BR112017005179B1 - Compostos triazol como bloqueadores dos canais de cálcio tipo t, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS TRIAZOL COMO BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO TIPO T, USO DOS MESMOS, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A invenção se refere aos compostos da fórmula (I), em que X, Y, R1, R2, (R4)m e (R5)m são conforme definidos na descrição e aos sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Esses compostos são úteis como bloqueadores do canal de cálcio tipo T.

Description

[0001] A presente invenção se refere aos novos compostos triazol e a sua utilização como bloqueadores de canais de cálcio do tipo T no tratamento ou prevenção de várias doenças ou transtornos em que os canais de cálcio T estão envolvidos, às composições farmacêuticas contendo esses derivados e aos processos para a sua preparação.

[0002] As concentrações de cálcio intracelular controlam processos de vida importantes, tais como vias de transdução de sinal, hormônios e liberação de neurotransmissores, contração muscular, a expressão do gene e divisão celular. Controle do influxo de cálcio através da membrana celular é em parte regulada por uma família de proteínas transmembranares denominadas canais de cálcio dependentes de voltagem (VOCs). Os mesmos são ativados por alterações na diferença de potencial elétrico através da membrana e foram ainda classificados em diferentes subtipos com base em considerações biofísicas e farmacológicas: Cav1 .x (tipo-L de longa duração), Cav2.x (tipos N, P/Q - e R; N para neuronal, P para células de Purkinje, Q (após P) e R para restante ou resistente) e Cav3.x (tipo T para Transitório). Os canais do tipo L, N, P e Q ativam em potenciais mais positivos (ativados em alta tensão) e apresentam diversas propriedades cinéticas e dependentes da voltagem. A classe do tipo T (ou "ativados em baixa tensão") caracteriza-se por inativação rápida (transitória) e condutância pequena (minúscula) e é composta por três elementos, devido às diferentes principais subunidades A1 formadoras de poros: Cav3.1 (alfa1 G), Cav3.2 (alfa H) e Cav3.3 (alfa1 I).

[0003] Quase todas as células "excitáveis", tais como os neurônios do sistema nervoso central (CNS), as células dos nervos periféricos e células musculares, incluindo aquelas dos músculos esqueléticos, os músculos cardíacos, e músculos lisos venosos e arteriais, têm canais de cálcio dependentes de voltagem. Em consequência, os canais de cálcio T têm sido associados a várias doenças e transtornos humanos, tais como especialmente a epilepsia, dor, dor neuropática, transtornos do sono, perturbações do sono, esquizofrenia, tremores essenciais, doença de Parkinson, transtornos neurodegenerativos, depressão, ansiedade, psicose, autismo, dependência de drogas, hipertensão, arritmias cardíacas, bloqueio cardíaco, câncer, diabetes, infertilidade e disfunção sexual (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C; Couette, B.; Poirot, O.; P\ges, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-324; Flatters, S.J.L., Drugs Fut. 2005, 30 (6), 573-580; Giordanetto, F.; Knerr, G; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat 2011,21 (1), 85-101; Huguenard, J. R.; Prince, D. A., J. Neurosci 1994, 14 (9), 5485-502; Lory, P.; Mezghrani, A., I Drugs 2010, 13 (7), 467-71; McGivern, J. G., Drug Discov Today 2006, 11 (5-6), 245-53; Uslaner, J. M.; Vardigan, J. D.; Drott, J. M.; Uebele, V. N.; Renger, J. J.; Lee, A.; Li, Z.; Conduzir.; Hutson, P. H., Biol Psychiatry 2010, 68 (8), 712-8; Wildburger, N. C; Lin-Ye, A.; Baird, M. A.; Lei, D.; Bao, J., Mol Neurodegener 2009, 4, 44).

[0004] No cérebro, os canais de cálcio do tipo T são essenciais para a regulação da excitabilidade neuronal disparo de rajada, tanto no sistema nervoso central e periférico (Lambert, R. C; Bessaih, T.; Crunelli, V.; Leresche, N., Pflugers Arch 2014, 466 (3), 415-23.). Eles estão ligados a doenças ou transtornos em que a atividade oscilatória anormal ocorre no cérebro, bem como doenças ou transtornos em que há um acoplamento anormal de atividade, nomeadamente através do tálamo. Eles são particularmente ligados a um número crescente de doenças neurológicas, tais como, as perturbações da epilepsia e da dor neuropática.

[0005] Canais de cálcio do tipo T desempenham um papel na regulação de padrões de disparo neuronal em condições fisiológicas normais, como durante ritmos de sono (Anderson, M.P; Mochizuki, T.; Xie, J.; Fischler, W.; manjedoura, JP; Talley, E.M; Scammell, T.E; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci US 2005, 102 (5), 1743-8; Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T.J; Steriade, M, J Neurophysiol 1994, 72 (2), 803-18; Lee, J.; Kim, D.; Shin, HS, Proc Natl Acad Sci US 2004, 101 (52), 18195-9; Steriade, M., Trends Neurosci 2005, 28 (6),317-24.). No entanto, os canais de cálcio do tipo T estão também envolvidos em estados patofisiológicos, tais como a epilepsia, autismo, hipertensão, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita, dor, psicoses e câncer (para uma revisão, vide Iftinca, M. C, J. Med Vida 2011, 4 (2), 126-38).

[0006] Os canais de cálcio do tipo T são peças importantes no desenvolvimento de convulsões generalizadas idiopáticas em seres humanos e animais (Cheong, E.; Shin, do SH, Pflugers Arch 2014, 466 (4), 719-34; Khosravani, H.; Zamponi, G. W, Physiol Rev. 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, GW; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). Em animais, knockout (nocaute) dos canais de cálcio Cav3.1 protege os camundongos de crises de ausência (Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, T.; Jeong, MJ; Kim, SS; McEnery, MW; Shin, SH, Neuron 2001, 31 (1), 35-45; Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, F.; Kim, Y.; Shin, SH, J Neurosci 2004, 24 (22 ), 5249-57). Em modelos de rato de epilepsia crise de ausência (ou GAERS WAG/Rij), um ganho de mutação da função do gene Cav3.2 tem sido relatada (Powell, K. L; Cain, SM; Ng, C; Sirdesai, S.; David, LS; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J.R; Reid, CA; Bahlo, M.; Foote, SJ; Snutch, TP; O'Brien, T.J, J Neurosci 2009, 29 (2), 371 - 80), bem como níveis elevados de RNAm Cav3.1 e Cav3.2 e um aumento na amplitude da corrente de cálcio do tipo T em comparação com a estirpe de rato normal (Broicher, T.; Kanyshkova, T.; Meuth, P.; Pape, H. C; Budde, T., Mol Cell Neurosci 2008, 39 (3), 384-99; Talley, EM; Solorzano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, DA, Brain Res Mol Brain Res 2000, 75 (1), 159-65; Tsakiridou, E.; Bertollini, G.; de Curtis, M.; Avanzini, L.; Pape, H. C, J. Neurosci 1995, 15 (4), 31 10-7; Powell, K. L; Cain, SM; Ng, C; Sirdesai, S.; David, LS; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, JR; Reid, CA; Bahlo, M.; Foote, SJ; Snutch, TP; O'Brien, TJ, J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80).No ser humano, várias mutações têm sido descritas em canais Cav3.2 em pacientes com ausência na infância e outras formas de epilepsias generalizadas idiopáticas (Heron, SE; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, C; Williams, T.C; Newman, MR; Scheffer, IE; Berkovic, SF; Mulley, J. C; Zamponi, GW, Ann Neurol 2007, 62 (6), 560-8; Khosravani, H.; Zamponi, GW, Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, GW; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395403). Essas mutações são previstas como provocando um ganho de função com o aumento da corrente de cálcio, ou podem provocar uma alteração do equilíbrio entre os elementos neuronais excitatórios e inibidores. Como consequência direta, pode resultar em um aumento do comportamento spiking em neurônios que apresentam essa rajada de rebote, contribuindo assim para a geração de descargas epilépticas.

[0007] Em outro tipo de epilepsia, isto é, a epilepsia do lobo temporal, que tem sido mostrada no modelo de roedor pilocarpina que correntes de cálcio do tipo T foram suprarreguladas após o estado epiléptico e sugerem um papel deste canal na modificação de longa duração de modo de disparo neuronal (disparo regular a explosão) e contribuição em potencial para o desenvolvimento e a expressão de uma condição epiléptica após SE (Yaari, Y.; Yue, C; Su, H., J Physiol de 2007, 580 (2), 435-50; Becker, AJ; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, T.; Staniek, M.; Chen, C. C; Campbell, KP; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2008, 28 (49), 13341-53; Graef, JD; Nordskog, B.K; Wiggins, WF; Godwin, DW, J Neurosci 2009, 29 (14), 4430-41; Su, H.; Sochivko, D.; Becker, A.; Chen, J.; Jiang, Y.; Yaari, Y.; Beck, H., J. Neurosci 2002, 22 (9), 3645-55).

[0008] O aumento da atividade de canais de cálcio do tipo T tem sido associado aos estados de dor neuropática e inflamatória (para revisão, vide Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J Pharmacol 2011, 163 (3), 48495). Quando nociceptores estão em um estado aumentado de capacidade de resposta, os mesmos muitas vezes respondem aos estímulos sensoriais normais como se estímulos dolorosos (alodinia) e a estímulos ligeiramente dolorosos, como se fossem muito dolorosos (hiperalgesia). A resposta eletrofisiológica dessas respostas à dor alteradas incluem limites mais baixos de ativação, aumento da frequência de disparo em resposta a estímulos supraliminares e queima espontânea (Coderre, TJ; Katz, J.; Vacarino, A. L; Melzack, R., dor 1993,52 (3), 259-85;. Bhave, G.; Gereau, R.W t, J Neurobiol 2004, 61 (1), 88106). Canais de cálcio do tipo T são abundantemente expressos em nociceptores, corno dorsal da medula e neurônios talâmicos (Talley, E.M; Cribbs, L. L; Lee, JH; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, DA, J Neurosci 1999, 19 (6), 1895-1891 1) e aumento da atividade do canal de tipo T tem sido associada aos estados de dor neuropática e inflamatórias em animais e humanos (Jagodic, MM; Pathirathna, S.; Nelson, M.T; Mancuso, S.; Joksovic, P.M; Rosenberg, E.R; Bayliss, D.A; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M, J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16; Todorovic, SM; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin) 2007, 1(4), 238-45; Jagodic, MM; Pathirathna, S.; Joksovic, PM; Lee, W.; Nelson, MT; Naik, AK; Su, P.; Jevtovic-Todorovic,V.; Todorovic, SM, J Neurophysiol 2008, 99 (6), 3151-6). Os canais T podem desempenhar um papel na redução do limite de disparo para a ação potencial em gânglios da raiz dorsal (DRG) de células que expressam canais T (Nelson, MT; Todorovic, SM; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des 2006,12 (18), 2189-97; Jagodic, MM; Pathirathna, S.; Nelson, MT; Mancuso, S.; Joksovic, PM; Rosenberg, ER; Bayliss, DA; Jevtovic- Todorovic, V.; Todorovic, SM, J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). Canais de cálcio do tipo T teriam um papel de amplificadores de sinais de dor periférica. A infrarrebulação farmacológica e molecular da função destes canais nos neurônios DRG apoia a noção de que os canais T contribuem para a dor crônica associada com a lesão axonal periférica (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C; Couette, B.; Poirot, O.; Páginas, A.; McRory, J.; Snutch, TP; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-24; Wen, XJ ; Li, ZJ; Chen, ZX; fang, ZY; Yang, CX; Li, H.; Zeng, YM, Acta Pharmacol Sin 2006, 27 (12), 1547-1552) (ou para revisão, vide Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, SM, Cell Calcium 2006, 40 (2), 197-203).

[0009] Além disso, a atividade do canal de cálcio do tipo T é regulada positivamente durante a neuropatia diabética (Hall, K.E; Sima, A.A; Wiley, J.W, J. Physiol 1995, 486 (2), 313-22; Jagodic, MM; Pathirathna, S.; Nelson, MT; Mancuso, S.; Joksovic, P.M; Rosenberg, ER; Bayliss, DA; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, SM, J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). O nocaute seletivo das correntes de DRG Cav3.2 in vivo reverteu efetivamente a hiperalgesia mecânica e térmica na neuropatia diabética induzida por STZ em ratos (Messinger, RB; Naik, AK; Jagodic, MM; Nelson, MT; Lee, WY; Choe, WJ; Orestes, P.; Latham, JR; Todorovic, SM; Jevtovic- Todorovic, V., Pain 2009, 145 (1-2), 184-95). Além disso, suprarregulação significativa de RNAm de canal T de Cav3.2 canal em homogenatos de tecido DRG e concomitante suprarregulação das correntes T em Cav3.2 nas células DRG nociceptivas tem sido relatada em outro modelo de neuropatia diabética dolorosa em camundongos ob/ob deficientes de leptina (Latham, JR; Pathirathna, S.; Jagodic, MM; Choe, WJ; Levin, ME; Nelson, MT; Lee, WY; Krishnan, K.; Covey, DF; Todorovic, SM; Jevtovic-Todorovic, V., Diabetes 2009, 58 (11), 2656-65). Nos seres humanos, os registros extracelulares do tálamo medial de pacientes com dor neurogênica mostraram anormalidades de rajadas mediadas por LTS, o que poderia, pelo menos contribuir para a dor persistente (Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain 1996, 119 (2), 363-75).

[0010] Foi demonstrado que os canais de cálcio (Ca) do tipo T no sistema nervoso central estão intimamente associados com as descargas repetitivas ou oscilações neuronais (Llinas, R.; Yarom, Y., J. Physiol 1986, 376, 163-82; Gutnick, MJ ; Yarom, Y., J Métodos Neurosci 1989, 28 (1-2), 93-9; Iftinca, M. C; Zamponi, GW, Trends Pharmacol Sci. 2009, 30 (1), 32-40). O tremor é um movimento involuntário comum, e está associado a várias doenças neurológicas ou condições patológicas, tais como tremor essencial (ET) e doença de Parkinson (PD) e seus transtornos correlatos. Como atividades neuronais relacionados com o tremor podem estar intimamente relacionadas com atividades repetitivas ou oscilatórias no SNC, o controle dos canais de Ca do tipo T pode ter efeitos terapêuticos. Esta hipótese é suportada pela expressão neuro-anatomical e expressão funcional de expressão de canais de cálcio do tipo T na área envolvida em mecanismos patofisiológicos subjacentes ao tremor induzido por harmalina, um modelo farmacológico de ET em roedores (Llinas, R.; Yarom, Y., J. Physiol 1986, 376, 163-82; Cavelier, P.; Lohof, AM; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J. L, Neuroreport 2008, 19 (3), 299-303). Além disso, os dados em animais envolvendo nocaute seletivo do gene Cav3.1 ou camundongos sem o gene Cav3.1 mostrou que os canais Cav3.1 desempenham um papel específico em ET (Park, YG; Park, HY; Lee, CJ; Choi, S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, YH; Shin, HS; Llinas, RR; Kim, D., Proc Natl Acad Sci EUA 2010, 107 (23), 10731-6). Por outro lado, o papel da outra isoforma dos canais de cálcio do tipo T (Cav3.2 e Cav 3.3) nesta patologia não é conhecido, mas não pode ser excluído (Miwa, H.; Kondo, T., Cerebelo 2011, 10 (3), 563-9).

[0011] Na doença de Parkinson (DP), a estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico demonstrou ser um tratamento eficaz para os sintomas parkinsonianos, indicando um papel fundamental desta área na patogênese da DP: em doentes, assim como em modelos animais de PD, esta área parece ter um padrão anormal de disparo com um aumento do modo de rajada. E este modo de rajada tem demonstrado que envolver os canais de Ca2+ do tipo T (para revisão, vide Yang, Y. C; Tai, CH; Pan, MK; Kuo, C. C, Pflugers Arch 2014, 466 (4), 747-55).

