит к указанному в заголовке сырому продукту.
Этил 2-(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)ацетат. Смесь этил-4-бромфенилацетата (500 мг, 2.06 ммоль), №(2-метоксиэтил)метиламина (0.45 мл, 4.11 ммоль) и K3PO4 (1.75 г, 8.23 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (4 мл) дегазируют азотом. Добавляют DavePhos (130 мг, 0.329 ммоль) и Pd2(dba)3 (188 мг, 0.206 ммоль) и смесь нагревают до 120°C. Смесь перемешивают при 120°C в течение 48 ч и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Очи
- 59 031104 стка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.57 мин, МН+ = 252.07 (условия 3).
2-(4-((2-Метоксиэтил)(метил)амино)фенил)уксусная кислота. Смесь этил 2-(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)ацетата (215 мг, 0.855 ммоль) в EtOH (1 мл) и 2.5М водн. р-ра NaOH (0.5 мл) перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют с помощью CH2Cl2. 1M водн. HCl добавляют до доведения рН до 3 и фазы разделяют в приборе Separator® (Biotage). Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.41 мин, МН+ = 242.76 (условия 3).
Этил 2-(4-(этил(метил)амино)фенил)ацетат. Смесь этил 4-бромфенилацетата (500 мг, 2.06 ммоль), метилэтиламина (0.358 мл, 4.11 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2'-(Х,Х-диметиламино)бифенила (130 мг, 0.33 ммоль) K3PO4 (1.75 г, 8.23 ммоль) и Pd2(dba)3 (188 мг, 0.206 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) нагревают при 120°C в течение 2 дней и дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют через целит® и осадок на фильтре промывают CH2Cl2. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.53 мин, МН+ =
222.22 (условия 3).
2-(4-(Этил(метил)амино)фенил)уксусная кислота. Смесь этил 2-(6-(этил(метил)амино)пиридин-3ил)ацетата (49 мг, 0.22 ммоль) в EtOH (1 мл) и 2.5М водн. р-ра NaOH (0.5 мл) перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители частично удаляют при пониженном давлении и остаток охлаждают до 0°C. Добавляют CH2Cl2 и смесь подкисляют до рН 3 с помощью 1М водн. р-ра HCl. Фазы разделяют в приборе Separator® (Biotage) с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.39 мин, МН+ = 194.12 (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:_________________________________________________________
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
119 N-[ 1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-ацетамид 0.57 мин; 423.97; условия 3
120 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]ацетамид 0.68 мин; 433.71; условия 3
121 Т4-[1-(4-Цианобензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.64 мин; 422.94; условия 3
122 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-Т4-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.66 мин; 416.22; условия 3
123 N-[ 1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-ацетамид 0.58 мин; 390.02; условия 3
124 2-(6-Диэтиламинопиридин-3 -ил)-И-[ 1 -(3,4дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.68 мин; 400.07; условия 3
125 Т4-[1-(4-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4[(2-метоксиэтил)-метиламино]-фенил}-ацетамид 0.65 мин; 409.05; условия 3
126 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4[(2-метоксиэтил)-метиламино]-фенил)-ацетамид 0.68 мин; 415.00; условия 3
127 N-[ 1-(4-Цианобензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-{4-((2метоксиэтил)-метиламино]-фенил}-ацетамид 0.63 мин; 403.96; условия 3
128 Т4-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4-[(2метоксиэтил)-метиламино]-фенил {-ацетамид 0.66 мин; 397.04; условия 3
129 2-[4-(Этилметиламино)-фенил]-Т4-[ 1 -(4метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.62 мин; 379.02; условия 3
130 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(этилметиламино)-фенил]-ацетамид 0.64 мин; 384.92; условия 3
131 2-(4-Изопропилфенил)-Т4-[1-(5-метоксипиридин2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.72 мин; 365.09; условия 4
Пример 132. Х-[1-(5-Циано-6-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
Смесь примера 110 (100 мг, 0.254 ммоль), триметилбороксина (32 мг, 0.25 ммоль), K2CO3 (53 мг, 0.38 ммоль) и Pd(PPh3)4 (29 мг, 0.025 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивают при 110°C в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой. Фазы разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 132. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 374.12 (условия 4).
Пример 133. N-[1-(5 -Циано-6-циклопропилпиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Смесь примера 110 (80 мг, 0.20 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (52 мг, 0.60 ммоль), K2CO3 (42 мг, 0.30 ммоль) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0.020 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивают при 110°C в тече
- 60 031104 ние ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой. Фазы разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 133. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин, МН+ = 400.16 (условия 4).
Пример 134. №[1-(5-Циано-6-изобутилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Смесь примера 110 (80 мг, 0.20 ммоль), 2-метилпропилбороновой кислоты (62 мг, 0.60 ммоль), K2CO3 (42 мг, 0.30 ммоль) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0.020 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивают при 110°C в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой. Фазы разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 134. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин, МН+ = 416.18 (условия 4).
^)-5-Бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 9 из
2,5-дибромпиридина (350 мг, 1.48 ммоль), гидрохлорида ^)-3-фторпирролидина (199 мг, 1.58 ммоль) и DBU (0.472 мл, 3.16 ммоль) в ДМСО (20 мл). Затем такие же количества гидрохлорида (R)-3фторпирролидина и DBU добавляют снова и реакцию завершают через 72 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98x3:97x5:95x10:90x15:85, 20 г силикагеля, поток 13 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.52 мин, МН+ = 244.96 (условия 3).
(Р)-трет-Бутил 2-(6-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из ^)-5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридина (110 мг, 0.449 ммоль), хлорида (2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.00 мл, 0.50 ммоль), Pd2(dba)3 (21 мг, 0.024 ммоль) и Q-Phos (32 мг, 0.045 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98x5:95x10:90, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.61 мин, МН+ = 281.16 (условия 3).
^)-2-(6-(3-Фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота.
Получают в соответствии с общей методикой 7 из (Р)-трет-бутил 2-(6-(3-фторпирролидин-1ил)пиридин-3-ил)ацетата (54 мг, 0.193 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 3 мл) в CH2Cl2 (2 мл). Реакцию завершают через 2 дня. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
5-Бром-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 9 из 2,5дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторазетидина (485 мг, 4.52 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл). Такие же количества гидрохлорида 3,3-дифторазетидина и DBU добавляют снова каждый день и реакцию завершают через 3 дня. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98x3:97x5:95x10:90x15:85, 20 г силикагеля, поток 13 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 250.88 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридина (473 мг, 1.90 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 4.20 мл, 2.10 ммоль), Pd2(dba)3 (87 мг, 0.095 ммоль) и Q-Phos (135 мг, 0.190 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают через 2 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98x5:95x10:90, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.64 мин, МН+ = 285.18 (условия 3).
2-(6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетата (300 мг, 1.06 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 12 мл) в CH2Cl2 (10 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:__________________________________________________________
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
135 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(2метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-ацетамид 0.62 мин; 381.99; условия 3
136 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(2метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-ацетамид 0.58 мин; 370.77; условия 3
137 Т4-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(2-метилЗН-бензоимидазол-5-ил)-ацетамид 0.61 мин; 363.93; условия 3
- 61 031104
138 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[6-((1<)-3-фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-ацетамид 0.60 мин; 406.00; условия 3
139 М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6((1<)-3-фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]ацетамид 0.65 мин; 416.04; условия 3
140 Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-((К)3-фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.61 мин; 405.01; условия 3
141 N-[1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[6-((1<)-3 фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.64 мин; 397.90; условия 3
142 N-[1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[6-(3,3-дифтораз етидин-1-ил)-пиридин-3ил]-ацетамид 0.56 мин; 409.99; условия 3
143 2-[6-(3,3-Дифтораз етидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-М[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.68 мин; 420.01; условия 3
144 N-[ 1-(4-Цианобензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3,3дифторазетидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.63 мин; 409.03; условия 3
145 2-[6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-М[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.66 мин; 401.69; условия 3
146 2-[6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-М[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.65 мин; 414.04; условия 3
2-(4-Бромфенил)-Х-(1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид. Получают в соответствии с общей методикой 3 из 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (1.20 г, 5.58 ммоль), 1-(4-фторбензил)-1Нпиразол-3-амина (1.07 г, 5.58 ммоль), HATU (3.18 г, 8.37 ммоль) и DIPEA (4.78 мл, 27.9 ммоль) в ДМФА (15 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Смесь распределяют между насыщ. водн. р-ром NaHCO3 и EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 50 г силикагеля, EtOAc/гептан 0:100^90:10) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин, МН+ = 387.98 (условия 4).
Пример 147. №[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изобутилфенил)ацетамид.
Смесь 2-(4-бромфенил)-№(1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамида (60 мг, 0.15 ммоль), (2метилпропил)бороновой кислоты (47 мг, 0.46 ммоль), K2CO3 (32 мг, 0.23 ммоль) и Pd(PPh3)4 (18 мг, 0.016 ммоль) в диоксане (1.0 мл) перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным рром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 147. ЖХ-МС: tR = 0.92 мин, МН+ = 366.09 (условия 4).
Пример 148. N-[1-(5 -Циано-6-фторпиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
Смесь примера 110 (30 мг, 0.075 ммоль), KF (13 мг, 0.23 ммоль) и 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10диазабицикло[8.8.8]-гексакозана (42 мг, 0.11 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют H2O и экстрагируют с помощью EtOAc. Объед. орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 148. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин, МН+ = 378.31 (условия 4).
5-Бром-Х-(2,2-дифторэтил)-№метилпиридин-2-амин. Получают в соответствии с общей методикой 9 из 2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), гидрохлорида (2,2-дифторэтил)(метил)амина (2.78 г, 21.1 ммоль) и DBU (6.30 мл, 42.2 ммоль) в ДМСО (30 мл). Реакцию завершают через 6 дней. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^3:97^5:95^10:90^15:85, 20 г силикагеля, поток 13 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.38 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-((2,2-дифторэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)ацетат.
Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-Х-(2,2-дифторэтил)-Х-метилпиридин-2амина (255 мг, 1.02 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 2.24 мл, 1.12 ммоль), Pd2(dba)3 (47 мг, 0.051 ммоль) и Q-Phos (72 мг, 0.102 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают через 7 дней. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^5:95^10:90, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.64 мин, МН+ = 287.06 (условия 3).
2-(6-((2,2-Дифторэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)уксусная кислота.
Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-((2,2-дифторэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)ацетата (40 мг, 0.14 ммоль) и НС1 (4М в диоксане, 3 мл) в СН2С12 (3 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
^)-5-Бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 9 из
2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), гидрохлорида ^)-3-фторпирролидина (567 мг, 4.52 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл). Такие же количества гидрохлорида ^)-3-фторпирролидина
- 62 031104 и DBU добавляют снова через 24 ч и реакцию завершают через 6 дней. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^3:97^5:95^10:90^15:85, 20 г силикагеля, поток 13 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.52 мин, МН+ = 244.96 (условия 3).
(8)-трет-Бути.1 2-(6-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетат.
Получают в соответствии с общей методикой 6 из (8)-5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридина (110 мг, 0.449 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 1.00 мл, 0.50 ммоль), Pd2(dba)3 (21 мг, 0.024 ммоль) и Q-Phos (32 мг, 0.045 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^5:95^10:90, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.61 мин, МН+ = 281.16 (условия 3).
(8)-2-(6-(3-Фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота.
Получают в соответствии с общей методикой 7 из (Р)-трет-6ути.1 2-(6-(3-фторпирролидин-1ил)пиридин-3-ил)ацетата (54 мг, 0.193 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 3 мл) в CH2Cl2 (2 мл). Реакцию завершают через 2 дня. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
149 2-(4-Диметиламинофенил)-18Г-[1-(5-фторпиридин-2илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.42 мин; 353.84; условия 3
150 151 2-(6-Диметиламинопиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(5фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-{6-[(2,2-дифторэтил)-метиламино]-пиридин3-ил}-ацетамид 0.41 мин; 355.03; условия 3 0.56 мин; 412.07; условия 3
152 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[6-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-ацетамид 0.60 мин; 406.00; условия 3
153 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]ацетамид 0.65 мин; 416.04; условия 3
154 18[-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-((8)-3фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.61 мин; 405.01; условия 3
155 У1-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-((8)-3фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.64 мин; 397.90; условия 3
156 2-[6-((8)-3-Фторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]N-[1 -(4-метоксибензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-ацетамид 0.64 мин; 409.99; условия 3
4-Хлор-6-метилникотинонитрил. Суспензию 4-хлор-6-метилникотинамида (29.7 г, 195 ммоль) в POCl3 (80.2 мл, 860 ммоль) нагревают при 110°C в течение 15 мин (выделение газа). Смеси дают охладиться до к.т. и обрабатывают PCl5 (57.0 г, 274 ммоль) в течение 20 мин. Смесь нагревают снова при 110°C в течение 1 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и упаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют EtOAc и охлаждают до 0°C. Добавляют 10% водн. р-р Na2CO3. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3х). Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, EtOAc/гептан 2:98^30:70) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.55 мин, МН+ = 194.15 (условия 4).
4-Хлор-5-циано-2-метилпиридин 1-оксид. К р-ру 4-хлор-6-метилникотинонитрила (10.0 г, 65.5 ммоль) и H2O2-H2NCONH2 (18.5 г, 197 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) при 0°C по каплям добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (27.9 мл, 197 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 3.5 ч. Осторожно добавляют 10% водн. р-р KI (800 мл). Фазы разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные орг. слои промывают насыщ. водн. р-ром Na2S2O3 и соляным р-ром. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.34 мин, МН+ = 210.22 (условия 4).
4-Хлор-6-(гидроксиметил)никотинонитрил. 4-Хлор-5-циано-2-метилпиридина 1-оксид (11.3 г, 66.9 ммоль) растворяют в Ac2O (132 мл) и добавляют конц. H2SO4 (3 капли) при к.т. Смесь нагревают до 110°C и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Смесь медленно выливают на смесь лед/вода и добавляют насыщ. водн. р-р NaHCO3. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х). Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляют МеОН (162 мл). Добавляют воду (82 мл) и K2CO3 (30.5 г, 221 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. Растворители частично удаляют при пониженном давлении. Очи
- 63 031104 стка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, МеОН / CH2Cl21:99^-3:97, 340 г силикагеля, затем второй раз посредством EtOAc/гептан 1:99^45:55, 100 г силикагеля) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.41 мин, МН+ = 168.95 (условия 4).
(4-Хлор-5-цианопиридин-2-ил)метил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (0.527 мл, 6.79 ммоль) добавляют к раствору 4-хлор-6(гидроксиметил)никотинонитрила (1.10 г, 6.17 ммоль) и Et3N (1.29 мл, 9.26 ммоль) в CH2Cl2 (32 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р NaHCO3 и фазы разделяют. Орг. слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 и объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.56 мин, МН+ = 247.19 (условия 4).
4- Хлор-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя NaH (55% суспензия в масле, 215 мг, приблизительно 5.37 ммоль), (4-хлор-5цианопиридин-2-ил)метил метансульфонат (1.52 г, 6.14 ммоль) и 5-метил-3-нитро-1Н-пиразол (609 мг, 5.12 ммоль) в ДМФА (15 мл). Реакцию завершают через 2 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, EtOAc/гептан 5:95^20:80, 50 г силикагеля) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.63 мин (условия 4).
6-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-4-хлорникотинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 5, используя Fe (2.32 г, 42.1 ммоль) и 4-хлор-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1ил)метил)никотинонитрил (1.11 г, 4.21 ммоль) в EtOH (48 мл) и насыщ. водн. р-ре NH4Cl (7 мл). Реакцию завершают через 2 дня при 75°C и получают сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.38 мин, МН+ = 234.14 (условия 4).
N-(1-((4-((3H-[1,2,3]Триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)-5-цианопиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-
3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид. Получают в соответствии с общей методикой 3 из 2-(4изопропилфенил)уксусной кислоты (407 мг, 2.29 ммоль), 6-((3-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-4хлорникотинонитрила (534 мг, 2.29 ммоль), HATU (1.30 г, 3.43 ммоль) и DIPEA (1.96 мл, 11.4 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин, МН+ = 494.18 (условия 4).
Пример 157. №[1-(4-Хлор-5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Раствор №(1-((4-((3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)окси)-5-цианопиридин-2-ил)метил)-1Нпиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамида (162 мг, 0.328 ммоль) в POCl3 (0.65 мл) перемешивают при к.т. в течение 10 мин. Смесь гасят насыщ. водн. р-ром NaHCO3, фазы разделяют и орг. слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объед. орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 157. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин, МН+ = 394.26 (условия 4).
2-(4-Аллилфенил)-Ы-(1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид. Смесь 2-(4-бромфенил)-Ы-(1-(4фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамида (252 мг, 0.65 ммоль), сложного пинаколового эфира аллилбороновой кислоты (0.366 мл, 1.95 ммоль), K2CO3 (135 мг, 0.975 ммоль) и Pd(PPh3)4 (75.1 мг, 0.065 ммоль) в диоксане (6.5 мл) перемешивают при 110°C в течение 4 ч. Смесь перемешивают дополнительно при к.т. в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат разбавляют EtOAc и промывают соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 25 г силикагеля, EtOAc/гептан 30:70^100:0) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин, МН+ = 350.26 (условия 3).
Пример 158. 2-(4-Циклопропилметилфенил)-Ы-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -ацетамид.
Раствор 2-(4-аллилфенил)-Ы-(1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамида (63 мг, 0.18 ммоль) и CH2ClI (0.0472 мл, 0.648 ммоль) в CH2Cl2 (1.8 мл) при 0°C обрабатывают Et2Zn (1.0М в гексанах, 0.43 мл, 0.432 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч и дают нагреться до к.т. и перемешивают в течение 2 ч. Смесь снова охлаждают до 0°C и добавляют CH2ClI (0.0944 мл, 1.296 ммоль) с последующим добавлением Et2Zn (1.0М в гексанах, 0.86 мл, 0.864 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Добавляют водн. насыщ. р-р NH4Cl и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 10 г силикагеля, EtOAc/гептан 20:80^65:35) и после этого с помощью ВЭЖХ дает пример 158. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, МН+ = 364.30 (условия 3).
5- Бром-2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 9 из 2,5дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), 3-гидрохлорида фторазетидина (504 мг, 4.52 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл). Такие же количества гидрохлорида 3-фторазетидина и DBU добавляют снова через 24 ч, и реакцию завершают через 4 дня. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^3:97^5:95^10:90^15:85, 20 г силикагеля, поток 13 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт.
трет-Бутил 2-(6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей ме
- 64 031104 тодикой 6 из 5-бром-2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридина (546 мг, 2.36 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 5.20 мл, 2.60 ммоль), Pd2(dba)3 (108 мг, 0.118 ммоль) и Q-Phos (168 мг, 0.236 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают через 3 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^5:95^10:90, 20 г силикагеля, поток 18 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 267.08 (условия 3).
2-(6-(3-Фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетата (370 мг, 1.39 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 12 мл) в CH2Cl2 (12 мл). Реакцию завершают через 20 ч. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
5-Бром-У-циклопропил-Х-метилпиридин-2-амин. Получают в соответствии с общей методикой 9 из
2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), гидрохлорида N-циклопропилметиламина (486 мг, 4.52 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл). Такие же количества гидрохлорида Nциклопропилметиламина и DBU добавляют снова через 24 ч и реакцию завершают через 7 дней. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^3:97^5:95^10:90^15:85, 20 г силикагеля, поток 13 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт.
трет-Бутил 2-(6-(циклопропил(метил)амино)пиридин-3-ил)ацетат.
Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-У-циклопропил-Х-метилпиридин-2амина (148 мг, 0.652 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.24 мл, 0.62 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0.033 ммоль) и Q-Phos (46 мг, 0.065 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают через 20 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^5:95^10:90, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт.
2-(6-(Циклопропил(метил)амино)пиридин-3 -ил)уксусная кислота.
Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-(циклопропил(метил)амино)пиридин-3-ил)ацетата (459 мг, 1.55 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 15 мл) в CH2Cl2 (15 мл). Реакцию завершают через 20 ч. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
159 Ь>Г-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[6-(3-фтораз етидин-1-ил)-пиридин-3-ил]ацетамид 0.53 мин; 392.30; условия 3
160 Ь1-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6(3-фтораз етидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.59 мин; 401.73; условия 3
161 N-[1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[6-(3 фторазетидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.59 мин; 391.18; условия 3
162 2-[6-(3 -Фторазетидин-1 -ил)-пиридин-3 -ил]-1Ч-[ 1 (4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.62 мин; 383.79; условия 3
163 164 165 166 2-[6-(3 -Фторазетидин-1 -ил)-пиридин-3 -ил]-ЬЕ[ 1 (4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид Ь>Г-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[6-(циклопропил(метил)амино)-пиридин-3ил]-ацетамид 2-[6-(Циклопропил(метил)амино)-пиридин-3-ил]ЬЕ[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид N-[1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-[6(циклопропил(метил)амино)-пиридин-3-ил]ацетамид 0.62 мин; 396.01; условия 3 0.56 мин; 387.75; условия 3 0.66 мин; 397.99; условия 3 0.62 мин; 386.84; условия 3
167 2-[6-(Циклопропил(метил)амино)-пиридин-3-ил]ЬЕ[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.64 мин; 380.02; условия 3
168 2-[6-(Циклопропил(метил)амино)-пиридин-3-ил]Х-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.64 мин; 392.02; условия 3
Пример 169. Х-[1-(5-Циано-4-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
Смесь примера 157 (30 мг, 0.0762 ммоль), триметилбороксина (9.56 мг, 0.0762 ммоль), K2CO3 (15.8 мг, 0.114 ммоль) и Pd(PPh3)4 (8.8 мг, 0.00762 ммоль) в диоксане (0.5 мл) дегазируют и перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т., разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 169. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин, МН+ = 374.31 (условия 4).
Пример 170. Х-[1-(5-Циано-4-циклопропилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропил
- 65 031104 фенил)ацетамид.
Смесь примера 157 (30 мг, 0.0762 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (19.6 мг, 0.228 ммоль), K2CO3 (15.8 мг, 0.114 ммоль) и Pd(PPh3)4 (8.8 мг, 0.00762 ммоль) в диоксане (0.5 мл) дегазируют и перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т., разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 170. ЖХ-МС: tR = 0.83 мин, МН+ = 400.32 (условия 4).
5-Бром-2-(пирролидин-1-ил)пиридин. Смесь 2,5-дибромпиридина (2.00 г, 8.44 ммоль), пирролидина (0.698 мл, 8.44 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 дней. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 20 г силикагеля, EtOAc/гептан 2:98/3:97/5:95/10:90/15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.48 мин, МН+ = 229.01 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-2-(пирролидин-1-ил)пиридина (1.63 г, 7.18 ммоль), хлорида 2-трет-бутокси-2оксоэтилцинка (0.5М в диэтиловом эфире, 15.8 мл, 7.90 ммоль), Pd2(dba)3 (329 мг, 0.359 ммоль) и QPHOS (510 мг, 0.718 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают через 3 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин, EtOAc/гептан 2:98/5:95/10:90) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.63 мин, МН+ = 263.14 (условия 3).
2-(6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетата (410 мг, 1.56 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 15 мл) в CH2Cl2 (15 мл). Реакцию завершают через 21 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении приводит к указанному в заголовке сырому продукту. ЖХ-МС: tR = 0.42 мин, МН+ =
207.22 (условия 3).
5-Бром-Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метилпиридин-2-амин. Смесь 2,5-дибромпиридина (2.00 г, 8.44 ммоль), Ы-(2-метоксиэтил)метиламина (0.97 мл, 9.03 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 дней. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 20 г силикагеля, EtOAc/гептан 2:98/3:97/5:95/10:90/15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.50 мин, МН+ = 244.95 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)ацетат.
Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метилпиридин-2амина (1.47 г, 6.00 ммоль), хлорида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М в диэтиловом эфире, 13.2 мл, 6.60 ммоль), Pd2(dba)3 (275 мг, 0.300 ммоль) и Q-PHOS (426 мг, 0.600 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию завершают через 4 дня при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин, EtOAc/гептан 2:98/5:95/10:90) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 281.14 (условия 3).
2-(6-((2-Метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3 -ил)уксусная кислота.
Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино) пиридин-3-ил)ацетата (197 мг, 0.703 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 7 мл) в CH2Cl2 (7 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении приводит к указанному в заголовке сырому продукту. ЖХ-МС: tR = 0.39 мин, МН+ = 225.13 (условия 3).
5-Бром-Ы-(циклопропилметил)-Н-метилпиридин-2-амин. Смесь 2,5-дибромпиридина (2.00 г, 8.44 ммоль), гидрохлорида (циклопропилметил)метиламина (1.10, 9.03 ммоль) и DBU (2.70 мл, 18.1 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 дней. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 20 г силикагеля, EtOAc/гептан 2:98/3:97/5:95/10:90/15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 240.96 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-((циклопропилметил)(метил)амино)пиридин-3-ил)ацетат. Смесь 5-бром-Ы(циклопропилметил)-Ы-метилпиридин-2-амина (1.50 г, 6.20 ммоль), Pd2(dba)3 (284 мг, 0.31 ммоль) и QPHOS (440 мг, 0.620 ммоль) в ТГФ (3 мл) нагревают до 90°C и добавляют хлорид 2-трет-бутокси-2оксоэтилцинка (0.5М в диэтиловом эфире, 13.6 мл, 6.80 ммоль). Смесь перемешивают при 90°C в течение 5 дней. Pd2(dba)3 (284 мг, 0.31 ммоль), Q-PHOS (440 мг, 0.620 ммоль) и хлорид 2-трет-бутокси-2оксоэтилцинка (0.5М в диэтиловом эфире, 13.6 мл, 6.80 ммоль) добавляют снова и смесь перемешивают в течение 6 дней при 80°C. Смеси дают охладиться до к.т. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин, EtOAc/гептан 2:98/5:95/10:90/15:85/20:80/25:75) дает указанный в заголовке продукт.
2-(6-((Циклопропилметил)(метил)амино)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-((циклопропилметил)(метил)амино)пиридин-3-ил)ацетата (115
- 66 031104 мг, 0.416 ммоль) и HG (4М в диоксане, 6 мл) в С^СБ (6 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении приводит к указанному в заголовке сырому продукту.
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример Название ЖХ-МС (tR; МН+;
№ N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 - условия) 0.55 мин; 375.97; условия 3
171 ил]-2-[6-(этилметиламино)-пиридин-3-ил]-
ацетамид
172 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6- 0.65 мин; 386.01;
(этилметиламино)-пиридин-З-ил]-ацетамид условия 3
173 N-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6- 0.61 мин; 375.04;
(этилметиламино)-пиридин-З-ил]-ацетамид условия 3
174 2-[6-(Этилметиламино)-пиридин-3-ил]-Т4-[1-(4- 0.63 мин; 380.02;
метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
175 М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6- 0,66 мин; 398,00;
пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид условия 3
176 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(6- 0.62 мин; 387.00;
пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид условия 3
177 N-[ 1 -(4-Фторбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(6- 0.65 мин; 380.02;
пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид условия 3
178 N-[ 1-(4-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(6- 0.64 мин; 392.01;
пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид условия 3
N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 -
179 ил]-2-{6-[(2-метоксиэтил)-метиламино]-пиридин3-ил}-ацетамид Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{6- условия 3 0.65 мин; 415.98; условия 3
180 [(2-метоксиэтил)-метиламино]-пиридин-3-ил}-
ацетамид
Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{6-[(2- 0.61 мин; 404.98; условия 3
181 метоксиэтил)-метиламино]-пиридин-3-ил}-
ацетамид
N-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{6-[(2-
182 метоксиэтил)-метиламино]-пиридин-3-ил}- условия 3
ацетамид
N-[ 1 -(4-Метоксибензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-{6-
183 [(2-метоксиэтил)-метиламино]-пиридин-3-ил}- условия 3
ацетамид
N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 - 0.60 мин; 402.02; условия 3
184 ил]-2-[6-(циклопропилметилметиламино)пиридин-3-ил]-ацетамид
2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3- 0.70 мин; 412.00; условия 3
185 ил]-Т4-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-
ацетамид
Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6- 0.66 мин; 401.01; условия 3
186 (циклопропилметилметиламино)-пиридин-З-ил]-
ацетамид
2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3- 0.68 мин; 394.01; условия 3
187 ил]-Т4-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-
ацетамид
2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3- 0.68 мин; 406.00; условия 3
188 ил]-N-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-
ацетамид
189 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(6- 0.64 мин; 388.94;
диэтиламинопиридин-3-ил)-ацетамид условия 3
190 2-(6-Диэтиламинопиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(4- 0.66 мин; 382.00;
фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
191 2-(6-Диэтиламинопиридин-3 -ил)-Т4-[ 1 -(4- 0.66 мин; 394.00;
метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид условия 3
^(1-(4-Бромбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид. Получают в соответствии с общей методикой 3 из 1-(4-бромбензил)-1Н-пиразол-3-амина и 2-(4-изопропилфенил)уксусной кислоты. ЖХ-МС: tR = 0.92 мин, МН+ = 412.21 (условия 4).
Пример 192. №[1-(4-Циклопропилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Смесь №(1-(4-бромбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамида (109 мг, 0.25 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (64.4 мг, 0.75 ммоль), K2CO3 (51.8 мг, 0.375 ммоль) и Pd(Ph3)4 (28.9 мг, 0.025 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазируют и перемешивают в закрытом сосуде при 110°С в течение ночи. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc. Орг. слой промывают соляным р-ром,
- 67 031104 сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 192. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, МН+ = 374.35 (условия 4).
трет-Бутил 2-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетат. BF3-OEt2 (0.2 мл) добавляют к смеси 2-хлорпиридин-5уксусной кислоты (1.72 г, 10 ммоль) и трет-бутил 2,2,2-трихлорацетимидата (3.58 мл, 20 ммоль) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь гасят насыщ. водн. р-ром NaHCO3 и экстрагируют с помощью EtOAc. Объед. орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (EtOAc/гептан 5:95^40:60) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин, МН+ = 228.29 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-циклопропилпиридин-3-ил)ацетат. Смесь трет-бутил 2-(6-хлорпиридин-3ил)ацетата (250 мг, 1.1 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (283 мг, 3.29 ммоль), K2CO3 (228 мг, 1.65 и Pd(PPh3)4 (127 мг, 0.11 ммоль) в диоксане (11 мл) дегазируют. Смесь перемешивают в закрытом сосуде при 110°C в течение ночи. Смесь распределяют между EtOAc и соляным р-ром и орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 50 г силикагеля, EtOAc/гептан 2:98^90:10) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.50 мин, МН+ = 234.37 (условия 4).
2-(6-Циклопропилпиридин-3-ил)уксусная кислота. Смесь трет-бутил 2-(6-циклопропилпиридин-3ил)ацетата (148 мг, 0.634 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 10 мл) перемешивают при к.т. в течение 7 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.22 мин, МН+ = 178.44 (условия 4).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
193 Т4-[1-(4-Хлор-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(б-циклопропилпиридин-З-ил)-ацетамид 0.59 мин; 385.00; условия 4
194 Т4-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(б-циклопропилпиридин-З-ил)-ацетамид 0.59 мин; 385.17; условия 4
1-(4-Бромбензил)-3-нитро-1Н-пиразол. Получают в соответствии с общей методикой 4 из K2CO3 (3.46 г, 25.0 ммоль), 4-бромбензилбромида (2.50 г, 10.0 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразола (1.13 г, 10.0 ммоль) и Bu4NBr (658 мг 2.00 ммоль) в ацетоне (50 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 100 г силикагеля, EtOAc/гептан 20:80^80:20) дает целевой продукт. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин (условия 3).
4-((3-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)фенол. Дегазированную смесь 1-(4-бромбензил)-3-нитро-1Нпиразола (564 мг, 2 ммоль), Pd2(dba)3 (91.6 мг, 0.1 ммоль), тетраметил ди-tBuXPhos (96.2 мг, 0.2 ммоль) и KOH (673 мг, 12 ммоль) в диоксане (2 мл) и H2O (4 мл) перемешивают при 100°C в течение 1 ч. Смесь гасят 1М водн. р-ром HCl и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 50 г силикагеля, MeOH/CH2Cl2 2:998^15:985), с последующей очисткой с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.69 мин (условия 3).
-Нитро-1 -(4-(винилокси)бензил)-1 Н-пиразол. Смесь 4-((3 - нитро- 1Н-пиразол-1 -ил)метил)фенола (304 мг, 1.39 ммоль), винилацетата (0.256 мл, 2.77 ммоль), димера хлорДДб-циклооктадие^иридияД) (18.5 мг, 0.0277 ммоль) и Ма2СО3 (88.2 мг, 0.832 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивают при 105°C в течение 4 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и разбавляют Н2О. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 25 г силикагеля, EtOAc/гептан 2:8^8:2) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин (условия 3).
1- (4-(Винилокси)бензил)-1Н-пиразол-3-амин. Получают в соответствии с общей методикой 5 из Zn (порошок, 140 мг, 2.14 ммоль), 3-нитро-1-(4-(винилокси)бензил)-1Н-пиразола (105 мг, 0.428 ммоль) в ацетоне (4 мл) и насыщ. водн. р-ра NH4Cl (1 мл). Получают указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 316.31 (условия 3).
2- (4-Изопропилфенил)-и-(1-(4-(винилокси)бензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид. Получают в соответствии с общей методикой 3 из 2-(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (79 мг, 0.44 ммоль), 1-(4(винилокси)бензил)-1Н-пиразол-3-амина (95 мг, 0.44 ммоль), HATU (252 мг, 0.662 ммоль) и DIPEA (0.227 мл, 1.32 ммоль) в ДМФА (4 мл). Реакцию завершают через 1 ч. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.96 мин, МН+ = 376.33 (условия 4).
Пример 195. №[1-(4-Циклопропоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
Раствор 2-(4-изопропилфенил)-и-(1-(4-(винилокси)бензил)-1Н-пиразол-3-ил)ацетамида (65 мг, 0.173 ммоль) в CH2Cl2 (1.7 мл) при 0°C обрабатывают CH2ClI (0.0454 мл, 0.623 ммоль) и Et2Zn (1.0М в гексанах, 0.415 мл, 0.415 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Затем добавляют дополнительное количество CH2ClI (0.0908 мл, 1.246 ммоль) и Et2Zn (1.0M в гексанах, 0.830 мл, 0.830 ммоль, 4.8 экв.). Смеси дают нагреться до к.т. и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют водн. насыщ. р-р NH4Cl и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром,
- 68 031104 сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ дает пример 195. ЖХ-МС: tR = 0.97 мин, МН+ = 390.33 (условия 4).
(рац.)-1-Бром-4-(1-метоксиэтил)бензол. NaH (55% в масле, 197 мг, приблизительно 4.51 ммоль) добавляют к р-ру (рац.)-1-(4-бромфенил)этанола (605 мг, 3.01 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°C и добавляют MeI (0.94 мл, 15 ммоль). Смесь дают нагреться до к.т. и перемешивают в течение 4 ч. Добавляют небольшое количество воды и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью CH2Cl2 и сушат над MgSO4. Смесь фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^8:92, 20 г силикагеля, поток 18 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт.
(рац.)-трет-Бутил 2-(4-(1-метоксиэтил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из (рац.)-1-бром-4-(1-метоксиэтил)бензола (470 мг, 2.19 ммоль), хлорида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М в Et2O, 5.0 мл, 2.5 ммоль), Pd2(dba)3 (100 мг, 0.109 ммоль) и Q-Phos (158 мг, 0.219 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакцию завершают через 30 мин при 90°C. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98^4:96^10:90, 20 г силикагеля, поток 18 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.93 мин (условия 3).
(рац.)-2-(4-(1-Метоксиэтил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из (рац.)-трет-бутил 2-(4-(1-метоксиэтил)фенил)ацетата (240 мг, 0.959 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 5 мл) в CH2Cl2 (10 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое используют без дополнительной очистки. ЖХ-МС: tR = 0.65 мин (условия 3).
Метил 2-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-6-ил)ацетат. NaH (55% в масле, 12 мг, 0.27 ммоль) добавляют к р-ру метил (3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)ацетата (50 мг, 0.22 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C.
Смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют MeI (0.030 мл, 0.34 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°C и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 277.12 (условия 3).
2-(4-Метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-6-ил)уксусная кислота. Смесь метил 2-(4метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-6-ил)ацетата (7.0 мг, 0.030 ммоль) в 2.5 М водн. р-ре NaOH (0.5 мл) и МеОН (1.5 мл) перемешивают при к.т. в течение 30 мин. Растворители частично удаляют при пониженном давлении, и рН доводят до 3 с помощью 1М водн. HCl. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке сырого продукта. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 263.00 (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
1961 М-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-циклобутоксифенил)-ацетамид 0.84 мин; 387.73; условия 3
1971 Х-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4циклобутоксифенил)-ацетамид 0.89 мин; 386.71; условия 3
1981 2-(4-Циклобутоксифенил)-Т<1-[ 1 -(4-фторбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.92 мин; 380.01; условия 3
1991 2-(4-Циклобутоксифенил)-1М-[ 1 -(4-метоксибензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.91 мин; 392.04; условия 3
2001 2-(4-Циклобутоксифенил)-1М-[1-(5-фторпиридин-2илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.84 мин; 380.87; условия 3
201 рац-М-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(1-метоксиэтил)-фенил]-ацетамид 0.85 мин; 368.02; условия 3
202 рац-М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(1-метоксиэтил)-фенил]-ацетамид 0.87 мин; 385.87; условия 3
203 рац-1М-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-2-[4-(1-метоксиэтил)-фенил]ацетамид 0.76 мин; 376.03; условия 3
204 М-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(2оксопирролидин-1 -ил)-фенил]-ацетамид 0.78 мин; 392.99; условия 3
205 Х-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2хиноксалин-6-илацетамид 0.80 мин; 379.95; условия 3
206 М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2хинолин-7-илацетамид 0.64 мин; 378.95; условия 3
207 N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1Ниндол-6-ил)-ацетамид 0.84 мин; 367.25; условия 3
- 69 031104
208 Х-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)ацетамид 0.76 мин; 398.97; условия 3
209 Х-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7ил)-ацетамид 0.81 мин; 412.99; условия 3
1 Для получения карбоновой кислоты см.: Page, D.; Balaux, E.; Boisvert, L.; Liu, Z.; Milburn, С; Tremblay, M.; Wei, Zhongyong; W., Simon; L., Xuehong; dieng, Y. и др., Bioorg. Med. Oiem. Lett., 2008, 18, 3695.
5-Фтор-2-((3-(2-(4-изопропилфенил)ацетамидо)-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин 1-оксид. К раствору примера 106 (350 мг, 0.993 ммоль,) в СН2С12 (3.5 мл) добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (343 мг, 1.99 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Смесь разбавляют EtOAc и орг. слой промывают насыщ. водн. р-ром Na2S2O3, насыщ. водн. р-ром Nal 1СО3 и соляным р-ром. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 50 г силикагеля, МеОН/СН2С12 0:1000^ 15:985) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин, МН+ = 369.21 (условия 4).
Пример 210. №[1-(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил) ацетамид.
К раствору 5-фтор-2-((3-(2-(4-изопропилфенил)ацетамидо)-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин 1оксида (175 мг, 0.475 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляют Me3S^N (0.119 мл, 0.95 ммоль) при к.т. Смесь перемешивают в течение 5 мин и по каплям добавляют диэтилкарбамилхлорид (0.0903 мл, 0.713 ммоль). Смесь перемешивают при 85°С в течение ночи. Смесь распределяют между насыщ. водн. р-ром Nal 1С()3 и EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает пример 210. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин, МН+ = 378.31 (условия 4).
Пример 211. №[1-(6-Хлор-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
5-Фтор-2-((3-(2-(4-изопропилфенил)ацетамидо)-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин 1-оксид (37.7 мг, 0.102 ммоль) добавляют к POG3 (1 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С и затем в течение 2.5 ч при к.т. Смесь нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смесь медленно прикапывают к насыщ. водн. р-ру Nal 1С()3 при 0°С. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc и объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ дает пример 211. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин, МН+ = 387.26 (условия 4).
5-Бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин. NaH (55% суспензия в масле, 95 мг, приблизительно 213 ммоль) добавляют к р-ру 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (350 мг, 1.78 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют MeI (0.17 мл, 2.7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и добавляют немного воды. Растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^8:92, 20 г силикагеля, поток 18 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин, МН+ = 211.02 (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (100 мг, 0.474 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 1.90 мл, 0.95 ммоль), Pd2(dba)3 (22 мг, 0.024 ммоль) и Q-Phos (34 мг, 0.048 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакцию завершают через 90 мин. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^8:92, 20 г силикагеля, поток 16 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 247.15 (условия 3).
2-(1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетата (235 мг, 0.954 ммоль) и НС1 (4М в диоксане, 10 мл) в СН2С12 (10 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
трет-Бутил 2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо^]оксазол-6-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 6-бром-3-метилбензо^]оксазол-2(3Н)-она (230 мг, 1.01 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 4.00 мл, 2.00 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0.051 ммоль) и Q-Phos (73 мг, 0.10 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 90°С. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^8:92^15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин, МН+ = 305.12 (условия 3).
2-(3-Метил-2-оксо-2,3-дигидробензо^]оксазол-6-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо^]оксазол-6-ил)ацетата (198 мг, 0.752 ммоль) и НС1 (4М в диоксане, 4 мл) в СН2С12 (4 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Удаление
- 70 031104 растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.57 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(2-оксо-2,3-дигидробензоК]оксазол-6-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 6-бромбензоЩоксазол-2(3Н)-она (216 мг, 1.01 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 4.00 мл, 2.00 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0.051 ммоль) и Q-Phos (73 мг, 0.10 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 291.18 (условия 3).
2-(2-Оксо-2,3-дигидробензоК]оксазол-6-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(2-оксо-2,3-дигидробензоК]оксазол-6-ил)ацетата (100 мг, 0.401 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 3 мл) в CH2Cl2 (3 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.50 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(Ш-индол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5броминдола (300 мг, 1.53 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 6.00 мл, 3.00 ммоль), Pd2(dba)3 (70 мг, 0.077 ммоль) и Q-Phos (110 мг, 0.15 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин, МН+ = 232.19 (условия 3).
2-(Ш-Индол-5-ил)уксусная кислота. Смесь трет-бутил 2-(1Н-индол-5-ил)ацетата (50 мг, 0.22 ммоль) и NaOH (11 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревают до 55°C и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью CH2Cl2 и 1М водн. HCl добавляют до рН 2-3. Фазы разделяют и орг. слой сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5бром-1-метилиндола (321 мг, 1.53 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 6.00 мл, 3.00 ммоль), Pd2(dba)3 (70 мг, 0.077 ммоль) и Q-Phos (110 мг, 0.15 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, МН+ = 246.28 (условия 3).
2-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)уксусная кислота. Смесь трет-бутил 2-(1Н-индол-5-ил)ацетата (53 мг, 0.22 ммоль) и NaOH (11 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревают до 55°C и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью CH2Cl2 и 1М водн. HCl добавляют до рН 2-3. Фазы разделяют и орг. слой сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.69 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 6бром-1-метилиндола (321 мг, 1.53 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 6.00 мл, 3.00 ммоль), Pd2(dba)3 (70 мг, 0.077 ммоль) и Q-Phos (110 мг, 0.15 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.95 мин, МН+ = 246.25 (условия 3).