[0012] Os compostos da presente invenção são potentes bloqueadores dos canais de cálcio T e, por conseguinte, úteis para a prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos em que os canais de cálcio T estão envolvidos. compostos d aos novos em que: X representa um átomo de carbono do anel ou átomo de nitrogênio do anel; ► R1 representa ► alquila (C2-6) [em particular isopropila, t-butila ou isobutila]; ► alquila (C2-4) monossubstituída com ciano, ou alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi); [em especial tal grupo é 1-metóxi-etila, ou 1-ciano-1- metil-etila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3)[em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► pentafluor-sulfanila; ► cicloalquila (C3-6)-L1 - em que ► dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), hidróxi, ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor, ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila (C1-3) (especialmente metila); e ► o ligante L1 representa uma ligação direta, alquileno (C1-2), oxigênio, ou alquileno (C1-2)-óxi (que está ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio); [em particular, tal grupo cicloalquila (C3-6)-L1 é ciclopropila, oxetan-3-ila, 3-flúor-oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 3,3-diflúor-ciclobutila, 1-trifluormetil-ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila, 1-metil-ciclopropila, 1-ciano-ciclopropila, 1-hidróxi-ciclopropila, ou 3-hidróxi- oxetan-3-ila; ou é ciclopropil-metila; ou é ciclopropil-óxi, oxetan-3-il-óxi, ciclobutil-óxi, ou 3,3-diflúor-ciclobutil-óxi; ou é oxetan-3-il-metóxi, (3-flúor- oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil-oxetan-3-il)- metóxi ou (3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metoxi]; ► heteroarila de 5 ou 6 elementos, independente e opcionalmente monossubstituida com alquila (C1-3) (especialmente metila); ► NR11 R12, em que ► R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, alquila (C1-3), fluoralquila (C2-3), cicloalquila (C3-6), cicloalquila (C3-6) mono- ou dissubstituída com flúor, cicloalquila (C3-6)-alquila (C1-3), alcóxi (C1-3)-alquila (C2-3) [em particular, tal grupo -NR11R12 é dimetilamino, etil-metil- amino, dietilamino, ciclopropil-metil-amino, (2-metoxietil)-metil-amino, (ciclopropilmetil)-metil-amino, ou (2,2-diflúor-etil)-metil-amino]; ► ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 elementos, que é opcionalmente monoou dissubstituído com flúor; um grupo 2-oxo-pirrolidinila; ou um grupo morfolinila [em particular, tal grupo -NR11R12 é azetidinila, 3-flúor-azetidinila, 3,3-diflúor-azetidinila, pirrolidinila, 3-flúor-pirrolidinila, 3,3-diflúor-pirrolidinila ou 2-oxo-pirrolidinila]; e (R4)n representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente dentre alquila (C1-4) (especialmente metila), alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi), fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila), fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi), halogênio (especialmente flúor), ciano e [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila]; ► ou R1 em conjunto com (R4)n forma um anel não aromático de 5 ou 6 elementos, o qual é fundido com o anel fenila/piridina; em que o referido anel de 5 ou 6 elementos contém opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio e nitrogênio; em que o dito anel não aromático de 5 ou 6 elemento fundido independentemente é opcional e adicionalmente monossubstituído com oxo; ou di-, tri- ou tetrassubstituído, em que um substituinte é oxo e o restante é constituído de alquila (C1-3) (especialmente metila); [em especial tal anel não aromático de 5 ou 6 elementos, fundido ao anel de fenil/piridina forma, em conjunto com o anel fenila/piridina, um grupo selecionado de 2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il,3-oxo-3,4-diidro- 2H- benzo [1,4] oxazin-7-ila, 4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7- ila, 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ila, 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro- 1H-indol-5-ila, 1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-ila, 2,2-dimetil-2,3- diidro-benzofuran-6-ila, 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5-il, ou 3,3-dimetil- 2,3-diidro-benzofuran-5-il]; ► ou R1 em conjunto com (R4)n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos o qual é fundido ao anel de fenila/piridina; em que o referido anel de 5 ou 6 elementos contém opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio, em que o referido anel fundido aromático de 5 ou 6 elementos, independentemente, é ainda opcionalmente mono ou dissubstituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila (C1-4) (nomeadamente alquila (C1-3), especialmente metila, propila, isopropila, butila), cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila, ciclobutila), fluoralquila (C1) (em especial trifluormetila), ciano ou [em particular, tal anel aromático de 5 ou 6 elementos, anel fundido ao anel de fenila/piridina forma, em conjunto com o anel fenila/piridina, um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H-pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ila, 1,3-dimetil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1- metil-1H-indazol-6-ila, 1-etil-1H-indazol-5-ila, 1-etil-1H-indazol-6-ila, 1,3- dimetil-1H-indazol-5-ila, 1-propil-1H-indazol-5-ila, 1-isopropil-1H-indazol-5- il,1 - butil-1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5-ila, 3-trifluormetil-1H- indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1H-indazol- 5 -il, 3-ciclopropil-1-metil-1H-indazol- 5-ila, 1-metil-1H-indol-5-ila, 1-metil-1H-indol-6-ila, 2-metil-1H-indol-5-ila, 1,3-dimetil-1H-indol-5-ila, 1, 3-dimetil-1H-indol-6-ila, 3-ciano-1 -metil-1H- indol-5-ila, 3-isopropil-1-metil-1H-indol-5-ila, 3-ciclobutil-1-metil-1H-indol-5- ila, 1-metil-3-trifluormetil-1H-indol-5-ila, quinoxalin-6-ila, 2-metil-1H- benzimidazol-6-ila, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-ila, 1-metil-1H-benzoimidazol- 6-ila, ou quinolin-7-il]; Y representa um átomo de um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R2 representa alquila (C1-4) (especialmente metila, etila, isopropila, isobutila, t-butila); cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi, etóxi, isopropóxi); cicloalquila (C3-6)-óxi (especialmente ciclopropil-óxi); fluoralquila (C1-3)(em especial trifluormetila); fluoralcóxi (C1- 3)(especialmente difluormetóxi, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi); alcóxi (C1-3)- alcóxi (C2-3)(especialmente 2-metóxi-etóxi); halogênio; ciano; ou -NR21 R22, em que R21 e R22 representam, independentemente, hidrogênio, ou alquila (C1-3), ou R21 e R22, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 elementos, opcionalmente mono- ou dissubstituído com flúor, ou um grupo morfolinila; e (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, m representa o número inteiro 0, 1, ou 2) selecionados independentemente a partir de alquila (C1-4) (especialmente metila, etila, isobutila); cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi, isopropóxi); halogênio; ciano; fluoralquila (C1-3)(em especial trifluormetila); e fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi); [especialmente (R5)m está ausente (isto é, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte halogênio; de preferência (R5)m está ausente].

[0013] Os compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos da fórmula (I) podem, assim, estar presentes como misturas de estereoisômeros ou como estereoisômeros puros de preferência. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida por uma por um versado na técnica.

[0014] Além disso, em alguns casos, os compostos da presente invenção podem estar presentes em formas tautoméricas. Qualquer tal forma tautomérica está englobada. Por exemplo, compreende-se bem que, no caso de uma unidade de benzimidazol não ser substituída no nitrogênio do anel com uma valência livre, tal porção benzimidazol representa formas tautoméricas. Assim, outros substituintes do radical benzimidazol podem estar ligados na posição (ões) orto em relação aos átomos em ponte (ou seja ligados na posição (ões) 4 e/ou 7) e/ou na posição (ões) meta em relação aos átomos em ponte, (isto é fixado na posição (s) 5 e/ou 6). Entende-se que os dois orto, e, respectivamente, as duas posições meta são consideradas equivalentes. Por exemplo, o grupo 4- metil-1H-benzoimidazol-2-il é entendido como significando o mesmo grupo que 7-metil-1H-benzoimidazol-2-ila e 4-metil-3H-benzoimidazol-2-ila e 7-metil-3H- benzoimidazol-2-ila.

[0015] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, especialmente 2H (deutério) da fórmula (I) de acordo com formas de realização 1) a 18), compostos esses que são idênticos aos compostos da fórmula (I), exceto que um ou mais átomos foram cada um substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico mas uma massa atômica diferente da massa atômica habitualmente encontrada na natureza. Compostos rotulados isotopicamente, especialmente compostos 2H (deutério) rotulados da fórmula (I) e os seus sais estão dentro do âmbito da presente invenção. A substituição de hidrogênio com o isótopo mais pesado 2H (deutério), pode levar a uma maior estabilidade metabólica, por exemplo resultando em aumento in vivo da meia vida ou requisitos de dosagem reduzida, ou podem levar à inibição reduzida das enzimas do citocromo P450, por exemplo, resultando num perfil de segurança melhorado. Em uma forma de realização da invenção, os compostos da fórmula (I) são não isotopicamente rotulado, ou são identificados apenas com um ou mais átomos de deutério. Em uma subforma de realização, os compostos da fórmula (I) não são rotulados isotopicamente. Os compostos rotulados isotopicamente da fórmula (I) podem ser preparados em analogia com os métodos descritos a seguir, mas utilizando a variação isotópica apropriada dos reagentes ou materiais de partida adequados.

[0016] Neste pedido de patente, podem ser utilizadas ligações variavelmente anexadas por substituintes ou grupos (por exemplo, (R4)n e (R5)m). Em tal caso, entende-se que qualquer substituinte ou grupo pode ser ligado a qualquer átomo de carbono do sistema no anel ao qual a ligação simples ligada variável é arrastada para dentro, desde que o referido átomo de carbono não seja substituído.

[0017] Neste pedido de patente, uma ligação arrastada como uma linha pontilhada mostra o ponto de ligação do radical arrastado. Por exemplo, o radical arrastado a seguir: é um grupo 2H-triazol-2,4-diila.

[0018] onde a forma plural é utilizada para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e semelhantes, significando igualmente um composto individual, sal, composição farmacêutica, doença ou semelhantes.

[0019] Qualquer referência aos compostos da fórmula (I) de acordo com formas de realização 1) a 19) deve ser entendida como referindo-se também aos sais (e especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme apropriado e expediente.

[0020] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em epígrafe e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Tais sais incluem sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos e/ou de adição de base, dependendo da presença de grupos básicos e/ou ácidos no composto em epígrafe. Como referência vide, por exemplo "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; e "Pharmaceutical Salts and Co-crystals" Johan Wouters e Luc Quéré (Eds.), Publicação RSC de 2012.

[0021] As definições fornecidas no presente documento se destinam a aplicação uniforme aos compostos da fórmula (I), como definido em qualquer uma das formas de realização 1) a 18), e, mutatis mutandis, ao longo da descrição e das reivindicações, a menos que uma outra forma expressamente estabelecida forneça um definição mais ampla ou mais estreita. É bem entendido que uma definição ou definição preferida de um termo defina e possa substituir o respectivo termo independentemente (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer ou de todos os outros termos, tal como definido no presente documento.

[0022] O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo, de preferência flúor ou cloro, especialmente flúor.

[0023] O termo "ciano" se refere a um grupo -CN.

[0024] O termo "alquila", utilizado isoladamente ou em combinação, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e seis (especialmente um a quatro átomos de carbono). O termo "alquila Cx-y" (x e y sendo um número inteiro), se refere a um grupo alquila tal como definido antes, contendo x a y átomos de carbono. No caso de um grupo alquila (C1-y) (ou em geral um grupo alquila (Cx-y) ser usado em combinação com outro substituinte, o termo significa que o referido substituinte está ligado através de um grupo alquila (C1-y) (ou um grupo alquila (Cx-y), respectivamente) ao restante da molécula. Em alguns casos, tal grupo é também referido como alquileno (C1-y). Por exemplo, um grupo alquila (C1-6) contém de um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila (C1-6) são grupos alquila (C1-4) metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, t- butila, e isobutila, bem como n-pentila e isopentila. Preferidos são metila, etila, n-propila, e isopropila. O mais preferido é metila. Para o substituinte R1 exemplos preferidos de alquila (C2-6) são isopropila, t-butila e isobutila; especialmente t-butila.

[0025] Exemplos de grupos alquila (C2-4), que são monossubstituídos com ciano, ou alcóxi (C1-3), como usados para R1 são 1- metóxi-etila, e 1-ciano-1-metil-etila.

[0026] O termo "alcóxi" significa um grupo da fórmula alquil-O- em que o termo alquila tem o significado dado anteriormente. O termo alcóxi (Cx-y) (x e y sendo um número inteiro) se refere a uma grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada contendo x a y átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi são alcóxi (C1-4) alcóxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e t-butóxi. O preferido sendo o metóxi.

[0027] O termo "fluoralquila" se refere a um grupo alquila como definido anteriormente, contendo um a três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo "fluoralquila (Cx-y)" (x e y sendo um número inteiro) se refere a um grupo fluoralquila, tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo fluoralquila (C1-3) contém um a três átomos de carbono em que um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Um exemplo preferido é trifluormetila. Exemplos de grupos fluoralquila (C2-3) incluem 2-fluoretila e 2,2,2-trifluoretila. No caso específico de grupos fluoralquila (C1-4), o grupo fluoralquila contém de um a quatro átomos de carbono em que um até nove átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos de grupos fluoralquila (C1-4), como utilizados para R1 incluem trifluormetila, 2-fluoretila, 2, 2-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila e 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etila; especialmente trifluormetila, e 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etila.

[0028] O termo "fluoralcóxi" se refere a um grupo alcóxi como definido anteriormente, contendo um a três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo "fluoralcóxi (Cx-y)" (x e y sendo um número inteiro) se refere a um grupo fluoralcóxi, tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo fluoralcóxi (C1-3) contém de um a três átomos de carbono em que um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos preferidos são o trifluormetóxi, difluormetóxi e 2,2,2-trifluoretóxi. Exemplos representativos de grupos fluoralcóxi como utilizados para R1 incluem trifluormetóxi, difluormetóxi, 2-fluoretóxi, 2,2-difluorótoxi e 2,2,2-trifluorétoxi; especialmente 2,2,2-trifluoretóxi.

[0029] O termo "cicloalquila" se refere a um anel carboxíclico mono ou bicíclico saturado contendo de três a oito átomos de carbono. O termo "cicloalquila (Cx-y)" (x e y sendo um número inteiro), se refere a um grupo cicloalquila tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo cicloalquila (C3-6) se refere a um anel carboclico monoclico saturado contendo de três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. A ciclopropila é preferida.

[0030] O termo "cicloalquila (C3-6), em que a cicloalquila pode conter opcionalmente um átomo de oxigênio no anel", se refere a um grupo cicloalquila monocíclico como definido anteriormente. Além disso, um átomo de carbono do anel da referida cicloalquila pode ser substituído por um átomo de oxigênio. Para o substituinte R1, exemplos de tais grupos são especialmente ciclopropila, ciclobutila, e, além disso, oxetan-3-ila. Os referidos grupos não são substituídos ou substituídos como definido explicitamente.

[0031] O termo "cicloalquia (C3-6)-alquila (C1-3)" se refere a um grupo cicloalquila (C3-6) como definido explicitamente sendo que o grupo está ligado ao restante da molécula através de um grupo alquileno(C1-3), tal como definido antes. Para o substituinte R1, o grupo alquileno (C1-2) parte de grupo cicloalquila (C3-6)-alquila(C1-2) é em especial um grupo metileno.

[0032] O termo "cicloalquila-óxi (C3-6)" se refere a um grupo cicloalquila (C3-6), tal como definido explicitamente, que está ligado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio.

[0033] O termo "cicloalquila (C3-6) alquileno-óxi (C1-2)" se refere a um grupo cicloalquila (C3-6) como definido explicitamente, que está ligado ao restante da molécula através de um grupo -(CH2)1-2-O-. Para o substituinte R1, parte do grupo alquileno-óxi (C1-2) de cicloalquila(C3-6)-alquileno-óxi (C1-2) é, em particular, um grupo -CH2-O-.

[0034] O termo "alcóxi(C1-3)-alcóxi(C2-3)" se refere a um grupo alcoxi-(C1-3), tal como definido antes, que está ligado ao restante da molécula através de um grupo alcóxi (C2-3), tal como definido antes. Um exemplo é o 2- metóxi-etóxi.

[0035] O termo "alcóxi(C1-3)-alquila (C2-3)" significa um grupo alcóxi (C1-3), tal como definido antes, que está ligado ao restante da molécula através de um grupo alquileno (C2-3), tal como definido antes. Um exemplo é o 2-metóxi-etila.

[0036] O termo "arila", utilizado sozinho ou em combinação, significa fenila ou naftila, de preferência fenila. Da mesma forma, um grupo arileno é um grupo arila tal como definido antes, tendo dois pontos de anexação ao respectivo restante da molécula. Os grupos arila/arileno acima mencionados são não substituídos ou substituídos tal como definido explicitamente.

[0037] O termo "heteroarila", utilizado sozinho ou em combinação, significa um anel aromático monocíclico ou bicíclio de 5-10 elementos contendo um até um máximo de quatro heteroátomos, cada um selecionado independentemente a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de tais grupos heteroarila são a heteroarila de 5 elementos, tal como furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila; heteroarila de 6 elementos, tal como piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila; e heteroarila biciclica, tal como, indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, pirrolopiridinila, pirazolpiridinila,pirazolpirimidinila, pirrolpirazinila, imidazopiridinila, imidazopiridazinila, e imidazotiazolila. Os grupos heteroarila acima mencionados não são substituídos ou substituídos como definido explicitamente.

[0038] No caso de dois substituintes formarem um anel de 5 ou 6 elementos, aromático, contendo opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio, cujo anel está fundido com um anel fenila/piridina, os exemplos de tais anéis assim formados heteroarila bicíclicos são pirrolo [2,3-b] piridinila, pirazol [3,4-b] piridinila, indolila, indazolila, quinoxalinila, benzoimidazolila, e quinolinila; especialmente pirazol [3,4-b] piridinila, indolila, indazolila. Os grupos acima mencionados não transportam outros substituintes na parte fenila/piridina do anel, a etapa que o referido anel aromático de 5 ou 6 elementos pode ser não substituído ou substituído como definido explicitamente.

[0039] No caso de dois substituintes formarem um anel não aromático de 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos, anel esse que é fundido com um anel fenila/piridina, os exemplos de tais anéis bicíclicos assim formados parcialmente aromáticos são 2,3-diidro- benzo-oxazolila, 3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazinila, 2,3-diidro-1H-indolila, e 2,3-diidro-benzofuranila; especialmente 2,3-diidro-1H-indolila. Os grupos acima mencionados não transportam outros substituintes na parte fenila/piridina do anel, a etapa que o referido anel não aromático de 5 ou 6 elementos pode ser não substituído ou substituído como definido explicitamente.

[0040] Exemplos de -NR11 R12 como grupos utilizados para R1 são especialmente grupos amino dissubstituídos em que um substituinte é metila ou etila, e o outro é alquila (C1-3), fluoralquila (C2-3), cicloalquila (C3-6), cicloalquila (C3-6) mono- ou dissubtituída com flúor, (C3-6) cicloalquila-alquila (C1-3), alcóxi (C1-3)-alquila (C2-3) alquila. Exemplos são dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciclopropil-metil-amino, (2-metoxietil)-metil-amino, (ciclopropilmetil)-metil-amino, e (2,2-diflúor-etil)-metil-amino; exemplos preferidos são dimetilamino, dietilamino, ciclopropil-metil-amino, e (ciclopropilmetil)-metil-amino. Exemplos de grupos -NR11R12 em que R11 e R12 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 6 elementos tal como utilizado para R1 são especialmente os anéis de quatro e cinco elementos azetidinila, 3-fluór-azetidinila, 3,3-diflúor-azetidinila, pirrolidinila (preferida), 3-flúor-pirrolidinila, 3,3-diflúor-pirrolidinila (preferida).

[0041] Outras formas de realização da invenção são apresentadas a seguir:

[0042] 2) Uma segunda forma de realização se refere aos compostos de acordo com a forma de realização 1), em que: X representa um átomo de carbono do anel.

[0043] 3) Uma segunda forma de realização se refere aos compostos de acordo com a forma de realização 1), em que: X representa um átomo de nitrogênio do anel.