2-(1-Метил-1Н-индол-6-ил)уксусная кислота. Смесь трет-бутил 2-(1Н-индол-6-ил)ацетата (53 мг, 0.22 ммоль) и NaOH (11 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревают до 55°C и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью CH2Cl2 и 1М водн. HCl добавляют до рН 2-3. Фазы разделяют и орг. слой сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.69 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-1Н-бензоК]имидазол-6-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 6-бром-1-метил-1Н-бензоК]имидазола (490 мг, 2.32 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 5.10 мл, 2.55 ммоль), Pd2(dba)3 (106 мг, 0.116 ммоль) и Q-Phos (167 мг, 0.232 ммоль) в диоксане (4 мл). Реакцию завершают через 1 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99—3:97—5:95—8:92—15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 247.11 (условия 3).
2-(1-Метил-1Н-бензоК]имидазол-6-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1-метил-1Н-бензоК]имидазол-6-ил)ацетата (50 мг, 0.203 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 2 мл) в CH2Cl2 (4 мл). Реакцию завершают через 90 мин. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.36 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-1-метил-1Н-индазола (490 мг, 2.32 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М
- 71 031104 в Et2O, 5.10 мл, 2.55 ммоль), Pd2(dba)3 (106 мг, 0.116 ммоль) и Q-Phos (167 мг, 0.232 ммоль) в диоксане (4 мл). Реакцию завершают через 1 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^8:92^15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.88 мин, МН+ = 247.14 (условия 3).
2-(1-Метил-1Н-индазол-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетата (50 мг, 0.20 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 2 мл) в CH2Cl2 (4 мл). Реакцию завершают через 4.5 ч. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из
6-бром-1-метил-1Н-индазола (490 мг, 2.32 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 5.10 мл, 2.55 ммоль), Pd2(dba)3 (106 мг, 0.116 ммоль) и Q-Phos (167 мг, 0.232 ммоль) в диоксане (4 мл). Реакцию завершают через 1 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^8:92^15:85, 10 г силикагеля, поток 10 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.88 мин, МН+ = 247.14 (условия 3).
2-(1-Метил-1Н-индазол-6-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетата (50 мг, 0.20 ммоль) и HCl (4М в диоксане, 2 мл) в CH2Cl2 (4 мл). Реакцию завершают через 6.5 ч. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-(4-бромфенил)-3-фтороксетана (WO 2008156726, 150 мг, 0.649 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.43 мл, 0.714 ммоль), Pd2(dba)3 (29.7 мг, 0.033 ммоль) и Q-Phos (46 мг, 0.065 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 85°С. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 10:90^30:70^50:50^75:25) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
2-(4-(3-Фтороксетан-3-ил)фенил)уксусная кислота. Смесь трет-бутил 2-(4-(3-фтороксетан-3ил)фенил)ацетата (10 мг, 0.038 ммоль) в НСООН (1 мл) перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 и смесь промывают 0.01М водн. р-ром HCl. После разделения слоев в приборе Separator® (Biotage), орг. слой концентрируют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.63 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-(4-бромфенил)оксетан-3-ола (WO 2008156726, 200 мг, 0.873 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 3.66 мл, 1.83 ммоль), Pd2(dba)3 (40 мг, 0.044 ммоль) и Q-Phos (62 мг, 0.087 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 85°С. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 10:90^30:70^50:50^75:25) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.76 мин (условия 3).
2-(4-(3-Гидроксиоксетан-3-ил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)ацетата (20 мг, 0.076 ммоль) в НСООН (1 мл). Реакцию завершают через 1 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.48 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-(4-бромфенил)-3-метилоксетана (105 мг, 0.462 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.02 мл, 0.509 ммоль), Pd2(dba)3 (21 мг, 0.023 ммоль) и Q-Phos (33 мг, 0.046 ммоль) в ТГФ (2.5 мл). Реакцию завершают через 1.5 ч при 85°С. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 10:90^30:70^50:50^75:25) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин (условия 3).
2-(4-(3-Метилоксетан-3-ил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил)ацетата (25 мг, 0.095 ммоль) в НСООН (1 мл). Реакцию завершают через 1 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.64 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (367 мг, 1.53 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 6.0 мл, 3.0 ммоль), Pd2(dba)3 (70 мг, 0.077 ммоль) и Q-Phos (110 мг, 0.153 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакцию завершают через 1.5 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^10:90^25:75^50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.83 мин, МН+ = 276.28 (условия 3).
2-(3,3-Диметил-2-оксоиндолин-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-ил)ацетата (56 мг, 0.20 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 2 мл) и CH2Cl2 (4 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт.
трет-Бутил 2-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей мето
- 72 031104 дикой 6 из 5-бром-1,3,3-триметилиндолин-2-она (170 мг, 0.669 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 2.6 мл, 1.3 ммоль), Pd2(dba)3 (31 мг, 0.033 ммоль) и Q-Phos (48 мг, 0.077 ммоль) в диоксане (4 мл). Реакцию завершают через 20 мин при 90°С. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^10:90^25:75^50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин, МН+ = 290.01 (условия 3).
2-(1,3,3-Триметил-2-оксоиндолин-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-5-ил)ацетата (90 мг, 0.31 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 2 мл) и CH2Cl2 (4 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.63 мин, МН+ = 275.23 (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-1-метил-1Н-бензо^]имидазола (490 мг, 2.32 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 5.1 мл, 2.55 ммоль), Pd2(dba)3 (106 мг, 0.116 ммоль) и Q-Phos (167 мг, 0.232 ммоль) в диоксане (4 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^10:90^25:75^50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 246.99 (условия 3).
2- (1-Метил-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1-метил-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)ацетата (44 мг, 0.17 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 2 мл) и CH2Cl2 (4 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.37 мин, МН+ = 191.16 (условия 3).
3- (4-Бромфенил)-3-метоксиоксетан. 3-(4-Бромфенил)оксетан-3-ол (WO 2008156726, 150 мг, 0.65 ммоль) растворяют в ДМФА (2.00 мл). Смесь охлаждают до 0°C и добавляют NaH (29 мг, 0.72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°C и добавляют MeI (0.05 мл, 0.79 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 3 дней. Добавляют воду. Смесь экстрагируют эфиром. Объединенные орг. экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 24 г, скорость потока 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^10:90^30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.80 мин, МН+ = 205.30 (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-(4-бромфенил)-3-метоксиоксетана (100 мг, 0.41 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 0.9 мл, 0.45 ммоль), Pd2(dba)3 (19 мг, 0.021 ммоль) и Q-Phos (29 мг, 0.041 ммоль) в диоксане (3 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 90°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99^3:97^5:95^10:90^25:75^50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.87 мин, (условия 3).
2-(4-(3-Метоксиоксетан-3-ил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил)ацетата (40 мг, 0.14 ммоль) в НСООН (1 мл). Реакцию завершают через 1 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
212 N-[1 -(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-( 1 метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-ацетамид 0.75 мин; 382.26; условия 3
213 N-[1-(4-Фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-ацетамид 0.73 мин; 364.22; условия 3
214 Х-[1-(4-Цианобензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(1метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-ацетамид 0.70 мин; 371.25; условия 3
215 Х-[1-(4-Метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(1метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-ацетамид 0.73 мин; 376.29; условия 3
216 Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(б-циклопропилпиридин-З-ил)-ацетамид 0.51 мин; 376.33; условия 4
217 N-[1 -(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(3 метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид 0.80 мин; 399.25; условия 3
218 N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(2оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)-ацетамид 0.75 мин; 385.18; условия 3
219 N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1Ниндол-5-ил)-ацетамид 0.83 мин; 367.23; условия 3
- 73 031104
220 N-[1 -(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(1 метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.88 мин; 381.29; условия 3
221 N-[1 -(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(1 метил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.88 мин; 381.27; условия 3
222 N-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-ацетамид 0.62 мин; 382.29; условия 3
223 N-[1 -(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(1 метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.83 мин; 382.30; условия 3
224 N-[1 -(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(1 метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 0.83 мин; 382.28; условия 3
225 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.85 мин; 402.82; условия 3
226 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3гидроксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.73 мин; 400.11; условия 3
227 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.85 мин; 398.02; условия 3
228 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3,3диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)ацетамид 0.78 мин; 411.29; условия 3
229 1М-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-ИИДОЛ-5ил)-ацетамид 0.83 мин; 425.27; условия 3
230 N-[1 -(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-(1 метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-ацетамид 0.62 мин; 382.29; условия 3
231 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 414.28; условия 3
Примеры 232 и 233. №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(^)-1-метоксиэтил)фенил] ацетамид и N-[1-(3,4-дифторбензил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-((S)-1 -метоксиэтил)фенил] ацетамид.
Разделение энантиомеров из примера 202 с помощью хиральной ВЭЖХ дает примеры 232 и 233. Абсолютную конфигурацию каждого энантиомера приписывали произвольно.
4-Цианофенэтилацетат. Пиридин (1.1 мл, 13.6 ммоль) и Ac2O (0.51 мл, 5.44 ммоль) добавляют к раствору 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрила (200 мг, 1.36 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между Et2O и 1М водн. НС1. Орг. слой промывают 1М водн. НС1, 10% водн. р-ром Na^O3 и соляным раствором. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.77 мин (условия 3).
4-(№Гидроксикарбамимидоил)фенэтилацетат. H2NOH-HQ (97.2 мг, 1.4 ммоль) добавляют к раствору 4-цианофенэтилацетата (241 мг, 1.27 ммоль) в МеОН (4.2 мл). Р-р перемешивают при 45°С в течение 45 ч и дают охладиться до к.т. Растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (^тМЬ^й, 24 г силикагеля, МеОН/СН2С12 0:100^5:95) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.45 мин, МН+ = 223.08 (условия 3).
4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенэтилацетат. Смесь 4-(№гидроксикарбамимидоил)фенэтилацетата (50 мг, 0.225 ммоль) в Ac2O (0.225 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток сушат в печи Кугельрора. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (СошЬЕ^Ь, 4 г силикагеля, МеОН/ СН2С12 0:100^0.5:99.5) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин, МН+ = 247.22 (условия 3).
2-(4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)этан-1-ол. Смесь 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенэтилацетата (38.5 мг, 0.156 ммоль), K^O3 (216 мг, 1.56 ммоль) в МеОН (1.35 мл) и воде (0.15 мл) перемешивают при к.т. в течение ночи. Смесь вносят в EtOAc и дважды промывают водой. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. ЖХ-МС: tR = 0.65 мин (условия 3).
2-(4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)уксусная кислота. 2М раствор СЮ3 в ^SO4, 0.288 мл, 0.575 ммоль) добавляют при к.т. к р-ру 2-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)этан-1-ола (23.5 мг, 0.115 ммоль) в ацетоне (1.5 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при к.т. в течение 6 мин и добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью СН2С12 (5х). Объединенные орг. слои сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. ЖХ-МС: tR = 0.65 мин, МН' =
260.23 (условия 3).
4-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)фенэтилацетат. Смесь 4-(^гидроксикарбамимидоил)фенэтилацетата (50 мг, 0.225 ммоль) в НС(OEt)3 (0.225 мл) перемешивают при 100°С в течение 5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток сушат в печи Кугельрора с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин (условия 3).
2-(4-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)фенил)этан-1-ол. Смесь 4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенэтилацетата (52.2 мг, 0.225 ммоль), K^O3 (311 мг, 2.25 ммоль) в МеОН (1.94 мл) и воде (0.22 мл) перемешивают при к.т. в течение ночи. Смесь вносят в EtOAc и дважды промывают водой. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтру
- 74 031104 ют и растворители удаляют при пониженном давлении. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин (условия 3).
2-(4-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)фенил)уксусная кислота. 2М р-р CrO3 в H2SO4, 0.585 мл, 1.17 ммоль) добавляют при к.т. к р-ру 2-(4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)этан-1-ола (44.5 мг, 0.234 ммоль) в ацетоне (3 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при к.т. в течение 20 мин и добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (5х). Объединенные орг. слои сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. ЖХ-МС: tR = 0.62 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(3,3-дифторциклобутил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-(3,3-дифторциклобутил)бензола (US 20100197591, 22 мг, 0.089 ммоль), хлорида (2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 0.2 мл, 0.1 ммоль), Pd2(dba)3 (4.1 мг, 0.045 ммоль) и QPhos (6.3 мг, 0.089 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакцию завершают через 3 ч при 60°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 80:20) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.00 мин (условия 3).
2-(4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(3,3-дифторциклобутил)фенил)ацетата (12 мг, 0.050 ммоль) в НСООН (0.55 мл). Реакцию завершают через 2 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(оксетан-3-илокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-(4-бромфенокси)оксетана (WO 2012120397, 68 мг, 0.30 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 0.70 мл, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (14 мг, 0.015 ммоль) и X-Phos (7.1 мг, 0.015 ммоль) в ТГФ (1.85 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.88 мин, (условия 3).
2-(4-(Оксетан-3-илокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(оксетан-3-илокси)фенил)ацетата (40 мг, 0.15 ммоль) в НСООН (1.5 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин (условия 3).
1- Бром-4-(3,3-дифторциклобутокси)бензол. PPh3 (267 мг, 1.02 ммоль) растворяют в сухом толуоле (2 мл) и охлаждают до 0°C. По каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (0.165 мл, 1.02 ммоль) и светло-желтый р-р перемешивают при 0°C в течение 10 мин. Добавляют р-р 3,3-дифторциклобутанола (100 мг, 0.925 ммоль) в толуоле (0.8 мл). После перемешивания в течение еще 10 мин при к.т., добавляют 4бромфенол (160 мг, 0.925 ммоль) и р-р перемешивают при 100°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, 40 г силикагеля, EtOAc/гептан 0:100x5:95) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-(3,3-дифторциклобутокси)бензола (78 мг, 0.30 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 0.74 мл, 0.37 ммоль), Pd2(dba)3 (14 мг, 0.015 ммоль) и X-Phos (7.1 мг, 0.015 ммоль) в ТГФ (1.85 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.98 мин, (условия 3).
2- (4-(3,3-Дифторциклобутокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил)ацетата (66 мг, 0.22 ммоль) в НСООН (2.2 мл). Реакцию завершают через 40 мин при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.77 мин (условия 3).
(3-Метилоксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат. n-Толуолсульфонилхлорид (2.17 г, 11.4 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (9.5 мл) при к.т. Добавляют пиридин (1.53 мл, 19 ммоль) с последующим добавлением 3-метил-3-оксетанметанола (0.977 мл, 9.5 ммоль). Р-р перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Р-р разбавляют с помощью CH2Cl2 и промывают 0.1М водн. р-ром HCl и насыщ. водн. р-ром NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100x60:40) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 257.17 (условия 3).
3- ((4-Бромфенокси)метил)-3-метилоксетан. Смесь (3-метилоксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (500 мг, 1.95 ммоль), 4-бромфенола (371 мг, 2.15 ммоль), KI (139 мг, 0.839 ммоль) и K2CO3 (539 мг, 3.9 ммоль) в ДМФА (2.8 мл) перемешивают при 130°C в течение 1.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, 12 г картридж, EtOAc/гептан 0:100x30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.87 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-((4-бромфенокси)метил)-3-метилоксетана (200 мг, 0.778 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 2.34 мл, 1.17 ммоль), Pd2(dba)3 (36 мг, 0.039 ммоль) и X-Phos
- 75 031104 (19 мг, 0.039 ммоль) в ТГФ (4.9 мл). Реакцию завершают через 1.5 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.93 мин, (условия 3).
2- (4-((3-Метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)ацетата (105 мг, 0.36 ммоль) в НСООН (3.4 мл). Реакцию завершают через 1.5 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.68 мин (условия 3).
Оксетан-3-илметил 4-метилбензолсульфонат. n-Толуолсульфонилхлорид (370 мг, 1.94 ммоль) растворяют в пиридине (1.62 мл, 20 ммоль). Добавляют 3-оксетанметанол (150 мг, 1.62 ммоль). Р-р перемешивают при к.т. в течение 3 ч. Р-р разбавляют EtOAc и промывают 0.1М водн. HCl и насыщ. водн. р-ром NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100/50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.75 мин, МН+ = 243.12 (условия 3).
3- ((4-Бромфенокси)метил)-3-оксетан. Смесь оксетан-3-илметил 4-метилбензолсульфоната (300 мг, 1.24 ммоль), 4-бромфенола (236 мг, 1.36 ммоль), KI (88 мг, 0.43 ммоль) и K2CO3 (342 мг, 2.48 ммоль) в ДМФА (1.8 мл) перемешивают при 130°C в течение 1.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, 12 г силикагеля, EtOAc/гептан 0:100/30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(оксетан-3-илметокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-((4-бромфенокси)метил)-3-оксетана (182 мг, 0.749 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 2.2 мл, 1.1 ммоль), Pd2(dba)3 (34 мг, 0.037 ммоль) и X-Phos (18 мг, 0.037 ммоль) в ТГФ (4.7 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, МеОН / CH2Cl2 0:100 2:98) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин (условия 3).
2-(4-(Оксетан-3-илметокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(оксетан-3-илметокси)фенил)ацетата (95 мг, 0.34 ммоль) в НСООН (1.3 мл). Реакцию завершают через 2 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.62 мин (условия 3).
(3,3-Дифтор-1-метилциклобутил)метил 4-метилбензолсульфонат. n-Толуолсульфонилхлорид (252 мг, 1.32 ммоль) растворяют в пиридине (1.1 мл). Добавляют (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метанол (150 мг, 1.10 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение ночи. Раствор разбавляют EtOAc и промывают 0.1М водн. HCl и насыщ. водн. р-ром NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.93 мин, МН+ = 243.12 (условия 3).
-Бром-4-((3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси)бензол. Смесь (3,3-дифтор-1-метилциклобутил) метил 4-метилбензолсульфоната (232 мг, 0.799 ммоль), 4-бромфенола (152 мг, 0.879 ммоль), KI (57 мг, 0.34 ммоль) и K2CO3 (221 мг, 1.60 ммоль) в ДМФА (1.2 мл) перемешивают при 130°C в течение 2.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, 12 г силикагеля, EtOAc/гептан 0:100/30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.01 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-((3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-((3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси)бензола (152 мг, 0.522 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 1.57 мл, 0.78 ммоль), Pd2(dba)3 (24 мг, 0.026 ммоль) и X-Phos (12.4 мг, 0.026 ммоль) в ТГФ (3.3 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, MeOH/CH2Cl2 0:100 2:98) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.04 мин (условия 3).
2-(4-((3,3-Дифтор-1-метилциклобутил)метокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-((3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси)фенил)ацетата (100 мг, 0.306 ммоль) в НСООН (1.2 мл). Реакцию завершают через 2 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин (условия 3).
(3,3-Дифторциклобутил)метил 4-метилбензолсульфонат. n-Толуолсульфонилхлорид (281 мг, 1.47 ммоль) растворяют в пиридине (1.23 мл). Добавляют (3,3-дифторциклобутил)метанол (150 мг, 1.23 ммоль). Р-р перемешивают при к.т. в течение ночи. Р-р разбавляют EtOAc и промывают водн. 0.1М HCl и насыщ. водн. р-ром NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
1-Бром-4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)бензол. Смесь (3,3-дифторциклобутил)метил 4метилбензолсульфоната (227 мг, 0.822 ммоль), 4-бромфенола (156 мг, 0.904 ммоль), KI (59 мг, 0.35
- 76 031104 ммоль) и K2CO3 (227 мг, 1.64 ммоль) в ДМФА (1.2 мл) перемешивают при 130°C в течение 2.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, 12 г силикагеля, EtOAc/гептан 0:100^30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.97 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)бензола (102 мг, 0.368 ммоль), хлорида (2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.52 мл, 0.76 ммоль), Pd2(dba)3 (17 мг, 0.018 ммоль) и X-Phos (8.8 мг, 0.018 ммоль) в ТГФ (2.3 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 10:90) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.00 мин, (условия 3).
2- (4-((3,3-Дифторциклобутил)метокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)фенил)ацетата (72 мг, 0.231 ммоль) в НСООН (0.87 мл). Реакцию завершают через 2 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин (условия 3).
(3-Фтороксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат. n-Толуолсульфонилхлорид (216 мг, 1.13 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (0.95 мл). Добавляют пиридин (0.152 мл, 1.89 ммоль) и (3-фтороксетан-3ил)метанол (WO 2011084402, 100 мг, 0.943 ммоль). Р-р перемешивают при к.т. в течение 6 ч. Р-р разбавляют с помощью CH2Cl2 и промывают 0.1М водн. HCl и насыщ. водн. р-ром NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 261.13 (условия 3).
3- ((4-Бромфенокси)метил)-3-фтороксетан. Смесь (3-фтороксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (138 мг, 0.530 ммоль), 4-бромфенола (101 мг, 0.583 ммоль), KI (38 мг, 0.23 ммоль) и K2CO3 (147 мг, 1.06 ммоль) в ДМФА (0.75 мл) перемешивают при 130°C в течение 1.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, 12 г силикагеля, EtOAc/гептан 0:100^30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.84 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 3-((4-бромфенокси)метил)-3-фтороксетана (84 мг, 0.32 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.28 мл, 0.64 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0.016 ммоль) и X-Phos (7.6 мг, 0.016 ммоль) в ТГФ (2.0 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, МеОН/CmCh 0:100^2:98) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин (условия 3).
2-(4-((3-Фтороксетан-3-ил)метокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)фенил)ацетата (63 мг, 0.21 ммоль) в НСООН (0.80 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.65 мин (условия 3).
5- Бром-2-(3-метоксиоксетан-3-ил)пиридин. К охлаждаемому льдом раствору 3-(5-бромпиридин-2ил)оксетан-3-ола (US 14/018993, 1.34 г, 5.82 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют NaH (60% в масле, 303 мг, 7.57 ммоль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Добавляют MeI (0.44 мл, 6.99 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляют водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяют. Водн. фазу экстрагируют с помощью EtOAc (2х50 мл). Объединенные орг. слои промывают водой и соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Flash master, колонка 100 г, поток: 45 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин, МН+ = 244.06 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-2-(3-метоксиоксетан-3-ил)пиридина (366 мг, 1.50 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 6.0 мл, 3.0 ммоль), Pd2(dba)3 (69 мг, 0.075 ммоль) и X-Phos (37 мг, 0.075 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 280.29 (условия 3).
2-(6-(3-Метоксиоксетан-3-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)пиридин-3-ил)ацетата (50 мг, 0.18 ммоль) в НСООН (2.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.40 мин, МН+ = 224.20 (условия 3).
6- Бром-1,3-диметил-1Н-индол. К охлаждаемому льдом раствору 6-бром-3-метилиндола (1.00 г, 4.76 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (60% в масле, 381 мг, 9.52 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Добавляют MeI (0.449 мл, 7.14 ммоль) и смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяют. Водн. фазу экстрагируют с по
- 77 031104 мощью EtOAc (2x50 мл). Объед. орг. слои промывают водой и соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.95 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 6-бром-1,3-диметил-1Н-индола (300 мг, 1.34 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 5.4 мл, 2.7 ммоль), Pd2(dba)3 (61 мг, 0.067 ммоль) и X-Phos (33 мг, 0.067 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.98 мин, МН+ = 260.29 (условия 3).
2-(1,3-Диметил-1Н-индол-6-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-Бутил 2-(1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)ацетата (50 мг, 0.19 ммоль) в НСООН (2.0 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.75 мин, МН+ = 204.28 (условия 3).
трет-Бутил 2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из
5-бром-1,3-диметил-1Н-индола (Repka, L-.М.: Ni, J.; Reisman, S.E. J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 14418, 300 мг, 1.34 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 5.4 мл, 2.7 ммоль), Pd2(dba)3 (61 мг, 0.067 ммоль) и X-Phos (33 мг, 0.067 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.98 мин, МН+ = 260.30 (условия 3).
2-(1,3-Диметил-1Н-индол-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетата (50 мг, 0.19 ммоль) в НСООН (2.0 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.75 мин, МН+ = 204.30 (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(1-(трифторметил)циклопропил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-(1-(трифторметил)циклопропил)бензола (1.00 г, 3.77 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 10.6 мл, 5.3 ммоль), Pd2(dba)3 (69 мг, 0.076 ммоль) и X-Phos (37 мг, 0.076 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан от 0:100 до 45:55) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.02 мин (условия 3).
2-(4-(1-(Трифторметил)циклопропил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(1-(трифторметил)циклопропил)фенил)ацетата (100 мг, 0.33 ммоль) в НСООН (2.3 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин (условия 3).
5-Бром-2-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин. К р-ру 3-(5-бромпиридин-2-ил)оксетан-3-ола (2.50 г, 10.9 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл), охлаждаемому при -78°C, по каплям добавляют трифторид (диэтиламино)серы (1.72 мл, 13 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при -78°C в течение 90 мин и дополнительно при 0°C в течение 20 мин. Смесь осторожно гасят насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (100 мл). Слои разделяют и водн. фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2x100 мл). Объед. орг. слои промывают соляным р-ром (1x100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Flash master, колонка 100 г, поток 45 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^25:75) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.72 мин, МН+ = 232.04 (условия 3).
трет-Бутил 2-(6-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-2-(3-фтороксетан-3-ил)пиридина (600 мг, 2.59 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 10.4 мл, 5.2 ммоль), Pd2(dba)3 (118 мг, 0.129 ммоль) и X-Phos (64 мг, 0.129 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 268.20 (условия 3).
2-(6-(3-Фтороксетан-3-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(6-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-3-ил)ацетата (200 мг, 0.748 ммоль) в НСООН (5.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.50 мин, МН+ = 212.12 (условия 3).
5-Бром-1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин. NaH (60 в масле, 284 мг, 7.11 ммоль) добавляют к охлаждаемому льдом р-ру 5-бром-3-метил-7-азаиндола (1.0 г, 4.74 ммоль) в ТГФ (12 мл). Смесь перемешивают при к.т. в течение 15 мин, затем снова охлаждают до 0°C. Добавляют MeI (1.19 мл, 19 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин и затем при к.т. в течение ночи. Медленно добавляют воду с последующим добавлением MgSO4 Смесь фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 40 г, поток 40 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.87 мин, МН+ = 226.94 (условия 3).
трет -Бутил 2-(1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат.
Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина
- 78 031104 (450 мг, 1.98 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 8.00 мл,4.00 ммоль), Pd2(dba)3 (91 мг, 0.099 ммоль) и X-Phos (49 мг, 0.099 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 75°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.76 мин, МН+ = 261.16 (условия 3).
2-( 1,3-Диметил-1Н-пирроло РЗ-^пиридин^-ил^ксусная кислота.
Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-5-ил)ацетата (375 мг, 1.41 ммоль) в НСООН (9.3 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.50 мин, МН+ = 205.18 (условия 3).
5-Бром-3-циклобутил-1Н-индол. К р-ру Et3SiH (2.45 мл, 15 ммоль) и трихлоруксусной кислоты (0.75 мл, 7.36 ммоль) в толуоле (5 мл) по каплям добавляют р-р 5-броминдола (990 мг, 5 ммоль) и циклобутанона (0.374 мл, 5 ммоль) в толуоле (2.5 мл) при 70°C. Полученную в результате смесь перемешивают при такой температуре в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и добавляют 10% водн. р-р Na2CO3. Добавляют Et2O и слои разделяют. Водн. слой экстрагируют с помощью Et2O (2х) и объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 24 г, поток 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100—20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.96 мин, МН+ = 250.07 (условия 3).
5-Бром-3-циклобутил-1-метил-1Н-индол. NaH (60% в масле, 175 мг, 4.38 ммоль) добавляют к охлаждаемому льдом р-ру 5-бром-3-циклобутил-1Н-индола (820 мг, 2.92 ммоль) в ТГФ (7.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 15 мин и снова охлаждают до 0°С. Добавляют MeI (0.734 мл, 11.7 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин и затем при к.т. в течение ночи. Медленно добавляют воду с последующим добавлением EtOAc. Слои разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х). Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (Combiflash, колонка 24 г, поток 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100—15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.02 мин, МН+ = 264.08 (условия 3).
трет-Бутил 2-(3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-3-циклобутил-1-метил-1Н-индола (790 мг, 2.39 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 9.7 мл, 4.85 ммоль), Pd2(dba)3 (94 мг, 0.102 ммоль) и X-Phos (59 мг, 0.119 ммоль) в ТГФ (36 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.04 мин, МН+ = 300.14 (условия 3).
2-(3-Циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетата (538 мг, 1.41 ммоль) в НСООН (9.3 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.84 мин, МН+ = 244.21 (условия 3).
5-Бром-3-изопропил-1Н-индол. К р-ру Et3SiH (2.45 мл, 15 ммоль) и трихлоруксусной кислоты (0.75 мл, 7.36 ммоль) в толуоле (5 мл) по каплям добавляют при 70°C р-р 5-броминдола (990 мг, 5 ммоль) и ацетона (0.532 мл, 7.25 ммоль) в толуоле (2.5 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при такой температуре в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т. и добавляют 10% водн. р-р Na2CO3. Добавляют Et2O и слои разделяют. Водн. слой экстрагируют с помощью Et2O (2х) и объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 24 г, поток 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100—35:65) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, МН+ = 238.11 (условия 3).
5-Бром-3-изопропил-1-метил-1Н-индол. NaH (60% в масле, 782 мг, 7.06 ммоль) добавляют к охлаждаемому льдом р-ру 5-бром-3-изопропил-1Н-индола (1.12 г, 4.70 ммоль) в ТГФ (11.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 15 мин и снова охлаждают до 0°С. Добавляют MeI (1.18 мл, 18.8 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин и затем при к.т. в течение ночи. Медленно добавляют воду с последующим добавлением EtOAc. Слои разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х). Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (Combiflash, колонка 24 г, поток 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100—30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.00 мин, МН+ = 252.14 (условия 3).
трет-Бутил 2-(3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-3-изопропил-1-метил-1Н-индола (570 мг, 2.05 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 8.3 мл,4.15 ммоль), Pd2(dba)3 (94 мг, 0.102 ммоль) и X-Phos (59 мг, 0.119 ммоль) в ТГФ (31 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан от 0:100 до 20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-мС: tR = 1.02 мин, МН+ = 288.20 (условия 3).
- 79 031104
2-(3-Изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетата (423 мг, 1.41 ммоль) в НСООН (9.3 мл). Реакцию завершают через 3 ч при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин, МН+ = 232.23 (условия 3).
5-Бром-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. NaH (60% в масле, 600 мг, 15 ммоль) добавляют к охлаждаемому льдом р-ру 5-бром-1Н-индол-3-карбонитрила (2.26 г, 10.0 ммоль) в ТГФ (24 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 15 мин и снова охлаждают до 0°С. Добавляют MeI (2.52 мл, 40.0 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем при к.т. в течение ночи. Медленно добавляют воду с последующим добавлением EtOAc. Слои разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х). Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (Combiflash, колонка 24 г, поток 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^40:60) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.86 мин, МН+ = 276.06 (условия 3).
трет-Бутил 2-(3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой из 5-бром-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (2.13 г, 8.87 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 36 мл, 18 ммоль), Pd2(dba)3 (218 мг, 0.443 ммоль) и X-Phos (406 мг, 0.443 ммоль) в ТГФ (104 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан от 0:100 до 35:65) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин, МН+ = 271.19 (условия 3).
2-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой из трет-Бутил 2-(3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетата (200 мг, 0.654 ммоль) в ТФУ (0.75 мл) и CH2Cl2 (0.77 мл). Реакцию завершают через 1 ч при к.т. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.67 мин, МН+ = 215.19 (условия 3).
(рац.)-5-Бром-3-гидрокси-1-метил-3-(трифторметил)индолин-2-он. К р-ру 5-бром-1-метил-1Ниндол-2,3-диона (3.60 г, 15.0 ммоль) в ТГФ (100 мл) последовательно добавляют при к.т. (трифторметил)триметилсилан (4.43 мл, 30.0 ммоль) и CsF (91.1 мг, 0.60 ммоль). Полученный в результате р-р перемешивают при к.т. в течение ночи. Смесь гасят холодной водой (100 мл). Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3х100 мл). Объед. орг. слои промывают соляным р-ром (100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 80 г, поток 60 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^20:80) дает триметилсилилзащищенный продукт. К р-ру этого выделенного соединения в МеОН (50 мл) добавляют 2М водн. р-р HCl (40 мл). Полученный в результате р-р перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (100 мл). Слои разделяют и водн. фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2х50 мл). Объед. орг. слои промывают соляным р-ром (1х50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин (условия 3).
(рац.)-5-Бром-1-метил-3-(трифторметил)индолин-3-ол. К охлаждаемому льдом р-ру (рац.)-5-бром-3гидрокси-1-метил-3-(трифторметил)индолин-2-она (2.42 г, 7.80 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляют ВН3 (1М в ТГФ, 24 мл, 24 ммоль). Р-ру дают нагреться до к.т. в течение ночи. Осторожно по каплям добавляют 2М водн. HCl (40 мл) при 0°С. Двухфазную систему перемешивают при к.т. в течение 5 мин. По каплям добавляют 2М водн. NaOH (40 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь разбавляют EtOAc (100 мл). Слои разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х50 мл). Объед. орг. слои промывают насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (1х100 мл), соляным р-ром (1х100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин (условия 3).
5-Бром-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-индол. К охлаждаемому льдом раствору (рац.)-5-бром-1метил-3-(трифторметил)индолин-3-ола (3.32 г, 11.2 ммоль) в пиридине (40 мл) по каплям добавляют SOCl2 (1.22 мл, 16.8 ммоль, 1.5 экв.). Р-ру дают нагреться до к.т. в течение ночи. Осторожно добавляют 2М водн. HCl (40 мл) при 0°С. Двухфазную систему перемешивают при к.т. в течение 5 мин. Полученную в результате смесь разбавляют EtOAc (100 мл). Слои разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х50 мл). Объед. орг. слои промывают насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (1х100 мл), соляным рром (1х100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 80 г, поток 60 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100^20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.96 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-индола (850 мг, 3.06 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 6.0 мл, 3.0 ммоль), Pd2(dba)3 (140 мг, 0.153 ммоль) и X-Phos (75.1 мг, 0.153 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°С. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан от 0:100 до 25:75) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.99 мин (условия 3).
2-(1-Метил-3-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей
- 80 031104 методикой 7 из трет-бутил 2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил)ацетата (200 мг, 0.638 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 5 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (2.40 г, 8.79 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 35.2 мл, 17.6 ммоль), Pd2(dba)3 (402 мг, 0.44 ммоль) и X-Phos (216 мг, 0.44 ммоль) в ТГФ (110 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан от 0:100 до 25:75) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.98 мин (условия 3).
2-(4-Фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетата (2.60 г, 8.43 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 15 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.76 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из пентафтор(4-йодфенил)-Х6-сульфана (660 мг, 2.00 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 8.0 мл, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.10 ммоль) и X-Phos (49 мг, 0.10 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин (условия 3).
2-(4-(Пентафтор-Х6-сульфанил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил)ацетата (103 мг, 0.30 ммоль) в НСООН (3.0 мл). Реакцию завершают через 30 мин при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаннитрила (462 мг, 2.00 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 8.0 мл, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.10 ммоль) и X-Phos (49 мг, 0.10 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, МН+ = 260.25 (условия 3).
2-(4-(2-Цианопропан-2-ил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)ацетата (77.8 мг, 0.30 ммоль) в ТФУ (0.34 мл) и CH2Cl2 (0.35 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырой указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин (условия 3).
Метил 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат. К охлаждаемому льдом р-ру метил 4гидрокси-3-метилфенилацетата (0.33 мл, 2 ммоль) и Cs2CO3 (1.30 г, 4.00 ммоль) в ДМФА (5.3 мл) по каплям добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (0.46 мл, 3.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 дней при нагревании до к.т. Смесь распределяют между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Слои разделяют. Водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х5 мл). Объед. орг. слои промывают водой (2х10 мл) и соляным р-ром (1х 10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
2-(3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота. К р-ру метил 2-(3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)ацетата (710 мг, 2.59 ммоль) в ТГФ (8.2 мл) и МеОН (2 мл), добавляют 1М водн. рр NaOH (2.8 мл). Р-р перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и промывают EtOAc (1х). Водн. фазу подкисляют 1М водн. HCl. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3х). Объед. орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин (условия 3).
5-Бром-3-фтор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин. К р-ру 5-бром-2,3-дифторпиридина (680 мг, 3.51 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляют пирролидин (0.307 мл, 3.68 ммоль) и затем DBU (1.10 мл, 7.36 ммоль). Смесь нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение одного дня. Смеси дают охладиться до к.т. Смесь разбавляют насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (200 мл) и EtOAc (200 мл). Слои разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (1х100 мл). Объед. орг. слои промывают насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (2х200 мл) и соляным р-ром (1х100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХМС: tR = 0.85 мин, МН+ = 245.09 (условия 3).
трет-Бутил 2-(5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-3-фтор-2-(пирролидин-1-ил)пиридина (504 мг, 2.06 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 8.22 мл, 4.11 ммоль), Pd2(dba)3 (94 мг, 0.10 ммоль) и X-Phos (50 мг, 0.10 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин, МН+ = 281.22 (условия 3).
2-(5-Фтор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(5-фтор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)ацетата (200 мг, 0.713 ммоль) в
- 81 031104
HCl (4М в диоксане, 10 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.44 мин, МН+ = 225.16 (условия 3).
4-Бромметил-2,6-дифторбензонитрил. 2,6-Дифтор-4-(гидроксиметил)бензонитрил (WO 2003101423, 2.97 г, 17.6 ммоль) растворяют в ТГФ (80 мл). Добавляют PPh3 (5.07 г, 19.3 ммоль) и смесь охлаждают до 0°C. Порциями добавляют CBr4 (7.28 г, 22.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 ч при нагревании до к.т. Смесь фильтруют и фильтрат распределяют между EtOAc и насыщ. водн. р-ром NH4Cl. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, 50 г силикагеля, поток 26 мл/мин, EtOAc/гептан 1:99x3:97x8:92x15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин (условия 3).
2,6-Дифтор-4-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 4 из K2CO3 (2.13 г, 15.4 ммоль), 4-бромметил-2,6-дифторбензонитрила (716 мг, 3.09 ммоль), 5нитро-1Н-пиразола (349 мг, 3.09 ммоль) и Bu4NBr (114 мг, 0.309 ммоль) в ацетоне (7 мл). Реакцию завершают через 1 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99x10:90x20:80x50:50x80:20, 24 г силикагеля, поток 35 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин, МН+ = 242.22 (условия 3).
4-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-2,6-дифторбензонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 5 из Fe (порошок, 358 мг, 6.42 ммоль), 2,6-дифтор-4-((3-нитро-1Н-пиразол-1ил)метил)бензонитрила (565 мг, 2.14 ммоль) и NH4Cl (572 мг, 10.7 ммоль) в смеси 2:1 EtOH и воды (21 мл). Реакцию завершают через 45 мин при 85°C. Это дает сырое указанное в заголовке соединение. ЖХМС: tR = 0.60 мин, МН+ = 276.16 (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-(4-бромфенил)циклопропан-1-карбонитрила (227 мг, 1.00 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 4.00 мл, 2.00 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0.05 ммоль) и X-Phos (25 мг, 0.05 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакцию завершают через 2 дня при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.92 мин, МН+ = 258.14 (условия 3).
2-(4-(1-Цианоциклопропил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)ацетата (77.4 мг, 0.030 ммоль) в ТФУ (0.34 мл) и CH2Cl2 (0.35 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при 0°C. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.68 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из (1-(4-бромфенил)циклопропокси)(трет-бутил)диметилсилана (Isabel, E.; Bateman, K.P.; Chauret, N.; Cromlish, W.; Desmarais, S.; Duong, Le Т.; Falgueyret, J.-P.; Gauthier, J.Y.; Lamontagne, S.; Lau, CK. и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 887, 200 мг, 0.601 ммоль), хлорида (2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 2.40 мл, 1.20 ммоль), Pd2(dba)3 (28 мг, 0.030 ммоль) и X-Phos (15 мг, 0.030 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакцию завершают через 2 дня при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.13 мин, (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(1-гидроксициклопропил)фенил)ацетат. К охлаждаемому льдом Р-РУ трет-бутил 2(4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)фенил)ацетата (200 мг, 0.534 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1.0 М в ТГФ, 1.7 мл, 1.7 ммоль). Полученный в результате р-р перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Р-р разбавляют EtOAc (10 мл) и добавляют насыщ. водн. р-р NH4Cl (25 мл). Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3х30 мл). Объед. орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Flash Master, 25 г силикагеля, поток 30 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100x20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.83 мин, (условия 3).
2-(4-(1-Гидроксициклопропил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(1-гидроксициклопропил)фенил)ацетата (75 мг, 0.030 ммоль) в ТФУ (0.34 мл) и CH2Cl2 (0.35 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при 0°C. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.55 мин (условия 3).
(6-Циано-5-метилпиридин-2-ил)метилацетат. К Ac2O (8.08 мл, 84.7 ммоль) при 120°С добавляют 2циано-3,6-диметилпиридин 1-оксид (WO 2006066968, 2.27 г, 14.9 ммоль). Полученный в результате р-р перемешивают при 120°C в течение 5 мин и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и выливают в лед (63 г). Смесь затем нейтрализуют NaHCO3. Добавляют Et2O (70 мл) и слои разделяют. Водн. фазу экстрагируют с помощью Et2O (2х35 мл) и объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Flash Master, колонка 100 г, поток 45 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100x40:60) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.69 мин, МН+ = 191.95 (условия 3).
6-(Гидроксиметил)-3-метилпиколинонитрил. K2CO3 (41.7 мг, 0.302 ммоль) добавляют к р-ру (6циано-5-метилпиридин-2-ил)метилацетата (1.79 г, 9.37 ммоль) в МеОН (12.6 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Добавляют воду (25 мл) и смесь нейтрализуют 5% водн. АсОН. Добавляют CH2Cl2 и фазы разделяют. Водн. слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2х).
- 82 031104
Объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.51 мин, МН+ = 149.18 (условия 3).
6-(Хлорметил)-3-метилпиколинонитрил. Р-р 6-(гидроксиметил)-3-метилпиколинонитрила (1.49 г, 9.35 ммоль) и SOCl2 (1.61 мл, 9.35 ммоль) в CH2Cl2 (35.2 мл) перемешивают при к.т. в течение 6 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Добавляют толуол (20 мл) и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.74 мин, МН+ = 167.09 (условия 3).
3-Метил-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиколинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 4 из K2CO3 (1.26 г, 9.13 ммоль), 6-(хлорметил)-3-метилпиколинонитрила (1.64 г, 9.19 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразола (859 мг, 7.60 ммоль) в ДМФА (6 мл). Реакцию завершают в течение ночи. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100/40:60, 40 г силикагеля, поток 40 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.75 мин, МН+ = 244.18 (условия 3).
6-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-3-метилпиколинонитрил. Получают в соответствии с общей методикой 5 из Fe (порошок, 1.03 г, 18.3 ммоль), 3-метил-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1ил)метил)пиколинонитрила (1.90 г, 6.09 ммоль) и NH4Cl (1.23 г, 30.4 ммоль) в смеси 2:1 EtOH и воды (43 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 100°C. Это дает сырое указанное в заголовке соединение.