[0044] 4) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3), em que: • R1 representa: ► alquila (C2-6) [em particular isopropila, t-butila ou isobutila]; ► alquila (C2-4) monossubstituída com ciano, ou alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi); [em especial tal grupo é 1-metóxi-etila, ou 1-ciano-1- metil-etila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3)[em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► pentafluor-sulfanila; ► cicloalquila (C3-6)-L1 - em que: ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), hidróxi, ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor, ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila (C1-3) (especialmente metila); e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, alquileno (C1-2), oxigênio, ou alquileno (C1-2)-óxi (que está ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio); [em particular, tal grupo cicloalquila (C3-6)-L1 é ciclopropila, oxetan-3-ila, 3-flúor-oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 3,3-diflúor-ciclobutila, 1-trifluormetil-ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila, 1-metil-ciclopropila, 1-ciano-ciclopropila, 1-hidróxi-ciclopropila, ou 3-hidróxi- oxetan-3-ila; ou é ciclopropil-metila; ou é ciclopropil-óxi, oxetan-3-il-óxi, ciclobutil-óxi, ou 3,3-diflúor-ciclobutil-óxi; ou é oxetan-3-il-metóxi, (3-flúor- oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil-oxetan-3-il)- metóxi ou (3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metóxi]; ■ NR11R12, em que: ■ R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, alquila (C1-3), fluoralquila (C2-3), cicloalquila (C3-6), cicloalquila (C3-6) mono- ou dissubstituída com flúor, cicloalquila (C3-6)-alquila (C1-3) [em particular, tal grupo -NR11R12 é dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciclopropil)- metil-amino, ou (2,2-diflúor-etil)-metil-amino]; ■ ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anelazetidinila ou pirrolidinila, ambos independente e opcionalmente mono- ou dissubstituído com flúor; [em particular, tal grupo - NR11R12 é azetidinila, 3-flúor-azetidinila, 3,3-diflúor-azetidinila, pirrolidinila, 3- flúor-pirrolidinila ou 3,3-diflúor-pirrolidinila; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0, ou 1) selecionado de alquila (C1-4) (especialmente metila), alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi), fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila), fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi), halogênio (especialmente flúor), e ciano [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila]; ■ ou R1 em conjunto com (R4)4 formam um anel não aromático de 5 ou 6 elementos, o qual é fundido com o anel fenila/piridina; para formar um sistema de anel bicíclico; em que o dito sistema de anel bicíclico é selecionado de 2,3-diidrobenzoxazolila, 2,3-diidro-1H-indolil e 2,3-diidro-benzofuranila; em que parte do anel não aromático de 5 ou 6 elementos do dito sistema de anel bicíclico é independente e opcionalmente monossubstituído com oxo; e o restante é alquila (C1-3) (especialmente metila); [em particular tal sistema de anel bicíclico é 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-ila ou 1,3,3-trimetil-2-oxo- 2,3-diidro-1H-indol-5-ila. ■ ou R1 em conjunto com (R4)n formam um anel aromático de 5 ou 6 elementos o qual é fundido ao anel de fenila/piridina para formar um sistema de anel aromático, bicíclico selecionado de pirazol[3,4-b]piridinila, pirrolo[2,3- b]piridinila, indolila, indazolila, quinoxalinila, benzimidazolila e quinolinila e (especialmente indolila ou indazolila); em que a dita parte do anel aromática de 5 ou 6 elementos fundida do dito sistema de anel bicíclico aromático é independente, opcional e adicionalmente mono ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados a partir de alquila (C1- 3)(especialmente metila, propila, isopropila, butila), cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila, ciclobutila), fluoralquila (C1)(em especial trifluormetila) ou ciano [em particular, tal parte aromática do referido sistema de anel bicíclico aromático é um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H-pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H- indazol-6-ila, 1-etil-1H-indazol-5-ila, 1-etil-1H-indazol- 6-il, 1, 3-dimetil-1H- indazol-5-ila, 1-propil-1H-indazol-5-ila, 1-isopropil-1H-indazol-5-ila, 1-butil- 1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5-il,3-trifluormetil-1H-indazol-5-ila, 3- ciclopropil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H indol-5-ila, 1-metil-1H-indol-6-ila, 2-metil-1H-indol-5-ila, 1,3-dimetil-1H- indol-5-il, ou 1,3-dimetil-1H-indol-6-il].

[0045] 5) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3), em que: ► R1 representa ► alquila (C2-6) [em particular isopropila ou t-butila]; ► alquila (C2-4) monossubstituída com ciano, ou alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi); [em especial tal grupo é 1-metóxi-etila, ou 1-ciano-1- metil-etila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3)[em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► pentafluor-sulfanila; ► cicloalquila (C3-6)-L1 - em que: ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor, ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila (C1-3) (especialmente metila); e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, alquileno (C1-2), oxigênio, ou alquileno (C1-2)-óxi (que está ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio); [em particular, tal grupo cicloalquila (C3-6)-L1 é ciclopropila, oxetan-3-ila, 3-flúor-oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 3,3-diflúor-ciclobutila, 1-trifluormetil-ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila ou 1-ciano-ciclopropila; ou é ciclopropil-óxi, oxetan-3-il-óxi, ciclobutil-óxi, ou 3,3-diflúor-ciclobutil-óxi; ou é oxetan-3-il-metóxi, (3-flúor-oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil-oxetan-3-il)-metóxi ou (3,3-diflúor-1- metil-ciclobutil)-metóxi]; ■ NR11R12, em que: ■ R11 e R12 representam, independentemente, alquila (C1-3), fluoralquila (C2-3), cicloalquila (C3-6), cicloalquila (C3-6) mono- ou dissubstituída com flúor, cicloalquila (C3-6)-alquila (C1-3) [em particular, tal grupo -NR11R12 é dimetilamino, dietilamino, ciclopropil)-metil-amino, ou (ciclopropilmetil)-metil- amino]; ■ ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel azetidinila ou pirrolidinila, ambos independente e opcionalmente mono- ou dissubstituídos com flúor; [em particular, tal grupo - NR11R12 é azetidinila, 3-flúor-azetidinila, 3,3-diflúor-azetidinila, pirrolidinila, 3- flúor-pirrolidinila ou 3,3-diflúor-pirrolidinila; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0, ou 1) selecionado de alquila (C1-4) (especialmente metila), alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi), fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila), fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi), halogênio (especialmente flúor), e ciano [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila]; ■ ou R1 em conjunto com (R4)n formam um anel aromático de 5 ou 6 elementos o qual é fundido ao anel de fenila/piridina para formar um sistema de anel aromático, bicíclico selecionado de pirazol[3,4-b]piridinila, pirrolo[2,3- b]piridinila, indolila, indazolila, quinoxalinila, benzimidazolila e quinolinila e (especialmente indolila ou indazolila); em que a dita parte do anel aromática de 5 ou 6 elementos fundida do dito sistema de anel bicíclico aromático é independente, opcional e adicionalmente mono ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados a partir de alquila (C1- 3)(especialmente metila, propila, isopropila, butila), cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila, ciclobutila), fluoralquila (C1)(em especial trifluormetila) ou ciano [em particular, tal parte aromática do referido sistema de anel bicíclico aromático é um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H-pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H- indazol-6-ila, 1-etil-1H-indazol-5-ila, 1-etil-1H-indazol- 6-il, 1, 3-dimetil-1H- indazol-5-ila, 1-propil-1H-indazol-5-ila, 1-isopropil-1H-indazol-5-ila, 1-butil- 1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5-il,3-trifluormetil-1H-indazol-5-ila, 3- ciclopropil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H indol-5-ila, 1-metil-1H-indol-6-ila, 2-metil-1H-indol-5-ila, 1,3-dimetil-1H- indol-5-il, ou 1,3-dimetil-1H-indol-6-il]. 6) Outra forma de realização se refere a compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3), em que: ■ R1 representa: ■ alquila (C2-6) [em particular isopropila ou t-butila]; ■ fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; ■ fluoralcóxi (C1-3) [em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ■ cicloalquila (C3-6)-L1 - em que: ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor, ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila (C1-3) (especialmente metila); e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, alquileno (C1-2), oxigênio, ou alquileno (C1-2)-óxi (que está ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio); [em particular, tal grupo cicloalquila (C3-6)-L1 é ciclopropila, oxetan-3-ila, 3-flúor-oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 3,3-diflúor-ciclobutila, 1-trifluormetil-ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila ou 1-ciano-ciclopropila; ou é ciclopropil-óxi, oxetan-3-il-óxi, ciclobutil-óxi, ou 3,3-diflúor-ciclobutil-óxi; ou é oxetan-3-il-metóxi, (3-flúor-oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil-oxetan-3-il)-metóxi ou (3,3-diflúor-1- metil-ciclobutil)-metóxi]; ■ NR11R12, em que: ■ R11 e R12 representam, independentemente, alquila (C1-3), cicloalquila (C3-6) ou cicloalquila (C3-6)-alquila (C1-3) [em particular, tal grupo - NR11R12 é dimetilamino, dietilamino, ciclopropil)-metil-amino, ou (ciclopropilmetil)-metil-amino]; ■ ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel azetidinila ou pirrolidinila, (especialmente um anel pirrolidina) ambos independente e opcionalmente mono- ou dissubstituídos com flúor; [em particular, tal grupo -NR11R12 é azetidinila, 3-flúor-azetidinila, 3,3-diflúor-azetidinila, pirrolidinila, 3-flúor-pirrolidinila ou 3,3-diflúor- pirrolidinila; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0, ou 1) selecionado de alquila (C1-4) (especialmente metila), alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi), fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila), fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi), halogênio (especialmente flúor), e ciano [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila.

[0046] 7) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3), em que: ■ R1 representa: ► alquila (C2-6) [em particular isopropila ou t-butila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3) [em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► cicloalquila (C3-6) em que: ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor [em particular, ciclopropila, oxetan-3-ila, 3-flúor- oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 3,3-diflúor-ciclobutila, 1-trifluormetil-ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila ou 1-ciano-ciclopropila; ■ cicloalquila (C3-6)-óxi em que ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) é não substituída ou mono- ou dissubstituída com flúor, em particular ciclopropil-óxi, oxetan-3-il-óxi ou 3,3- diflúor-ciclobutil-óxi]; ■ cicloalquila (C3-6)-alquileno (C1-2)-óxi-, em que ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a referida cicloalquila (C3-6) não é substituída ou monossubstituída com flúor, ou alquila(C1-3) (especialmente metila), ou dissubstituída com flúor ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila (C1-3) (especialmente metila); [em especial oxetan-3-il- metóxi, (3-flúor-oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil- oxetan-3-il)-metoxi ou (3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metóxi]; ■ NR11 R12, em que ■ R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidinila opcionalmente dissubstituído com flúor [em particular, pirrolidinila, 3,3- diflúor-pirrolidinil]; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0 ou 1) selecionado dentre alquila (C1-4) (especialmente metila), alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi), fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila), fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi), halogênio (especialmente flúor) e ciano [especialmente (R4)4 está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila]; ■ ou R1 em conjunto com (R4)n formam um anel aromático de 5- ou 6 elementos o qual é fundido com o anel fenila/piridina para formar um sistema de anel aromático bicíclico selecionado dentre pirazol [3,4-b] piridinila, indolila e indazolila (especialmente indolila ou indazolila); em que a referida parte do anel aromático fundido de 5 ou 6 elementos do referido sistema de anel bicíclico aromático é, independente, opcional e adicionalmente mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila (C1-3) (especialmente metila, propila, isopropila, butila), cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila), ou fluoralquila (C1) (em especial trifluormetila), [em especial tal parte aromática do referido sistema de anel bicíclico aromático é um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H-pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1H- indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indazol -6-ila, 1 -etil-1H-indazol-5-ila, 1-etil-1H-indazol-6-ila, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-ila, 1- propil-1H-indazol-5-ila, 1-isopropil-1H-indazol-5-ila, 1-butil-1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5-ila, 3-trifluormetil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1H- indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indol-5-ila, 1 metil-1H-indol-6-ila, 2-metil-1H-indol-5-ila, 1,3-dimetil-1H-indol-5-ila, ou 1, 3- dimetil-1H-indol-6-il]. 8) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3), em que R1 representa: ► alquila (C2-6) [em particular isopropila ou t-butila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3) [em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► cicloalquila (C3-6) - em que: ► dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor [em particular, ciclopropila, oxetan-3-ila, 3-flúor- oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 3,3-diflúor-ciclobutila, 1-trifluormetil-ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila ou 1-ciano-ciclopropila; ► cicloalquila (C3-6)-óxi em que ► dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) é não substituída ou mono- ou dissubstituída com flúor, [em particular ciclopropil-óxi, oxetan-3-il-óxi ou 3,3- diflúor-ciclobutil-óxi]; ► cicloalquila (C3-6)-alquileno (C1-2)-óxi-, em que ► dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a referida cicloalquila (C3-6) é não substituída ou monossubstituída com flúor, ou alquila(C1-3) (especialmente metila), ou dissubstituída com flúor ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila (C1-3) (especialmente metila); [em especial oxetan-3-il- metóxi, (3-flúor-oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil- oxetan-3-il)-metoxi ou (3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metóxi]; ► NR11 R12, em que ■ R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidinila opcionalmente dissubstituído com flúor [em particular, pirrolidinila, 3,3- diflúor-pirrolidinil]; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0 ou 1) selecionado dentre alquila (C1-4) (especialmente metila), alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi), fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila), fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi), halogênio (especialmente flúor) e ciano [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila].

[0047] 9) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3) em que R1 representa: ► alquila (C2-6) [em particular isopropila ou t-butila, preferivelmente t-butila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; preferivelmente 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3) [em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► cicloalquila (C3-6) em que: ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) é monossubstituída com flúor ou fluoralquila (C1-3) (especialmente trifluormetila) ou dissubstituída com flúor; em particular 3-flúor-oxetan-3-ila, 3,3-diflúor-ciclobutila, 1-trifluormetil- ciclopropila ou 2-trifluormetil-ciclopropila; especialmente 3-flúor-oxetan-3-il, 3,3-diflúor-ciclobutila ou 1-trifluormetil-ciclopropila; preferivelmente 1- trifluormetil-ciclopropila]; ou ■ cicloalquila (C3-6)-óxi em que ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) é não substituída ou mono- ou dissubstituída com flúor, [em particular ciclopropil-óxi, oxetan-3-il-oóxi ou 3,3- diflúor-ciclobutil-óxi, especialmente 3,3-diflúor-ciclobutil-óxi]; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0 ou 1) selecionado dentre alquila (C1-4) (especialmente metila), ou halogênio (especialmente flúor) [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila].

[0048] 10) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3), em que: ■ R1 em conjunto com (R4)n forma um anel não aromático de 5 ou 6 elementos, o qual é fundido com o anel fenila/piridina para formar um sistema de anel bicíclico; em que o referido sistema de anel bicíclico é selecionado dentre 2,3-diidro-benzo-oxazolila, 3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazinil, 2,3- diidro-1H-indolila, e 2,3-diidro-benzofuranila; em que a referida parte de anel não aromático de 5 ou 6 elementos do referido sistema de anel bicíclico, independentemente é opcional e adicionalmente monossubstituído com oxo; ou di-, tri-, ou em que um substituinte é oxo e o restante constituído de alquila (C13) (especialmente metila) tetrassubstituída; [em particular, tal sistema de anel bicíclico é um grupo selecionado a partir de 2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ila, 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il, 4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-ila, 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ila, 3,3-dimetil-2- oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-ila, 1,3,3-trimetil-2-oxo-2, 3-diidro-1H-indol-5-ila, 2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-6-ila, 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5-il, ou 3,3-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5-il]; ■ ou (especialmente) R1 em conjunto com (R4)n formam um anel aromático de 5- ou 6- elementos que está fundido ao anel fenila/piridina para formar um sistema de anel aromático bicíclico selecionado dentre pirazol [3,4 - b] piridinila, pirrol[2,3-b] piridinila, indolila, indazolila, quinoxalinila, benzoimidazolila e quinolinila; em que a referida parte do anel fundido aromático de 5 ou 6 elementos do referido sistema de anel bicíclico aromático independentemente é opcional e adicionalmente mono- ou dissubstituída em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila (C1-3) (especialmente metila, propila, isopropila, butila), cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila, ciclobutila), fluoralquila (C1) (em especial trifluormetila) ou ciano [em especial de tal sistema de anel bicíclico aromático é indolila ou indazolila, monossubstituído com metila; em particular, tal sistema de anel bicíclico aromático é um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H- pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-il,1-metil-1H-indazol-5- ila, 1-metil-1H-indazol-6-ila, 1-etil-1H-indazol-5-ila, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3- dimetil-1H-indazol-5-ila, 1-propil-1H-indazol-5-ila, 1-isopropil-1H-indazol-5- ila, 1-butil-1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5-ila, 3-trifluormetil-1H- indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1-metil-1H-indazol- 5-ila, 1 metil-1H-indol-5-ila, 1-metil-1H-indol-6-ila, 2-metil-1H-indol-5-il, 1,3- dimetil-1H-indol-5-il, ou 1,3-dimetil-1H-indol-6-il].

[0049] 11) Uma outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 3), em que o fragmento: representa 4-isopropil-fenila, 4-dimetilamino-fenila, 4-trifluormetil- fenila, 4-t-butil-fenila, 4-(1- metóxi-etil)-fenila, 4-(ciclopropil-óxi)-fenila, 4- (oxetan-3-il)-fenila, 4-(3-flúor-oxetan-3-il)-fenila, 4-(ciclobutil-óxi)-fenila, 4-(3- metil-oxetan-3-ila)-fenila, 4-(1-ciano-ciclopropil)fenila, 4-(1-ciano-1-metil-etil)- fenila, 4-(pentafluor-sulfanil)-fenila, 3-metil-4-(2,2,2-trifluoretóxi)-fenila, 4-(3- metóxi-oxetan-3-il)-fenila, 4-(oxetan-3-il-metóxi)-fenila, 4-(2-trifluormetil- ciclopropil)-fenila, 4-(1-trifluormetil-ciclopropil)-fenila, 4-((3-flúor-oxetan-3- il)-metóxi)-fenila, 4-((3-metil-oxetan-3-il)-metóxi)-fenila, 4-(3,3-diflúor- ciclobutil-óxi)fenila, 4-(2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil)fenila, 4-((3,3- difluor- ciclobutil)-metóxi)-fenila, 4 -((3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metóxi)-fenil; 2- (pirrolidin-1-il)-piridin-5-ila, 2-(ciclopropil(metil) amino)-piridin-5-ila, 2- (dietilamino)-piridin-5-ila, 3-flúor-2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-il, 2- ((ciclopropilmetil)-metil-amino)-piridin-5-ila, 2-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)- piridin-5-ila; 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-ila, 1,3,3-trimetil-2-oxo- 2,3-diidro-1H-indol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1H-indol-5- ila, 1H-indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indazol-6-ila, 1-etil- 1H-indazol-5-ila, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-ila, 1-propil-1H-indazol-5-ila, 1- isopropil-1H-indazol-5-ila, 1-butil-1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5-ila, 3- trifluormetil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1- metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H- indol-5-ila, 2-metil-1H-indol-5-ila, 1, 3- dimetil-1H-indol- 5-il, ou 1,3-dimetil-1H-indol-6-ila.

[0050] 12) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 11), em que: • Y representa um um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; • R2 representa alquila (C1-4) (especialmente metila, etila, isopropila, isobutila, t-butila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi, etóxi); fluoralquila (C1- 3)(em especial trifluormetila); fluoralcóxi (C1-3)(especialmente difluormetóxi, trifluormetóxi); alcóxi(C1-3)-alcóxi (C2-3)(especialmente 2-metoxi etóxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; e • (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, m representa o número inteiro 0, 1, ou 2) selecionados independentemente dentre alquila (C1-4) (espcialmente metila); alcóxi C1-4) (especialmente metóxi); halogênio (especialmente flúor); ciano; fluoralquila (C1-3)(em especial trifluormetila); e fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi); [Especialmente (R5)m está ausente (isto é, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte halogênio (especialmente flúor); de preferência (R5)m está ausente].

[0051] 13) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 11), em que: • Y representa um átomo de nitrogênio do anel; e • R2 representa alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi); fluoralquila (C1-3)(em especial trifluormetila); fluoralcóxi (C1-3)(especialmente difluormetila, trifluormetóxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; e • (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, m representa o inteiro 0, 1 ou 2) independentemente selecionado de alquila (C1-4) (espcialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi); halogênio (especialmente flúor); ciano; fluoralquila (C1-3)(em especial trifluormetila); e fluoralcóxi (C1-3)(especialmente trifluormetóxi); [especialmente (R5)m está ausente (isto é, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte halogênio (especialmente flúor); de preferência (R5)m está ausente] ou ► Y representa um átomo de carbono do anel; e ► R2 representa alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi, etóxi); fluoralcóxi (C1-3) (em especial trifluormetila); fluoralcóxi (C1-3)(especialmente difluormetóxi, trifluormetóxi); alcóxi- (C1-3)- alcóxi (C2-3)(especialmente 2-metóxi-etóxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; e ► (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, m representa o número inteiro 0, 1, ou 2) selecionados independentemente dentre alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi); halogênio (especialmente flúor); ciano; fluoralquila (C1-3)(em especial trifluormetila); e fluoralcoxi (C1-3) (especialmente trifluormetóxi); [especialmente (R5)m está ausente (isto é, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte halogênio (especialmente flúor); de preferência (R5)m está ausente]. 14) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 11), em que: ► Y representa um átomo de nitrogênio do anel; e ► R2 representa ciano; e ► (R5)m está ausente (isto é, n = 0); ou ► Y representa um átomo de carbono do anel; e ► R2 representa alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi, etóxi); fluoralcóxi (C1-3) (especialmente difluormetóxi, trifluormetóxi); alcóxi (C1-3)-alcóxi (C2-3) (especialmente 2-metóxi-etóxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; e ► (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, m representa o número inteiro 0, 1, ou 2) selecionados independentemente dentre alquila C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi); halogênio; e ciano; [Especialmente (R5)m está ausente (isto é, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte halogênio; de preferência (R5)m está ausente].

[0052] 15) Outra forma de realização se refere a compostos de acordo com qualquer uma das formas de realização 1) a 11), em que o fragmento representa 4-fluorfenila, 4-metilfenila, 4-flúor-3-ciano-fenila, 3,4- difluorfenila, 3,5-diflúor-4-metóxi-fenila, 3-flúor-4-metóxi-fenila, 4-ciano-3- flúor-fenila, 4-ciano-3-metil-fenila, 3-ciano-4-metil-fenila, 4-metoxifenila, 4- etoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-flúor-3-metóxi-fenila; 3,4-diflúor-5-metóxi- fenila, 3-ciano-4-metóxi-fenila, 4-ciano-3-metóxi-fenila, 4-ciano-3-flúor-5- metoxi-fenila, 4-cianofenila, 4-(2-metóxi-etóxi)-fenila, 4-difluormetoxi-fenila, 4-fenil trifluormetóxi-, 3-flúor-4-difluormetoxi-fenil; 3-flúor-4-trifluormetoxi- fenila; ou 5-ciano-piridin-2-ila.

[0053] 16) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com a forma de realização 1), em que: ► X representa um um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R1 representa: ► alquila (C2-6) [em particular isopropila ou t-butila]; ► alquila (C2-4) monossubstituída com ciano, ou alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi); [em especial tal grupo é 1-metóxi-etila, ou 1-ciano-1- metil-etila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, trifluormetila, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3)[em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► pentafluor-sulfanila; ► cicloalquila (C3-6)-L1 - em que: ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor, ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila (C1-3) (especialmente metila); e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, oxigênio, ou alquileno- óxi (C1-2), (que está ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio); [em particular, tal grupo cicloalquila (C3-6)-L1 é oxetan-3-ila, 3- flúor-oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 1-trifluormetil- ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila ou 1-ciano-ciclopropila; ou é ciclopropil-óxi, ciclobutil-óxi, ou 3,3-diflúor-ciclobutil-óxi; ou é oxetan-3-il- metóxi, (3-flúor-oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil- oxetan-3-il)-metóxi ou (3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metóxi]; ■ NR11R12, em que: ► R11 e R12 representam, independentemente, alquila (C1-3), cicloalquila (C3-6), cicloalquila (C3-6)-alquila (C1-3) [em particular, tal grupo - NR11R12 é dimetilamino, dietilamino, ciclopropil)-metil-amion, ou (ciclopropilmetil)-metil-amino]; ► ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 eementos que é opcionalmente mono- ou dissubstituído com flúor; [em particular, tal grupo -NR11R12 é pirrolidinila ou 3,3-diflúor-pirrolidinila]; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0, ou 1) selecionado de alquila (C1-4) (especialmente metila), halogênio (especialmente flúor) [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila]; ► ou X representa um átomo de carbono do anel; e R1 em conjunto com (R4)4 formam um anel não aromático de 5 elementos, que está fundido com o anel fenila; em que o referido anel de 5 elementos contém um átomo de nitrogênio; em que o anel não aromático de 5 elementos fundido é independentemente di-, tri-, ou tetrassubstituído, em que em que um substituinte é oxo e o restante é constituído por alquila (C1-3) (especialmente metila); [em especial tal anel de 5 elementos não aromático, fundido ao anel fenila forma, em conjunto com o anel fenila, um grupo selecionado a partir de 3,3-dimetil-2-oxo- 2,3-diidro-1H-indol-5-il, ou 1, 3,3-tri metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il]; ► ou X representa um um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R1 em conjunto com (R4)n forma um anel aromático de 5 elementos, o qual é fundido com o anel fenila/piridina; em que o referido anel de 5 elementos contém um ou dois átomos de nitrogênio, em que o referido anel aromático fundido com 5 elementos é independente e opcionalmente mono- ou dissubstituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila (C1-4) (especialmente metila, etila, propila, isopropila, butila), cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila), ou fluoralquila (C1) (em especial trifluormetila) [em particular tal anel de 5 elementos aromático fundido ao anel fenil/piridina, forma em conjunto com o anel fenila/piridina, um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H-pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indazol-6-ila, 1-etil-1H- indazol-5-ila, 1, 3-dimetil-1H-indazol-5-ila, 1-propil-1H-indazol-5-ila, 1- isopropil-1H-indazol-5-ila, 1-butil-1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5-ila, 3- trifluormetil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1- metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indol-5-ila, 2-metil-1H-indol-5-ila, 1,3- dimetil-1H-indol-5-il, ou 1,3-dimetil-1H-indol-6-il]; Y representa um átomo de um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R2 representa alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi ou etóxi); fluoralcóxi (C1-3)(especialmente difluormetóxi, ou trifluormetoxi); alcóxi(C1-3)-alcóxi (C2-3)(especialmente 2-metóxi-etóxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; e (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, m representa o número inteiro 0, 1, ou 2) selecionados independentemente dentre alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; [especialmente (R5)m está ausente (isto é, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte halogênio; de preferência (R5)m está ausente].

[0054] 17) Outra forma de realização se refere aos compostos de acordo com a forma de realização 1), em que: ► X representa um um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R1 representa: ► alquila (C2-6) [em particular isopropila ou t-butila]; ► alquila (C2-4) monossubstituída com ciano, ou alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi); [em especial tal grupo é 1-metóxi-etila, ou 1-ciano-1- metil-etila]; ► fluoralquila (C1-4) [em particular, 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil]; ► fluoralcóxi (C1-3)[em particular, 2,2,2-trifuoretóxi]; ► pentafluor-sulfanila; ► cicloalquila (C3-6)-L1 - em que: ■ dita cicloalquila (C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila (C3-6) não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila (C1-3) (especialmente metila), alcóxi (C1-3) (especialmente metóxi), ciano, ou fluoralquila (C1-3) (em especial trifluormetila); ou dissubstituída com flúor; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, oxigênio, ou metilenóxi (que está ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio); [em particular, tal grupo cicloalquila (C3-6)-L1 é oxetan-3-ila, 3- flúor-oxetan-3-ila, 3-metóxi-oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 1-trifluormetil- ciclopropila, 2-trifluormetil-ciclopropila ou 1-ciano-ciclopropila; ou é ciclopropil-óxi, ciclobutil-óxi, ou 3,3-diflúor-ciclobutil-óxi; ou é oxetan-3-il- metóxi, (3-flúor-oxetan-3-il)-metóxi, (3,3-diflúor-ciclobutil)-metóxi, (3-metil- oxetan-3-il)-metóxi ou (3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metóxi]; ■ NR11R12, em que: ■ R11 e R12 representam, independentemente, alquila (C1-3), cicloalquila (C3-6), cicloalquila (C3-6)-alquila (C1-3) [em particular, tal grupo - NR11R12 é dimetilamino, dietilamino, ciclopropil)-metil-amino, ou (ciclopropilmetil)-metil-amino]; ■ ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 eementos que é opcionalmente mono- ou dissubstituído com flúor; [em particular, tal grupo -NR11R12 é pirrolidinila ou 3,3-diflúor-pirrolidinila]; e (R4)n representa um substituinte opcional (isto é, o símbolo n representa o número inteiro 0, ou 1) selecionado de alquila (C1-4) (especialmente metila) e halogênio (especialmente flúor) [especialmente (R4)n está ausente (isto é, n = 0); ou (R4)n representa um substituinte halogênio ou metila]; ■ ou X representa um átomo de carbono do anel; e R1 em conjunto com (R4)4 formam um anel não aromático de 5 elementos, que é fundido com o anel fenila; em que o referido anel de 5 elementos contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio; em que o anel aromático de 5 elementos fundido é independente e dicionalmente mono ou dissubstituído em que os substituintes são independentemetne selecionados de di-, tri-, ou tetrassubstituído, em que em que um substituinte é oxo e o restante é constituído por alquila (C1-3) (especialmente metila); [em especial tal anel de 5 elementos não aromático, fundido ao anel fenila forma, em conjunto com o anel fenila, um grupo selecionado a partir de 3,3-dimetil-2-oxo-2,3- diidro-1H-indol-5-il, ou 1, 3,3-tri metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il]; ■ ou X representa um um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R1 em conjunto com (R4)n forma um anel aromático de 5 elementos, o qual é fundido com o anel fenila/piridina; em que o referido anel de 5 elementos contém um ou dois átomos de nitrogênio, em que o referido anel aromático fundido com 5 elementos é independente e opcionalmente mono- ou dissubstituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila (C1-4) (especialmente metila, etila, propila, isopropila, butila), cicloalquila (C3-6) (especialmente ciclopropila), ou fluoralquila (C1) (em especial trifluormetila) [em particular tal anel de 5 elementos aromático fundido ao anel fenil forma em conjunto com o anel fenila, um grupo selecionado a partir de 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H- indazol-6-ila, 1-etil-1H-indazol-5-ila, 1, 3-dimetil-1H-indazol-5-ila, 1-propil- 1H-indazol-5-ila, 1-isopropil-1H-indazol-5-ila, 1-butil-1H-indazol-5-ila, 3-butil- 1H-indazol-5-ila, 3-trifluormetil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1H-indazol-5- ila, 3-ciclopropil-1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indol-5-ila, 2-metil-1H- indol-5-ila, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, ou 1,3-dimetil-1H-indol-6-il]; Y representa um átomo de um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R2 representa alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi ou etóxi); fluoralcóxi (C1-3)(especialmente difluormetóxi, ou trifluormetoxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; e (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (isto é, m representa o número inteiro 0, 1, ou 2) selecionados independentemente dentre alquila (C1-4) (especialmente metila); alcóxi (C1-4) (especialmente metóxi); halogênio (especialmente flúor); ou ciano; [especialmente (R5)m está ausente (isto é, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte halogênio; de preferência (R5)m está ausente].

[0055] 18) A invenção, assim, se refere aos compostos da fórmula (I) tal como definido na forma de realização 1), ou a tais compostos adicionalmente limitdos pelas características de qualquer uma das formas de realização 2) a 15), sob consideração das respectivas dependências; para sais farmaceuticamente aceitáveis; e ao uso de tais compostos como medicamentos, especialmente no tratamento de doenças ou transtornos em que os canais de cálcio T estão envolvidos como aqui descrito abaixo. Para evitar qualquer dúvida, especialmente as formas de concretização que se seguem relacionadas aos compostos da fórmula (I) são assim possíveis e destinadas além de especificamente reveladas na forma individualizada: 1,2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+4+3+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+3+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3+1, 12+7+1, 12+7+2+1, 12+7+3+1, 12+8+1, 12+8+2+1, 12+8+3+1, 12+9+1, 12+9+2+1, 12+9+3+1, 12+10+1, 12+10+2+1, 12+10+3+1, 12+11+1, 12+11+2+1, 12+11+3+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+4+3+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+3+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+6+3+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3+1, 13+8+1, 13+8+2+1, 13+8+3+1, 13+9+1, 13+9+2+1, 13+9+3+1, 13+10+1, 13+10+2+1, 13+10+3+1, 13+11+1, 13+11+2+1, 13+11+3+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+4+3+1, 14+5+1, 14+5+2+1, 14+5+3+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+8+1, 14+8+2+1, 14+8+3+1, 14+9+1, 14+9+2+1, 14+9+3+1, 14+10+1, 14+10+2+1, 14+10+3+1, 14+11+1, 14+11+2+1, 14+11+3+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+4+3+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+5+3+1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+6+3+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+3+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3+1, 15+9+1, 15+9+2+1, 15+9+3+1, 15+10+1, 15+10+2+1, 15+10+3+1,15+11+1, 15+11+2+1, 15+11+3+1, 16+1, 17+1;

[0056] Na lista acima os números se referem às formas de realização de acordo com a sua numeração fornecida acima a etapa que "+" indica a dependência de uma outra forma de realização. As formas de realização individualizadas diferentes são separadas por vírgulas. Em outras palavras, "15 + 11 + 2 + 1", por exemplo, se refere à forma de realização 15) dependendo da forma de realização 11), dependente da forma de realização 2), dependendo da forma de realização 1), isto é, forma de realização "15 + 11 + 2 + 1" corresponde aos compostos da fórmula (I) de acordo com a realização 1) ainda limitada por todas as características das formas de realização 2), 11) e 15).

[0057] 19) Uma outra forma de realização se refere a compostos da fórmula (I) que são selecionados a partir de: N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4-isopropil-fenil)- acetamida; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4-isopropil- fenil)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1H-indol-6-il)- acetamida; 2-(4-ciclobutóxi-fenil)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; 2-(4-ciclopropóxi-fenil)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(ciclopropil (metil) amino)-piridin-3-il]-N-[2-(3,4-diflúor- benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[2-(3,4-diflúor- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]- acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(1-metóxi- etil)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-flúor- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1H-indol-5-il)- acetamida; 2-(6-dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[6-(3,3-diflúor- pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin-1-il- piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3,3-trimetil-2- oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-metóxi- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(3,3-dimetil-2- oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4-oxetan-3-il- fenil)-acetamida; 2-(4-isopropil-fenil)-N-[2-(4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; 2-(4-isopropil-fenil)-N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4- il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4-isopropil-fenil)- acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-etil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3-dimetil-1H- indazol-5-il)-acetamida; 2-(3-ciclopropil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(1-butil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(34-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(2-metil-1H- indol-5-il)-acetamida; 2-(3-Butil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(34-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-isopropil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-propil-1H- indazol-5-il)-acetamida; 2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(34-diflúor-benzil)- 2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- pirazol [3,4-b] piridin -5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(3-trifluormetil- 1H-indazol-5-il)-acetamida N-[2-(4-etóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-indol- 5-il)-acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-etóxi-benzil)- 2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-etóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-metil-oxetan- 3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-etóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; N-[2-(4-etóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4-isopropil-fenil)- acetamida; N-[2-(4-etóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin-1-il- piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-etóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; 2-(6-dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(3 - dimetóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(3,4-dimetóxi- benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(3,4-dimetóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4- il]-acetamida; N-[2-(3,4-dimetóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4-isopropil- fenil)-acetamida; N-[2-(34-dimetóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin-1- il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-indol- 5-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-[4-(3-metil-oxetan-3- il)-fenil]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-(6-pirrolidin-1-il- piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indol-5-il)-acetamida; 2-(6-dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]acetamida; N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin-1-il- piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-indol- 5-il)-acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-metil-benzil)- 2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-[4-(3-metil-oxetan-3- il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-(6-pirrolidin-1-il- piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[6-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)- acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-(1-metil- 1H-indol-5-il)- acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- metil-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] metil-1H-indazol-5-il)- acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-{2-[4-(2-metóxi-etóxi)-benzil]-2H-[1,2,3] triazol-4-il}-acetamida; N-{2-[4-(2-metóxi-etóxi)-benzil]-2H-[1,2,3] triazol-4-il} -2-(1- metil-1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-difluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; N-[2-(4-difluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; 2-(1-Metil-1H-indol-5-il)-N-[2-(4-trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(1-Metil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(4-trifluormetoxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-[4-(3-metil-oxetan-3-il)-fenil]-N-[2-(4-trifluormetoxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-flúor-benzil)- 2H-[1,2,3] triazol-4 -il]-acetamida; 2-(6-dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[6-(3,3-diflúor- pirrolidin-1-il)-pyridin- 3-il]-acetamida; N-[2-(4-ciano-benzil)-2H-[1,2,3] piridin-3- il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] 5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1, 3-dimetil-1H- indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1, 3-dimetil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-etil-1H-indazol- 5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-propil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1, 3-dimetil-1H- indol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4- (oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(3,3-diflúor-ciclobutilmetóxi) fenil]-N-[2-(4-flúor-3-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-il]- acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]- acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; 2-[4-(3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(4-flúor-3-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-flúor-3- metóxi-benzil)-2H-[1,2, 3] triazol-4-il]- acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)- fenil]-acetamida; 2-(1-etil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4- (oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]- acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; 2-[4-(3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(3-flúor-4-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(3-flúor-4- metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il] acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)- fenil]-acetamida; 2-(1-etil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]- acetamida; 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-N-[2-(3-flúor-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(oxetan- 2-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutylmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluorometil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1 ,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutoxy)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-flúor- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-etil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; 2-[4-(3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-ila ]-acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[6- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]- acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1- etil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1, 3- dimetil-1H-indol-5 -il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; 2-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-N-[2-(4-ciano-3-flúor-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-flúor-5-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- trifluormetil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(5-flúor-6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H- 1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H- 1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H- 1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H- 1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutóxi)-fenil]- acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H- 1,2,3] triazol-il]-2-[6-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin -3-il]- acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-etil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1, 3- dimetil-1H-indazol-5-il )-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-(6-pirrolidin- 1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-(1,3-dimetil- 1H-indol-5-il)- acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(3-ciano-4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-flúor- oxetan-3-ilmetóxi)- fenil]-acetamida; N-[2-(4-ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-1-metil-ciclobutilmetóxi) fenil]- acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indazol-5-il )-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-difluormetoxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-difluormetoxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-difluormetoxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-difluormetoxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] (1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; N-[2-(4-difluormetoxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[6- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(4-difluormetoxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] tnazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4- (1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; 2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(3-flúor-4- trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1-etil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi-benzil)- 2H-[1,2,3] triazol4-il]-acetamida; 2-(1,3-Dimetil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi- benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetoxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-metil-oxetan- 3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-flúor-oxetan- 3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1-trifluormetil- ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3-diflúor- ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3-diflúor-1- metil-ciclobutilmetóxi)-fenil]- acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-flúor-oxetan- 3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[3-metil-4- (2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3 fluor- oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-[4-(3-flúor- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)- acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-[4-(3-metóxi- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[6-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]- acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)- acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indazol-5- il)-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-[6-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]- acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)- fenil]-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-6-il)- acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol- 4-il]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(34-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(34-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-[6-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)- piridin-3-il]- acetamida; N-[2-(34-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-etil- 1H-indazol-5-il)- acetamida; N-[2-(34-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(34-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3 -il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-(1- metil-1H- indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-[4-(3- metóxi-oxetan-3-il)- fenil]-acetamida N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]- acetamida; 2-[4-(3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-ila]-acetamida 2-[4-(1-ciano-ciclopropil)-fenil]-N-[2-(4-ciano-3-flúor-benzil)-2H- [1,2,3] triazol-4-ila ]-acetamida; N-(2-(4-ciano-3-fluorbenzil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(4- (pentafluorssulfanil) fenil) acetamida; N-[2-(4-ciano-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-il]-2-[4-(3-flúor- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3-metóxi- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3-diflúor- ciclobutilmetóxi)-fenil]-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(34-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1, 3- dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- tnfluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[3-metil- 4-(2,2,2-triflúor-etóxi-acetamida; N-[2-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(1, 3- dimetil-1H-indol-5-il )-acetamida; 2-(4-t-Butil-fenil)-N-[2-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida; N-[2-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-(5-flúor- 6-pirrolidin-1 -il-piridm-3-il}-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4-(2,2,2- triflúor-1,1-dimetil-etil)-fenil]- acetamida; e N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3] triazol-4-il]-2-[4 -((1S*, 2S*)-2-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]- acetamida.