трет-Бутил 2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой из 1-бром-4-(1-метилциклопропил)бензола (500 мг, 2.37 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 9.50 мл, 4.75 ммоль), Pd2(dba)3 (108 мг, 0.118 ммоль) и X-Phos (58 мг, 0.12 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.01 (условия 3).
2-(4-(1-Метилциклопропил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой из трет-бутил 2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)ацетата (500 мг, 2.03 ммоль) в НСООН (17 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при 0°C. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.79 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)бензола (WO 2013011033, 575 мг, 2.11 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 8.40 мл, 4.20 ммоль), Pd2(dba)3 (97 мг, 0.105 ммоль) и X-Phos (52 мг, 0.105 ммоль) в ТГФ (32 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.02 (условия 3).
2-(4-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)фенил)ацетата (63 мг, 0.20 ммоль) в ТФУ (0.23 мл) и CH2Cl2 (0.23 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при 0°C. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-2,2-диметил-2,3-дигидробензофурана (468 мг, 2.06 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)ццнка(П) (0.5М в Et2O, 8.24 мл, 4.12 ммоль), Pd2(dba)3 (94 мг, 0.103 ммоль) и X-Phos (51 мг, 0.103 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.96, МН+ = 263.28 (условия 3).
2-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)ацетата (300 мг, 1.14 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 5.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.71 мин, МН+ = 207.20 (условия 3).
трет-Бутил 2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана (468 мг, 2.06 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)ццнка(П) (0.5М в Et2O, 8.24 мл, 4.12 ммоль), Pd2(dba)3 (94 мг, 0.103 ммоль) и X-Phos (51 мг, 0.103 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.96 (условия 3).
2-(3,3-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-Бутил 2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)ацетата (300 мг, 1.14 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 5.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.72 мин, МН+ = 207.20 (условия 3).
трет-Бутил 2-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 6-бром-2,2-диметил-2,3-дигидробензофурана (Wang, X.; Lu, Y.; Dai, H.-X.; Yu, J.-Q., J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 12203, 480 мг, 2.11 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 8.46 мл, 4.23 ммоль), Pd2(dba)3 (97 мг, 0.106 ммоль) и X-Phos (52 мг, 0.106 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.96 (условия 3).
- 83 031104
2-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)ацетата (300 мг, 1.14 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 5.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.72 мин, МН+ = 207.19 (условия 3).
4-Бром-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол. К охлаждаемому льдом р-ру 5-бром-2-метилфенола (1.87 г, 10 ммоль) и Cs2CO3 (4.23 г, 13 ммоль) в ДМФА (20 мл) по каплям добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1.67 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до к.т. Смесь распределяют между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяют. Водн. фазу экстрагируют с помощью EtOAc (2x50 мл). Объед. орг. слои промывают водой (3x100 мл) и соляным р-ром (1x100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.96 мин (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 4-бром-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (800 мг, 2.97 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 12.0 мл, 6.00 ммоль), Pd2(dba)3 (136 мг, 0.150 ммоль) и XPhos (73 мг, 0.150 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакцию завершают через 2 ч при 50°C. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.00 (условия 3).
2-(4-Метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетата (300 мг, 0.986 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 5.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин (условия 3).
Этил 2-(3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат. К охлаждаемому льдом р-ру этил 2-(3-фтор-4гидроксифенил)ацетата (Cho, Y.; Kim, M.S.; Kim, Но S.; Ann, J.; Lee, J.; Pearce, L.V.; Pavlyukovets, V.A.; Morgan, M.A.; Blumberg, P.M.; Lee, J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5227, 2.87 г, 14.5 ммоль) и Cs2CO3 (6.13 г, 18.8 ммоль) в ДМФА (20 мл) по каплям добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (2.42 мл, 15.9 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до к.т. Смесь распределяют между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяют. Водн. фазу экстрагируют с помощью EtOAc (2x50 мл). Объед. орг. слои промывают водой (3x100 мл) и соляным р-ром (1x100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин (условия 3).
2-(3-Фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота. К р-ру этил 2-(3-фтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)ацетата (2.00 г, 7.14 ммоль) в ТГФ (50 мл) и МеОН (10 мл) добавляют 1М водн. NaOH (10 мл). Р-р перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и промывают EtOAc (1x ). Водн. фазу подкисляют 2М водн. HCl. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3x). Объед. орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.77 мин (условия 3).
рац-трет-Бутил 2-(4-((1К*,2И*)-2-(трифторметил)циклопропил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из рац-1-бром-4-((1К*,2И*)-2-(трифторметил)циклопропил)бензола (0.156 мл, 0.896 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 3.20 мл, 1.60 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (45.8 мг, 0.0896 ммоль) в диоксане (7.7 мл). Реакцию завершают в течение ночи при к.т. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.01 (условия 3).
рац-2-(4-((1К*,2И*)-2-(Трифторметил)циклопропил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из рац-трет-бутил 2-(4-((1К*,2И*)-2-(трифторметил)циклопропил)фенил) ацетата (61 мг, 0.20 ммоль) в ТФУ (0.23 мл) и CH2Cl2 (0.23 мл) Реакцию завершают через 3 ч при 0°C. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин (условия 3).
Общая методика 10 получения производных арилуксусных кислот. Р-р бромарила/бромгетероарила (1 экв.), хлорида (2-{трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.2 экв.)), Pd2(dba)3 (0.05 экв.) и QPhos или X-Phos (0.1 экв.) в диоксане (0.5М) перемешивают между к.т. и 90°C до израсходования исходных веществ (0.33 - 18 ч). Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Хроматографическая очистка дает трет-бутил арилацетат.
Раствор трет-бутил арилацетата в кислоте (HCl/диоксан, или НСООН), необязательно с использованием CH2Cl2, приготовляют при 0°C. Эту смесь перемешивают при 0°C, необязательно нагревая до к.т., до израсходования исходного вещества. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого целевого производного арилуксусной кислоты.
Следуя общей методике 10 были получены следующие примеры:
- 84 031104
Название продукта ЖХ-МС, третбутил арилацетат tR (мин.), МН+, условия ЖХ-МС, конечный продукт tR (мин.), МН+, условия Кислота, используемая для гидролиза сложного эфира
2-(1-этил-1Н-индазол-5ил)уксусная кислота 0.90, -, усл. 3 0.64, 205.21, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(1,3-диметил-1Н-индазол5-ил)уксусная кислота 0.90, 261.23, усл. 3 0.63, 205.20, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(3-циклопропил-1Нинд азол-5-ил)уксусная кислота 0.87, 273.32, усл. 3 0.64, 217.13, усл. 1 4М НС1 / диоксан
2-( 1-бутил-ΙΗ-инд азол-5ил)уксусная кислота 0.89, 289.26, усл. 3 0.82, 233.15, усл. 1 4М НС1 / диоксан
2-(2-метил-1Н-индол-5ил)уксусная кислота 0.91, 246.19, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(3-бутил-1Н-инд азол-5ил)уксусная кислота 0.93, 289.26, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(1-изопропил-1Нинд азол-5-ил)уксусная кислота 0.94, 275.30, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(1-пропил-1Н-инд азол-5ил)уксусная кислота 0.94, 275.14, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(3 -циклопропил-1 -метил1Н-индазол-5-ил)уксусная кислота 0.93, 287.18, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(бензофуран-5ил)уксусная кислота 0.94, -, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(бензо[Ь]тиофен-5ил)уксусная кислота 0.97, -, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(1-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь] пиридин-5ил)уксусная кислота 0.83, 248.28, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(3-(трифторметил)-1Нинд азол-5-ил)уксусная кислота 4М НС1 / диоксан
трет-Бутил 2-(4-(1-метоксициклопропил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-бром-4-(1-метоксициклопропил)бензола (790 мг, 2.92 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 11.7 мл, 5.80 ммоль), Pd2(dba)3 (133 мг, 0.146 ммоль) и X-Phos (72 мг, 0.15 ммоль) в ТГФ (44 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при 45°C. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, ацетон/гептан 0:100^85:15, 40 г силикагеля, поток 40 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, МН+ = 263.25 (условия 3).
2-(4-(1-Метоксициклопропил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(1-метоксиц,иклопропил)фенил)ацетата (84 мг, 0.30 ммоль) в ТФУ (0.34 мл) и CH2Cl2 (0.35 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при 0°C. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
- 85 031104
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
234 N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамид 0.94 мин; 370.33; условия 3
235 ТЧ-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.85 мин; 410.21; условия 3
236 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4[1,2,4]оксадиазол-3-илфенил)-ацетамид 0.83 мин; 396.09; условия 3
237 Ь1-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(3,3-дифторциклобутил)-фенил]-ацетамид 0.93 мин; 418.00; условия 3
238 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(оксетан-3-илокси)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 400.18; условия 3
239 Т4-[1-(4-Бромбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4диметиламинофенил)-ацетамид 0.66 мин; 413.11; условия 3
240 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамид 0.92 мин; 434.05; условия 3
241 ТЧ-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.86 мин; 428.16; условия 3
242 14-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(оксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.83 мин; 414.18; условия 3
243 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(3,3-дифтор-1-метилциклобутилметокси)-фенил]ацетамид 0.97 мин; 462.08; условия 3
244 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(3,3-дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамид 0.94 мин; 448.01; условия 3
245 1Ч-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.85 мин; 432.07; условия 3
246 N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.74 мин; 392.14; условия 3
247 N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[4-(оксетан-3-илокси)-фенил]-ацетамид 0.71 мин; 390.07; условия 3
248 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 0.75 мин; 422.16; условия 3
249 N-[ 1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-(1-метил-ΙΗ-инд азол-5-ил)-ацетамид 0.71 мин; 372.22; условия 3
250 N-[ 1 -(4-Цианобенз ил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-(3 фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.80 мин; 391.18; условия 3
251 N-[ 1 -(4-Цианобенз ил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-[4(оксетан-3-илокси)-фенил]-ацетамид 0.78 мин; 389.19; условия 3
252 N-[ 1 -(4-Цианобенз ил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2-(1 метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.78 мин; 371.11; условия 3
253 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 409.16; условия 3
254 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(оксетан-3-илокси)-фенил]-ацетамид 0.80 мин; 407.13; условия 3
255 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.80 мин; 389.16; условия 3
256 N-[ 1 -(4-Цианобенз ил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-2-[4-(3 фтороксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.81 мин; 421.17; условия 3
257 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.83 мин; 439.12; условия 3
258 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3метоксиоксетан-3-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.70 мин; 415.10; условия 3
259 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3диметил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.91 мин; 395.10; условия 3
260 Т4-[1-(3,4-Дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3диметил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.91 мин; 395.11; условия 3
261 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамид 0.90 мин; 441.05; условия 3
262 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(оксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.80 мин; 421.07; условия 3
263 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.84 мин; 435.03; условия 3
264 2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Т4-[ 1 -(4-циано-З фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.94 мин; 391.14; условия 3
265 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 0.93 мин; 443.05; условия 3
266 N-[1-(4-Циано-З-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(4-изопропилфенил)-ацетамид 0.91 мин; 377.09; условия 3
267 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 439.07; условия 4
268 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.78 мин; 388.49; условия 4
269 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(оксетан-3-илокси)-фенил]-ацетамид 0.80 мин; 406.92; условия 4
270 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 408.48; условия 4
271 2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Т4-[ 1 -(4-цианобенз ил)- 1Нпиразол-3-ил]-ацетамид 0.92 мин; 373.15; условия 3
272 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-Т4-[1-(5-цианопиридин-2илметил)-! Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.87 мин; 374.20; условия 3
- 86 031104
273 N-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамид 0.88 мин; 423.00; условия 3
274 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]ацетамид 0.83 мин; 424.10; условия 3
275 Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид 0.64 мин; 405.12; условия 3
276 14-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид 0.56 мин; 388.12; условия 3
277 N-[ 1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 0.92 мин; 425.10; условия 3
278 14-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]ацетамид 0.87 мин; 426.14; условия 3
279 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(оксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.80 мин; 421.10; условия 3
280 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)-фенил] -ацетамид 0.84 мин; 435.09; условия 3
281 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамид 0.90 мин; 441.06; условия 3
282 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(4-изопропилфенил)-ацетамид 0.91 мин; 377.17; условия 3
283 2-(4-/77/?<?/77-Бутилфенил )-N-[ 1 -(3 -циано-4фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.94 мин; 391.14; условия 3
284 К-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 0.76 мин; 418.00; условия 3
285 Х-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 417.07; условия 3
286 М-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(оксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.78 мин; 403.07; условия 3
287 М-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.72 мин; 404.10; условия 3
288 Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3-дифторциклобутил)-фенил]-ацетамид 0.91 мин; 425.11; условия 3
289 Х-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)-фенил]ацетамид 0.92 мин; 455.02; условия 3
290 Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3-дифтор-1-метилциклобутилметокси)фенил]-ацетамид 0.95 мин; 468.76; условия 3
291 Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 0.80 мин; 389.06; условия 3
292 ЬГ-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.85 мин; 387.99; условия 3
293 Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.86 мин; 388.02; условия 3
294 Т4-[1-(4-Циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]ацетамид 0.66 мин; 441.07; условия 3
295 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(1 метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 0.78 мин; 371.11; условия 3
296 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(1 метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.83 мин; 370.11; условия 3
297 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3 -ил]-2-(1 метил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.84 мин; 369.98; условия 3
298 N-[1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3 дифтор-1-метилциклобутилметокси)-фенил]ацетамид 0.94 мин; 451.06; условия 3
299 N-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамид 0.90 мин; 437.07; условия 3
300 N-[ 1 -(4-Цианобензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутил)-фенил]-ацетамид 0.89 мин; 406.97; условия 3
301 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.78 мин; 371.07; условия 3
302 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.77 мин; 371.08; условия 3
303 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3,3 -дифтор-1 -метилциклобутилметокси)фенил]-ацетамид 0.89 мин; 452.06; условия 3
304 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)-фенил]ацетамид 0.86 мин; 438.07; условия 3
305 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)-фенил]-ацетамид 0.85 мин; 408.13; условия 3
306 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]ацетамид 0.66 мин; 441.06; условия 3
307 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид 0.64 мин; 405.14; условия 3
308 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 0.80 мин; 389.09; условия 3
309 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.85 мин; 388.09; условия 3
310 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.85 мин; 388.07; условия 3
311 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3 -дифтор-1 -метилциклобутилметокси)фенил]-ацетамид 0.95 мин; 468.93; условия 3
312 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3-дифторциклобутил)-фенил]-ацетамид 0.91 мин; 425.10; условия 3
313 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)-фенил]ацетамид 0.92 мин; 455.02; условия 3
- 87 031104
314 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 0.93 мин; 443.05; условия 3
315 N-[ 1-(3,4-Дифторбензил)- 1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3 фтороксетан-3-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.77 мин; 403.05; условия 3
316 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 405.12; условия 3
317 N-[1 -(4-Цианобензил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.80 мин; 387.15; условия 3
318 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.73 мин; 388.15; условия 3
319 рац-N-f 1 -(3 -Циано-4-фторбензил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[4-(1-метоксиэтил)-фенил]-ацетамид 0.83 мин; 393.14; условия 3
320 рац-Т4-[1-(4-Цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4(1 -метоксиэтил)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 375.16; условия 3
321 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид 0.72 мин; 403.12; условия 3
322 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-(1,3-диметил- 1Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-5ил)-ацетамид 0.63 мин; 386.05; условия 3
323 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-(3 -циклобутил-1 -метил- 1Н-индол-5 -ил)ацетамид 0.89 мин; 425.19; условия 3
324 N-[1 -(5-Цианопирид ин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-(3-изопропил-1 -метил- 1Н-индол-5-ил)ацетамид 0.88 мин; 413.19; условия 3
325 2-(3 -Циано-1 -метил- 1Н-индол-5-ил)-М-[ 1-(5цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.75 мин; 396.14; условия 3
326 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-(1 -метил-3 -трифторметил- 1Н-индол-5-ил)ацетамид 0.85 мин; 439.09; условия 3
327 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(3 -циклобутил-1 -метил- 1Н-инд ол-5-ил)-ацетамид 0.95 мин; 442.11; условия 3
328 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.94 мин; 430.14; условия 3
329 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(3-циано-1 -метил- 1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.83 мин; 413.15; условия 3
330 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(1,3 -диметил- 1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.89 мин; 402.05; условия 3
331 N-[1 -(5-Цианопирид ин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.82 мин; 385.09; условия 3
332 Х[-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамид 0.89 мин; 451.04; условия 3
333 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]ацетамид 0.82 мин; 433.94; условия 3
334 Т4-(1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил)-2(4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил)ацетамид 0.91 мин; 460.87; условия 3
335 2-[4-(Цианодиметилметил)-фенил]-Т4-[1-(3-циано4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.86 мин; 402.05; условия 3
336 Т4-(1-((5-Цианопиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3ил)-2-(4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил)ацетамид 0.85 мин; 444.02; условия 3
337 2-[4-(Цианодиметилметил)-фенил]-Т4-[1-(5цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.78 мин; 385.09; условия 3
338 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-трифторметилфенил)-ацетамид 0.82 мин; 386.01; условия 3
339 N-[ 1 -(5-Цианопирид ин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]ацетамид 0.86 мин; 430.11; условия 3
340 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(5-фтор-6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамид 0.67 мин; 423.17; условия 3
341 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(5-фтор-6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамид 0.58 мин; 406.18; условия 3
342 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2(4-трифторметилфенил)-ацетамид 0.89 мин; 403.01; условия 3
343 Т4-[1-(3-Циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамид 0.91 мин; 447.08; условия 3
344 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.82 мин; 407.15; условия 3
345 И-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]ацетамид 0.91 мин; 449.04; условия 3
346 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 0.82 мин; 407.14; условия 3
347 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.83 мин; 427.11; условия 3
348 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.83 мин; 421.15; условия 3
349 N-[ 1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-ацетамид 0.67 мин; 459.03; условия 3
350 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]ацетамид 0.94 мин; 461.03; условия 3
351 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид 0.66 мин; 423.16; условия 3
352 2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-Т4-[1-(4-циано-3,5дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.95 мин; 409.18; условия 3
353 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 0.93 мин; 395.18; условия 3
- 88 031104
354 2-[4-(1-Цианоциклопропил)-фенил]-Т4-[1-(5цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.77 мин; 383.17; условия 3
355 2-(4-(1 -Цианоциклопропил)-фенил]-Т4-[ 1 -(3 -циано4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.84 мин; 400.17; условия 3
356 М-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(1-гидроксициклопропил)-фенил]ацетамид 0.55 мин; 374.19; условия 3
357 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.84 мин; 421.14; условия 3
358 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.90 мин; 420.14; условия 3
359 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.81 мин; 439.10; условия 3
360 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 439.10; условия 3
361 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 0.84 мин; 457.04; условия 3
362 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 0.86 мин; 453.07; условия 3
363 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-(3,3-дифторциклобутилметокси)-фенил]ацетамид 0.93 мин; 473.10; условия 3
364 Т4-[1-(4-Циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-(3,3 -дифтор-1 -метилциклобутилметокси)фенил]-ацетамид 0.96 мин; 487.01; условия 3
365 N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]-ацетамид 0.91 мин; 444.08; условия 3
366 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-ацетамид 0.63 мин; 438.14; условия 3
367 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамид 1.40 мин; 444.07; условия 1
368 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)ацетамид 1.03 мин; 400.13; условия 1
369 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамид 1.28 мин; 399.09; условия 1
370 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамид 1.07 мин; 400.01; условия 1
371 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-Т4-[ 1 -(6-циано-5метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 1.47 мин; 388.16; условия 1
372 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]-ацетамид 1.44 мин; 440.01; условия 1
373 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамид 1.10 мин; 402.14; условия 1
374 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]-ацетамид 1.33 мин; 438.05; условия 1
375 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-(1-метилциклопропил)-фенил]-ацетамид 0.85 мин; 472.20; условия 3
376 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-фенил]ацетамид 0.87 мин; 428.17; условия 3
377 N-[1 -(6-Циано-5-метилпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(4-(1-метилциклопропил)-фенил]ацетамид 0.89 мин; 386.12; условия 3
378 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)ацетамид 0.80 мин; 388.18; условия 3
379 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)ацетамид 0.80 мин; 388.19; условия 3
380 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)ацетамид 0.80 мин; 388.19; условия 3
381 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]ацетамид 0.86 мин; 430.13; условия 3
382 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]ацетамид 0.83 мин; 433.98; условия 3
383 рац-Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-2-[4-((1К*,2К*)-2трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 0.87 мин; 426.17; условия 3
384 Т4-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(4-(1-метоксициклопропил)-фенил]-ацетамид 0.78 мин; 388.19; условия 3
Пример 385. №[1-(5-Цнано-6-днфторметнлпнрнднн-2-нлметнл)-1Н-пнразол-3-нл]-2-(4-нзопропнлфеннл)ацетамнд н пример 386. №[1-(5-цнано-4-днфторметнлпнрнднн-2-нлметнл)-1Н-пнразол-3-нл]-2-(4-нзопропнлфеннл)ацетамнд.
К р-ру примера 71 (205 мг, 0.57 ммоль) н днфторметансульфнната цннка (355 мг, 1.14 ммоль) в ДМСО (3.2 мл) добавляют трнфторуксусную кислоту (0.0446 мл, 0.57 ммоль) прн к.т. Медленно прн
- 89 031104 энергичном перемешивании добавляют Luperox® ТБН70Х (трет-бутилгидропероксид; 70 мас.% р-р в воде, 0.23 мл, 1.71 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Цинк дифторметансульфинат (355 мг, 1.14 ммоль) и Luperox® ТБН70Х добавляют снова. Смесь перемешивают при к.т. в течение 4 ночей. Реакционную смесь распределяют между СН2С12 (5 мл) и насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (5 мл). Слои разделяют и водн. фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (3x5 мл). Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью преп. ВЭЖХ (колонка: Waters XBridge, 30x75 мм, 10 мкм, УФ/МС, основные условия) дает указанные в заголовке продукты. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин, МН+ = 410.18 и tR = 0.89 мин, МН+ = 410.19 соответственно (условия 3).