[0058] Os compostos da fórmula (I) de acordo com formas de realização 1) a 19) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas para administração entérica (especialmente por via oral) ou administração parentérica (incluindo a aplicação tópica ou por inalação).

[0059] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & amp; Wilkins]) ao trazer os compostos descritos da fórmula (I), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, numa forma de administração galênica em conjunto com materiais veículo líquidos ou sólidos adequado, não tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.

[0060] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou transtorno aqui mencionado, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das formas de realização 1) a 19).

[0061] Numa forma de realização preferida da invenção, a quantidade administrada está compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, particularmente entre 5 mg e 500 mg por dia, mais particularmente entre 25 mg e 400 mg por dia, especialmente entre 50 mg e 200 mg por dia.

[0062] Sempre que o termo "entre" for usado para descrever uma gama numérica, deve ser entendido que os pontos finais da gama indicada são expressamente incluídos no intervalo. Por exemplo: se um intervalo de temperatura for descrito como sendo entre 40°C e 80°C, isto significa que os pontos da extremidade 40°C e 80°C são incluídos na gama; ou se uma variável for definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isto significa que a variável é o número inteiro 1,2, 3, ou 4.

[0063] A não ser que usados em relação a temperaturas, o termo "cerca de" (ou, alternativamente, o termo "em torno") colocado antes de um valor numérico "X" se refere na aplicação de corrente a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e preferencialmente a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. no caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de uma temperatura de "Y" se refere na aplicação de corrente a um intervalo que se estende do Y temperatura de menos 10°C a Y mais de 10°C, e de preferência a um intervalo que se estende a partir de Y menos 5°C e Y mais de 5°C.

[0064] Para evitar qualquer dúvida, se compostos são descritos como úteis para a prevenção ou tratamento de certas doenças, tais compostos são também adequados para utilização na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento das referidas doenças.

[0065] Os compostos da fórmula (I) como definidos em qualquer uma das formas de realização 1) e 19) são úteis para a prevenção ou tratamento de doenças ou transtornos em que os canais de cálcio T estão envolvidos.

[0066] Tais doenças ou transtornos em que os canais de cálcio T estão envolvidos podem ser definidos como incluindo, em particular: • epilepsia (nomeadamente a ausência de epilepsia, ausência infantil e outras formas de epilepsia generalizada idiopática, epilepsia do lobo temporal); • transtornos do sono e perturbações do sono; • dor (dor nomeadamente inflamatória, dor neuropática, dor periférica, dor crônica associada com lesão axonal periférica); • doenças neurológicas e doenças (tremores nomeadamente essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, transtornos neurodegenerativos, autismo, dependência de drogas); • doenças cardiovasculares e transtornos (nomeadamente hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita, bloqueio cardíaco); • câncer; • diabetes e neuropatia diabética; e • infertilidade e disfunção sexual.

[0067] Notavelmente tais doenças ou transtornos em que os canais de cálcio T estão envolvidos referem-se a epilepsia, transtornos neurológicos, e dor. De preferência, tais doenças ou transtornos referem-se a epilepsia e dor.

[0068] O termo "epilepsia" descreve crises recorrentes não provocadas, em que o termo "apreensão" se refere a uma excessiva e/ou atividade neuronal hipersincrônica elétrica. Diferentes tipos de "epilepsia" são descritos, por exemplo, em [Berg e outros, Epilepsia. 2010; 51 (4): 676-685], cuja referência é aqui incorporada por referência. O termo "epilepsia", tal como aqui utilizado se refere preferencialmente a epilepsia de ausência, ausência infantil e outras formas de epilepsia generalizada idiopática, epilepsia do lobo temporal.

[0069] O termo "dor" se refere preferencialmente a dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, e dor crônica associada com lesão axonal periférica.

[0070] O termo "doenças neurológicas e perturbações" se refere preferencialmente aos tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, transtornos neurodegenerativos, autismo, dependência de drogas.

[0071] O termo "doenças e transtornos cardiovasculares" se refere preferencialmente a hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita, bloqueio cardíaco.

[0072] Os compostos da fórmula (I) tal como definidos nas formas de realização 1) a 19) são também úteis num método de redução da concentração de cálcio em células neuronais, e em que a referida redução do cálcio é obtida através do bloqueio dos canais t de cálcio presentes em tais células neuronais; o dito método compreendendo a administração de um composto da fórmula (I) tal como definido nas formas de realização 1) a 19).

[0073] Os compostos da fórmula (I) tal como definidos nas formas de realização 1) a 19) também são úteis num método para diminuir as descargas de disparo de ruptura de uma célula neuronal e em que a referida diminuição de disparo de ruptura é obtida através do bloqueio do canal T de cálcio; o dito método compreendendo a administração de um composto da fórmula (I) tal como definido nas formas de realização 1) a 19).

Preparação de compostos da fórmula (I):

[0074] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pelos métodos abaixo indicados, pelos métodos indicados na parte experimental abaixo, ou por métodos análogos. As condições reacionais ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na arte através de procedimentos de otimização de rotina. Nos esquemas abaixo, os grupos genéricos X, Y, R1, R2, (R4)n, e (R5)m são como definidos para os compostos da fórmula (I). Em alguns casos, os grupos genéricos R1, R2, (R4)n e (R5)m podem ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas e isso irá exigir a utilização de grupos protetores (PG). A utilização de grupos protetores é bem conhecido na arte (vide por exemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para os fins desta discussão, presume-se que tais grupos de proteção, se necessário estão no lugar. Em alguns casos, o produto final pode ser ainda modificado, por exemplo, por manipulação dos substituintes de modo a obter um novo produto final. Estas manipulações podem incluir, mas não se limitam às reações de redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise que são normalmente conhecidas dos especialistas na técnica. Os compostos obtidos podem também ser convertidos nos seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis de uma forma conhecida propriamente.

[0075] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por meio de um acoplamento de amida como etapa final (Esquema 1). Em geral, o ácido carboxílico correspondente (IV) pode ser ativado para o cloreto de ácido correspondente, tipicamente com cloreto de oxalila. Alternativamente, o ácido carboxílico (IV) pode ser diretamente acoplado à amina (III), utilizando um reagente de acoplamento, tipicamente, HATU ou HBTU. Em certos casos, dois produtos de acoplamento podem ser formados e são separados por HPLC de preparação. Esquema 1

[0076] O aminotnazol pnmario desejado (Hl) pole ser preparado a partir do nitrotriazol (V) correspondente através de uma alquilação (composto de tipo (VI)) e uma etapa de redução. Para a etapa de redução zinco ou de ferro são utilizados preferencialmente. Esquema 2

[0077] Aminotriazóis do tipo (III) podem ser preparados através de um rearranjo de Curtius, bem como (Esquema 3). Um éster adequado do ácido triazol-3-carboxílico (VIII) pode ser alquilado com o composto (IX). A saponificação conduz ao ácido carboxílico (X), e subsequente rearranjo de Curtius leva ao aminopirazol (III). Esquema 3

[0078] Os cloretos de benzila correspondentes, brometos de benzila, ou mesilatos de benzila necessários para as etapas de alquilação descritas nos Esquemas 2 (V ^ VI) e 3 (VIII ^ IX) podem ser preparados de acordo com procedimentos padrão da literatura ou como descrito nos exemplos a seguir.

[0079] Uma terceira possibilidade para preparar um composto do tipo III inicia com 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (Esquema 4). Uma N- alquilação conduz a um composto de tipo (XI). A redução seletiva de um brometo com, por exemplo, 'PrMgCl (P. Wipf e outros, Org. Lett. 2010, 12 (20), 4632-4635) conduz a um composto do tipo (XII), e uma aminação Ullman conduz a um composto do tipo (III). Esquema 4

[0080] Os ácidos carboxílicos do tipo (IV) podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos. Em particular, um acoplamento Negishi (Esquema 5), ou um acoplamento carbono-carbono semelhante entre uma (hetero) brometo de arila de tipo (XIII) e brometo de (2-(t-butóxi)-2- oxoetil)zinco (II) conduz ao éster do tipo (XIV). A hidrólise, geralmente sob condições ácidas, conduz ao ácido do tipo (IV). Brometo de tipo (XIII) é ou comercialmente disponível, ou pode ser preparado de acordo com procedimentos conhecidos (vide parte experimental). Esquema 5

[0081] Alternativamente, um ácido benzóico do tipo (XV) pode ser transformado em um ácido do tipo (IV) através de um rearranjo de Wolff (Esquema 6). O ácido do tipo (XV) pode ser reduzido a um álcool do tipo (XVI). Este álcool pode ser então ativado para um composto do tipo (XVII), em que LG representa um grupo de abandono, tal como cloreto, brometo, mesilato de tosilato, e homologado para nitrila de tipo (XVIII): Hidrólise seria, então, conduzida ao ácido do tipo (IV). Esquema 6

[0082] Sempre que necessário, os substituintes R1, R2, R4 e/ou R5 pode estar presente como precursores do material de partida, e podem ser transformados por transformações de rotina adicionais durante as vias sintéticas aqui apresentadas.

[0083] Sempre que os compostos da fórmula (I) são obtidos sob a forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando métodos conhecidos de um versado na arte: por exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-O1 (R,R) (10 μm), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm), ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μm), IC (5 μm) ou coluna AD-H (5 μm). Condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina tal como trietilamina ou dietilamina) e eluente B (heptano), a uma vazão de 0,8 a 150 mL/min.

PARTE EXPERIMENTAL

[0084] Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não limitam o seu âmbito. Abreviaturas: (como aqui descrito e na descrição acima) Ac - acetila aq. - aquoso Bn - benzila Bu - Butila CAS - sistema abstrato químico comb.- combinado conc. - concentrado dba - dibenzilidenoacetona DBU - 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DIBAL - hidreto de diisobutilalumínio DIPEA - diisopropiletilamina DMA - Dimetilacetamida DMEM - meio de Eagle modificado da Dulbeco DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - Dimetilssulfóxido DPPF - 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno EDTA - ácido etilenodiamina tetraacético eq. - equivalente et - etila ET2O - éter dietílico EtOAc - acetato de etila EtOH - etanol FC - cromatografia flash h - Hora HATU - Hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b] piridina 3 óxido (CAS 148893-10-1) HBTU - O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluor- fosfato de (CAS 94790-37-1) HPLC - cromatografia líquida de alto rendimento 'Bu - iso-butila 'Pr - iso-propila LC - cromatografia líquida Me - metila MeOH - metanol mesila - metanossulfonila MH+ - massa da molécula protonada min. = minuto MS = espectroscopia de massa NMR = ressonância magnética nuclear org. - orgânico PBS - Solução Salina Tamponada com Fosfato ph = fenila Q-Phos - 1,2,3,4,5-Pentafenil-1'-(di-t-butilfosfino) ferroceno (CAS 312959-24-3) rt - temperatura ambiente sat. - saturado sol. - solução TBDMS - t-butildimetilsilila tBu - t-Butil TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoracético THF - tetraidrofurano TLC - cromatografia em camada fina tR - tempo de retenção X-Phos - 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (CAS 564483-18-7)

Preparação dos Exemplos Procedimentos Gerais

[0085] Procedimento geral 9 para a N-alquilação de uma piridina. Uma mistura de 2,5-dibromopiridina, uma amina, e DBU em DMSO é agitada a 80°C até a reação estar completa. A amina e DBU podem precisar ser adicionados por diversas vezes. A mistura é deixada resfriar até a temperatura ambiente, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC rende o produto desejado.

Condições analíticas para LC-MS

[0086] A não ser que notificado de outra forma, foram usadas as seguintes condições para dados de LC-MS analítica: Condições 1: Ascentis Express C18 2,7 μm 2,1 x 30 mm, 5% de CH3CN/95% de H2O com 0,05% de NH4OH ^ 95% CH3CN ao longo do 2,0 min., 1,4 mL/min. Condições 2: Coluna Waters Atlantis T3, C18, 5 μm, 4,6 x 30 mm, 5% de CH3CN/95% de H2O com TFA a 0,04% ^ 100% CH3CN ao longo de 1,0 min., 4,5 mL/min. Condições 3: coluna Zorbax SB-AQ, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm, 5% de CH3CN/95% de H2O com TFA a 0,04% ^ 100% de CH3CN ao longo de 1,0 min., 4,5 mL/min. Condições 4: C18 Waters XBridge, 2,5 μm, 4,6 x 30 mm, 5% de CH3CN/95% de H2O com TFA a 0,04% ^ 100% de CH3CN ao longo de 1,0 min., 4,5 mL/min. Condições 5: Coluna UPLC ACQUITY CSH C18 1,7 μm 2,1 x 50 mm da Waters passando por termostato em Acquity UPLC Column Manager a 60°C. Eluentes: A1: H2O + 0,05% de HCOOH; B1: CH3CN + 0,045% de HCOOH. Método: Gradiente: 2% de B, 98% de B durante 2,0 min. Fluxo: 1,0 mL/min.

HPLC preparativa

[0087] A mistura de reação pode muitas vezes ser separada por HPLC preparativa. Um versado na técnica irá encontrar condições adequadas para cada separação.

FC automatizada

[0088] Cromatografia flash clássica é muitas vezes substituída por sistemas automatizados. Isto não altera o processo de separação por si só. Um versado na técnica será capaz de substituir um processo FC clássico por um automatizado, e vice versa. Sistemas automatizados típicos podem ser utilizados, uma vez que são fornecidos por Buchi, ISCO (Combiflash), ou Biotage por exemplo.

Preparações

[0089] 4-Ciano-3,5-difluorbenzil metanossulfonato. Uma mistura de 2,6-diflúor-4-(hidroximetil) benzonitrila (documento WO 2003101423, 1,20 g, 7,10 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) é resfriada a 0°C. TEA (1,48 mL, 10,6 mmol) e cloreto de mesila (0,61 mL, 7,8 mmol) são adicionados. A mistura é agitada a 0°C durante 30 min., e a NaHCO3 aquoso, saturado é adicionado. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (1 x), secas sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o produto do título em bruto.

[0090] 4-(Hidroximetil)-2-metilbenzonitrila. A uma solução de álcool 4-bromo-3-metilbenzila (1047 mg, 5 mmol) em DMF (10 mL) são adicionados Zn (CN)2 (330 mg, 2,75 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,109 mmol), DPPF (75 mg, 0,135 mmol) e poli (metilhidrosiloxano) (0,11 mL). A mistura resultante é agitada a 150°C em um micro-ondas durante 40 min. A reação é repetida duas vezes usando as mesmas condições e quantidades. As 3 misturas reacionais combinadas são filtradas através de Celite, e o bolo é enxaguado com EtOAc. O filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por FC automatizado (FlashMaster, EtOAc/heptano a 0: 00 ^ 60:40)) para se obter o produto do título. LC-MS: tR = 0,62 min., 3 condições.

[0091] 4-Ciano-3-metilbenzil metanossulfonato. A 0°C, TEA (2,55 mL, 18,3 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,04 mL, 13,4 mmol) são adicionados a uma solução de 4-(hidroximetil)-2-metilbenzonitrila (1.900 mg, 12,2 mmol) em CH2Cl2 (31,5 mL). A mistura é agitada a 0°C durante 2 h. A mistura é resfriada bruscamente pela adição de NaHCO3 aquoso, saturado e a mistura é extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para se obter o produto do título em bruto.

[0092] 2-Flúor-5-(hidroximetil) benzonitrila. A uma solução de álcool 3-bromo-4-fluorbenzila (0,609 mL, 5,00 mmol) em DMA (10 mL) é adicionado Zn(CN)2 (323 mg, 2,75 mmol,), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,109 mmol), DPPF (77,3 mg, 0,135 mmol) e poli (metilidrosiloxano) (0,11 mL). A mistura resultante é agitada a 150°C em um micro-ondas durante 40 min. A reação é repetida duas vezes usando as mesmas condições e quantidades. As 3 misturas reacionais combinadas são filtradas através de Celite, o bolo é enxaguado com EtOAc, e o filtrado é concentrado em vácuo. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, coluna de 40 g, fluxo 40 mL/min., EtOAc/heptano a 5:95 ^ 60:40) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,59 min., 3 condições.