2-(1х4-Диазенилиден)-1-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этан-1-он и (рац.)-2-(1х4диазенилиден)-1-(3-метилхроман-7-ил)этан-1-он. К смеси 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6карбоновой кислоты (710 мг, 3.69 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при -5°С добавляют оксалилхлорид (0.474 мл, 5.54 ммоль) и 4 капли ДМФА. Смеси дают нагреться до к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме (емкость заполняют N2). Полученное в результате масло растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до
-5°С. Добавляют (триметилсилил)диазометан (2.0М в гексанах, 4.15 мл, 8.31 ммоль) и смеси дают нагреться до к.т. в течение ночи. Растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, гептан^EtOAc/гептан 1:3, колонка: 80 г, поток: 60 мл/мин) дает смесь двух указанных в заголовке продуктов. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 217.20 для смеси (условия 3).
Этил 2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)ацетат и (рац.)-этил 2-(3-метилхроман-7ил)ацетат. К р-ру предыдущей смеси (280 мг, 1.29 ммоль) в EtOH (30 мл) по каплям добавляют р-р бензоата серебра (178 мг, 0.777 ммоль) в Et3N (5.0 мл). Полученный в результате черный р-р перемешивают при к.т. в течение 19 ч. Черную суспензию фильтруют через целит. Набивку промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает два отдельных указанных в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин, МН+ = 235.22 и tR = 0.90 мин, соответственно (условия 3).
(рац.)-2-(3-Метилхроман-7-ил)уксусная кислота. К р-ру (рац.)-этил 2-(3-метилхроман-7-ил)ацетата (38 мг, 0.162 ммоль) в ДМФА (1.00 мл) добавляют водн. р-р №ЮН (1M, 0.5 мл). Полученный в результате р-р перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Р-р нейтрализуют муравьиной кислотой (0.5 мл), фильтруют и затем очищают с помощью преп. ВЭЖХ с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХМС: tR = 0.74 мин (условия 3).
5-Бром-3-фтор-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя К2СС3 (1.87 г, 13.6 ммоль), 5-бром-2-(бромметил)-3-фторпиридин (760 мг, 2.71 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразол (313 мг, 2.71 ммоль) в ацетоне (25 мл). Реакцию завершают через 2 ч. Сырой продукт не очищают. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 302.98 (условия 3).
5- Фтор-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)никотинонитрил. К р-ру 5-бром-3-фтор-2-((3-нитро-1Нпиразол-1-ил)метил)пиридина (1.02 г, 3.04 ммоль) в N.N-диметилацетамиде (6.2 мл) последовательно добавляют ZnNNy (196 мг, 1.67 ммоль), Pd2(dba)3 (60.7 мг, 0.066 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (45.5 мг, 0.082 ммоль) и поли(метилгидросилоксан) (PM№) (0.067 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при 150°С в микроволновой печи в течение 40 мин. Смеси дают охладиться до к.т., фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Combif1ash, EtOAc/гептан 0:100^40:60, колонка 24 г, поток 35 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.70 мин, МН+ = 248.17 (условия 3).
6- ((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-фторникотинонитрил. К р-ру 5-фтор-6-((3-нитро-1Нпиразол-1-ил)метил)никотинонитрила (260 мг, 0.899 ммоль) в EtOAc (9.22 мл) под N2 добавляют Pd (10 мас.% на активированном угле, 52 мг, 0.489 ммоль). Колбу тщательно вакуумируют и заполняют Н2 (3x). Черную суспензию перемешивают при к.т. в атмосфере Н2 в течение 30 ч. Черную суспензию фильтруют через целит и целит промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. К р-ру предыдущего остатка в ТГФ (9.22 мл) под N2 добавляют Pd (10 мас.% на активированном угле, 52 мг, 0.49 ммоль). Колбу тщательно вакуумируют и заполняют Н2 (3x). Черную суспензию перемешивают при к.т. в атмосфере Н2 в течение ночи. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.40 мин, МН+ = 218.16 (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(1 -циано-3,3-дифторциклобутил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-(4-бромфенил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбонитрила (WO 2012027322, 92.7 мг, 0.337 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 1.4 мл, 0.70 ммоль), Pd2(dba)3 (15.4 мг, 0.017 ммоль) и X-Phos (8.3 мг, 0.017 ммоль) в ТГФ (2.9 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 45°С. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.95 мин, МН+ = 308.13 (условия 3).
2-(4-(1-Циано-3,3-дифторциклобутил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(1-циано-3,3-дифторциклобутил)фенил)ацетата (42 мг, 0.13 ммоль) в
- 90 031104
ТФУ (0.15 мл) и CH2Cl2 (0.15 мл) Реакцию завершают через 3 ч при 0°C. ЖХ-МС: tR = 0.74 мин (условия 3).
2- Бром-3-фтор-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (2.01 г, 14.6 ммоль), 2-бром-6-(бромметил)-3-фторпиридин (799 мг, 2.91 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразол (336 мг, 2.91 ммоль) в ацетоне (26 мл). Реакцию завершают через 2 ч. Сырой продукт не очищают. ЖХ-МС: tR = 0.80 (условия 3).
3- Фтор-6-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиколинонитрил. К р-ру 2-бром-3-фтор-6-((3-нитро-1Нпиразол-1-ил)метил)пиридина (1.13 г, 3.51 ммоль) в ^^диметилацетамиде (7.2 мл), последовательно добавляют Zn(CN)2 (226 мг, 1.93 ммоль), Pd2(dba)3 (70.1 мг, 0.0766 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (52.6 мг, 0.0948 ммоль) и поли(метилгидросилоксан) (PMHS) (0.077 мл). Смесь перемешивают при 150°С в микроволновой печи в течение 40 мин. Смесь фильтруют через целит, и целит промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100^30:70, колонка 24 г, поток 35 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.74, МН+ = 248.20 (условия 3).
6-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-3-фторпиколинонитрил. К р-ру 3-фтор-6-((3-нитро-1Нпиразол-1-ил)метил)пиколинонитрила (320 мг, 1.08 ммоль) в EtOAc (11.1 мл) под N2 добавляют Pd (10 мас.% на активированном угле, 64 мг, 0.56 ммоль). Колбу тщательно вакуумируют и заполняют H2 (3х). Черную суспензию перемешивают при к.т. в атмосфере H2 в течение ночи. Черную суспензию фильтруют через целит, и целит промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.48 мин, МН+ = 218.18 (условия 3).
трет-Бутил 2-(3-циано-4-изобутилфенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-2-изобутилбензонитрила (136 мг, 0.57 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.24 мл, 0.62 ммоль), Pd2(dba)3 (26.2 мг, 0.0286 ммоль) и Q-Phos (41.1 мг, 0.0571 ммоль) в диоксане (1.5 мл). Реакцию завершают через 30 мин при 85°C. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100^60:40) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.00 мин, МН+ = 273.97 (условия 4).
2-(3-Циано-4-изобутилфенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3-циано-4-изобутилфенил)ацетата (33 мг, 0.12 ммоль) в HCl (4М в диоксане, 7 мл) и CH2Cl2 (1.4 мл) Реакцию завершают в течение ночи при к.т. ЖХ-МС: tR = 0.73 мин (условия 3).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
387 Ь>Г-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)ацетамид 0.81 мин; 388.19; условия 3
388 рац-Ь>Г-[1-(5-Цианопиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-2-(3-метилхроман-7-ил)-ацетамид 0.81 мин; 388.17; условия 3
389 N-[1 -(5-Циано-3 -фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]-ацетамид 0.89 мин; 444.07; условия 3
390 2-[4-(1 -Циано-3,3-дифторциклобутил)-фенил]-Х-[ 1(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.81 мин; 433.01; условия 3
391 N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамид 0.89 мин; 448.08; условия 3
392 2-(3 -Циано-4-изобутилфенил)-Х-[ 1 -(5цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.86 мин; 399.17; условия 3
393 2-(3-Циано-4-изобутилфенил)-Х-[ 1-(3,4дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.94 мин; 409.16; условия 3
Пример 394. №[1-(5-Азетидин-1-илпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид.
К дегазированной смеси примера 94 (80 мг, 0.192 ммоль), Pd2(dba)3 (17.5 мг, 0.02 ммоль), RuPhos (17.9 мг, 0.04 ммоль), NaOtBu (37 мг, 0.38 ммоль) и молекулярного сита (4 А порошок, 100 мг) в толуоле (2.00 мл) добавляют азетидин (0.04 мл, 0.57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в закрытом сосуде при 95°C в течение 17 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.74 мин, МН+ = 390.20 (условия 3).
Пример 395: 2-(4-Изопропилфенил)-№-[ 1 -(5-пирролидин-1 -илпиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3ил]ацетамид.
К дегазированной смеси примера 94 (80 мг, 0.192 ммоль), Pd2(dba)3 (17.5 мг, 0.02 ммоль), RuPhos (17.9 мг, 0.04 ммоль), NaOtBu (37 мг, 0.38 ммоль) и молекулярного сита (4 А порошок, 100 мг) в толуоле (2.00 мл) добавляют пирролидин (0.05 мл, 0.57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в закрытом сосуде при 110°C в течение 17 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при понижен
- 91 031104 ном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.75 мин, МН+ = 404.23 (условия 3).
Пример 396. №{1-[5-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4изопропилфенил)ацетамид.
К дегазированной смеси примера 94 (80 мг, 0.192 ммоль), Pd2(dba)3 (17.5 мг, 0.02 ммоль), RuPhos (17.9 мг, 0.04 ммоль), NaOtBu (37 мг, 0.38 ммоль) и молекулярного сита (4 А порошок, 100 мг) в толуоле (2.00 мл) добавляют гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина (57.6 мг, 0.57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в закрытом сосуде при 110°C в течение 17 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 440.17 (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 4-бром-1-(циклопропилметокси)-2-(трифторметокси)бензола (146 мг, 0.47 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 1.04 мл, 0.52 ммоль), Pd2(dba)3 (22 мг, 0.020 ммоль) и Q-Phos (34 мг, 0.050 ммоль) в диоксане (1.5 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 85°C. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 — 60:40) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.04 мин, МН+ = 223.23 (условия 4).
2-(4-(Циклопропилметокси)-3-(трифторметокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(циклопропилметокси)-3-(трифторметокси)фенил)ацетата (30 мг, 0.087 ммоль) в НСООН (0.60 мл). Реакцию завершают через 2 ч при к.т.
4-Бром-5-фтор-2-метилпиридин 1-оксид. К перемешиваемому раствору ацетилбромида (10.7 мл, 143 ммоль) в АсОН (22.3 мл), порциями добавляют 5-фтор-2-метил-4-нитропиридин 1-оксид (2500 мг, 14.5 ммоль). Смесь перемешивают при в течение 2.5 ч при к.т. Смесь осторожно выливают на лед и осторожно порциями добавляют твердый K2CO3. Водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (95 мл) и орг. слой промывают соляным р-ром (20 мл). Объединенные водн. слои насыщают NaCl и добавляют CH2Cl2/iPrOH 3/1 (100 мл). Смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Слои разделяют и водн. фазу экстрагируют с помощью смеси CH2Cl2/iPrOH 3/1 (2х100 мл) и CH2Cl2 (1х200 мл). Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.51 мин, МН+ = 206.06 (условия 3).
(4-Бром-5-фторпиридин-2-ил)метилацетат. К Ac2O (7.39 мл, 77.5 ммоль) при 120°С добавляют 4бром-5-фтор-2-метилпиридин 1-оксид (2.98 г, 13.6 ммоль). Полученный в результате р-р перемешивают при 120°C в течение 5 мин, и при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до к.т. и выливают на лед (57 г). Смесь нейтрализуют NaHCO3. Добавляют Et2O (60 мл) и слои разделяют. Водн. фазу экстрагируют с помощью Et2O (2х30 мл) и объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100—30:70, колонка 80 г, поток 60 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.73 мин, МН+ = 248.08 (условия 3).
(4-Бром-5-фторпиридин-2-ил)метанол. K2CO3 (25.9 мг, 0.187 ммоль) добавляют к р-ру (4-бром-5фторпиридин-2-ил)метилацетата (1680 мг, 5.82 ммоль) в МеОН (7.8 мл). Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Снова добавляют K2CO3 (1674 мг, 12.1 ммоль, 2.082 экв.) и смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Добавляют воду (16 мл) и смесь нейтрализуют 5% водн. АсОН. Добавляют CH2Cl2 и слои разделяют. Водн. фазу экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2х) и объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.55 мин, МН+ = 206.06 (условия 3).
4-Бром-2-(бромметил)-5-фторпиридин. К нагретой (50°С) смеси (4-бром-5-фторпиридин-2ил)метанола (810 мг, 3.76 ммоль) в ДМФА (4.8 мл) добавляют PBr3 (0.389 мл, 4.14 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т., разбавляют водой (240 мл) и подщелачивают насыщ. водн. раствором NaHCO3. Добавляют EtOAc и слои разделяют. Водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х) и объединенные орг. слои промывают соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 269.97 (условия 3).
4- Бром-5-фтор-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридин. Получают в соответствии с общей методикой 4, используя K2CO3 (2.38 г, 17.3 ммоль), 4-бром-2-(бромметил)-5-фторпиридин (952 мг, 3.45 ммоль) и 5-нитро-1Н-пиразол (399 мг, 3.45 ммоль) в ацетоне (31 мл). Реакцию завершают через 3 ч. Сырой продукт не очищают. ЖХ-МС: tR = 0.78, МН+ = 301.02 (условия 3).
5- Фтор-2-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)изоникотинонитрил. К р-ру 4-бром-5-фтор-2-((3-нитро1Н-пиразол-1-ил)метил)пиридина (1.38 г, 4.15 ммоль) в N.N-диметилацетамиде (8.5 мл), последовательно добавляют Zn(CN)2 (268 мг, 2.28 ммоль), Pd2(dba)3 (83 мг, 0.091 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (62.3 мг, 0.112 ммоль) и поли(метилгидросилоксан) (0.091 мл). Смесь перемешивают при 150°С в микроволновой печи в течение 40 мин. Смесь фильтруют через целит и целит промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash,
- 92 031104
EtOAc/гептан 0:100^70:30. колонка 24 г, поток 35 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХМС: tR = 0.72 (условия 3).
2-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-фторизоникотинонитрил. К р-ру 5-фтор-2-((3-нитро-1Нпиразол-1-ил)метил)изоникотинонитрила (815 мг, 2.35 ммоль) в EtOAc (24 мл) добавляют Pd на угле (10 мас.%, 163 мг, 1.53 ммоль). Колбу тщательно вакуумируют и заполняют Н2 (3х). Черную суспензию перемешивают при к.т. в атмосфере Н2 в течение ночи. Черную суспензию фильтруют через целит. Целит промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Прибл. 300 мг остатка очищают с помощью ВЭЖХ. Полученные в результате фракции объединяют и добавляют СН2С12. Слои разделяют и водн. фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (2х). Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители упаривают в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.45, МН+ = 218.18 (условия 3).
трет-Бутил 2-(4-(1-цианоциклопропил)-3-(трифторметил)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 1-(4-бром-2-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-карбонитрила (WO 2006018725, 170 мг, 0.59 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 1.28 мл, 0.64 ммоль), Pd2(dba)3 (27 мг, 0.029 ммоль) и Q-Phos (42 мг, 0.059 ммоль) в диоксане (1.5 мл). Реакцию завершают через 1 ч при 85°С. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (^тЬ^^К EtOAc/гептан 0:100^50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.91 мин, МН+ = 326.04 (условия 4).
2-(4-(1-Цианоциклопропил)-3-(трифторметил)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(4-(1-цианоциклопропил)-3-(трифторметил)фенил)ацетата (36 мг, 0.11 ммоль) в ТФУ (0.36 мл) и СН2С12 (0.35 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при 0°С. ЖХ-МС: tR = 0.65 (условия 4).
Метил 2-(3-метил-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил)ацетат. К р-ру сложного метилового эфира 2-(4гидрокси-3-метилфенил)уксусной кислоты (200 мг, 1.11 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют Cs2CO3 (470 мг, 1.44 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С, и по каплям добавляют 3,3,3-трифторпропил метансульфонат (853 мг, 4.44 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до к.т. Снова добавляют Cs2CO3 (1.88 г, 5.76 ммоль) и 3,3,3-трифторпропил метансульфонат (853 мг, 4.44 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (2х). Растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью ФХ (EtOAc/гептан 10:90^20:80^25:75^50:50^75:25^100:0) дает указанный в заголовке продукт.
2-(3-Метил-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил)уксусная кислота. К р-ру метил 2-(3-метил-4-(3,3,3трифторпропокси)фенил)ацетата (50.0 мг, 0.18 ммоль) в ТГФ (1.00 мл) и МеОН (0.15 мл), добавляют 1М водн. NaOH (0.23 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при к.т. и летучие органические компоненты удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой и промывают EtOAc (1х). Водн. слой подкисляют 1М водн. НС1. Смесь экстрагируют с помощью СН2С12 (3х). Объед. орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта.
4-Бром-2-циклопропил-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол. К р-ру 4-бром-2-циклопропилфенола (240 мг, 1.13 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют Cs2CO3 (550 мг, 1.69 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (0.555 мл, 5.63 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 90°С и дают охладиться до к.т. Добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3х). Объединенные орг. слои промывают водой и соляным рром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (^тЫГ^^ EtOAc/гептан 1:1) дает указанный в заголовке продукт.
трет-Бутил 2-(3-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 4-бром-2-циклопропил-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (144 мг, 0.488 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) (0.5М в Et2O, 2.20 мл, 1.10 ммоль), Pd2(dba)3 (22 мг, 0.024 ммоль) и Q-Phos (23 мг, 0.049 ммоль) в диоксане (3.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 85°С. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (^mbit^h, EtOAc/гептан 0:100^50:50) дает указанный в заголовке продукт.
2-(3-Циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетата (30 мг, 0.091 ммоль) в НСООН (0.80 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. ЖХ-МС: tR = 0.77 (условия 4).
трет-Бутил 2-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 4-бром-2-метил-1-(трифторметокси)бензола (300 мг, 1.18 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 3.40 мл, 1.70 ммоль), Pd2(dba)3 (54 мг, 0.059 ммоль) и Q-Phos (56 мг, 0.118 ммоль) в диоксане (3.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 85°С. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (^тЫГ^^ EtOAc/гептан 0:100^100:0) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.02 (условия 4).
2-(3-Метил-4-(трифторметокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)ацетата (32 мг, 0.11 ммоль) в НСООН (0.80 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. ЖХ-МС: tR = 0.77 (условия 4).
4-Бром-2-этил-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол. К р-ру 4-бром-2-этилфенола (300 мг, 1.49 ммоль) в
- 93 031104
ДМФА (3 мл) добавляют Cs2CO3 (632 мг, 1.94 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2,2,2трифторэтил трифторметансульфонат (0.215 мл, 1.49 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 мин при нагревании до к.т. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3х). Объединенные орг. слои промывают водой и соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.99 (условия 3).
трет-Бутил 2-(3-этил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 4-бром-2-этил-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (100 мг, 0.353 ммоль), хлорида (2-(третбутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.40 мл, 0.70 ммоль), Pd2(dba)3 (16 мг, 0.018 ммоль) и X-Phos (17 мг, 0.035 ммоль) в диоксане (3.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 85°С. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100^80:20) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.02 (условия 4).
2-(3-Этил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3-этил-4-(трифторметокси)фенил)ацетата (86 мг, 0.27 ммоль) в НСООН (2.0 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. ЖХ-МС: tR = 0.77 (условия 4).
5-Бром-1,3-диметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол. К р-ру 4-бром-2,6-ксиленола (300 мг, 1.49 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (3 мл) добавляют Cs2CO3 (632 мг, 1.94 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (0.215 мл, 1.49 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до к.т. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3х). Объединенные орг. слои промывают водой и соляным р-ром, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100^100:0) дает указанный в заголовке продукт.
трет-Бутил 2-(3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-1,3-диметил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (100 мг, 0.353 ммоль), хлорида (2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.40 мл, 0.70 ммоль), Pd2(dba)3 (16 мг, 0.018 ммоль) и X-Phos (17 мг, 0.035 ммоль) в диоксане (3.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 85°С. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100^80:20) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.01 (условия 4).
2-(3,5-Диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетата (96 мг, 0.30 ммоль) в НСООН (2.2 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. ЖХ-МС: tR = 0.76 (условия 4).
трет-Бутил 2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)ацетат. Получают в соответствии с общей методикой 6 из 5-бром-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (334 мг, 1.17 ммоль), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 3.40 мл, 1.70 ммоль), Pd2(dba)3 (54 мг, 0.058 ммоль) и X-Phos (56 мг, 0.117 ммоль) в диоксане (3.0 мл). Реакцию завершают в течение ночи при 85°С. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100^80:20) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.97 (условия 4).
2-(5-Метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)уксусная кислота. Получают в соответствии с общей методикой 7 из трет-бутил 2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)ацетата (92 мг, 0.30 ммоль) в НСООН (2.2 мл). Реакцию завершают через 2.5 ч при к.т. ЖХ-МС: tR = 0.70 (условия 4).