[0093] 3-Ciano-4-fluorbenzil metanossulfonato. A 0°C, TEA (3,13 mL, 22,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,28 mL, 16,5 mmol) são adicionados a uma solução de 2-flúor-5-(hidroximetil) benzonitrila (2,27 g, 15,0 mmol) em CH2Cl2 (39,3 mL). A mistura é agitada a 0°C durante 30 min. A mistura é resfriada bruscamente pela adição de NaHCO3, aquoso, saturado e é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto título bruto.

[0094] (4-(Difluormetóxi)-3-fluorfenil)metanol. Uma solução de 3- flúor-4-difluormetoxibenzaldeído (5,00 g, 26,3 mmol) em MeOH (70,0 mL) é resfriada a 0°C. NaBH4 (1,49 g, 39,4 mmol) é adicionado em porções. Após a adição, a mistura foi agitada durante 3 dias, enquanto aquecia até a temperatura ambiente. Água (10 mL) é adicionada. A mistura é extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados em pressão reduzida para se obter o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,69 min., 3 condições.

[0095] 4-(Bromometil)-1-(difluormetóxi)-2-fluorbenzeno. A uma solução de (4-(difluormetóxi)-3-fluorfenil) metanol (2,00 g, 10,4 mmol) em THF (80 mL) a 0°C são adicionados PPh3 (3,00 g, 11,5 mmol) e CBr4 (4,32 g, 13,0 mmol) . A mistura é agitada durante a noite enquanto aquecida até à temperatura ambiente. A mistura é filtrada, e o filtrado é partilhado entre EtOAc e NH4Cl aquoso, saturado. A camada orgânica a é seca sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, gel de sílica, EtOAc/heptano 1:99 ^ 85:15) produz o produto do título. LC-MS:. tR = 0,89 min., 3 condições.

[0096] (3-Flúor-4-(trifluormetóxi) fenil) metanol. NaBH4 (1,36 g, 36,0 mmol) é adicionado em porções a uma solução de 3-flúor-4- (trifluormetóxi)benzaldeído (5,00 g, 24,0 mmol) em MeOH (80 mL) a 0°C. A mistura é agitada durante 3 h enquanto aquecida até à temperatura ambiente. Adiciona-se água cuidadosamente e os solventes são parcialmente removidos em pressão reduzida. O resíduo é extraído com CH2Cl2 (2 x). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o produto do título em bruto. LC- MS:. tR = 0,77 min., 3 condições.

[0097] 4-(Bromometil)-2-flúor-1-(trifluormetóxi) benzeno. A uma solução de (3-flúor-4-(trifluormetóxi) fenil) metanol (4,50 g, 21,4 mmol) em THF (80 mL) a 0°C são adicionados PPh3 (6,18 g, 23,6 mmol) e CBr4 (8,88 g, 26,8 mmol). A mistura é agitada durante 4 h enquanto se aquecia até à temperatura ambiente. A mistura é filtrada, e o filtrado é partilhado entre EtOAc e NH4Cl saturado, aquoso. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Büchi, gel de sílica, EtOAc/heptano 1:99 ^ 85:15) produz o produto do título. LC-MS:. tR = 0,94 min., 3 condições.

[0098] 5-(Hidroximetil)-2-metilbenzonitrila. Para uma solução de (3-bromo-4-metilfenil) metanol (3,02 g, 15,0 mmol) em DMA (30 mL) são adicionados Zn (CN)2 (989 mg, 8,25 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg, 0,328 mmol), DPPF (225 mg, 0,406 mmol) e poli (metilidrosiloxano) (0,33 mL). A mistura resultante é agitada a 150°C durante a noite. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e o bolo é enxaguado com EtOAc. O filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por FC automatizado (Flashmaster, de 100 g de gel de sílica, 45 mL/min., EtOAc/heptano a 0:100 ^ 60:40) para se obter o produto do título. LC-MS: tR = 0,62 min., 3 condições.

[0099] 3-ciano-4-metilbenzil metanossulfonato. A 0°C, TEA (2,1 mL, 15,1 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,858 mL, 11,1 mmol) são adicionados a uma solução de 5-(hidroximetil)-2-metilbenzonitrila (1,48 g, 10,1 mmol) em CH2Cl2 (26 mL). A mistura é agitada a 0°C durante 90 min. A mistura é resfriada bruscamente pela adição de NaHCO3 aquoso, saturado, e é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para se obter o produto do título em bruto.

[0100] 3-Ciano-4-metoxibenzil metanossulfonato. A 0°C, TEA (1,81 mL, 13,0 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,741 mL, 9,55 mmol) são adicionados a uma solução de 5-(hidroximetil)-2-metoxibenzonitrila (1,50 g, 8,68 mmol) em THF (22 mL). A mistura é agitada durante a noite enquanto aquecia até à temperatura ambiente. A mistura é resfriada a 0°C e TEA (1,81 mL, 13,0 mmol) e cloreto de metano-sulfonila (0,741 mL, 9,55 mmol) são adicionados novamente. A mistura é agitada a 0°C durante 1 h, depois à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura é aquecida até 40°C, e agitada a essa temperatura durante a noite. A mistura é resfriada bruscamente por adição de solução aquosa de NaHCO3 e extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo de modo a obter o produto do título em bruto.

[0101] (3,4-Diflúor-5-metoxifenil)metanol. Complexo borano-THF (1 M em THF, 53,2 mL, 53,2 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução de ácido 3,4-diflúor-5-metoxibenzóico (5,00 g, 26,6 mmol) em THF (136 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é diluída com EtOAc (180 mL) e salmoura (25 mL) é adicionada. As camadas são separadas e a fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo de modo a obter o produto do título em bruto. LC-MS:. tR = 0,66 min., 3 condições.

[0102] 3,4-Diflúor-5-metoxibenzil metanossulfonato. A 0°C, TEA (5,16 mL, 37 mmol) e cloreto de metanossulfonila (2,11 mL, 27,2 mmol) são adicionados a uma solução de (3,4-diflúor-5-metoxifenil) metanol (4,37 g, 24,7 mmol) em CH2Cl2 (64 mL). A mistura é agitada a 0°C durante 2 h. A mistura é resfriada novamente a 0°C e TEA (5,16 mL, 37 mmol) seguido de cloreto de mesila (2,11 mL, 27,2 mmol) são adicionados. A mistura é agitada a 0°C durante 90 min., em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é saturada por meio da adição de NaHCO3 saturado, aquoso e é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por FC automatizado (100 g de sílica-gel, fluxo: 45 mL/min, EtOAc/heptano a 0:100 ^ 30:70) para produzir o produto do título em bruto.

[0103] 4-(Hidroximetil)-2-metoxibenzonitrila. A uma solução de 2- bromo-5-hidroximetil-anisol (0,74 mL, 5 mmol, 1 eq) em DMA (10 mL) são adicionados Zn(CN)2 (330 mg, 2,75 mmol Pd2(dba)3 (100 mg, 0,109 mmol), DPPF (75 mg, 0,135 mmol) e poli (metilidrosiloxano) (0,11 mL). A mistura resultante é agitada a 150°C num forno de micro-ondas durante 40 min. A reação é repetida duas vezes usando as mesmas condições e quantidades. A mistura de reação é filtrada através de Celite, o bolo é enxaguado com EtOAc e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por FC automatizado (Combiflash, 24 g de sílica-gel, fluxo: 35 mL/min, EtOAc/heptano a 0:100 ^ 50:50) para se obter o produto do título. LC-MS:. tR = 0,60 min., 3 condições.

[0104] 4-Ciano-3-metoxibenzil metanossulfonato. A 0°C, TEA (3,07 mL, 22,1 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,26 mL, 16,2 mmol) são adicionados a uma solução de 4-(hidroximetil)-2-metoxibenzonitrila (2,40 g, 14,7 mmol) em CH2Cl2 (40 mL). A mistura é agitada a 0°C durante 30 min. A mistura é resfriada bruscamente pela adição de NaHC3 aquoso, saturado e é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para se obter o produto do título em bruto.

[0105] Procedimento geral para a preparação de aminotriazol de 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol. K2CO3 (2 eq.) é adicionado a uma solução de 4,5- dibromo-2H-1,2,3-triazol (1 eq) em DMF (0,1 M - 0,5 M) à temperatura ambiente. O brometo de benzila, cloreto de benzila, ou metanossulfonato de benzila desejado (1 eq) é adicionado lentamente, e a mistura é agitada até à conclusão da reação (1 h - por toda noite). Os solventes são parcialmente removidos em pressão reduzida, e o resíduo é dividido entre água e EtOAc. A camada aquosa é extraída com EtOAc (4 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o produto bruto 2-benzil-4,5- dibromo-2H-1,2,3-triazol. O produto é purificado por FC opcionalmente automatizado (sílica-gel, EtOAc/heptano mistura de de solventes).

[0106] Uma solução de 2-benzil-4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (1 eq.) em THF (0,20-0,25 M) é resfriada a -5°C a -25°C (por vezes, de -78°C). iPrMgBr (2M em THF, 2,1 eq) é adicionado, e a reação é deixada aquecer até - 10°C - temperatura ambiente. Depois do desaparecimento do material de partida (0,33 h - 6 horas), é adicionado NH4Cl. A mistura é diluída com Et2O, e as fases são separadas. A camada aquosa é lavada com Et2O (2 x). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4 filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (sílica-gel, EtOAc/heptano mistura de solventes) rende o 2-benzil-4-bromo-2H- 1,2,3-triazol desejado.

[0107] Uma mistura de 2-benzil-4-bromo-2H-1,2,3-triazol (1 eq.) e Cu (0,08 eq.) em NH4OH a 25% aquoso (10 eq.) é agitada a 90-110°C até a reação estar completa (18 h - 6 dias). A mistura é resfriada até à temperatura ambiente, e adicionou-se EtOAc. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida para produzir o produto em bruto desejado 2-benzil-2H-1,2,3-triazol-4-amina.

[0108] Seguindo este procedimento, os compostos que se seguem foram preparados:

[0109] Procedimento geral para a preparação de aminotriazolo de 4-nitro-2H-1,2,3-triazol. Uma solução de 4-nitro-1,2,3-triazol (9,6% em DMF, 1 eq.) é diluída em DMF para cerca de 0,25 M. DIPEA (2 eq.) é adicionado. Após 45 min., adiciona-se o brometo de benzila, cloreto de benzila, ou mesilato de benzila desejado (1,1 eq). A mistura é agitada a 50°C até a reação estar completa (24 h). A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e é submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do resíduo por meio de FC automatizado (gel de sílica, EtOAc/heptano) originou o derivado de 2-benzil-4-nitro-2H-1,2,3-triazol desejado.

[0110] Uma mistura do derivado de partida 2-benzil-4-nitro-2H- 1,2,3-triazol (1 eq), Fe (pó, malha 325, 3 eq) e NH4Cl (5 eq) numa mistura 1:2 de água e EtOH (0,2 M) é aquecida a 80°C e agitada a esta temperatura até a reação estar completa (1 h). A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e os solventes são parcialmente removidos sob pressão reduzida. O resíduo é partilhado entre CH2Cl2 e água. A camada aquosa é extraída com CH2Cl2 (4 x). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o derivado de 2-benzil-2H-1,2,3-triazol-4-amina desejado.

[0111] Seguindo este procedimento, os compostos que se seguem foram preparados:

[0112] Procedimento geral para a preparação de aminotriazol a partir de 2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila ou etila. Uma solução de metil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (1 eq.) em DMF (0,1-0,2 M) é resfriada a 0°C. NaH (suspensão 55% em óleo, cerca de 1,15 eq) é adicionado, e a mistura é agitada a 0°C durante 15-45 min. O brometo de benzila, cloreto de benzila, ou mesilato de benzila desejado (1,1 eq) é adicionado. A mistura é agitada até o consumo do material de partida (6-24 h) enquanto se aquecia até à temperatura ambiente. Se necessário, a mistura pode ser aquecida até 60°C. A mistura é submetida a partição entre NaHCO3 aquoso, saturado e EtOAc. A camada aquosa é extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (1 x), secas sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do resíduo por meio de FC automatizado (gel de sílica, EtOAc/heptano) ou HPLC de fase reversa (CH3CN/água) proporciona o desejado derivado de 2-benzil-2H-1,2,3-triazol-4- carboxilato de metila ou etila.

[0113] 1 M de LiOH aquoso (4-5 eq) é adicionado a uma solução de derivado de 2-benzil-2H-1,2,3-triazol-4- carboxilato de metila ou etila desejada de (1 eq.) em uma mistura 5:1 de THF e MeOH (0,05 M). A mistura é agitada à temperatura ambiente após consumo do material de partida (1 h - pó toda noite). Os solventes são parcialmente removidos em pressão reduzida, e o resíduo é acidificado para pH 4 com 21M HCl aquoso. Extração contínua com CH2Cl2 conduz a uma camada orgânica que é seca sobre MgSO4 e filtrada. A remoção dos solventes em pressão reduzida origina o derivado do ácido 2- benzil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico desejado. Condições de saponificação alternativas, como por exemplo, NaOH aquoso/EtOH + THF também podem ser usadas.

[0114] TEA (2 eq.) e (PhO)2P(O)N3, (1,2 eq.) são adicionados a uma solução de derivado do ácido 2-benzil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico desejado (1 eq.) em tolueno (0,05-0,1 M) à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 80°C sob agitação, e Me3Si(CH2)2OH (1,5 eq.) é adicionado. A mistura é agitada a 90 - 100°C até o consumo dos materiais de partida (2-4 h). A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do resíduo por meio de FC automatizado (gel de sílica, EtOAc/heptano) originou o derivado de carbamato de 2-(trimetilsilila) (2-benzil-2H-1,2,3-triazol-4-il).

[0115] TBAF (1,5 eq.) é adicionado lentamente a uma solução do derivado de carbamato de 2-(trimetilsilil)etil(2-benzil-2H-1,2,3-triazol-4-il) (1 eq.) em THF (0,25-0,5 M) a 0°C . A mistura é agitada até o consumo do material de partida (1 h - 24 h) enquanto se aquecendo até à temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre EtOAc e Na2CO3 aquoso a 10%. A camada orgânica é lavada com solução aquosa a 10% de Na2CO3 (4 x), seca sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter a 2-benzil-2H- 1,2,3-triazol-4-amina desejada.

[0116] Seguindo este procedimento, os compostos que se seguem foram preparados: 1) A partir de metanossulfonato de 4-ciano-3,5-difluorbenzila, com o deslocamento de um átomo de flúor com MeOH durante a saponificação. 2) Condições: A uma solução do éster (2.460 mg, 10,1 mmol) em THF (50 mL) é adicionado 1 M HCl (150 mL). A solução é aquecida a 75°C durante 28 h. A mistura é parcialmente evaporada em pressão reduzida. O resíduo é diluído com solução aq. 2M de HCl, e extraído com CH2Cl2 (6 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para se obter o produto desejado em bruto.

[0117] Acetato de 2-(4-ciclobutoxifenil)metila. Bromociclobutano (500 mg, 3,70 mmol) e K2CO3 (1,25 g, 9,03 mmol) são adicionados a uma solução de 4-hidroxifenilacetato de metila (500 mg, 3,01 mmol) em DMF (5 mL). A mistura é agitada a 100°C durante 4 h, e deixa-se resfriar até à temperatura ambiente. Os solventes são parcialmente removidos em pressão reduzida, e o resíduo é purificado por FC automatizado (gel de sílica, EtOAc/heptano) para se obter o produto do título. LC-MS: tR = 0,89 min., 3 condições.

[0118] Acetato de 2-(4-(vinilóxi) fenil) metila. Uma mistura de metil-4-hidroxifenilacetato de metila (1,66 g, 10 mmol), acetato de vinila (1,84 mL, 20,0 mmol), cloro (1,5-ciclo-octadieno) irídio (l) dimero (133 mg, 0,20 mmol) e Na2CO3 (636 mg, 6,00 mmol) em tolueno (10 mL) é agitada a 100°C durante 2 horas e meia. Subsequentemente, é adicionada água, e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, e concentradas em pressão reduzida. A purificação por FC automatizada (Biotage, 50 g de sílica-gel, EtOAc/heptano 1:9 ^ 4:6, 50 mL/min.) produz o composto em título. LC-MS: tR = 0,83 min. (condições 3).

[0119] 2-(4-ciclopropoxifenil) acetato de metila. A -5°C Et2Zn (1,0 M em hexanos, 4,8 mL, 4,8 mmol) é adicionado a uma solução de 2-(4- (vinilóxi) fenil) acetato de metila (384 mg, 2,00 mmol) e CH2CII (0,525 mL, 7,20 mmol) em CH2Cl2 (15,2 mL). A mistura é agitada entre -5°C e 0°C durante 4 h, e é saturada com uma solução aquosa de NH4Cl. A mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 25 g de sílica-gel, EtOAc/heptano 1: 19 ^ 4:6, 25 mL/min.) produz o composto em título. LC-MS: tR = 0,84 min. (condições 3).

[0120] 5-Bromo-N-ciclopropil-N-metilpiridin-2-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 9 a partir de 2,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), cloridrato de N-ciclopropil metilamina (486 mg, 4,52 mmol), e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL). As mesmas quantidades de cloridrato de N-ciclopropil metilamina, e DBU são adicionadas de novo após 24 h, e a reação está completa após 7 dias. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Büchi, EtOAc/heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g de sílica-gel, fluxo 13 mL/min.) fornece o produto do título.

[0121] 5-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-N-metil-piridin-2-amina. Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (2,00 g, 8,44 mmol), cloridrato de (ciclopropilmetil) metilamina (1,10, 9,03 mmol) e DBU (2,70 mL, 18,1 mmol) em DMSO (30 mL) é agitada a 80°C durante 2 dias. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Büchi, 20 g de sílica-gel, EtOAc/heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 240,96 (condições 3).

[0122] (rac.)-1-bromo-4-(1-metoxietil) benzeno. NaH (55% em óleo, 197 mg, cerca de 4,51 mmol) é adicionado a uma solução de (rac.)-1-(4- bromofenil) etanol (605 mg, 3,01 mmol) em THF (10 mL) a 0°C. A mistura é agitada durante 30 mi.n a 0°C, e Mel (0,94 mL, 15 mmol) é adicionado. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente, e é agitada durante 4 h. Um pouco de água é adicionado, e os solventes são removidos em pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2 e seco sobre MgSO4. A mistura é filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do resíduo por meio de FC automatizado (Büchi, EtOAc/heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92, 20 g de sílica-gel, fluxo 18 mL/min.) fornece o produto do título.

[0123] 5-Bromo-N,N-dietilpiridin-2-amina. Uma mistura de 2,5- dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), dietilamina (0,469 mL, 4,52 mmol) e DBU (0,674 mL, 4,52 mmol) em DMSO (30 mL) é agitada a 80°C durante 2 semanas, enquanto dietilamina (0,469 mL, 4,52 mmol) e DBU (0,674 mL, 4,52 mmol) são adicionados a cada 2 dias. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Büchi, 20 g de sílica-gel, EtOAc/heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 20:80) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,53 min., MH+ = 231,00 (condições 3).

[0124] 5-Bromo-2-(3,3-difluorpirrolidin-1-il) piridina. Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), cloridrato de 3,3 difluorpirrolidina (1,33 g, 9,04 mmol) e DBU (2,70 mL, 18,1 mmol) em DMSO (30 mL) é agitada a 80°C durante 72 h. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Büchi, 20 g de sílica-gel, EtOAc/heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 264,91 (condições 3).

[0125] 5-Bromo-2-(pirrolidin-1-il) piridina. Uma mistura de 2,5- dibromopiridina (2,00 g, 8,44 mmol), pirrolidina (0,698 mL, 8,44 mmol) e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL) é agitada a 80°C durante 4 dias. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Büchi, 20 g de sílica-gel, EtOAc/heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,48 min., MH+ = 229,01 (condições 3).

[0126] 3-(4-Bromofenil)-3-metóxioxetano. 3-(4-Bromofenil) oxetan-3-ol (WO2008156726, 150 mg, 0,65 mmol) é dissolvido em DMF (2,00 mL). A mistura é resfriada a 0°C, e NaH (29 mg, 0,72 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante 1 h a 0°C, e Mel (0,05 mL, 0,79 mmol) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A água é adicionada. A mistura é extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Combiflash, coluna de 24 g, vazão 35 mL/min., EtOAc/heptano a 0:100 ^ 10:90 ^ 30:70) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 205,.30 (condições 3).

[0127] Oxetan-3-ilmetil 4-metilbenzeno-sulfonato. Cloreto de p- toluenossulfonila (370 mg, 1,94 mmol) é dissolvido em piridina (1,62 mL, 20 mmol). 3-Oxetanemetanol (150 mg, 1,62 mmol) é adicionado. A solução é agitada à temperatura durante 3 h. A solução é diluída com EtOAc, e lavada com solução aquosa 0,1 M HCl e com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Combiflash, EtOAc/heptano a 0:100 ^ 50:50) produz o produto do título. LC- MS: tR = 0,75 min., MH+ = 243,12 (condições 3). 3-((4-Bromofenóxi) metil)-3-oxetano. Uma mistura de oxetan-3- ilmetil 4-metilbenzenossulfonato (300 mg, 1,24 mmol), 4-bromofenol (236 mg, 1,36 mmol), Kl (88 mg, 0,43 mmol) e K2CO3 (342 mg, 2,48 mmol) em DMF (1,8 mL) é agitada a 130°C durante 1,5 h. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e é submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3 x), seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g de sílica-gel, EtOAc/heptano a 0: 100 ^ 30:70) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,82 min. (condições 3).

[0128] 3-Difluorciclobutil) metil 4-metilbenzeno-sulfonato. cloreto de p-toluenossulfonila (281 mg, 1,47 mmol) é dissolvido em piridina (1,23 mL). É adicionado 3,3-Difluorciclobutil) metanol (150 mg, 1,23 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução é diluída com EtOAc, e lavada com solução aquosa 0,1 M de HCl e com NaHCO3 saturado, aquoso. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o produto título em bruto. LC-MS: tR = 0,90 min. (condições 3).

[0129] 1-Bromo-4-(3-difluorciclobutil)metóxi)benzeno. Uma mistura de (3,3-difluorciclobutil) 4- metilbenzenossulfonato (227 mg, 0,822 mmol), 4-bromofenol (156 mg, 0,904 mmol), Kl (59 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 (227 mg, 1,64 mmol) em DMF (1,2 mL) é agitada a 130°C durante 2 horas e meia. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e é submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3 x), seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g de sílica-gel, EtOAc/heptano a 0: 100 ^ 30:70) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,97 min. (condições 3).

[0130] (3-Metiloxetan-3-il)metil 4-metilbenzenossulfonato. Cloreto de p-toluenossulfonila (2,17 g, 11,4 mmol) é dissolvido em CH2Cl2 (9,5 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se piridina (1,53 mL, 19 mmol), seguido pelo 3-metil-3- oxetano metanol (0,977 mL, 9,5 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A solução é diluída com CH2Cl2 e lavada com solução aquosa de 0,1 M de HCl e com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Combiflash, EtOAc/heptano a 0:100 ^ 60:40) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 257,17 (condições 3).

[0131] 3-((4-bromofenóxi) metil)-3-metiloxetano. Uma mistura de (3-metiloxetan-3-il) metil 4- metilbenzenossulfonato (500 mg, 1,95 mmol), 4- bromofenol (371 mg, 2,15 mmol), Kl (139 mg, 0,839 mmol) e K2CO3 (539 mg, 3,9 mmol) em DMF (2,8 mL) é agitada a 130°C durante 1 hora e meia. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e é submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3 x), seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, cartucho de 12 g, EtOAc/heptano a 0:100 ^ 30:70) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,87 min. (condições 3).

[0132] 1-Bromo-4-(3,3-difluorciclobutoxi) benzeno. PPh3 (267 mg, 1,02 mmol) é dissolvido em tolueno seco (2 mL) e resfriado a 0°C. Gota a gota, azodicarboxilato de dietila (0,165 mL, 1,02 mmol) é adicionado e a solução amarela clara é agitada a 0°C durante 10 min. Uma solução de 3,3- difluorciclobutanol (100 mg, 0,925 mmol) em tolueno (0,8 mL) é adicionada. Após mistura por mais 10 minutos à temperatura ambiente, 4-bromofenol (160 mg, 0,925 mmol) é adicionado, e a solução é agitada a 100°C durante a noite. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizado (Combiflash, 40 g de sílica-gel, EtOAc/heptano a 0:100 ^ 5:95) originou o produto do título. LC-MS: tR = 0,94 min. (condições 3).

[0133] 5-bromo-3-flúor-2-(pirrolidin-1-il) piridina. A uma solução de 5-bromo-2,3-difluorpiridina (680 mg, 3,51 mmol) em DMSO (20 mL), são adicionados pirrolidina (0,307 mL, 3,68 mmol) e em seguida DBU (1,10 mL, 7,36 mmol). A mistura é aquecida a 80°C e agitada a esta temperatura por um dia. A mistura é resfriada até à temperatura ambiente. A mistura é diluída com uma solução aquosa, saturada de NaHCO3 (200 mL) e EtOAc (200 mL). As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (1 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa, saturada de NaHCO3 (2 x 200 mL), e salmoura (1 x 100 mL), seca sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,85 min., MH+ = 245,09 (condições 3).

[0134] (3-Fluoroxetan-3-il) metil 4-metilbenzenossulfonato. cloreto de p-toluenossulfonila (216 mg, 1,13 mmol) é dissolvido em CH2Cl2 (0,95 mL). Foram adicionados (0,152 mL, 1,89 mmol) e (3-fluoroxetan-3-il) metanol (201 WO 1084402, 100 mg, 0,943 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A solução é diluída com CH2Cl2 e lavada com solução aquosa de 0,1 M de HCl e com uma solução aquosa, saturada de NaHCO3. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 261,13 (condições 3).

[0135] 3-((4-bromofenóxi)metil)-3-fluoroxetano. Uma mistura de (3-fluoroxetan-3-il)metil 4- metilbenzenossulfonato (138 mg, 0,530 mmol), 4- bromofenol (101 mg, 0,583 mmol), Kl (38 mg, 0,23 mmol) e K2CO3 (147 mg, 1,06 mmol) em DMF (0,75 mL) é agitada a 130°C durante 1 hora e meia. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e é submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3 x), seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g de sílica-gel, EtOAc/heptano a 0:100 ^ 30:70) produz o produto do título. LC-MS: tR = 0,84 min. (condições 3).

[0136] (3,3-diflúor-1-metilciclobutil) metil 4-metilbenzeno- sulfonato. Cloreto de p-toluenossulfonila (252 mg, 1,32 mmol) é dissolvido em piridina (1,1 mL). (3,3-Diflúor-1-metil-ciclobutil) metanol (150 mg, 1,10 mmol) é adicionado. A solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução é diluída com EtOAc, e lavada com solução aquosa de 0,1 M HCl e com uma solução aquosa, saturada de NaHCO3. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos em pressão reduzida para se obter o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,93 min., MH+ = 243,12 (condições 3).

[0137] 1-Bromo-4-((3,3-diflúor-1-metilciclobutil) metóxi) benzeno. Uma mistura de (3,3-diflúor-1-metilciclobutil) 4-metilbenzenossulfonato de metila (232 mg, 0,799 mmol), 4-bromofenol (152 mg, 0,879 mmol), KI (57 mg, 0,34 mmol) e K2CO3 (221 mg, 1,60 mmol) em DMF (1,2 mL) é agitada a 130°C durante 2 horas e meia. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente, e é partilhada entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3 x), seca sobre Na2SO4, filtrada e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto em bruto por FC (Combiflash, 12 g de gel de sílica, EtOAc/heptano 0:100 -> 30:70) rende o produto do título. LC-MS: tR = 1,01 min. (condições 3).

[0138] 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoxi) fenil) acetato de metila. A uma solução resfriada em gelo de metil-4-hidróxi-3-metilfenilacetato (0,33 mL, 2 mmol) e Cs2CO3 (1,30 g, 4,00 mmol) em DMF (5,3 mL), é adicionado, gota a gota, trifluoometanossulfonato de 2,2,2- trifluoretila(0,46 mL, 3,0 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias enquanto se aquece até à temperatura ambiente. A mistura é partilhada entre água (10 mL) e EtOAc (10 mL). As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 10 mL) e com salmoura (1 x 10 mL), secas sobre MgSO4 , filtradas e os solventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer o produto título em bruto. LC- MS: tR = 0,90 min. (condições 3).

[0139] Ácido 2-(3-Metil-4-(2,2,2-trifluoretoxi) fenil) acético. A uma solução de acetato de 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoxi) fenil) etila (710 mg, 2,59 mmol) em THF (8,2 mL) e MeOH (2 mL). NaOH 1 M (2,8 mL). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água e lavado com EtOAc (1 x). A fase aquosa é acidificada com HCl 1M aquoso. A mistura é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas e os solventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,80 min. (condições 3).

[0140] 4-(Bromometil)-2,6-difluorbenzonitrila. 2,6-Diflúor-4- (hidroximetil) benzonitrila (WO 2003101423, 2,97 g, 17,6 mmol) é dissolvido em THF (80 mL). Adiciona-se PPh3 (5,07 g, 19,3 mmol) e a mistura é resfriada a 0°C. Adiciona-se em porções CBr4 (7,28 g, 22,0 mmol). A mistura é agitada durante 20 horas enquanto se aquece até à temperatura ambiente. A mistura é filtrada, e o filtrado é partilhado entre EtOAc e NH4Cl saturado, aquoso. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por FC automatizado (Büchi, 50 g de sílica-cagel, fluxo 26 mL/ min., EtOAc/heptano 1:99 -> 3:97 -> 8:92 -> 15:85) rende o produto em epígrafe. LC-MS: tR = 0,85 min. (condições 3).

[0141] 2,6-diflúor-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila. Preparada de acordo com o processo geral 4 a partir de K2CO3 (2,13 g, 15,4 mmol), 4-bromometil-2,6-difluorbenzonitrila (716 mg, 3,09 mmol), 5-nitro-1H- pirazol (349 mg, 3,09 mmol) e Bu4NBr (114 mg, 0,309 mmol) em acetona (7 mL). A reação está completa após 1 h. A purificação do produto bruto por FC automatizado (Büchi, EtOAc/heptano 1:99 ^ 10:90 ^ 20:80 ^ 50:50 ^ 80:20, 24 g de gel de sílica, fluxo 35 mL/min.) produz o produto em epígrafe. LC-MS: tR = 0,81 min., MH+ = 242,22 (condições 3).

[0142] 4-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil)-2,6-difluorbenzonitrila. Preparado de acordo com o processo geral 5 a partir de Fe (pó, 358 mg, 6,42 mmol), 2,6-diflúor-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila (565 mg, 2,14 mmol) e NH4C1 (572 mg, 10,7 mmol) numa mistura 2 1 de EtOH e água (21 mL). A reação está completa após 45 min. a 85°C. Isto produz o composto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 276,16 (condições 3).

[0143] Procedimento geral para a preparação de derivados de ácido arilacético. Uma solução de bromoaril/bromo-heteroarila (1 eq.), cloreto de (2-(t-butóxi)-2-oxoetil) zinco (II) (0,5 M em Et2O, 1,2 eq.)), Pd2(dba)3 (0,05 eq.) e Q-Phos ou X-Phos (0,1 eq.) em dioxano ou THF (0,5 M) é agitada entre Ra temperatura ambiente e 90°C até os materiais de partida serem consumidos (0,33-48 h). A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente e os solventes são removidos em pressão reduzida. A purificação cromatográfica produz o arilacetato de t-butila.

[0144] Uma solução de arilacetato de t-butila num ácido (HCl/dioxano, ou HCOOH) opcionalmente com CH2Cl2 é preparada a 0°C. Esta mistura é agitada a 0°C, eventualmente aquecendo até à temperatura ambiente, até o consumo do material de partida. Os solventes são removidos em pressão reduzida de modo a obter o derivado de ácido arilacético desejado em bruto.

[0145] Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes exemplos:

[0146] Ácido 2-(1-Metil-1H-indol-5-il) acético. Uma mistura de 2- (1H-indol-5-il) acetato de t-butila (53 mg, 0,22 mmol) e NaOH (11 mg, 0,26 mmol) em MeOH (4 mL) é aquecida a 55°C e agitada a esta temperatura durante 2 h. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente e os solventes são removidos em pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2, e 1 M HCl aquoso é adicionado para pH 2-3. As fases são separadas e a camada orgânica é seca sobre MgSO4 e filtrada. Os solventes são removidos em pressão reduzida de modo a obter o composto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,69 min. (condições 3).

[0147] Ácido 2-(4-ciclobutoxifenil) acético. Uma solução de 2-(4- ciclobutoxifenil) acetato de metila (440 mg, 2,00 mmol) e 2,5 M NaOH aquoso (3 mL) em MeOH (6 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes são parcialmente removidos em pressão reduzida, e o resíduo é coberto com CH2Cl2. Aq. Adiciona-se 1 M HCl aquoso para se atingir um pH = 3, e as fases são separadas num Separador®. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes são removidos em pressão reduzida de modo a obter o produto do título em bruto.

[0148] Ácido 2-(4-ciclopropoxifenil) acético. Uma solução de 2-(4- ciclopropoxifenila) acetato de metila (364 mg, 1,76 mmol) e LiOH H2O (111 mg, 2,65 mmol) em THF/MeOH/H2O (3: 1: 1) (10 mL) é agitada a 0° C durante 3 h. A mistura é acidificada com 1M HCl aquoso a pH 3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e filtradas. A remoção dos solventes em pressão reduzida produz o composto do título em bruto.

[0149] Ácido 2-(1H-indol-5-il) acético. Uma mistura de 2-(1H- indol-5-il) acetato de t-butila (50 mg, 0,22 mmol) e NaOH (11 mg, 0,26 mmol) em MeOH (4 mL) é aquecida a 55°C e agitada a esta temperatura durante 2 h. A mistura é deixada resfriar até à temperatura ambiente e os solventes são removidos em pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2, e 1M HCl é adicionado em pH 2-3. As fases são separadas, e a camada orgânica é seca sobre MgSO4 e filtrada. Os solventes são removidos em pressão reduzida de modo a obter o composto do título em bruto.

[0150] Procedimento geral para um acoplamento de amida. A menos que indicado de outro modo, uma mistura do ácido carboxílico desejado (1 eq.), a amina desejada (1 eq.), N-metilmorfolina ou DIPEA (5 eq.) e HATU ou HBTU (1 eq.) em DMF (0,1-0,2 M) é agitado até a reação estar completa (1 h - durante a noite). Os solventes são removidos em pressão reduzida. Um tratamento aquoso (básico e/ou ácido) é opcionalmente realizado. O resíduo é purificado por FC automatizado, ou por HPLC, para produzir o produto desejado. Alternativamente, o produto pode ser isolado por cristalização. Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes exemplos: (1) CH3-CN-aduto; (2) NH3-aduto

Métodos in vitro - Medição do fluxo do canal de cálcio por meio de ensaios FLIPR.

[0151] As células HEK293 que expressam de forma recombinante a subunidade alfa-1G (Cav3.2) do canal de cálcio do tipo T dependente da tensão ou subunidade alfa-1C (Cav1.2) do canal de cálcio do tipo L dependente da tensão são ensaiadas quanto ao fluxo de cálcio utilizando o corante indicador de cálcio Fluo-4-AM (Molecular Devices) e tecnologia FLIPR (Leitor de Placas de Imagem Fluormetric, Molecular Devices) (Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E. Validação de ensaios de rastreio de alto rendimento contra três subtipos de canais tipo Ca(v)3, utilizando abordagens moleculares e farmacológicas. Assay and Drug Development Technologies 2007, 5 (2), 191-203. As células HEK293 que expressam Cav3.2 de forma recombinante são mantidas em meio de crescimento DMEM (Life Technologies) suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS), 100 U/mL de penicilina (Life Technologies), 100 μg/mL de estreptomicina (Life Technologies) e 1 mg/mL de G418 (Life Technologies). As células HEK293 que expressam Cav1.2 de forma recombinante são mantidas em meio de crescimento DMEM (Life technologies) suplementado com FBS a 10%, 0,1 mg/mL de G418 (Life Technologies), 0,1 mg/mL de higromicina (Life Technologies) e 40 μg/mL de zeocina (Life Technologies).

[0152] As células são lavadas uma vez com PBS, depois dissociadas em tripsina/EDTA a 0,25% (Life Technologies) e semeadas em placas de fundo negro transparente de 384 poços revestidas com poli-D-lisina (BD Biosciences) a uma densidade de 30.000 células/poço. As placas semeadas são incubadas durante a noite a 37°C.