Следующие примеры получали в соответствии с общей методикой 3 из подходящих карбоновых кислот и аминопиразолов:________________________________________________________
Пример № Название ЖХ-МС (tR; МН+; условия)
397 N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-(4-циклопропилметокси-3трифторметоксифенил)-ацетамид 0.90 мин; 472.01; условия 3
398 2-(4-Циклопропилметокси-3трифторметоксифенил)-Х-[1-(3,4-дифторбензил)1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 0.97 мин; 481.76; условия 3
399 N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамид 0.88 мин; 448.06; условия 3
- 94 031104
400 2-(4-/7?/7<?/7?-Бутилфенил )-N-[ 1 -(4-циано-5фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид 0.90 мин; 392.18; условия 3
401 N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 0.88 мин; 378.16; условия 3
402 N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]-ацетамид 0.90 мин; 444.07; условия 3
403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 2-[4-(1-Цианоциклопропил)-3трифторметилфенил]-М-[1-(5-цианопиридин-2илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-ацетамид 2-[4-(1-Цианоциклопропил)-3трифторметилфенил]-М-[1-(3,4-дифторбензил)-1Нпиразол-3-ил]-ацетамид N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[3-метил-4-(3,3,3-трифторпропокси)-фенил]ацетамид N-[1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[3-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамид N-[1 -(5-Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-ацетамид N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамид N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-циклопропил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамид N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-(3-метил-4трифторметоксифенил)-ацетамид N-[1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[3-этил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]ацетамид N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-этил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамид N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-этил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамид N-[1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)-1 Н-пиразол-3 ил]-2-[3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-ацетамид N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3,5-диметил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамид N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3,5-диметил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамид 0.71 мин; 451.04; условия 4 0.82 мин; 460.99; условия 4 0.78 мин; 444.10; условия 4 0.80 мин; 456.01; условия 4 0.78 мин; 416.10; условия 4 0.84 мин; 473.76; условия 4 0.83 мин; 473.89; условия 4 0.83 мин; 433.94; условия 4 0.80 мин; 444.07; условия 4 0.85 мин; 462.03; условия 4 0.84 мин; 461.97; условия 4 0.79 мин; 444.05; условия 4 0.84 мин; 462.05; условия 4 0.82 мин; 461.94; условия 4
417 N-[1 -(5 -Цианопиридин-2-илметил)- 1Н-пиразол-3 ил]-2-[5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин3-ил]-ацетамид 0.75 мин; 431.04; условия 4
418 N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-2-[5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-ацетамид 0.80 мин; 448.93; условия 4
419 N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-2-[5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-ацетамид 0.79 мин; 449.01; условия 4
420 N-[1 -(6-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(3,3,3трифторпропокси)-фенил]-ацетамид 0.82 мин; 461.98; условия 4
421 N-[ 1 -(4-Циано-5-фторпиридин-2-илметил)- 1Нпиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(3,3,3трифторпропокси)-фенил]-ацетамид 0.81 мин; 462.03; условия 4
Методы in vitro - измерение тока кальциевого канала с помощью FLIPR анализов.
HEK293 клетки, рекомбинантно экспрессирующие либо субъединицу потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа a-1G (Cav3.2), либо субъединицу потенциалзависимого кальциевого канала Lтипа α -1С (Cav1.2), анализируют на кальциевый ток, используя индикаторный краситель на кальций Fluo-4-AM (Molecular Devices) и технологию FLIPR (спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции, Molecular Devices) (Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E. Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3 Т-тип channels using molecular и pharmacologic approaches. Assay and Drug Development Technologies 2007, 5(2), 191-203). HEK293 клетки, рекомбинантно экспрессирующие Cav3.2, выдержи- 95 031104 вают в среде для выращивания DMEM (Life Technologies), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS), 100 Ед/мл пенициллина (Life Technologies), 100 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies) и 1 мг/мл G418 (Life Technologies). HEK293 клетки, рекомбинантно экспрессирующие Cav1.2, выдерживают в среде для выращивания DMEM (Life technologies), дополненной 10% FBS, 0.1 мг/мл G418 (Life Technologies), 0.1 мг/мл гигромицина (Life Technologies) и 40 мкг/мл зеоцина (Life Technologies).
Клетки один раз промывают PBS, затем диссоциируют в 0.25% растворе трипсин/ЭДТК (Life Technologies) и высевают в покрытые поли-Э-лизином 384-луночные черные планшеты с прозрачные дном (BD Biosciences) при плотности 30,000 клеток/лунку. Засеянные планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С.
Непосредственно перед выполнением анализа среду удаляют и клетки обрабатывают в течение 1 ч при 37°С загрузочным буфером, содержащим HBSS 1X (137 мМ NaCl; 5.4 мМ KCl; 0.25 мМ Na2HPO4; 1.3 мМ CaCl2; 0.4 мМ MgSO4; 0.5 мМ MgCl2; 0.4 мМ KH2PO4, рН 7.4), 0.375 г/л NaHCO3, 20 мМ Hepes, дополненным 3 мкМ Fluo-4-AM и 0.15% Pluronic (Life Technologies). Клетки затем три раза промывают аналитическим буфером (HBSS 1X; 0.375 г/л NaHCO3; 20 мМ Hepes; 1% FBS; pH 7.4) и оставляют в 50 мкл промывочного буфера на 30 мин.
Приготавливают основные растворы тестируемых соединений с концентрацией 10 мМ в ДМСО. Для Cav3.2 анализа серийные разведения соединений приготавливают в ТЕАС буфере (100 мМ хлорида тетраэтиламмония; 20 мМ Hepes; 2.5 мМ CaCl2; 5 мМ KCl; 1 мМ MgCl2; 1% FBS; pH 7.2), для Cav1.2 анализа серийные разведения приготавливают в аналитическом буфере. Тестируемые соединения добавляют к клеткам с получением диапазона 3-кратных разбавлений от 10 мкМ до 0.05 нМ. Соединения инкубируют с клетками в течение 3 мин и вход Ca2+ стимулируют либо путем добавления CaCl2 до конечной концентрации 10 мМ (Cav3.2 анализ), либо путем добавления KCl до конечной концентрации 20 мМ (Cav1.2 анализ). Кинетику увеличения флуоресценции регистрируют для каждой лунки и площадь под линией флуоресценции для каждой концентрации соединений используют для построения кривых ингибирования, используя нелинейный регрессионный анализ сигмоидальной кривой концентрация-ответ и внутрифирменное программное обеспечение. Вычисляют значения IC50, представляющие собой концентрацию соединения, необходимую для 50%-ного ингибирования сигнала, который получают в присутствии носителя взамен тестируемого соединения. По аналогии, антагонистические активности (значения IC50) всех иллюстративных соединений измеряют для Cav3.1- и Cav3.3-канала. Антагонистические активности (значения IC50) всех иллюстративных соединений находятся в диапазоне от 0.3 до 1210 нМ в отношении Cav3.1 и в диапазоне от 0.8 до 1280 нМ в отношении Cav3.3.
В следующей таблице представлены значения IC50, полученные для Cav3.2-канала.
- 96 031104
Пример IC50 (нМ) Пример IC50 (нМ) Пример IC50 (нМ) Пример IC50 (нМ)
1 14 107 338 213 31 319 66
2 4.1 108 322 214 164 320 99
3 12 109 22 215 599 321 91
4 82 110 14 216 269 322 856
5 20 111 1330 217 15 323 36
6 6.6 112 21 218 79 324 31
7 7.9 113 4.8 219 14 325 893
8 47 114 14 220 3.1 326 33
9 12 115 57 221 5.0 327 37
10 10 116 75 222 117 328 33
11 5.4 117 332 223 8.4 329 80
12 20 118 97 224 21 330 4.8
13 133 119 137 225 13 331 9.6
14 650 120 6.7 226 25 332 600
15 374 121 68 227 4.3 333 2790
16 10 122 19 228 44 334 21
17 12 123 1270 229 3.8 335 20
18 25 124 9.9 230 255 336 34
19 10 125 64 231 21 337 168
20 5.1 126 3.4 232 5.8 338 61
21 3.4 127 27 233 8.1 339 7.0
22 5.0 128 9.7 234 6 340 8.5
23 6.4 129 128 235 42 341 64
24 13 130 293 236 18 342 40
25 64 131 88 237 6.1 343 4.5
26 5.4 132 51 238 32 344 52
27 61 133 191 239 2.4 345 34
28 8.0 134 428 240 И 346 159
29 25 135 247 241 34 347 85
30 8.6 136 1570 242 39 348 29
31 4.0 137 313 243 37 349 23
32 7.6 138 756 244 33 350 69
33 101 139 36 245 30 351 65
34 91 140 176 246 705 352 22
35 43 141 35 247 2590 353 30
36 160 142 185 248 1810 354 248
37 29 143 19 249 295 355 26
38 39 144 160 250 127 356 327
39 49 145 44 251 303 357 34
40 16 146 136 252 56 358 20
41 38 147 13 253 57 359 212
- 97 031104
42 19 148 7.6 254 100 360 360
43 82 149 85 255 52 361 80
44 372 150 682 256 251 362 117
45 33 151 649 257 76 363 51
46 26 152 1160 258 934 364 62
47 37 153 21 259 4.1 365 18
48 138 154 78 260 3.1 366 147
49 9.2 155 70 261 15 367 10
50 И 156 179 262 155 368 301
51 16 157 34 263 97 369 64
52 2.6 158 И 264 5.4 370 578
53 6.7 159 1180 265 15 371 13
54 28 160 29 266 6.6 372 38
55 33 161 258 267 90 373 349
56 46 162 64 268 35 374 107
57 14 163 345 269 162 375 9.9
58 285 164 568 270 51 376 20
59 136 165 13 271 3.4 377 25
60 4.7 166 86 272 7.5 378 249
61 3.4 167 21 273 35 379 658
62 3.8 168 ИЗ 274 133 380 214
63 38 169 104 275 14 381 54
64 80 170 191 276 188 382 114
65 74 171 980 277 15 383 36
66 19 172 15 278 18 384 128
67 3.4 173 188 279 275 385 44
68 4.8 174 319 280 138 386 69
69 16 175 17 281 21 387 122
70 И 176 67 282 12 388 30
71 60 177 18 283 9.5 389 506
72 46 178 99 284 3070 390 47
73 7.9 179 2500 285 208 391 2.1
74 14 180 33 286 393 392 101
75 5.2 181 272 287 9480 393 51
76 6.1 182 65 288 4.7 394 126
77 9.1 183 530 289 23 395 315
78 275 184 490 290 39 396 369
79 218 185 7.7 291 80 397 44
80 92 186 41 292 6.5 398 39
81 131 187 15 293 6.6 399 60
82 33 188 60 294 22 400 49
83 26 189 88 295 308 401 126
84 18 190 21 296 17 402 106
85 301 191 93 297 20 403 97
86 140 192 133 298 43 404 14
87 157 193 78 299 37 405 18
88 109 194 61 300 7.5 406 15
89 61 195 47 301 71 407 25
90 75 196 176 302 39 408 8.5
91 23 197 54 303 51 409 43
92 48 198 16 304 118 410 17
93 39 199 74 305 29 411 7.8
94 8.3 200 67 306 17 412 5.3
95 99 201 30 307 42 413 30
96 53 202 16 308 263 414 6.4
97 31 203 1260 309 27 415 4.9
98 38 204 79 310 13 416 17
99 48 205 288 311 81 417 37
100 60 206 50 312 10 418 94
101 925 207 5.3 313 45 419 9430
102 7050 208 88 314 32 420 8.7
103 145 209 53 315 240 421 41
104 4520 210 8.0 316 36
105 31 211 3.1 317 56
106 15 212 35 318 378
- 98 031104

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
    R1 представляет собой (^Аалкил;
    (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси;
    (С1-4)фторалкил;
    (С1-3)фторалкокси;
    пентафторсульфанил;
    (С^циклоалкилЖ1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом, (С1-3)алкокси, гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом, или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и заместителем, выбранным из (С1-3)алкила и циано; и линкер L1 представляет собой прямую связь, ^^алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси;
    5- или 6-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиразинила, пиримидинила и пиридинила, независимо необязательно монозамещенный (С1-3)алкилом;
    -NR11R12, где
    R11 и R12 независимо представляют собой водород, (С1-3)алкил, (C2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (С1-3)алкокси-(С23)алкил;
    или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором; 2-оксопирролидинильную группу или морфолинильную группу; и (R4)n представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из (С1-4) алкила, (С3-6)циклоалкила, (С1-4)алкокси, (С1-3)фторалкила, (С1-3)фторалкокси, галогена и циано;
    или R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное неароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно монозамещено оксо или (С1-3)алкилом; дизамещено ^^алкилом или ди-, три- или тетразамещено, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкила;
    или R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное ароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещено, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила, (С3-6)циклоалкила, (С1)фторалкила или циано;
    или R1 представляет собой метил или галоген; и (R4)n представляет собой один заместитель, выбранный из (С1-3)фторалкокси, который присоединен к фенильному/пиридинильному кольцу в орто- или мета-положении относительно места присоединения группы -CH2-CO-NH-;
    Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
    R2 представляет собой (С1-4)алкил; (С3-6)циклоалкил; (С1-4)алкокси; (С3-6)циклоалкилокси; (С1-3) 21 22 21 22 фторалкил; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; галоген; циано; или -NR R , где R и R независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором, или морфолинильную группу; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из ^^алкила; (С3-6)циклоалкила; ^^алкокси; галогена; циано; (С1-3)фторалкила и (С1-3)фторалкокси;
    или соль такого соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой кольцевой атом углерода; или соль такого соединения.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой (C2-6)алкил;
    - 99 031104 (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси;
    (С1-4)фторалкил;
    (С1 -3)фторалкокси;
    пентафторсульфанил;
    (С3-6)циклоалкил-L1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом, (С1-3)алкокси, гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом, или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и ^^алкильным заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси;
    5- или 6-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиразинила, пиримидинила и пиридинила; где упомянутый гетероарил независимо необязательно монозамещен (С1-3)алкилом; или
    -NRnR12, где
    R11 и R12 независимо представляют собой водород, (С1-3)алкил, (C2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (С!-3)алкокси-(С2-3) алкил;
    или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное кольцо или пирролидинильное кольцо, оба из которых независимо необязательно моно- или дизамещены фтором; или 2-оксопирролидинильную группу;
    и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С1-4)алкила, (СДалкокси, (С1-3)фторалкила, (С1-3)фторалкокси, галогена и циано;
    или R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической кольцевой системы; где упомянутую бициклическую кольцевую систему выбирают из 2,3-дигидробензооксазолила, 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазинила, 2,3-дигидро-1Н-индолила и 2,3-дигидробензофуранила; где упомянутая неароматическая 5- или 6-членная кольцевая часть упомянутой бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно монозамещена оксо; или ди-, три- или тетразамещена, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкила;
    или R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из пирроло[2,3-Ь]пиридинилн, индолила, индазолила, хиноксалинила, бензоимидазолила и хинолинила; где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила, (С3-6)циклоалкила, (С1)фторалкила или циано;
    или R1 представляет собой метил или галоген; и (R4)n представляет собой один заместитель, выбранный из (С1-3)фторалкокси, который присоединен к фенильному/пиридинильному кольцу в орто- или мета-положении относительно места присоединения группы -CH2-CO-NH-;
    или соль такого соединения.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой (^Далкил;
    (С1-4)фторалкил;
    (С1 -3)фторалкокси;
    (С3-6)циклоалкил, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил монозамещен фтором или (С1-3)фторалкилом или дизамещен фтором; или (С3-6)циклоалкилокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или дизамещен фтором;
    и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С1-4)алкила или галогена;
    или соль такого соединения.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где фрагмент (R4)n представляет собой 4-циклопропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-диметиламинофенил, 4-трифторметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-изобутилфенил, 4-(1-метоксиэтил)фенил, 4-(1-метилциклопропил) фенил, 4-(циклопропилметил)фенил, 4-(1-гидроксициклопропил)фенил, 4-(циклопропилокси)фенил, 4(азетидин-1-ил)фенил, 4-(оксетан-3-илокси)фенил, 4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил, 4-(3-фтороксетан3 -ил)фенил, 4-(циклобутилокси)фенил, 4-(3 -метилоксетан-3 -ил)фенил, 4-([1,2,4]оксадиазол-3 -ил)фенил,
    - 100 031104
    4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)фенил, 4-(3 -фторазетидин-1 -ил)фенил, 4-(1 -цианоциклопропил)фенил, 4-(1-циано-1-метилэтил)фенил, 4-(диэтиламино)фенил, 4-(пентафторсульфанил)фенил, 4-(2,2,2трифторэтокси)фенил, 3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4((2-метоксиэтил)метиламино)фенил, 4-(3,3-дифторциклобутил)фенил, 4-(3 -метоксиоксетан-3 -ил)фенил, 4-(оксетан-3-илметокси)фенил, 4-(пиразин-2-ил)фенил, 4-(3-метилпиразин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-4ил)фенил, 4-(5-метилпиримидин-4-ил)фенил, 4-(пиримидин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-5-ил)фенил, 4(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-2-ил)фенил, 4-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил, 4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 4-(2-трифторметилциклопропил)фенил, 4-(1-трифторметилциклопропил)фенил, 4-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)фенил, 4-(3,3дифторциклобутилокси)фенил, 4-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)фенил, 4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)фенил, 4-((3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси)фенил; 2-циклопропилпиридин-5-ил, 2-диметиламинопиридин-5-ил, 2-изопропилпиридин-5-ил, 2-(этилметиламино)пиридин-5-ил, 2-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-(циклопропилметиламино)пиридин-5-ил, 2-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-5-ил, 2-(диэтиламино)пиридин-5-ил, 2-((2,2-дифторэтил)метиламино) пиридин-5-ил, 2-((2-метоксиэтил)метиламино)пиридин-5-ил, 2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-5-ил, 3фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-5-ил, 3-фтор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-((циклопропилметил)метиламино)пиридин-5-ил, 2-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-5-ил, 2-(3-метоксиоксетан-3-ил)пиридин-5-ил, 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-5-ил; 2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил, 4-метил-3-оксо-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил, 3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил, 3,3-диметил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил; 1метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил, 1,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Ниндол-6-ил, 1-метил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индазол-6-ил, 1-этил-1Н-индазол-5-ил, 1-этил-1Ниндазол-6-ил, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индол-5-ил, 1-метил-1Н-индол-6-ил, 1,3диметил-1Н-индол-5-ил, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ил, 3-циано-1-метил-Ш-индол-5-ил, 3-изопропил-1метил-1Н-индол-5 -ил, 3 -циклобутил-1 -метил-Ш-индол-5 -ил, 1 -метил-3 -трифторметил-1Н-индол-5 -ил, хиноксалин-6-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-6-ил, 1-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 1-метил-1Нбензоимидазол-6-ил, хинолин-7-ил; 4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил или 4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил;
    или соль такого соединения.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где
    Y представляет собой кольцевой атом азота;
    R2 представляет собой (С1-4)алкил; (С3-6)циклоалкил; (С4-4)алкокси; (С4-3)фторалкил; (С4-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; галоген или циано; и (R5)m представляет собой один необязательный заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из ^Далкила; (С3-6)циклоалкила; (С4-4)алкокси; галогена; циано; (С4-3)фторалкила и (С4-3)фторалкокси; или
    Y представляет собой кольцевой атом углерода; и
    R2 представляет собой (С4-4)алкил; (С3-6)циклоалкил; (С4-4)алкокси; (С3-6)циклоалкилокси; (С4-3) фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (С4-4)алкила; (СДалкокси; галогена; циано; (С4-3)фторалкила и (С4-3)фторалкокси;
    или соль такого соединения.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где
    Y представляет собой кольцевой атом азота; и
    R2 представляет собой (С4-4)алкил; (С3-6)циклоалкил; (С4-4)алкокси; (С4-3)фторалкил; (С4-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; галоген или циано; и (R5)m представляет собой один необязательный заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из (С4-4)алкила; (С3-6)циклоалкила; (С4-4)алкокси; галогена; циано; (С4-3)фторалкила и (С4-3)фторалкокси;
    или соль такого соединения.
  8. 8. Соединение по п.1, где
    X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
    R1 представляет собой (иДалкил;
    (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано;
    (С1-4)фторалкил;
    (С3-6)циклоалкил-Ь!-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом, (С4-3)алкокси, гидрокси, циано или (С1-3)фторалкилом или дизамещен фтором; и
    - 101 031104 линкер L1 представляет собой прямую связь или ^^алкилен; или
    5- или 6-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиразинила, пиримидинила и пиридинила, где упомянутый гетероарил независимо необязательно монозамещен (С1-3)алкилом;
    и (R4)n представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из Щ1-4)алкила, (С3-6)циклоалкила, (С1-3)фторалкила, галогена и циано;
    или R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из индолила, индазолила и хинолинила; где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила, (С3-6)циклоалкила, (С1)фторалкила или циано;
    Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота; и
    R2 представляет собой (С1-4)алкил; (С3-6)циклоалкил; (С1-4)алкокси; (С3-6)циклоалкилокси; (С1-3) фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из (С1-4)алкила; (С3-6)циклоалкила; (С1-4)алкокси; галогена; циано; (С1-3)фторалкила и (С1-3)фторалкокси;
    или соль такого соединения.
  9. 9. Соединение по п.8, где X представляет собой кольцевой атом углерода; или соль такого соединения.
  10. 10. Соединение по п.8 или 9, где R1 представляет собой циклопропил где упомянутый циклопропил незамещен или монозамещен метилом, метокси, циано или трифторметилом; или соль такого соединения.
  11. 11. Соединение по любому из пп.8-10, где
    Y представляет собой кольцевой атом азота;
    R2 представляет собой (Ц-4)алкил; (С3-6)циклоалкил; (Ц-4)алкокси; (Ц^фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; или циано; и (R5)m представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из группы, состоящей из Щ1-4)алкила; (С3-6)циклоалкила; (С1-4)алкокси; галогена; циано; (С1-3)фторалкила и (С1-3)фторалкокси;
    или соль такого соединения.