[0153] Imediatamente antes da realização do ensaio, o meio é removido e as células são tratadas durante 1 hora a 37°C com tampão de carga contendo HBSS 1X (137 mM NaCl, 5,4 mM KCI, 0,25 mM de Na2HPO4, 1,3 mM CaCl2, 0,4 mM MgSO4, 0,5 mM MgCl2, 0,4 mM KH2PO4, pH 7,4), 0,375 g/L de NaHCO3, 20 mM de Hepes, suplementado com 3 μM de Fluo-4-AM e 0,15% de Pluronic (Life Technologies). As células são então lavadas três vezes com tampão de ensaio (HBSS 1X, 0,375 g/L de NaHCO3, 20 mM de Hepes, 1% de FBS, pH 7,4) e deixadas em repouso em 50 μL de tampão de lavagem durante 30 minutos.

[0154] As soluções mestras dos compostos de teste são preparadas a uma concentração de 10 mM em DMSO. Para o ensaio Cav3.2, prepararam-se diluições em série dos compostos em tampão TEAC (100 mM de cloreto de tetraetilamônio, 20 mM de Hepes, 2,5 mM de CaCl2, 5 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 1% de FBS, pH 7,2) para diluições em série de ensaio Cav1.2 que são preparadas em tampão de ensaio. Os compostos de teste são adicionados às células de modo a obter uma gama de diluição de 3 vezes de 10 μM a 0,05 nM. Os compostos são incubados com as células durante 3 minutos e a entrada de Ca2 + é estimulada por adição de CaCl2 a uma concentração final de 10 mM (ensaio Cav3.2) ou por adição de KCl a uma concentração final de 20 mM (ensaio Cav1.2). A cinética de aumento da fluorescência é registrada para cada poço e a área sob o rastreio de fluorescência para cada concentração de composto é utilizada para gerar curvas de inibição utilizando análise de curva de concentração-resposta sigmoidal de regressão não linear com software interno. Os valores de IC50 são calculados e representam a concentração do composto necessária para inibir 50% do sinal que é obtido na presença do veículo em vez do composto de teste. Em analogia, as atividades antagonísticas (valores IC50) de todos os compostos exemplificados foram medidas para o canal Cav3.1- e Cav3.3. As atividades antagonistas (valores de IC50) de todos os compostos exemplificados estão na gama de 1,7 a 970 nM em relação a Cav3.1; e na gama de 1,1 a 620 nM com relação a Cav3.3.

[0155] Na tabela a seguir, são apresentados valores IC50 gerados para o canal Cav3.2.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (I): em que: X representa um átomo de carbono do anel ou átomo de nitrogênio do anel; ► R1 representa: ► alquila C2-6; ► alquila C2-4 monossubstituída com ciano, ou alcóxi C1-3; ► fluoralquila C1-4; ► fluoralcóxi C1-3; ► pentafluor-sulfanila; ► cicloalquila C3-6-L1 - em que ■ dita cicloalquila C3-6 opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila C3-6 não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila C1-3, alcóxi C1-3, hidróxi, ciano, ou fluoralquila C1-3; ou dissubstituída com flúor, ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila C1-3; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, alquileno C1-2, oxigênio, ou alquileno C1-2-óxi; ■ heteroarila de 5 ou 6 elementos, independente e opcionalmente monossubstituida com alquila C1-3; ■ NR11 R12, em que ■ R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, alquila C1-3, fluoralquila C2-3, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 mono- ou dissubstituída com flúor, cicloalquila C3-6-alquila C1-3, alcóxi C1-3-alquila C23; ■ ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 elementos, que é opcionalmente mono- ou dissubstituído com flúor; um grupo 2-oxo-pirrolidinila; ou um grupo morfolinila; ■ (R4)n representa um ou dois substituintes opcionais selecionados independentemente dentre alquila C1-4, alcóxi C1-4, fluoralquila C1-3 , fluoralcóxi C1-3, halogênio e ciano]; ■ ou R1 em conjunto com (R4)n forma um anel não aromático de 5 ou 6 elementos, o qual é fundido com o anel fenila/piridina; em que o referido anel de 5 ou 6 elementos contém opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio e nitrogênio; em que o dito anel não aromático de 5 ou 6 elemento fundido independentemente é opcional e adicionalmente monosubstituído com oxo; ou di-, tri- ou tetrassubstituído, em que um substituinte é oxo e o restante é constituído de alquila C1-3; ■ ou R1 em conjunto com (R4)n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos o qual é fundido ao anel de fenila/piridina; em que o referido anel de 5 ou 6 elementos contém opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio, em que o referido anel fundido aromático de 5 ou 6 elementos, independentemente, é ainda opcionalmente mono ou dissubstituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de alquila C1-4, cicloalquila C3-6; fluoralquila C1 ou ciano; ■ representa um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; e R2 representa alquila C1-4; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-4; cicloalquila C3-6-óxi; fluoralquila C1-3; fluoralcóxi C1-3; alcóxi C1-3- alcóxi C2-3; halogênio; ciano; ou -NR21R22, em que R21 e R22 representam, independentemente, hidrogênio, ou alquila C1-3, ou R21 e R22, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 elementos, opcionalmente mono- ou dissubstituído com flúor, ou um grupo morfolinila; e (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais selecionados independentemente a partir de alquila C1-4; cicloalquila C3-6; alcóxi C1-4; halogênio; ciano; fluoralquila C1-3; e fluoralcóxi C1-3; ou um sal de tal composto.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X representa um átomo de carbono no anel; ou um sal de tal composto.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: ► R1 representa ► alquila C2-6; ► alquila C2-4 monossubstituída com ciano, ou alcóxi C1-3; ► fluoralquila C1-4; ► fluoralcóxi C1-3; ► pentafluor-sulfanila; ► cicloalquila C3-6-L1 - em que ► dita cicloalquila C3-6 opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila C3-6 não é substituída; ou monossubstituída com flúor, alquila C1-3, alcóxi C1-3, hidróxi, ciano, ou fluoralquila C1-3; ou dissubstituída com flúor, ou trissubstituída com dois substituintes flúor e um substituinte alquila C1-3; e ► o ligante L1 representa uma ligação direta, alquileno C1-2, oxigênio, ou alquileno C1-2-óxi; ► NR11 R12, em que ► R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, alquila C1-3, fluoralquila C2-3, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 mono- ou dissubstituída com flúor, cicloalquila C3-6-alquila C1-3; ► ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila, ambos opcionalmente mono- ou dissubstituídos com flúor; e (R4)n representa um substituinte opcional selecionado independentemente dentre alquila C1-4, alcóxi C1-4, fluoralquila C1-3, fluoralcóxi C1-3, halogênio e ciano; ► ou R1 em conjunto com (R4)n forma um anel não aromático de 5 ou 6 elementos, o qual é fundido com o anel fenila/piridina; para formar um sistema de anel bicíclico; em que o dito sistema de anel bicíclico é selecionado de 2,3-hiidro-benzooxazolila, 3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazinila, 2,3-diidro-1H-indolila e 2,3-diidro-benzofuranila; em que parte do dito anel não aromático de 5 ou 6 elementos do dito sistema de anel bicíclico é independente, opcional e adicionalmente monossubstituído com oxo; ou di-, tri- ou tetrassubstituído, em que um substituinte é oxo ou o restante é constituído de alquila C1-3; ► ou R1 em conjunto com (R4)n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos o qual é fundido ao anel de fenila/piridina para formar um sistema de anel aromático, bicíclico, selecionado dentre pirazol[3,4- b]piridinila, pirrol[2,3-b]piridinila, indolila, indazolila, quinoxalinila, benzoimidazolila e quinolinila; em que parte do anel aromático de 5 ou 6 elementos fundido do dito sistema de anel bicíclico aromático é opcional e adicionalmente mono ou dissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente dentre alquila C1-3, cicloalquila C3-6; fluoralquila C1 ou ciano; ou um sal de tal grupo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: • R1 representa ► alquila C2-6; ► fluoralquila C1-4; ► fluoralcóxi C1-3; ► cicloalquila C3-6, em que ► dita cicloalquila C3-6 opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; em que a dita cicloalquila C3-6 é monossubstituída com flúor, ou fluoralquila C1-3; ou dissubstituída com flúor; ou ► cicloalquila C3-6-óxi, em que: ▪ dita cicloalquila C3-6 contém opcionalmente, um átomo de oxigênio no anel; em que dita cicloalquila C3-6 não é substituída ou é dissubstituída com flúor; e (R4)n representa um substituinte opcional selecionado dentre alquila C1-4 ou halogênio; ou um sal de tal composto.

5. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o fragmento: representa 4-isopropil-fenila, 4-dimetilamino-fenila, 4- trifluormetil-fenila, 4-T-butil-fenila, 4-(1- metóxi-etil)-fenila, 4-(ciclopropil- óxi)-fenila, 4-(oxetan-3-il)-fenila, 4-(3-flúor-oxetan-3-il)-fenila, 4- (ciclobutil-óxi)-fenila, 4-(3-metil-oxetan-3-ila)-fenila, 4-(1-ciano- ciclopropil)fenila, 4-(1-ciano-1-metil-etil)-fenila, 4-(pentafluor-sulfanil)- fenila, 3-metil-4-(2,2,2-trifluoretóxi)-fenila, 4-(3-metóxi-oxetan-3-il)-fenila, 4-(oxetan-3-il-metóxi)-fenila, 4-(2-trifluormetil-ciclopropil)-fenila, 4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenila, 4-((3-flúor-oxetan-3-il)-metóxi)-fenila, 4- ((3-metil-oxetan-3-il)-metóxi)-fenila, 4-(3,3-diflúor-ciclobutil-óxi)fenila, 4- (2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil)fenila, 4-((3,3- difluor-ciclobutil)-metóxi)- fenila, 4 -((3,3-diflúor-1-metil-ciclobutil)-metóxi)-fenila; 2-(pirrolidin-1-il)- piridin-5-ila, 2-(ciclopropil(metil) amino)-piridin-5-ila, 2-(dietilamino)- piridin-5-ila, 3-flúor-2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-ila, 2-((ciclopropilmetil)- metil-amino)-piridin-5-ila, 2-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-5-ila; 3,3- dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-ila, 1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H- indol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol [3,4-b] piridin-5-ila, 1H-indol-5-ila, 1H- indol-6-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indazol-6-ila, 1-etil-1H- indazol-5-ila, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-ila, 1-propil-1H-indazol-5-ila, 1- isopropil-1H-indazol-5-ila, 1-butil-1H-indazol-5-ila, 3-butil-1H-indazol-5- ila, 3-trifluormetil-1H-indazol-5-ila, 3-ciclopropil-1H-indazol-5-ila, 3- ciclopropil-1-metil-1H-indazol-5-ila, 1-metil-1H-indol-5-ila, 2-metil-1H- indol-5-ila, 1, 3-dimetil-1H-indol- 5-il, ou 1,3-dimetil-1H-indol-6-ila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: • Y representa um átomo de carbono ou nitrogênio do anel; • R2 representa alquila C1-; alcóxi C1-4; fluoralquila C1-3; fluoralcóxi C1-3; alcóxiC1-3-alcóxi C2-3; halogênio; ou ciano; e • (R5)m representa um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila C1-4; alcóxi C1-4; halogênio; ciano; fluoralquila C1-3; e fluoralcóxi C1-3; ou um sal de tal composto.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: ► Y representa um átomo de nitrogênio do anel; e ► R2 representa ciano; ► (R5)m está ausente; ou ► Y representa um átomo de carbono do anel; e ► R2 representa alquila C1-4; alcóxi C1-4; fluoralcóxi C1-3; fluoralcóxi C1-3; alcóxi-C1-3-alcóxi C2-3; halogênio; ou ciano; e ► (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais selecionados independentemente dentre alquila C1-4; alcóxi C1-4; halogênio; ou ciano e; ou um sal de tal composto.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o fragmento: representa 4-fluorfenila, 4-metilfenila, 4-flúor-3-ciano-fenila, 3,4-difluorfenila, 3,5-diflúor-4-metóxi-fenila, 3-flúor-4-metóxi-fenila, 4- ciano-3-flúor-fenila, 4-ciano-3-metil-fenila, 3-ciano-4-metil-fenila, 4- metoxifenila, 4-etoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-flúor-3-metóxi-fenila; 3,4- diflúor-5-metóxi-fenila, 3-ciano-4-metóxi-fenila, 4-ciano-3-metóxi-fenila, 4- ciano-3-flúor-5- metoxi-fenila, 4-cianofenila, 4-(2-metóxi-etóxi)-fenila, 4- difluormetoxi-fenila, 4-fenil trifluormetóxi-, 3-flúor-4-difluormetoxi-fenil; 3-flúor-4-trifluormetoxi-fenila; ou 5-ciano-piridin-2-ila; ou um sal de tal composto.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4-isopropil- fenil)-acetamida; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[2-(4-flúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1H-indol- 6-il)-acetamida; 2-(4-Ciclobutóxi-fenil)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-Ciclopropóxi-fenil)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(Ciclopropil(metil)amino)-piridin-3-il]-N-[2-(3,4- diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[2-(3,4- diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(1- metóxi-etil)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1H-indol- 5-il)-acetamida; 2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[6-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3,3- trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(3,3- dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metil-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4-oxetan- 3-il-fenil)-acetamida; 2-(4-Isopropil-fenil)-N-[2-(4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol- 4-il]-acetamida; 2-(4-Isopropil-fenil)-N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4-isopropil- fenil)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-etil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indazol-5-il)-acetamida; 2-(3-Ciclopropil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1-Butil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(2-metil- 1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(3-Butil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3,4-diflúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- isopropil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-propil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; 2-(3-Ciclopropil-1-metil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3,4-diflúor- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(3- trifluormetil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Etóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indol-5-il)-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-etóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Etóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-etóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-acetamida; N-[2-(4-Etóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4-isopropil- fenil)-acetamida; N-[2-(4-Etóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin- 1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Etóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; 2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(3,4-dimetóxi-benzil)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(3,4- dimetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3,4-dimetóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Dimetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3,4-Dimetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin- 1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4- metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol- 4-il]-acetamida; N-[2-(4-Metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indol-5-il)-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-metil- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin- 1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[6- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metil-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-flúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1-metil-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(3-metil-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (4-isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-{2-[4-(2-metóxi-etóxi)-benzil]-2H- [1,2,3]triazol-4-il}-acetamida; N-{2-[4-(2-Metóxi-etóxi)-benzil]-2H-[1,2,3]triazol-4-il}-2- (1-metil-1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-difluormetóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Difluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-trifluormetóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1-Metil-1H-indol-5-il)-N-[2-(4-trifluormetóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1-Metil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(4-trifluormetóxi-benzil)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[4-(3-Metil-oxetan-3-il)-fenil]-N-[2-(4-trifluormetóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-flúor- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[2-(4-flúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[6-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6-pirrolidin- 1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3-dimetil- 1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3-dimetil- 1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-etil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-propil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3-dimetil- 1H-indol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3-metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(3,3-Diflúor-ciclobutilmetóxi)-fenil]-N-[2-(4-flúor-3- metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; 2-[4-(3,3-Diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(4-flúor-3-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(4-flúor- 3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3-flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(1-Etil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-N-[2-(4-flúor-3-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3-metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; 2-[4-(3,3-Diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(3-flúor-4-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(3-flúor- 4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3-flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(1-Etil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-N-[2-(3-flúor-4-metóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3,3-diflúor-ciclobutilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- etil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1-metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(3-metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; 2-[4-(3,3-Diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(3,5-diflúor-4- metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(3-flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1-etil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; 2-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-N-[2-(4-ciano-3-flúor- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-flúor-5-metóxi-benzil)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- trifluormetil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(5- flúor-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-metil-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[6- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- etil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3-ciano-4-flúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3,3-diflúor-1-metil-ciclobutilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1,3- dimetil-1H-indazol-5-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-difluormetóxi-3-flúor-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(4-Difluormetóxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Difluormetóxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-2-(4-isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(4-Difluormetóxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-2-[4-(1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Difluormetóxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-2-[6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(4-Difluormetóxi-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4- il]-2-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3-flúor-4-trifluormetóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]- 2-(1-metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]- 2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]- 2-(4-isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]- 2-[4-(1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; 2-[6-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[2-(3-flúor- 4-trifluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1-Etil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3-flúor-4-trifluormetóxi- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(1,3-Dimetil-1H-indazol-5-il)-N-[2-(3-flúor-4- trifluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-flúor-4-trifluormetóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]- 2-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metil- oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-flúor- oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-1-metil-ciclobutilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-flúor- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[3- metil-4-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3-ciano-4-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[6- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[6- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3-flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1- metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(4- isopropil-fenil)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3-ciano-4-metil-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(3,4-diflúor-5-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [6-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1-etil-1H-indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (4-isopropil-fenil)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(3-flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1-metil-1H-indazol-6-il)-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(3-metóxi-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- [4-(3-flúor-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acetamida; 2-[4-(3,3-Diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-N-[2-(3,4-diflúor-5- metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; 2-[4-(1-Ciano-ciclopropil)-fenil]-N-[2-(4-ciano-3-flúor- benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-(2-(4-ciano-3-fluorbenzil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(4- (pentafluorsulfanil)fenil)acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3- flúor-oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(3-Ciano-4-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(6- pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3-metóxi- oxetan-3-il)-fenil]-acetamida; N-[2-(4-Ciano-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(3,3- diflúor-ciclobutilmetóxi)-fenil]-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(4-ciano-3-metóxi-benzil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(3,4-Diflúor-5-metóxi-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-metil-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4-(1- trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(5-Ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[3- metil-4-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(5-Ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2- (1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida; 2-(4-T-Butil-fenil)-N-[2-(5-ciano-piridin-2-ilmetil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-acetamida; N-[2-(5-Ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (1-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; N-[2-(5-Ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (3,3-diflúor-ciclobutóxi)-fenil]-acetamida; N-[2-(5-Ciano-piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(5- flúor-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamida; N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- (2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil)-fenil]-acetamida; e N-[2-(4-Ciano-3-flúor-benzil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-[4- ((1S*,2S*)-2-trifluormetil-ciclopropil)-fenil]-acetamida; ou um sal de tal composto.

10. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção da epilepsia; transtornos do sono; distúrbios do sono; dor; problemas neurológicos; transtornos cardiovasculares; câncer; diabetes; neuropatia diabética; infertilidade e disfunção sexual.

12. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que contém, como princípio ativo, um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, pelo menos, um excipiente terapeuticamente inerte.

13. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da epilepsia; transtornos do sono; distúrbios do sono; dor; problemas neurológicos; transtornos cardiovasculares; câncer; diabetes; neuropatia diabética; infertilidade e disfunção sexual.