  12. 12. Соединение по любому из пп.8-11, где (R5)m отсутствует (т.е. m = 0); или соль такого соединения.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-5, где фрагмент
    R2 /
    представляет собой 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 3-фтор-4метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-фтор-3-цианофенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 4-хлор-3фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифтор-4-метоксифенил, 4-циано-3,5-дифторфенил, 4-метоксифенил, 4-цианофенил, 4-циклопропилфенил, 3,4,5-трифторфенил, 4-трет-бутилфенил, 4изопропилфенил, 4-(циклопропилокси)фенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4-метокси-3-трифторметилфенил, 4-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-хлор3-трифторметоксифенил, 4-фтор-3-трифторметоксифенил; 5-фторпиридин-2-ил, 5-бромпиридин-2-ил, 5цианопиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 5-этилпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, 6-хлор-5фторпиридин-2-ил, 5-циклопропилпиридин-2-ил, 6-циано-5-фторпиридин-2-ил, 5-циано-6-фторпиридин2-ил, 6-хлор-5-цианопиридин-2-ил, 5-хлор-6-цианопиридин-2-ил, 5-циано-6-метилпиридин-2-ил, 5циано-4-метилпиридин-2-ил, 6-циано-5-метилпиридин-2-ил, 5-циано-6-изобутилпиридин-2-ил, 5-циано6-метоксипиридин-2-ил, 5-циано-6-изопропоксипиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, 5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил, 5-циано-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, 5-изобутилпиридин-2-ил, 5-изопропоксипиридин-2-ил, 5-диметиламинопиридин-2-ил, 4-циклопропил-5-цианопиридин-2-ил, 5-(2метоксиэтокси)пиридин-2-ил или 5-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил;
    или соль такого соединения.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    N-[1 -(4-хлорбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1 -(4-хлорбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-хлорбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида; 2-(4-изопропилфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    - 102 031104
    2-(4-изопропилфенил)-Ы-[1-(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1 -(4-метилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; №[1-(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида; N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1 -(4-этилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1 -(4-изопропилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; N-[1 -(4-трет-бутилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; N-[1 -(4-дифторметоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1-(4-трифторметоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1-(4-фтор-3-трифторметоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1-(4-фтор-3-трифторметилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1-(3,4,5-трифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1-(4-фтор-3,5-диметилбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
    N-[1 -(4-хлор-3 -трифторметилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; N-[1 -(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1 -(4-метокси-3 -трифторметилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1 -(4-фтор-3 -метилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    N-[1-(3 -хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[1 -(3 -фтор-4-метилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)-Ы-[1 -(4-этилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)-Ы-[1 -(4-трифторметоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил] ацетамида; 2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)-Ы-[1 -(3 -фтор-4-метилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)-Ы-[1 -(4-фтор-3 -метилбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; N-[1-(3 -хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)ацетамида; 2-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-Ы-[1-(3,4,5-трифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)ацетамида; №[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида; №[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида; №[1-(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида; 2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил]-Ы-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил]ацетамида; 2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил]-Ы-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил]-Ы-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-азетидин-1-илфенил)-Ы-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(4-азетидин-1-илфенил)-Ы-[1-(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-азетидин-1-илфенил)-Ы-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-диметиламинопиридин-3 -ил)ацетамида; N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида; 2-(4-азетидин-1-илфенил)-Ы-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(^)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил]ацетамида; N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -фторазетидин-1 -ил)фенил]ацетамида; 2-(4-циклопропоксифенил)-Ы-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-циклопропоксифенил)-Ы-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; 2-(4-циклопропоксифенил)-Ы-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил]ацетамида; N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-((R)-3 -фторпирролидин-1 -ил)фенил]ацетамида; N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-((R)-3 -фторпирролидин-1-ил)фенил]ацетамида; N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-((R)-3 -фторпирролидин-1 -ил)фенил]ацетамида; N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -фторазетидин-1 -ил)фенил]ацетамида; 2-[4-(3-фторазетидин-1-ил)фенил]-Ы-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-((S)-3 -фторпирролидин-1 -ил)фенил]ацетамида; N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-((S)-3 -фторпирролидин-1-ил)фенил]ацетамида; N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)фенил]ацетамида; 2-[4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)фенил] -N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-пиридин-2-илфенил)ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-пиридин-3 -илфенил)ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-пиридин-4-илфенил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-((R)-3 -фторпирролидин-1-ил)фенил]ацетамида;
    - 103 031104
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(5-метилпиримидин-4-ил)фенил]ацетамида; 2-(4-изопропилфенил)-Ы-{1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}ацетамида;
    N-[1 -(5-бромпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида; Ы-[1-(5-циклопропилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    2-(4-изопропилфенил)-Ы-[1-(5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида; Ы-[1-(5-изобутилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    2-(6-азетидин-1-илпиридин-3 -ил)-Ы-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    N-[1 -(5-этилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида; Ы-[1-(5-изопропоксипиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1 -(5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида; 2-(4-изопропилфенил)-Ы-[1-(5-трифторметилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(6-хлор-5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    2-(4 -диэтиламино фенил) -N-[1-(4-метоксибензил) - 1Н-пиразол-3 -ил] ацетамида;
    2-(4 -диэтиламино фенил) -N-[1-(3,4 -дифторбензил) -1Н-пиразол-3 -ил] ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диэтиламинофенил)ацетамида;
    N-[1 -(5-циано-6-этилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]ацетамида; 2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(6-диэтиламинопиридин-3 -ил)-Ы-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    Ы-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}ацетамида; N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино] фенил}ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино] фенил}ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино] фенил}ацетамида; Ы-[1-(5-циано-6-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-((R)-3 -фторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-((R)-3 -фторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]ацетамида; 2-[6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -N-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-[6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изобутилфенил)ацетамида; №[1-(5-циано-6-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(^)-3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-((S)-3 -фторпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-хлор-5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида; 2-(4-циклопропилметилфенил)-Ы-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-(3 -фторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]ацетамида; 2-[6-(3 -фторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-[6-(циклопропил(метил)амино)пиридин-3-ил]-Ы-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    2-[6-(циклопропил(метил)амино)пиридин-3 -ил] -N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-(этилметиламино)пиридин-3 -ил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-{6-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиридин-3 -ил}ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-{6-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиридин-3 -ил}ацетамида; 2-[6-(циклопропилметилметиламино)пиридин-3 -ил] -N-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] ацетамида;
    №[1-(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(циклопропилметилметиламино)пиридин-3-ил]ацетамида;
    2-[6-(циклопропилметилметиламино)пиридин-3-ил]-Ы-[1-(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    2-[6-(циклопропилметилметиламино)пиридин-3-ил]-Ы-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    2-(6-диэтиламинопиридин-3 -ил)-Ы-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    - 104 031104
    N-[1-(3 -хлор-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-циклопропилпиридин-3 -ил)ацетамида; №[1-(4-циклопропоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-циклобутоксифенил)ацетамида;
    2-(4-циклобутоксифенил)-Ы-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    2-(4-циклобутоксифенил)-Ы-[1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида; 2-(4-циклобутоксифенил)-Ы-[1-(5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -метоксиэтил)фенил]ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-метоксиэтил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-хинолин-7-илацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7ил)ацетамида;
    №[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида; №[1-(6-хлор-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)ацетамида; N-[1 -(4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-пирроло РД-^пиридин^-ил^цетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -метилоксетан-3 -ил)фенил]ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -метоксиоксетан-3 -ил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(^)-1-метоксиэтил)фенил]ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(^)-1-метоксиэтил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-[1,2,4]оксадиазол-3-илфенил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(оксетан-3-илокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-бромбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-диметиламинофенил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -метилоксетан-3 -илметокси)фенил]ацетамида; №[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифтор-1 -метилциклобутилметокси)фенил] ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -фтороксетан-3 -илметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -фтороксетан-3 -ил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-Ы-[1-(4-циано-3-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -фтороксетан-3 -ил)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-Ы-[1-(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    - 105 031104
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил] ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[1-(3-циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифтор-1-метилциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-5 -ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3 -фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифтор-1 -метилциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифтор-1-метилциклобутилметокси) фенил]ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 ил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-1Н-индол-5 -ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3-метилоксетан-3 -ил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-цианобензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3 -метилоксетан-3 -ил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -метоксиэтил)фенил]ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(3-циклобутил-1-метил-1Н-индол-5ил)ацетамида;
    №[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-изопропил-1-метил-1Н-индол-5ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -метил-3 -трифторметил-1Н-индол-5 ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(3 -циклобутил-1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(3 -изопропил-1 -метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    N-(1 -(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-(4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил)ацетамида;
    2-[4-(цианодиметилметил)фенил]-Н-[1-(3-циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-(1 -((5-цианопиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-(4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-трифторметилфенил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[3 -метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(5 -фтор-6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(5-фтор-6-пирролидин-1 -илпиридин-3 - 106 031104 ил)ацетамида;
    N-[1-(3 -циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-трифторметилфенил)ацетамида;
    №[1-(3-циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    №[1-(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[1-(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-Ы-[1-(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    2-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-Ы-[1-(3-циано-4-фторбензил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1 -этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    N-[1 -(4-циано-3,5-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил] ацетамида;
    №[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил) фенил]ацетамида;
    №[1-(6-циано-5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси) фенил]ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-Ы-[1-(6-циано-5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-[1 -(6-циано-5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил) фенил]ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -метилциклопропил)фенил]ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-(2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)фенил] ацетамида;
    N-[1 -(6-циано-5-метилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -метилциклопропил)фенил] ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-метил-3 -(2,2,2-трифторэтокси)фенил] ацетамида и №[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-((^*^*)-2-трифторметилциклопропил) фенил]ацетамида;
    или соль такого соединения.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из №[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-метоксициклопропил)фенил]ацетамида;
    №[1-(5-циано-6-дифторметилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[1-(5-циано-4-дифторметилпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(3-метилхроман-7-ил)ацетамида;
    N-[1 -(5-циано-3 -фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил) фенил]ацетамида;
    2-[4-(1 -циано-3,3-дифторциклобутил)фенил] -N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 ил]ацетамида;
    №[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси) фенил]ацетамида;
    2-(3 -циано-4-изобутилфенил)-Ы-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    2-(3 -циано-4-изобутилфенил)-Ы-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    N-[1 -(5-азетидин-1-илпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    2-(4-изопропилфенил)-Ы-[1-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетамида;
    N-{1-[5 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-илметил] -1Н-пиразол-3 -ил}-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-(4-циклопропилметокси-3 -трифторметоксифенил)ацетамида;
    2-(4-циклопропилметокси-3-трифторметоксифенил)-Ы-[1-(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3ил]ацетамида;
    №[1-(4-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси) фенил]ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-Ы-[1 -(4-циано-5 -фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил]ацетамида;
    №[1-(4-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[1-(4 -циано-5 -фторпиридин-2 -илметил) -1Н -пиразол-3 -ил]-2-[4-(1 -трифторметилциклопропил)
    - 107 031104 фенил]ацетамида;
    2-[4-(1-цианоциклопропил)-3-трифторметилфенил]-Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол3-ил]ацетамида;
    2-[4-(1 -цианоциклопропил)-3 -трифторметилфенил] -N-[1 -(3,4-дифторбензил)-1Н-пиразол-3 ил]ацетамида;
    N-[1 -(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-[3 -метил-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил] ацетамида;
    Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метил-4-1рифторметоксифенил)ацетамида;
    Ы-[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(4-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метил-4-трифторметоксифенил) ацетамида;
    Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-этил-4-(2,2,2-1рифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-этил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(4-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-этил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3,5-диметил-4-(2,2,2-1рифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(4-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3ил]ацетамида;
    Ы-[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3 -ил] ацетамида;
    Ы-[1-(6-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(3,3,3-трифторпропокси) фенил]ацетамида и
    Ы-[1-(4-циано-5-фторпиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(3,3,3-трифторпропокси) фенил]ацетамида;
    или соль такого соединения.
  16. 16. Соединение Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида или соль такого соединения.
  17. 17. Соединение N-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида или соль такого соединения.
  18. 18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой Ы-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Нпиразол-3-ил]-2-(3-метил-4-трифторметоксифенил)ацетамид; или соль такого соединения.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала соединение формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  20. 20. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа.
  21. 21. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предотвращения эпилепсии; нарушений сна; боли; эссенциального дрожания; болезни Паркинсона; шизофрении; психоза; нейродегенеративных нарушений; тревожного расстройства; наркотической зависимости; злокачественного новообразования и диабетической нейропатии.
  22. 22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения эпилепсии; нарушений сна; боли; эссенциального дрожания; болезни Паркинсона; шизофрении; психоза; нейродегенеративных нарушений; тревожного расстройства; наркотической зависимости; злокачественного новообразования и диабетической нейропатии.
    4^^
EA201692521A 2014-06-03 2015-06-02 Пиразольные соединения и их применение в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа EA031104B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2014061901 2014-06-03
PCT/IB2015/054164 WO2015186056A1 (en) 2014-06-03 2015-06-02 Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692521A1 EA201692521A1 (ru) 2017-05-31
EA031104B1 true EA031104B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=53385705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692521A EA031104B1 (ru) 2014-06-03 2015-06-02 Пиразольные соединения и их применение в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа

Country Status (33)

Country Link
US (2) US9932314B2 (ru)
EP (1) EP3152199B1 (ru)
JP (1) JP6195684B2 (ru)
KR (1) KR101906031B1 (ru)
CN (1) CN106414429B (ru)
AR (1) AR100712A1 (ru)
AU (1) AU2015270118C1 (ru)
CA (1) CA2947002C (ru)
CL (1) CL2016003092A1 (ru)
CY (1) CY1120864T1 (ru)
DK (1) DK3152199T3 (ru)
EA (1) EA031104B1 (ru)
ES (1) ES2696351T3 (ru)
HR (1) HRP20181670T1 (ru)
HU (1) HUE040489T2 (ru)
IL (1) IL249275B (ru)
LT (1) LT3152199T (ru)
MA (1) MA40281B1 (ru)
MX (1) MX2016015923A (ru)
NZ (1) NZ727818A (ru)
PE (1) PE20170129A1 (ru)
PH (1) PH12016502230A1 (ru)
PL (1) PL3152199T3 (ru)
PT (1) PT3152199T (ru)
RS (1) RS57943B1 (ru)
SG (1) SG11201609974PA (ru)
SI (1) SI3152199T1 (ru)
TN (1) TN2016000542A1 (ru)
TR (1) TR201816624T4 (ru)
TW (2) TWI675827B (ru)
UA (1) UA121548C2 (ru)
WO (1) WO2015186056A1 (ru)
ZA (1) ZA201608821B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3152199T1 (sl) 2014-06-03 2018-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirazolne spojine in njihova uporaba kot blokatorji kalcijevega kanala tipa T
US10246426B2 (en) 2014-09-15 2019-04-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
KR102486298B1 (ko) * 2016-02-09 2023-01-06 인벤티스바이오 엘엘씨 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(ido)의 억제제
US11046683B2 (en) 2016-12-15 2021-06-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of TREK (TWIK RElated K+ channels) channels
KR102296653B1 (ko) * 2016-12-16 2021-09-01 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물
US20210128537A1 (en) * 2016-12-21 2021-05-06 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
TWI808960B (zh) * 2017-02-06 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 用於合成1-芳基-1-三氟甲基環丙烷之新穎方法
AU2018296423B2 (en) * 2017-07-05 2022-07-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide
US11795148B2 (en) 2017-12-12 2023-10-24 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting CYP26 enzymes
EP3997068A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Cura Therapeutics, LLC Sulfone compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2022540253A (ja) 2019-07-11 2022-09-14 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｔ型カルシウムチャネル調節因子の製剤およびその使用方法
EP4076405A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions comprising n-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide
WO2023277658A1 (ko) * 2021-07-02 2023-01-05 주식회사 엘지화학 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
WO2023240205A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120729A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69526790T2 (de) 1994-06-24 2003-03-06 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv
CN1246847A (zh) 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP1359911A2 (en) 2000-12-29 2003-11-12 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
ES2295441T3 (es) 2001-12-18 2008-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
DE60222698T2 (de) 2001-12-18 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Heteroarylsubstituierte triazolmodulatoren des metabotropen glutamatarezeptors 5
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
CN100387594C (zh) 2003-04-03 2008-05-14 麦克公司 二芳基取代的吡唑类代谢型谷氨酸受体-5调节剂
CA2521396A1 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
EP1620405A2 (en) * 2003-05-01 2006-02-01 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
GB0328796D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Biofocus Plc Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family
SI1781662T1 (sl) 2004-08-18 2011-07-29 Pfizer Zaviralci RNA-odvisne RNA-polimeraze hepatitisa C in sestavki in zdravljenja, v katerih se uporabljajo
MX2007007830A (es) 2004-12-23 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina.
GB0508472D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0508463D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2889234B1 (fr) * 2005-07-27 2007-11-23 Andre Prieur Arret de porte a positions de maintien indeterminees
KR100654328B1 (ko) * 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
US20070197523A1 (en) 2005-12-22 2007-08-23 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
EP2261216A3 (en) 2006-07-24 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
US20110038850A1 (en) 2007-01-05 2011-02-17 Didier Bagnol G Protein-Coupled Receptor and Modulators Thereof For The Treatment of Gaba-Related Neurological Disorders Including Sleep-Related Disorders
WO2008156726A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
US8501955B2 (en) * 2007-10-08 2013-08-06 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal application
EP2212293A4 (en) 2007-10-24 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF T-TYPE CALCIUM CHANNELS BASED ON HETEROCYCLIC AMIDE
US8637513B2 (en) 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
JP2011500807A (ja) 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピラジニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
WO2009118596A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Glenmark Pharmaceuticals, S. A. Phthalimide derivatives as trpa1 modulators
AU2009231258A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Biomarin Iga Limited Compounds for treating muscular dystrophy
WO2010004390A1 (en) 2008-06-17 2010-01-14 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazoline dione derivatives as trpa1 modulators
KR101052065B1 (ko) * 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
EP2393811A1 (en) 2009-02-04 2011-12-14 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
UY32571A (es) * 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
CA2763821A1 (en) 2009-06-04 2010-12-09 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
WO2011022315A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
US8377970B2 (en) * 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
WO2011053542A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2782885A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
EP2530078A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazole derivative
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
JP5862669B2 (ja) 2010-08-26 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101593288B1 (ko) 2011-03-07 2016-02-11 화이자 인코포레이티드 항균제로서 유용한 플루오로-피리디논 유도체
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9868748B2 (en) * 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
AR096393A1 (es) 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
EP2848615A1 (en) * 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
SI3152199T1 (sl) 2014-06-03 2018-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirazolne spojine in njihova uporaba kot blokatorji kalcijevega kanala tipa T
US10246426B2 (en) 2014-09-15 2019-04-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
US9718789B2 (en) 2015-01-30 2017-08-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted triazoles and methods relating thereto
ES2959658T3 (es) * 2015-02-27 2024-02-27 Calcimedica Inc Tratamiento de la pancreatitis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120729A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TW201625551A (zh) 2016-07-16
RS57943B1 (sr) 2019-01-31
MA40281A (fr) 2015-12-10
KR20170012432A (ko) 2017-02-02
CY1120864T1 (el) 2019-12-11
UA121548C2 (uk) 2020-06-25
TR201816624T4 (tr) 2018-11-21
MX2016015923A (es) 2017-02-27
AU2015270118B2 (en) 2019-09-12
EA201692521A1 (ru) 2017-05-31
WO2015186056A1 (en) 2015-12-10
JP6195684B2 (ja) 2017-09-13
PL3152199T3 (pl) 2019-01-31
SI3152199T1 (sl) 2018-12-31
AU2015270118C1 (en) 2019-11-28
DK3152199T3 (en) 2018-11-26
SG11201609974PA (en) 2016-12-29
JP2017516830A (ja) 2017-06-22
US10065929B2 (en) 2018-09-04
MA40281B1 (fr) 2018-11-30
ES2696351T3 (es) 2019-01-15
PE20170129A1 (es) 2017-03-30
EP3152199B1 (en) 2018-08-15
HRP20181670T1 (hr) 2018-12-14
CN106414429B (zh) 2020-01-03
US20180105496A1 (en) 2018-04-19
CA2947002A1 (en) 2015-12-10
PH12016502230B1 (en) 2017-01-09
TW201930270A (zh) 2019-08-01
TWI690513B (zh) 2020-04-11
IL249275A0 (en) 2017-02-28
TWI675827B (zh) 2019-11-01
LT3152199T (lt) 2018-11-12
NZ727818A (en) 2020-06-26
CN106414429A (zh) 2017-02-15
TN2016000542A1 (en) 2018-04-04
US9932314B2 (en) 2018-04-03
EP3152199A1 (en) 2017-04-12
CL2016003092A1 (es) 2017-05-12
CA2947002C (en) 2023-01-03
PT3152199T (pt) 2018-11-26
ZA201608821B (en) 2019-05-29
BR112016028315A2 (pt) 2017-08-22
BR112016028315A8 (pt) 2017-12-26
KR101906031B1 (ko) 2018-10-08
PH12016502230A1 (en) 2017-01-09
HUE040489T2 (hu) 2019-03-28
AR100712A1 (es) 2016-10-26
IL249275B (en) 2020-01-30
US20170096399A1 (en) 2017-04-06
AU2015270118A1 (en) 2017-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031104B1 (ru) Пиразольные соединения и их применение в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа
DK2504333T3 (en) Morpholinothiazoler which alpha-7 positive allosteric modulators
TWI664181B (zh) 做為ｐｄｅ２抑制劑之經取代的［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－７－基化合物
KR20160021290A (ko) 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체
WO2010114726A1 (en) Aminobenzotriazole derivatives
JP6500092B2 (ja) Ｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのトリアゾール化合物
JP2018514537A (ja) イミダゾピラジン及びピラゾロピリミジン、並びにａｍｐａ受容体調節物質としてのこれらの使用
KR20170117023A (ko) 생체 아민 수송 조절인자로서 헤테로환상 화합물
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
BR112016028315B1 (pt) Compostos de pirazol, composição farmacêutica, e, uso de um composto como bloqueador do canal de cálcio do tipo t
BR112017005179B1 (pt) Compostos triazol como bloqueadores dos canais de cálcio tipo t, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM