JPH101474A

JPH101474A - 治療に有用なキノキサリン誘導体

Info

Publication number: JPH101474A
Application number: JP9048149A
Authority: JP
Inventors: Eric Mowbray Charles; チャールズ・エリック・モーブレー; Alan Stobie; アラン・ストビー
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1998-01-06
Also published as: MXPA97001590A; ID19871A; GB9604400D0; US5863917A; WO1997031902A1; AR006754A1; TNSN97042A1; AU1877497A; EP0792874A1; CA2198687A1; AP9700933A0; MA26421A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】不安緩解剤、抗痙攣薬、鎮痛薬、神経保護薬
として有用なキノキサリン誘導体を提供する。【解決手段】式Ｉ（式中、Ｒ¹とＲ²は、独立的にＣｌまたはＣ_1-6アルキ
ルであり；Ｒ³は、ＸＣＯ₂Ｒ⁴、ＸＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、
ＹＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、またはＸＲ⁶であり；Ｒ⁴は、Ｈまたは
必要に応じてアリールもしくは複素環で置換されていて
もよいＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は、ＣＦ₃、複素環、
または必要に応じてアリールもしくは複素環で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は酸性複素環で
あり；Ｘは、必要に応じてアリールもしくは複素環で置
換されていてもよいＣ_1-6アルキルジラジカルであり；
Ｙは、必要に応じてアリールもしくは複素環で置換され
ていてもよいＣ_2-6アルキルジラジカルである。で示さ
れる化合物、および医薬用として許容しうる前記化合物
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、治療に有用なキノ
キサリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｌ−
グルタミン酸は、脳におけるその生理学的役割が４種の
受容体〔これらのうち３種は、選択的作用薬であるＮＭ
ＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）、ＡＭＰＡ
（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソ
オキサゾールプロピオン酸）、および kainateにちなん
で名付けられている〕との相互作用を含んでいる、興奮
性のアミノ酸神経伝達物質である。４番目の受容体は、
向代謝性受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ）と呼ばれている。ＮＭＤＡ受容体は、グルタ
ミン酸に対する結合部位の他に、解離性麻酔薬（たとえ
ばケタミン）、ポリアミン（たとえばスペルミン）、グ
リシン、およびある特定の金属イオン（たとえばＭｇ²⁺
やＺｎ²⁺）に対して高親和性の結合部位を有する。ＮＭ
ＤＡ受容体は、活性化が起こるようグリシンを結合する
ための絶対的な要件を有しているので、グリシン拮抗薬
は機能的なＮＭＤＡ拮抗薬として作用することができ
る。

【０００３】たとえば、脳梗塞の部分においては、無酸
素症により異常に高い濃度のグルタミン酸が放出される
ためにＮＭＤＡ受容体が過剰に刺激され、この結果、ニ
ューロンが変性を起こしたり死滅したりする。したがっ
て、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（生体外でも生体内でも、グ
ルタミン酸のもつ神経毒性の影響を抑えることが知られ
ている）は、ＮＭＤＡ受容体の活性化が重要であると考
えられるような病理学的疾患の治療および／または予防
に対して有用である。このような疾患の例としては、老
人性痴呆症やアルツハイマー病を含む神経退行性疾患、
ならびに脳卒中、一過性脳虚血発作、手術箇所のまわり
の局所貧血、および脳もしくは脊髄に対する外傷性頭部
損傷などの異常から生じる疾患がある。ＮＭＤＡ受容体
拮抗薬はさらに、末梢神経の機能が損なわれたような疾
患（たとえば、網膜変性や黄斑変性）に対しても有用で
ある。

【０００４】ＮＭＤＡ拮抗薬はさらに、抗痙攣活性およ
び不安緩解活性を有することが知られており、したがっ
ててんかんや不安を治療するのに使用することができ
る。ＮＭＤＡ拮抗薬はさらに、痛みの治療に対しても有
用である。

【０００５】ＮＭＤＡ拮抗薬はさらに、物質依存性動物
（ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｉ
ｍａｌｓ）からアルコール内閉の影響を弱めることがあ
り（Ｋ．Ａ．グラントらによる“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９２），２６０，１０１７”）、
したがってＮＭＤＡ拮抗薬は、アルコール嗜癖の治療に
対して有用である。

【０００６】１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２，４−ジオンの種々の誘導体がＮＭＤＡ（グリシン部
位）拮抗薬として説明されており（ＥＰ−Ａ−０４５９
５６１とＥＰ−Ａ−０４８１６７６を参照）、またＷＯ
−Ａ−９１／１３８７８とＪＰ−Ａ−３２２０１２４
は、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを
グルタミン酸拮抗薬として説明している。ＷＯ−Ａ−９
４／００１２４は、グリシン結合部位に対して高い親和
性を有する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジ
オン（６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒド
ロキノキサリン−２，３−ジオンを含めて）が脳卒中お
よびそれに関連した疾患を治療するのに有用であると説
明している。

【０００７】国際特許出願Ｎ⁰ＰＣＴ／ＥＰ９５／０３
５５９（１９９６年３月２８日付け公開）は、不安緩解
剤、抗痙攣薬、鎮痛薬、または神経保護薬として示され
ている多くのキノキサリンスルホンアミド誘導体を開示
している。

【０００８】本発明によれば、式Ｉ

【化３】（式中、Ｒ¹とＲ²は、独立的にＣｌまたはＣ_1-6アルキ
ルであり；Ｒ³は、ＸＣＯ₂Ｒ⁴、ＸＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、
ＹＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、またはＸＲ⁶であり；Ｒ⁴は、Ｈまたは
必要に応じてアリールもしくは複素環で置換されていて
もよいＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は、ＣＦ₃、複素環、
または必要に応じてアリールもしくは複素環で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は酸性無複素環
であり；Ｘは、必要に応じてアリールもしくは複素環で
置換されていてもよいＣ_1-6アルキルジラジカルであ
り；そしてＹは、必要に応じてアリールもしくは複素環
で置換されていてもよいＣ_2-6アルキルジラジカルであ
り；但し、Ｒ¹とＲ²がそれぞれＣｌであるとき、Ｒ
³は、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ
ＳＯ₂ＣＦ₃、または５−テトラゾリルメチルではない）
で示される化合物、および医薬用として許容しうる前記
化合物の塩（本明細書では、これらを一緒にして“本発
明の化合物”と呼ぶ）が提供される。

【０００９】医薬用として許容しうる塩は、存在しうる
全ての酸性基の塩、たとえばカルボン酸基のアルカリ金
属塩（ナトリウム塩など）を含む。ジオン基はさらにイ
オン化し、たとえばナトリウム、エタノールアミン、お
よびジエタノールアミンなどと塩を形成する。

【００１０】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、およびＲ⁵で示されている
アルキル基は、直鎖であっても、環式鎖であっても、あ
るいは枝分かれ鎖であってもよい。

【００１１】ＸとＹで示されているアルキルジラジカル
は、直鎖であっても、環式鎖であっても、あるいは枝分
かれ鎖であってもよい。このような基の例としては、−
ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、および−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ
₂−などがある。

【００１２】Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ、およびＹで示されている
か、あるいはＲ₄、Ｒ₅、Ｘ、およびＹ中に含まれている
複素環基としては、５個または６個の環原子（この中の
最高３個までをＮ、Ｏ、またはＳから選択することがで
きる）を有する芳香族基および非芳香族基がある。具体
的な複素環基としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピ
リミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、
テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、
およびチアゾリルなどが挙げられる。これらの基は、必
要に応じてメチルまたはハロゲンで置換されていてもよ
い。さらに、これらの基はベンゼン環に縮合していても
よい。したがって、Ｒ⁵はたとえばメチルイミダゾール
基であってもよい。

【００１３】“アリール”とは、芳香族炭化水素を意味
している。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ、およびＹ中に含まれているア
リール基は、６または１０個の炭素原子を有していても
よい（たとえば、フェニルまたはナフチル）。これらの
アリール基は、必要に応じてメチルまたはハロゲンで置
換されていてもよい。これらの基はさらに、５個または
６個の環原子（この中の最高３個までをＮ、Ｏ、または
Ｓから選択することができる）を有する複素環に縮合し
ていてもよい。

【００１４】Ｒ⁶が示している酸性複素環は、それらの
サンプルを生理学的ｐＨ（７．４）にさらしたときに、
５０％以上の分子がイオン化されるような複素環であ
る。たとえば、オキサジアゾロンやテトラゾールなどが
ある。これらの複素環は、上記の酸性基準が満たされて
いれば、メチルやハロゲンで置換されていてもよい。

【００１５】“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、またはヨードを意味している。好ましいハロゲン
は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。

【００１６】場合によっては、本発明の化合物は互変異
性体として存在し、こうした全ての互変異性体も、分離
されようとされまいと本発明の範囲内に含まれる。さら
に、不斉中心を有する化合物はエナンチオマーやジアス
テレオマーとして存在することができ、本発明は、分離
された個々の異性体だけでなく異性体の混合物も含む。
特に、スルホンアミドの窒素原子と１，４−ジヒドロ−
２，３−ジオキソキノキサリン環との結合の周りの回転
は束縛されることがあり、したがってアトロプ異性が生
じることがある。光学異性体（アトロプ異性体も含む）
は、ジアステレオマー誘導体の分別結晶などの従来法を
使用して分離することができる。

【００１７】好ましい化合物群は、（ａ）Ｒ¹がＣｌであり；（ｂ）Ｒ²がメチルであり；そして（ｃ）Ｒ³がＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯ₂Ｈ、
または（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｈであるような化合物群であ
る。

【００１８】本発明はさらに、式ＩＩ

【化４】（式中、Ｒ^1-3は上記にて定義したとおりであり、Ｐ¹と
Ｐ²はヒドロキシ保護基である）で示される化合物から
保護基を取り除く工程、および望ましい場合もしくは必
要な場合には、こうして得られた化合物を医薬用として
許容しうる塩に転化する工程あるいはこの逆の工程を含
む、上記にて定義した式Ｉの化合物または医薬用として
許容しうる前記化合物の塩の製造法を提供する。

【００１９】Ｐ¹とＰ²で示されている保護基としては、
ベンジルやＣ_1-6アルキル（特にメチル）がある。これ
らの保護基は、従来の脱保護法（「“有機合成における
保護基”，ＴＷグリーンおよびＰＧＭウッツ，ジョンウ
ィリー・アンド・サンズ社，１９９１」を参照）を使用
して除去することができる。たとえば、保護基がメチル
である場合、それらは希薄塩酸（たとえば２モル濃度）
を使用して、酸性加水分解によって取り除くことができ
る。反応は一般的には、希薄塩酸と適切な有機溶媒（た
とえば、ジオキサンやアセトン）との混合物の形で、式
ＩＩの化合物を好ましくは還流状態にて、反応が完了す
るまで２〜４８時間加熱することによって行われる。次
いで本発明の化合物を単離し、従来法にしたがって精製
することができる。

【００２０】上記の式ＩＩの化合物は、本発明のさらに
他の態様を形成する。

【００２１】保護基Ｐ¹とＰ²が上記の方法に従って取り
除かれるとき、Ｒ³がＸＣＯ₂Ｒ⁴であって、Ｒ⁴がＣ_1-6
アルキル（必要に応じて置換されていてもよい）である
場合、このＲ⁴は反応の条件によってはＨで置き換えて
もよい。Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル（必要に応じて置換されて
いてもよい）であるような式Ｉの化合物は、Ｒ⁴がＨで
あるような式Ｉの対応する化合物と式Ｒ⁴ＯＨで示され
る適切なアルコールとを、従来法を使用して反応させる
ことによって得られる。

【００２２】Ｒ³がＸＣＯ₂Ｒ⁴であるような式ＩＩの化
合物は、式ＩＩＩ

【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｐ¹、およびＰ²は前記にて定義した
とおりである）で示される化合物と式Ｈａｌ−ＸＣＯ₂
Ｒ⁴（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ
は前記にて定義したとおりである）で示される化合物と
の反応によって得られる。この反応は、塩基（たとえば
炭酸カリウム）の存在下において、適切な溶媒（たとえ
ばアセトン）中で高温（たとえば溶媒の還流温度）にて
行うことができる。

【００２３】さらに、Ｒ³がＸＣＯ₂Ｈであるような式Ｉ
Ｉの化合物は、上記式ＩＩＩの化合物と式Ｈａｌ−ＸＣ
Ｈ₂ＯＨ（式中、ＸとＨａｌは前記にて定義したとおり
である）で示される化合物とを反応させて、Ｒ³がＸＣ
Ｈ₂ＯＨであるような式ＩＩの化合物とし、次いでこれ
を従来法（たとえば、二クロム酸ピリジニウムの作用）
に従って酸化することによって得られる。

【００２４】Ｒ³がＹＮＨＳＯ₂Ｒ⁵またはＸＲ⁶であるよ
うな式ＩＩの化合物は三段階にて得られる。

【００２５】（ａ）式Ｈａｌ−Ｙ−（Ｎ−フタルイミ
ド）（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである）の
化合物による上記式ＩＩＩの化合物のアルキル化。この
反応は、塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下におい
て、適切な溶媒（たとえばアセトン）中で高温（たとえ
ば溶媒の還流温度）にて行うことができる。

【００２６】（ｂ）アルキル化化合物の脱保護により
ＮＨ₂基を生成させる。この反応は、ヒドラジン水和物
を使用し、適切な溶媒（たとえば、ジクロロメタンやメ
タノール）中で高温（たとえば溶媒の還流温度）にて行
うことができる。

【００２７】（ｃ）アミノ化合物と式（Ｒ⁵ＳＯ₂）₂
ＯまたはＲ⁵ＳＯ₂Ｃｌで示される化合物との反応。この
反応は、適切な溶媒（たとえば乾燥テトラヒドロフラ
ン）中で室温にて行うことができる。

【００２８】Ｒ³がＸＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵であるような式
ＩＩの化合物は、Ｒ³がＸＣＯ₂Ｒ⁴であるような対応す
る式ＩＩの化合物から従来法（実施例により示されてい
る）によって得られる。

【００２９】式ＩＩＩの化合物は、対応する式ＩＶ

【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｐ¹、およびＰ²は前記にて定義した
とおりである）のキノキサリンを、酸受容体（たとえ
ば、ピリジンやトリエチルアミン）の存在下にて、適切
な塩化スルホニルＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌまたは無水物（ＣＨ₃
ＳＯ₂）₂Ｏを使用して、適切な有機溶媒（たとえば、ジ
クロロメタンやテトラヒドロフラン）中でスルホニル化
することによって得られる。ある種の出発物質では、大
過剰の塩化スルホニルまたは無水物を使用すると、ジス
ルホニル化またはある程度のジスルホニル化が起こるこ
とがある。この場合、ＣＨ₃ＳＯ₂−置換基のうちの１つ
を、ジスルホニル化生成物と水酸化ナトリウム水溶液と
の反応によって取り除くことができる。式ＩＶの化合物
はすでに公知であるか、あるいは公知の方法（たとえ
ば、ＰＣＴ／ＥＰ９５／０３５５９を参照）によって得
ることができる。

【００３０】本発明の化合物を合成する際には、反応し
やすい官能基を保護し、次いでこれらを脱保護すること
が必要であるか又は望ましい。このような操作の方法は
当業者には公知であり、前記の“有機合成における保護
基”中に説明されている。

【００３１】本発明の化合物は、動物（ヒトを含む）に
対して薬理学的活性を有しているので有用である。本発
明の化合物は特に、神経退行性疾患（老人性痴呆症；ア
ルツハイマー病；脳卒中、一過性脳虚血発作、手術時虚
血、および脳もしくは脊髄に対する外傷性頭部損傷など
の異常から生じる疾患；ならびに網膜変性や黄斑変性；
を含む）、痙攣、痛み、および不安の治療または予防に
有用である。脳卒中の治療は特に重要である。本発明の
化合物はさらに、耳鳴りの治療に対しても有用である。

【００３２】したがって本発明の他の態様によれば、不
安緩解による治療、抗痙攣による治療、鎮痛による治
療、または神経保護による治療を必要としている患者に
本発明の化合物を投与することを含む、不安緩解、抗痙
攣、鎮痛、または神経保護による治療法が提供される。
本発明の化合物を医薬として使用すること、および本発
明の化合物を不安緩解剤、抗痙攣薬、鎮痛薬、または神
経保護薬の製造において使用することも提供される。

【００３３】本発明の化合物の生物学的活性は、下記の
試験にて示すことができる。

【００３４】（ａ）ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に
対する結合親和性これは、ある化合物が選択的グリシン部位の放射性リガ
ンドをラットの脳膜からはずす能力を調べることによっ
て測定することができる〔Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
（１９９１），１０４，７４〕。この方法の変形におい
ては、充分に洗浄した膜タンパク質を、トリスアセテー
ト緩衝液（ｐＨ７．４）を使用して［³Ｈ］−Ｌ−６８
９，５６０と共に９０分インキュベートする。ある範囲
の試験化合物濃度を使用して放射性リガンドの移しかえ
を行い、これによってＩＣ₅₀（５０％抑制濃度）値を得
る。

【００３５】（ｂ）ＡＭＰＡ受容体に対する結合親和
性これは、ある化合物が放射性リガンド［³Ｈ］−ＡＭＰ
Ａをラットの脳膜からはずす能力を調べることによって
測定することができる。膜ホモジネートを放射性リガン
ド（１０ｎＭ）と共に、試験化合物の存在下または非存
在下において種々の濃度にて、４℃で４５分インキュベ
ートする。遊離の放射性ラベルと結合した放射性ラベル
を高速濾過によって分離し、液体シンチレーション計数
によって放射能を測定する。

【００３６】（ｃ）機能的な生体外のＮＭＤＡ拮抗作
用これは、ある化合物が、ＮＭＤＡによって引き起こされ
るラットの皮質スライスの脱分極を抑制する能力によっ
て示される。この方法は、“Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
（１９９０），３３，７８９”および“Ｂｒｉｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．（１９８５），８４，３８１”に記載の方
法と同様である。この方法の変形においては、標準的な
濃度のＮＭＤＡに対するレスポンスを、ある濃度範囲の
試験化合物の存在下で測定し、得られた結果を使用して
ＩＣ₅₀（５０％抑制濃度）値を得る。

【００３７】（ｄ）生体内のＮＭＤＡ拮抗作用これは、“Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．会報補遺（１９
９２），１０７，５８Ｐ”に記載の方法の変形にしたが
って、ある化合物がＮＭＤＡによって引き起こされるマ
ウスのワイルドランニング（ｗｉｌｄｒｕｎｎｉｎ
ｇ）を抑制する能力によって示すことができる。このモ
デルでは、マウスの群にＮＭＤＡ（６０ｍｇ／ｋｇ静
脈）を投与する前に、マウスの群を種々の投与量の試験
化合物で処理する。ワイルドランニング開始までの待ち
時間を記録し、この挙動の有無を利用してＥＤ₅₀を求め
る。プロビット分析を利用して、ＮＭＤＡ投与後１０分
で５０％のマウスがワイルドラニングを示さなくなるよ
うな投与量を評価する。

【００３８】（ｅ）皮質拡延性抑制の遮断ある化合物の生体内活性は、麻酔をかけたラットにおい
て、電気的に開始させた皮質拡延性抑制の広がりを遮断
する能力を測定することによっても示すことができる。
したがって、雄のラットに麻酔をかけ、脳の活動を記録
するために、２つのガラス製ミクロ電極を右頭頂皮質に
０．５〜１ｍｍの深さにまで挿入する。さらに、二極式
の刺激用電極を、ミクロ電極の前の硬膜上に配置する。
次いで硬膜を１０分間隔で電気的に刺激し、拡延性抑制
の波をミクロ電極によって検出し、増幅し、そしてチャ
ート記録計を使用して表示させる。試験化合物を水中に
ナトリウム塩あるいは塩酸塩（可能な場合）として溶解
し、静脈注射により種々の投与量にて投与して、拡延性
抑制の広がりを遮断する最小投与量を求める。

【００３９】本発明の化合物は、治療を必要としている
患者に、経口投与や静脈投与を含めた種々の従来の投与
経路によって投与することができる。本発明の化合物
は、胃腸管を通して吸収される可能性があり、したがっ
て徐放性製剤による投与も可能である。

【００４０】一般に、治療的に有効な経口投与量の範囲
は、治療しようとする患者の体重１ｋｇ当たり０．１〜
１００ｍｇ（好ましくは１〜１０ｍｇ）であり、また静
脈投与量の範囲は、治療しようとする患者の体重１ｋｇ
当たり０．０１〜１０ｍｇ（好ましくは０．１〜５ｍ
ｇ）である。必要な場合には、本発明の化合物は、０．
０１〜１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの範囲の投与量にて、静脈注
入によって投与することもできる。実際、医者は、個々
の患者に対して最も適切であるような投与量を決定する
が、これは、個々の患者の年令、体重、および反応よっ
て変わる。上記の投与量は平均的なケースの代表的なも
のであるが、当然のことながら、より高い投与量範囲ま
たはより低い投与量範囲のほうが好ましい個々の場合が
あり、こうした点も本発明の範囲内である。

【００４１】本発明の化合物は単独で投与することがで
きるけれども、一般には、意図する投与経路および標準
的な医薬仕様に関して選定された医薬用キャリヤーとの
混合物の形で投与される。たとえば、経口投与では、ス
ターチや乳糖などの賦形剤を含有した錠剤の形でも、単
独または賦形剤と混合したカプセルの形でも、あるいは
風味剤や着色剤を含有したエリキシルまたは懸濁液の形
でもよい。本発明の化合物は非経口的に、たとえば静脈
注射、筋内注射、または皮下注射により注入することが
できる。非経口投与の場合、本発明の化合物の適切な塩
の無菌水溶液の形で使用するのが最も良く、本溶液は他
の物質（たとえば、本溶液を血液に対して等張性にする
ための塩）を含有してもよい。

【００４２】したがって、本発明の化合物を、医薬用と
して許容しうる補助剤、希釈剤、またはキャリヤーと混
合した形で含んだ医薬製剤がさらに提供される。

【００４３】本発明の化合物は、効能がより強力、溶解
性がより高い〔たとえば、ＮＭＤＡ（グリシン部位）受
容体の強力な拮抗薬であるが、ＡＭＰＡ受容体に対して
は殆どもしくは全く親和性をもたない〕、および毒性が
より低い、という利点を有するか、あるいは従来技術の
化合物より望ましい他の特性を有する。

【００４４】以下に実施例を挙げて本発明を説明する
が、次のような略語を使用する。ＡＰＣＩ大気圧化学イオン化ＤＭＦジメチルホルムアミドＤＭＳＯジメチルスルホキシド

【００４５】ガラス細管にてブチ装置（Ｂｕｃｈｉａ
ｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して融点を測定し、補正はし
なかった。パーキン・エルマー９８３（赤外線）、フィ
ソンズ・トリオ（ＦｉｓｏｎｓＴｒｉｏ）１０００
（質量分析計、水性メタノール中酢酸アンモニウムをキ
ャリヤーとして使用したサーモスプレー）、およびブル
カー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ３００とバリアン・ユニティ
（ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ）のＮＭＲ機器（どちらも
３００ＭＨｚ）により分光学的データを記録し、推定構
造と矛盾しなかった。ダルムシュタット，Ｅ．メルクか
らのキーゼルゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使
用してカラムクロマトグラフィーを行った。薄層クロマ
トグラフイー（ＴＬＣ）に対してはＥ．メルクからのキ
ーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄プレートを使用し、紫外線または
クロロ白金酸／ヨウ化カリウム溶液により化合物を視覚
化した。化合物を水和物として分析した場合は、プロト
ンＮＭＲスペクトルにおいて水により強められたピーク
から、水の存在が明らかであった。化合物の純度は、分
析用ＴＬＣとプロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を使用し
て慎重に評価し、後者の手法を使用して、溶媒和サンプ
ル中の溶媒の量を算出した。多段階シーケンスにおいて
は、中間体の純度と構造をプロトンＮＭＲによって分光
学的に確認した。プロトンＮＭＲのシフトが、テトラメ
チルシランからのｐｐｍダウンフィールドにて記載して
ある。

【００４６】実施例１Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ’
−メタンスルホニル）−アミノエチル）メタンスルホン
アミド

【化７】

【００４７】（ａ）６，７−ジクロロ−１，４−ジヒ
ドロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＷＯ
−Ａ−９４／００１２４の実施例１，８４ｇ，０．３４
モル）、塩化チオニル（８４０ｍｌ）、およびジメチル
ホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流
し、冷却し、減圧下にて濃縮した。酢酸エチル（３００
ｍｌ）を加え、減圧下にて除去し、次いで石油エーテル
（ｂｐ１００〜１２０℃）を加えた。固体残留物を石油
エーテル（ｂｐ１００〜１２０℃）から再結晶して、
２，３，６，７−テトラクロロ−５−ニトロ−キノキサ
リン（７８ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．６
（１Ｈ，ｓ）

【００４８】（ｂ）２，３，６，７−テトラクロロ−
５−ニトロ−キノキサリン（９６．２ｇ，０．３１モ
ル）を酢酸エチル（１．８リットル）中に溶解して得ら
れた溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３４６．３
ｇ，１．５４モル）を加えた。本混合物を４時間加熱還
流し、冷却し、そして過剰の重炭酸ナトリウム飽和水溶
液中に注意深く注ぎ込んだ。本混合物を“セライト”
（商標）を通して濾過し、酢酸エチルで充分に洗浄し
た。濾過ケークをさらなる酢酸エチルで浸軟し、固体物
質を濾別した。酢酸エチル溶液を合わせてＭｇＳＯ₄で
乾燥し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−２，３，６，
７−テトラクロロキノキサリン（７３．４ｇ，８４％）
を黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝５．４
５（２Ｈ，ブロードｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．ｍ
／ｚ（サーモスプレー）３８５（ＭＨ⁺）

【００４９】（ｃ）５−アミノ−２，３，６，７−テ
トラクロロキノキサリン（７２．４ｇ，０．２５６モ
ル）を乾燥メタノール（１リットル）中に懸濁して得ら
れた懸濁液に、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノー
ル中２５％溶液，２７４ｍｌ，１．２８モル）を加え、
得られた混合物を３０分加熱還流した。本混合物を冷却
し、減圧下で濃縮し、そして残留物を水と酢酸エチル
（トータル８リットル）との間で分配させた。有機溶液
をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をメ
タノールによるすりつぶしで精製し、次いでジクロロメ
タン（２リットル）中に溶解して濾過した。減圧下にて
濾液を濃縮して、５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，
３−ジメトキシ−キノキサリンを黄色固体（５５．０
ｇ，７９％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１
３（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．０７（２
Ｈ，ブロードｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サ
ーモスプレー）２７４（ＭＨ⁺）

【００５０】（ｄ）５−アミノ−６，７−ジクロロ−
２，３−ジメトキシキノキサリン（１０．０ｇ，３６．
５ミリモル）、メタンスルホン酸無水物（３１．８ｇ，
１８３ミリモル）、およびピリジン（１４．８ｍｌ，１
８３ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に混
合して得られた混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。
減圧下にて溶媒を除去し、残留物を水（５ｍｌ）とテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）との混合物中に溶解した。
１０分攪拌した後、溶液を酢酸エチルと２Ｍ塩酸との間
に分配させた。有機溶液を合わせて重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧に
て濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
／ジクロロメタンによる勾配溶離）で残留物を精製する
ことにより、６，７−ジクロロ−５−ジ（メタンスルホ
ニル）アミノ−２，３−ジメトキシキノキサリンをオフ
ホワイトの固体（１２．３ｇ，７８％，ｍｐ２４０〜２
４４℃）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．６
２（６Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．１８（３
Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモス
プレー）４３０，４３２（ＭＨ⁺）

【００５１】（ｅ）６，７−ジクロロ−５−ジ（メタ
ンスルホニル）アミノ−２，３−ジメトキシ−キノキサ
リン（１２．２８ｇ，２８．６ミリモル）の懸濁液に水
酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１４５ｍｌ，１４５ミリ
モル）を加え、本混合物を室温で１６時間攪拌した。生
成したオレンジ色の溶液を２Ｍ塩酸で処理し（ｐＨ
３）、沈澱した固体を濾別し、水とエーテルで洗浄し、
そして減圧下８０℃で乾燥して、Ｎ−（６，７−ジクロ
ロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタ
ンスルホンアミド（８．４６ｇ，８４％）を白色固体
（ｍｐ２２５〜２２７℃）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．４
２（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．２０（３
Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ブロードｓ），８．０２
（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）３５２（Ｍ
Ｈ⁺）

【００５２】（ｆ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメキトシ−キノキサリン−５−イル）−メタンスル
ホンアミド（２．００ｇ，５．６８ミリモル）と炭酸カ
リウム（１．８８ｇ，１３．６３ミリモル）とをアセト
ン（１００ｍｌ）中にて混合して窒素雰囲気下で還流
し、これにＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド
（１．７３ｇ，６．８１ミリモル）を加えた。４８時間
後、さらにＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド
（１．７３ｇ，６．８１ミリモル）を加え、還流を１８
時間続けた。冷却後、本混合物を減圧にて濃縮し、残留
物をジクロロメタン中に溶解した。こうして得られた溶
液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、および塩水で２
回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチルで溶離）で精製して、Ｎ−（６，７−ジ
クロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）メタンスルホンアミ
ドを淡黄色固体（２．５５ｇ，８５％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．２
５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），
３．９０−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１２（３Ｈ，
ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），７．６５−７．８０（３
Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ
（サーモスプレー）５２５（ＭＨ⁺）

【００５３】（ｇ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−フ
タルイミドエチル）メタンスルホンアミド（３．７６
ｇ，７．１５ミリモル）をジクロロメタン（７１ｍｌ）
とメタノール（５ｍｌ）との混合物中に溶解して得られ
た溶液に、ヒドラジン水和物（６９６μｌ，７１６ｍ
ｇ，１４．３ミリモル）を窒素雰囲気下にて室温で滴下
した。本混合物を４日間加熱還流してから、さらなるメ
タノール（２０ｍｌ）を加えた。さらに２日後、本混合
物を自然冷却し、減圧にて濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル中に溶解し、１０％クエン酸水溶液で３回抽出した。
クエン酸抽出物を合わせ、固体炭酸カリウムでｐＨ９に
調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタ
ン抽出物を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧にて濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離〕によっ
て残留物を精製して、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ア
ミノエチル）メタンスルホンアミド（１．９６ｇ，６９
％）を淡黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．７０
−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．
７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），４．１７（３Ｈ，ｓ），
４．２０（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／
ｚ（サーモスプレー）３９５（ＭＨ⁺）

【００５４】（ｈ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ア
ミノエチル）メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ，０．
６３２ミリモル）、ピリジン（６１μｌ，６０ｍｇ，
０．７５９ミリモル）、およびメタンスルホン酸無水物
（１３２ｍｇ，０．７５９ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン（６．５ｍｌ）中に混合して得られた混合物
を、窒素雰囲気下にて室温で２日間攪拌した。さらなる
ピリジン（６１μｌ，６０ｍｇ，０．７５９ミリモル）
とメタンスルホン酸無水物（１３２ｍｇ，０．７５９ミ
リモル）を加え、さらに２日間攪拌を続けた。この操作
を再度繰り返し、さらに２日後にピリジン（１２２μ
ｌ，１２０ｍｇ，１．５１８ミリモル）とメタンスルホ
ン酸無水物（２６４ｍｇ、１．５１８ミリモル）を加え
た。さらに２日後に（トータル８日）水を加え、本混合
物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を２Ｍ
塩酸、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、および塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮
してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ’−メタンスル
ホニル）−アミノエチル）メタンスルホンアミド（１１
６ｍｇ，３９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．９０
（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２１（３
Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，
ｍ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，ｓ），
５．６０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／
ｚ（サーモスプレー）４７３（ＭＨ⁺）

【００５５】（ｉ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
（Ｎ’−メタンスルホニル）アミノエチル）メタンスル
ホンアミド（１１２ｍｇ，２．３７ミリモル）、２Ｍ塩
酸（１．２ｍｌ）、および１，４−ジオキサン（２．５
ｍｌ）を含んだ混合物を１８時間加熱還流した。冷却
後、本混合物を減圧にて濃縮し、残留物をエーテルです
りつぶし、得られた固体を濾過によって捕集し、そして
減圧にて６０℃で乾燥した。表記の化合物（７０ｍｇ，
６６％）を泡状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝２．
８４（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２３
（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１
Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，
ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプ
レー）４６２（ＭＮＨ₄ ⁺）

【００５６】実施例２Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ’
−４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾリル）スルホニル）
アミノエチル）メタンスルホンアミド

【化８】

【００５７】（ａ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ア
ミノエチル）メタンスルホンアミド（実施例１の工程
（ｇ），２００ｍｇ，０．５０６ミリモル）、ピリジン
（４９μｌ，４８ｍｇ，０．６０７ミリモル）、および
１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド
（１１０ｍｇ，０．６０７ミリモル）を乾燥ジクロロメ
チン（５ｍｌ）中に混合して得られた混合物を、窒素雰
囲気下において室温で２４時間攪拌した。さらなるピリ
ジン（４９μｌ，４８ｍｇ，０．６０７ミリモル）と１
−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド（１
１０ｍｇ，０．６０７ミリモル）を加え、攪拌をさらに
３日間続けた。本混合物を水、２Ｍ塩酸、水、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液、水、および塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー〔シリカゲル，ジクロロメタン／メタ
ノール（９５／５）により溶離〕によって残留物を精製
して、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキ
ノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ’−４−（１
Ｈ−１−メチルイミダゾリル）スルホニル）アミノエチ
ル）メタンスルホンアミド（２０３ｍｇ，７４％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝３．０５
（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２８（１
Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，
ｍ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），
６．００（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２
６（１Ｈ，ｓ，不明瞭），７．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／
ｚ（サーモスプレー）５３９（ＭＨ⁺）

【００５８】（ｂ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法によって、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメト
キシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ’−４
−（１−メチルイミダゾリル）スルホニル）アミノエチ
ル）メタンスルホンアミド（１９８ｍｇ，０．３８７ミ
リモル）から表記化合物を合成し、泡状物（１１９ｍ
ｇ，６３％）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，３１．１４；Ｈ，３．５
１；Ｎ，１４．１２Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏに対する計
算値Ｃ，３０．８６；Ｈ，３．６３；Ｎ，１４．３９

【００５９】実施例３Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−
７−クロロ−６−メチル−２，３−ジオキソキノキサリ
ン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化９】

【化１０】

【００６０】（ａ）１，２−ジアミノ−４−クロロ−
５−メチルベンゼン塩酸塩〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１１７，７８４（１９２０）〕（１．９０ｇ，９．８４
ミリモル）、シュウ酸（１．２４ｇ，１３．８ミリモ
ル）、および４Ｍ塩酸（４９ｍｌ）を含んだ混合物を、
４．５時間加熱還流した。冷却後、固体沈殿物を濾過に
よって捕集し、水で充分に洗浄し、そして減圧下にて８
０℃で乾燥して、１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−
メチルキノキサリン−２，３−ジオン（１．６８ｇ，８
１％）を暗灰色固体（ｍｐ＞３３０℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，５１．５８；Ｈ，２．９
８；Ｎ，１３．２７Ｃ₉Ｈ₇ＣｌＮ₂Ｏ₂に対する計算値Ｃ，５１．３２；
Ｈ，３．３５；Ｎ，１３．３０

【００６１】（ｂ）激しく攪拌している濃硝酸に、
１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチルキノキサリ
ン−２，３−ジオン（１．２６ｇ，５．９８ミリモル）
を、少量ずつ室温にて３分で加えた。得られた不均質混
合物を４０℃に加温し、１２時間攪拌した。冷却後、こ
の黄色混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、３０
分攪拌した。生成した黄色沈殿物を濾過によって捕集
し、水で洗浄し、吸引乾燥して、１，４−ジヒドロ−６
−クロロ−７−メチル−５−ニトロキノキサリン−２，
３−ジオンと１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−メチ
ル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（比１：
２，１．３５ｇ，８８％）との混合物を黄色固体として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．２３
（２Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｓ），７．１９（０．
３Ｈ，ｓ），７．３０（０．７Ｈ，ｓ），１１．９−１
２．２５（２Ｈ，ブロードｍ）

【００６２】（ｃ）１，４−ジヒドロ−６−クロロ−
７−メチル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン
と１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−メチル−５−ニ
トロキノキサリン−２，３−ジオン（１．３５ｇ，５．
７３ミリモル）、塩化チオニル（１２．５ｍｌ，２０．
４ｇ，０．１７２ミリモル）、およびジメチルホルムア
ミド（４４μｌ，４２ｍｇ，０．５７３ミリモル）を含
んだ混合物を４．２５時間加熱還流して、透明黄色溶液
を生成させた。冷却後、激しく攪拌している氷水（３０
０ｍｌ）中に本混合物を慎重に加えた。生成した沈殿物
を濾過により捕集し、水で洗浄し、そして吸引乾燥し
て、２，３，７−トリクロロ−６−メチル−５−ニトロ
キノキサリンと２，３，７−トリクロロ−７−メチル−
５−ニトロキノキサリン（比２：１，１．４５ｇ，８７
％）との混合物を淡黄色粉末として得た。特性決定のた
めに、本混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ジクロロメタンによる勾配溶離）によってなんと
か分離して、２，３，７−トリクロロ−６−メチル−５
−ニトロキノキサリンを白色固体（ｍｐ１６４〜１６５
℃）として得た。元素分析％：実測値Ｃ，３６．７６；Ｈ，１．３
７；Ｎ，１４．４３Ｃ₉Ｈ₄Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₂に対する計算値Ｃ，３６．９６；
Ｈ，１．３８；Ｎ，１４．３７もう一種の溶離異性体である２，３，６−トリクロロ−
７−メチル−５−ニトロ−キノキサリンは、淡黄色の固
体（ｍｐ１２１〜１２２℃）として得られた。元素分析値％：実測値Ｃ，３９．７８；Ｈ，２．０
２；Ｎ，１３．２３Ｃ₉Ｈ₄Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₂・０．２２ヘキサンに対する計算値
Ｃ，３９．８０；Ｈ，２．２９；Ｎ，１３．４９

【００６３】（ｄ）２，３，７−トリクロロ−６−メ
チル−５−ニトロキノキサリンと２，３，６−トリクロ
ロ−７−メチル−５−ニトロキノキサリン（２５０ｍ
ｇ，０．８５５ミリモル）、および塩化第一スズ二水和
物（１．３５ｇ，５．９８ミリモル）を酢酸エチル
（８．５ｍｌ）中に混合して得られた混合物を、窒素雰
囲気下にて３時間加熱還流した。冷却後、本混合物を酢
酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム
水溶液（２×２５ｍｌ）と塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して
５−アミノ−２，３，６−トリクロロ−６−メチルキノ
キサリンと５−アミノ−２，３，７−トリクロロ−７−
メチルキノキサリンとの混合物（２１７ｍｇ，９７％）
をオレンジ色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．４１
（２Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｓ），５．０３（１．
３Ｈ，ブロードｓ），５．０８（０．７Ｈ，ブロード
ｓ），７．２３（０．３Ｈ，ｓ），７．４４（０．７
Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）２６２（Ｍ
Ｈ⁺）

【００６４】（ｅ）５−アミノ−２，３，６−トリク
ロロ−６−メチルキノキサリンと５−アミノ−２，３，
７−トリクロロ−７−メチルキノキサリンとの混合物
（２００ｍｇ，０．７８８ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン（７．９ｍｌ）中に溶解して得られた溶液に、
ナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液（４３３
μｌ，１．８９ミリモル）を窒素雰囲気下にて０℃で滴
下した。本混合物を３．２５時間攪拌し、酢酸エチル
（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×１０ｍｌ）と塩水（１
０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
て減圧にて濃縮した。固体残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチルによる
勾配溶離）により精製して、５−アミノ−６−クロロ−
２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリンをオフホ
ワイトの固体（ｍｐ１６９〜１７０℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．１
６；Ｎ，１６．１８Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・０．１５ヘキサンに対する計算値
Ｃ，５３．６１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１５．７６もう一種の溶離化合物である５−アミノ−７−クロロ−
２，３−ジメキトシ−６−メチルキノキサリンはオレン
ジ色の固体（ｍｐ１８１〜１８２℃）として得られた。元素分析値％：実測値Ｃ，５２．５５；Ｈ，４．７
２；Ｎ，１６．６１Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・０．０５ヘキサンに対する計算値
Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．９６；Ｎ，１６．２９

【００６５】（ｆ）５−アミノ−７−クロロ−２，３
−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン（５０ｍｇ，
０．１９７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１．
６ｍｌ）中に溶解して得られた溶液に、ピリジン（８０
μｌ，７８ｍｇ，０．９８５ミリモル）とメタンスルホ
ン酸無水物（１７２ｍｇ，０．９８５ミリモル）を窒素
雰囲気下にて室温で加えた。１７時間攪拌後、水（０．
３ｍｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。本混合物を酢酸
エチル（１５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（５ｍｌ）、水
（５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）、
および塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、
濾過し、そして減圧にて濃縮してＮ−（７−クロロ−
２，３−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン−５−イ
ル）メタンスルホンアミド（６６ｍｇ，１００％）を白
色固体（ｍｐ２２８〜２２９℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４３．５１；Ｈ３．９
８；Ｎ，１２．６０Ｃ₁₂Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓに対する計算値Ｃ，４３．４
４；Ｈ，４．２５；Ｎ，１２．６０

【００６６】（ｇ）Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジメ
トキシ−６−メチルキノキサリン−５−イル）メタンス
ルホンアミド（６９４ｍｇ，２．０９ミリモル）、炭酸
カリウム（３４７ｍｇ，２．５１ミリモル）、およびア
セトン（２１ｍｌ）を含んだ混合物を１０分加熱還流し
た後、室温に自然冷却した。ブロモ酢酸メチル（３９６
μｌ，６４０ｍｇ，４．１９ミリミル）を加え、本混合
物を１８時間加熱還流した。本混合物を室温に自然冷却
し、減圧にて濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶
解し、水で２回及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、そして減圧にて濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶離）
により精製して、Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジメトキ
シ−６−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メト
キシカルボニルメチル）メタンスルホンアミドを白色固
体（４０７ｍｇ，４８％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．７３
（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７２（３
Ｈ，Ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，
ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９Ｈｚ），４．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（サーモスプレー）４０４（ＭＨ⁺）

【００６７】（ｈ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって（但し、すりつぶしの際には、エーテル
の代わりに水を使用した）、Ｎ−（７−クロロ−２，３
−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン−５−イル）−
Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホンアミ
ド（４０４ｍｇ，１．００ミリモル）から表記化合物を
合成し、白色固体（２８３ｍｇ，７８％，ｍｐ＞３００
℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４０．１８；Ｈ，３．４
７；Ｎ，１１．２５Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓに対する計算値Ｃ，３９．８
４；Ｈ，３．３４；Ｎ，１１．６５

【００６８】実施例４Ｎ−（１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−メチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２
−（Ｎ’−メタンスルホニル）アミノエチル）メタンス
ルホンアミド

【化１１】

【００６９】（ａ）実施例１の工程（ｆ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（７−クロロ−６−メチル−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホ
ンアミド（実施例３の工程（ｆ），２．００ｇ，５．６
８ミリモル）からＮ−（７−クロロ−６−メチル−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
フタルイミドエチル）メタンスルホンアミドを合成し、
固体（４．５７ｇ，４７％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．６３
（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．９０（２
Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，
ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），７．６９（４
Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモス
プレー）５０５．６（ＭＨ⁺）

【００７０】（ｂ）実施例１の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（７−クロロ−６−メチル−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
フタルイミドエチル）メタンスルホンアミド（４．５７
ｇ，９．０５ミリモル）からＮ−（７−クロロ−６−メ
チル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−
Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミドを合成
し、淡黄色固体（２．８９ｇ，８５％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．６２
（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１８（３
Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．１６
（６Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サー
モスプレー）３７５．４（ＭＨ⁺）

【００７１】（ｃ）Ｎ−（７−クロロ−６−メチル−
２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド（２００ｍ
ｇ，０．５３４ミリモル）とトリエチルアミン（５３μ
ｌ，３５ｍｇ，０．５８７ミリモル）を乾燥ジクロロメ
タン（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（９９μｌ，１６６ｍｇ，０．
５８７ミリモル）を加えた。本混合物を−７８℃で１時
間攪拌し、室温に自然加温し、そして１８時間攪拌し
た。反応混合物を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、
水、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧にて濃縮して淡黄色固体（１４９ｍｇ）
を得た。この固体を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に
懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）を滴下し
た。こうして得られた溶液を１時間攪拌し、２Ｍ塩酸で
ｐＨ７に中和し、減圧にて濃縮した。残留物をジクロロ
メタンと水との間で分配させ、有機層を水と塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮
してＮ−（７−クロロ−６−メチル−２，３−ジメトキ
シキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ’−トリ
フルオロメタンスルホニル）アミノエチル）メタンスル
ホンアミドを白色固体（１００ｍｇ，３７％）として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．６０
（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｍ），３．２９（１
Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，
ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１８（６Ｈ，ｓ），
７．９２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）５０
７．５（ＭＨ⁺）

【００７２】（ｄ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（７−クロロ−６−メチル−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
（Ｎ’−トリフルオロメタンスルホニル）アミノエチ
ル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．１９７ミ
リモル）から表記化合物を合成し、オフホワイトの泡状
物（６２ｍｇ，６６％）として得た。¹ Ｍ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．３０
（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ，不明瞭），３．２
３（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），１０．
５８（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ
（サーモスプレー）４９５．７（ＭＮＨ₄ ⁺）

【００７３】実施例５（＋）−および（−）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ
−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−２，
３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホン
アミド

【化１２】

【００７４】（ａ）５−アミノ−６−クロロ−２，３
−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン（実施例３の工
程（ｅ），５０ｍｇ，０．１９７ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（１．６ｍｌ）中に溶解して得られた溶液
に、ピリジン（８０μｌ，７８ｍｇ，０．９８５ミリモ
ル）とメタンスルホン酸無水物（１７２ｍｇ，０．９８
５ミリモル）を加えた。２４時間攪拌後、さらなるピリ
ジン（３２μｌ，３１ｍｇ，０．３９４ミリモル）とメ
タンスルホン酸無水物（６９ｍｇ，０．３９４ミリモ
ル）を加えた。さらに１６時間後、水（０．６ｍｌ）を
加え、攪拌を１時間続けた。本混合物を酢酸エチル（１
５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（５ｍｌ）、水（５ｍ
ｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）、および
塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧で濃縮した。固体残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
（３／１）で溶離）により精製して、Ｎ−（６−クロロ
−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５−
イル）メタンスルホンアミド（５５ｍｇ，８４％）を白
色固体（ｍｐ１９８℃）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．５８
（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．１５（３
Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ブ
ロードｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモ
スプレー）３３２（ＭＨ⁺）． ν_max（ＫＢｒ）３２３
０，２９５０，１４８０，及び１１５０ｃｍ^-1

【００７５】（ｂ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキ
シ−７−メチルキノキサリン−５−イル）メタンスルホ
ンアミド（６４１ｍｇ，１．９３ミリモル）からＮ−
（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ル）メタンスルホンアミドを合成し、エーテルでのさら
なるすりつぶしの後に固体（３６４ｍｇ，４７％）とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．５８
（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２０（３Ｈ，
ｓ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１９Ｈｚ），４．４７
（１Ｈ，ｄ，１９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．ｍ
／ｚ（サーモスプレー）４０４（ＭＨ⁺）

【００７６】（ｃ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって（但し、エーテルの代わりに水ですりつ
ぶす）、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−
メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカル
ボニルメチル）メタンスルホンアミド（３６０ｍｇ，
０．８９２ミリモル）から（±）−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メ
チル−２，３−ジオキソ−キノキサリン−５−イル）メ
タンスルホンアミドを合成し、白色固体（３００ｍｇ，
９３％，ｍｐ＞３００℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，３７．２８；Ｈ，３．８
０；Ｎ，１０．８３Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，３７．０７；Ｈ，３．８９；Ｎ，１０．８１

【００７７】（ｄ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−
（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−２，３
−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホンア
ミド（１．３９ｇ，３．６６ミリモル）をメタノール
（１１０ｍｌ）中に懸濁して得られた懸濁液を沸騰させ
ておき、これにキニン三水和物（１．３８ｇ，３．６６
ミリモル）を加え、本混合物を３０分沸騰させた。生成
した沈殿物を高温混合物から濾過によって捕集し、メタ
ノールでよく洗浄し、そして８０℃にて減圧乾燥して白
色固体（１．０５ｇ）を得た。これをメタノールから再
結晶し、６０℃で減圧乾燥して単独のジアステレオマー
のキニン塩（６９８ｍｇ，２８％，ｍｐ２７９〜２８０
℃）を得た。元素分析値％：実測値Ｃ，５５．５１；Ｈ，５．２
８；Ｎ，１０．０５Ｃ₃₂Ｈ₃₆ＣｌＮ₅Ｏ₈Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，５５．４３；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．１０［α］_D ²⁵⁼−１４２°（ｃ＝０．１，エタノール）

【００７８】前記キニン塩（ｍｐ２７９〜２８０℃）
（５７２ｍｇ，０．７７３ミリモル）を水（４０ｍｌ）
中に懸濁して得られた懸濁液を攪拌し、これに室温にて
濃塩酸（２ｍｌ）を加え、本混合物を１時間攪拌した。
固体を濾過によって捕集し、水で洗浄し、そして８０℃
で減圧乾燥して第１の表記化合物（２４０ｍｇ，８６
％）を白色結晶質固体〔ｍｐ３０４〜３０５℃（分
解）〕として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，３８．８７；Ｈ，３．５
２；Ｎ，１０．９７Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，３８．８７；Ｈ，３．５３；Ｎ，１１．３３［α］₅₄₆ ²⁵＝＋３．００°（ｃ＝０．１，エタノー
ル）

【００７９】塩形成からの濾液を８０ｍｌの体積にまで
濃縮し、室温で２時間攪拌した。結晶質固体が生成し、
これを濾過によって捕集し、メタノールで洗浄し、そし
て８０℃にて減圧乾燥して白色固体（６１１ｍｇ）を得
た。これをメタノールから再結晶し、６０℃にて減圧乾
燥して第２のジアステレオマーのキニン塩（２９５ｍ
ｇ，１２％，ｍｐ２３０〜２３２℃）を得た。元素分析値％：実測値Ｃ，５５．４０；Ｈ，５．３
９；Ｎ，１０．１１Ｃ₃₂Ｈ₃₆ＣｌＮ₅Ｏ₈Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，５５．４３；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．１０［α］_D ²⁵＝−１１７°（ｃ＝０．１，エタノール）

【００８０】前記第２のキニン塩（ｍｐ２３０〜２３２
℃）（６１６ｍｇ，０．８３２ミリモル）を水（４０ｍ
ｌ）中に懸濁して得られた懸濁液を攪拌し、これに室温
にて濃塩酸（２ｍｌ）を加え、本混合物を３０分攪拌し
た。固体を濾過によって捕集し、水で洗浄し、そして８
０℃で減圧乾燥して第２の表記化合物（２７６ｍｇ，９
２％）を白色結晶質固体〔ｍｐ３０２〜３０４℃（分
解）〕として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，３８．４８；Ｈ，３．５
８；Ｎ，１１．２７Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，３８．４１；Ｈ，３．６３；Ｎ，１１．２０［α］₅₄₆ ²⁵＝−３．００°（ｃ＝０．１，エタノー
ル）

【００８１】実施例６Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２
−（Ｎ’−メタンスルホニル）アミノエチル）メタンス
ルホンアミド

【化１３】

【００８２】（ａ）実施例１の工程（ｆ）に記載の方
法にしたがって〔但し、反応混合物にヨウ化ナトリウム
（１．５４ｇ，１０．３ミリモル）を加えた〕、Ｎ−
（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキ
サリン−５−イル）メタンスルホンアミド（実施例５の
工程（ａ），３．４１ｇ，１０．３ミリモル）からＮ−
（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）
メタンスルホンアミドを合成し、固体（４．１２ｇ，７
９％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．５２
（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．９８（２
Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，
ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），７．７１（５Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（サーモスプレー）５０４．７（ＭＨ⁺）

【００８３】（ｂ）実施例１の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキ
シ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
フタルイミドエチル）メタンスルホンアミド（４．１２
ｇ，８．１６ミリモル）からＮ−（６−クロロ−２，３
−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−
Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミドを合成
し、白色固体（２．２９ｇ，６９％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．５８
（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２０（３
Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），４．１７
（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），７．７０（１
Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）３７５．１（Ｍ
Ｈ⁺）

【００８４】（ｃ）実施例４の工程（ｃ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキ
シ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
アミノエチル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ，
０．５３４ミリモル）からＮ−（６−クロロ−２，３−
ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−（２−（Ｎ’−トリフルオロメタンスルホニル）アミ
ノエチル）メタンスルホンアミドを合成し、淡黄色固体
（２６５ｍｇ，９８％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．５８
（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｍ），３．２３（１
Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，
ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１９（３Ｈ，ｓ），
４．２２（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／
ｚ（サーモスプレー）５０６．６（ＭＨ⁺）

【００８５】（ｄ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキ
シ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
（Ｎ’−トリフルオロメタンスルホニル）アミノエチ
ル）メタンスルホンアミド（２６４ｍｇ，０．５２１ミ
リモル）から表記化合物を合成し、オフホワイトの泡状
物（１６９ｍｇ，６８％）として得た。元素分析値：実測値Ｃ，３１．６８；Ｈ，３．６
８；Ｎ，１０．７６Ｃ₁₃Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏ・０．２Ｅｔ₂
Ｏに対する計算値Ｃ，３１．８３；Ｈ，３．６８；Ｎ，
１０．７６

【００８６】実施例７Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−
６，７−ジメチル−２，３−ジオキソキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド

【化１４】

【００８７】（ａ）濃硝酸（密度１．４２ｇｃｍ^-3，
１００ｍｌ）に、１，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル
キノキサリン−２，３−ジオン（Ｊ．リービッヒらによ
る“Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，７５４−７６
１”，１０．０ｇ，５２．６ミリモル）を、０℃にて少
量ずつ１０分で加えた。５分後、冷却浴を取り除き、本
混合物を２０℃にて（この温度を保持するため、必要に
応じて冷却する）７時間攪拌した。本溶液を氷水中に注
ぎ込み、生成した固体を濾別し、そして７５℃にて減圧
乾燥して、１，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５−
ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（７．４４ｇ，６
０％）を淡黄色固体〔ｍｐ２８０〜２９０℃（分解）
（ジメチルホルムアミド／水から）〕として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），７．０
６（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ブロードｓ），１
２．０６（１Ｈ，ブロードｓ）． ν_max（ＫＢｒ）３
１８５，１７０３，１５３３，１４００，１３５５ｃｍ
−１．ｍ／ｚ（サーモスプレー）２５３（ＭＮＨ₄ ⁺）

【００８８】（ｂ）１，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
チル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（７．
４４ｇ，３１．６ミリモル）、塩化チオニル（６９．２
ｍｌ，０．９４９モル）、およびジメチルホルムアミド
（０．２５ｍｌ，３．１６ミリモル）を含んだ混合物を
３時間加熱還流し、冷却し、そして氷と水との混合物
（１．２リットル）を激しく攪拌しておきこれに１５分
で徐々に加えた。生成した沈殿物を濾別し、８０℃で減
圧乾燥して、２，３−ジクロロ−６，７−ジメチル−５
−ニトロキノキサリン（８．３４ｇ，９７％）を淡橙色
固体（ｍｐ１３３〜１３４℃）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），８．１
２（１Ｈ，ｓ）． ν_max（ＫＢｒ）１５３７，１３８
８，１３７７，１２６９，１１６３ｃｍ−１．ｍ／ｚ
（サーモスプレー）２８９（ＭＮＨ₄ ⁺）

【００８９】（ｃ）２，３−ジクロロ−６，７−ジメ
チル−５−ニトロキノキサリン（８．３３ｇ，３０．６
ミリモル）と塩化第一錫二水和物（３４．５４ｇ，１５
３ミリモル）を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に混合して
得られた混合物を１１時間加熱還流した。塩化第一錫
（１３．８２ｇ，６１．２ミリモル）をさらに加え、本
混合物を２時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチル（５
００ｍｌ）で希釈した。本混合物を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液（２００ｍｌ）に加え、濾過し、濾過ケークを
酢酸エチルでよく洗浄した。有機層を分離し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し（３×１００ｎｌ）、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメ
タンによる勾配溶離）により精製して、５−アミノ−
２，３−ジクロロ−６，７−ジメチルキノキサリン
（６．１５ｇ，８３％）をオレンジ色固体（ｍｐ１７８
〜１８０℃）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），８．１
２（１Ｈ，ｓ）． ν_max（ＫＢｒ）３４７５，１６１
３，１２６７，１１７８ｃｍ^-1．ｍ／ｚ（サーモスプレ
ー）２４２（ＭＮＨ₄ ⁺）

【００９０】（ｄ）５−アミノ−２，３−ジクロロ−
６，７−ジメチルキノキサリン（６．１５ｇ，２５．４
ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中
に溶解して得られた溶液を攪拌し、これにナトリウムメ
トキシド（２５％メタノール溶液，１３．９ｍｌ，６１
ミリモル）を窒素雰囲気下において０℃にて１２分で加
えた。本混合物を０℃で２０分、および室温で７２時間
攪拌した。本混合物を酢酸エチル（７５０ｍｌ）で希釈
し、水（２×２５０ｍｌ）と塩水（２５０ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメ
タンで溶離）により精製して、５−アミノ−２，３−ジ
メトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン（４．５５
ｇ，７７％）を白色固体（１６６〜１６７℃）として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３
２（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．１４（３
Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ブ
ロードｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ）． ν_max（ＫＢ
ｒ）３５４０，２９５０，１６００，１５３５，１３９
５，１３３５，１２４０ｃｍ−１．ｍ／ｚ（サーモス
プレー）２３４（ＭＨ⁺）

【００９１】（ｅ）５−アミノ−２，３−ジメトキシ
−６，７−ジメチルキノキサリン（５０ｍｇ，０．２１
４ミリモル）、メタンスルホン酸無水物（１８７ｍｇ，
１．０７ミリモル）、およびピリジン（８７ｍｌ，１．
０７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中
に混合して得られた混合物を２０℃で２．７時間攪拌し
た。水（０．３ｍｌ）を加え、本混合物を４０分攪拌し
た。本混合物を、酢酸エチル（１５ｍｌ）と２Ｍ塩酸
（５ｍｌ）との間で分配させた。有機溶液を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾
燥し、そして減圧にて濃縮して、Ｎ−（２，３−ジメト
キシ−６，７−ジメチルキノキサリン−５−イル）メタ
ンスルホンアミド（６３ｍｇ，９４％）を白色固体（ｍ
ｐ２１９℃）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４
６（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．８７（３
Ｈ，ｓ），４．１６（６Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ブ
ロードｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）． ν_max（ＫＢ
ｒ）３５４５，１４８０，１１６０ｃｍ^-1．ｍ／ｚ
（サーモスプレー）３１２（ＭＨ⁺）元素分析値％：実測Ｃ，５０．０２；Ｈ，５．４
８；Ｎ，１３．３５；Ｓ，１０．５１Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₃ＳＯ₄に対する計算値Ｃ，５０．１５，
Ｈ，５．５０；Ｎ；１３．５０；Ｓ１０．３０

【００９２】（ｆ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（２，３−ジメトキシ−６，７−
ジメチルキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミ
ド（１．００ｇ，３．２ミリモル）からＮ−（２，３−
ジメトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−５−イ
ル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホ
ンアミドを合成し、淡黄色固体（６３３ｍｇ，５１％）
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝２．４５
（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３
Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，
ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
１８Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），７．
６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）３８４
（ＭＨ⁺）

【００９３】（ｇ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（２，３−ジメトキシ−６，７−
ジメチルキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカ
ルボニルメチル）メタンスルホンアミド（３６０ｍｇ，
０．８９２ミリモル）から表記化合物を合成し、白色固
体（５０４ｍｇ，９４％，ｍｐ＞３００℃）として得
た。元素分析値％：実測値Ｃ，４５．３１；Ｈ，４．３
７；Ｎ，１２．１３Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，４５．１５；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．１５

【００９４】実施例８Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−
６−クロロ−７−エチル−２，３−ジオキソキノキサリ
ン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化１５】

【化１６】

【００９５】（ａ）５−クロロ−４−エチル−２−ニ
トロアニリン（レア・ケミカルズのシグマ−アルドリッ
チ・ライブラリーから入手，２．６２ｇ，１３．１ミリ
モル）、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１４．７ｇ，６５．
３ミリモル）、および酢酸エチル（１３０ｍｌ）を含ん
だ混合物を２２時間加熱還流した。本混合物を冷却し、
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）と酢酸エチ
ル（５００ｍｌ）との間で分配させた。水性層を酢酸エ
チル（２５０ｍｌ）で抽出し、有機溶液を合わせて塩化
ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮して、１，２−ジア
ミノ−４−クロロ−５−エチルベンゼン（２．７０ｇ，
＞１００％）を白色固体として得た。これをさらに精製
することなく直接使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．１
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７
Ｈｚ），３．３０（４Ｈ，ブロードＳ），６．５７（１
Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ）．

【００９６】（ｂ）１，２−ジアミノ−４−クロロ−
５−エチルベンゼン（２．７０ｇ，約１３ミリモル）、
シュウ酸（１．６５ｇ，１８．３ミリモル）、および４
Ｍ塩酸（６６ｍｌ）を含んだ混合物を４．６時間加熱還
流し、冷却し、灰色固体を濾過によって捕集し、水で洗
浄した。この固体を５０℃で減圧乾燥して、１，４−ジ
ヒドロ−６−クロロ−７−エチルキノキサリン−２，３
−ジオン（２．３４ｇ，８０％，ｍｐ＞３１５℃）を得
た。元素分析値％：実測値Ｃ，５３．６０；Ｈ，３．８
７；Ｎ，１２．４０Ｃ₁₀Ｈ₉ＣｌＮ₂Ｏ₂に対する計算値Ｃ，５３．４７；
Ｈ，４．０４；Ｎ１２．４７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．
１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，
ｓ），１１．７８（１Ｈ，ブロードｓ），１１．８２
（１Ｈ，ブロードｓ）．

【００９７】（ｃ）激しく攪拌した濃硝酸（２０ｍ
ｌ）に、室温にて１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−
エチルキノキサリン−２，３−ジオン（２．３４ｇ，１
０．４ミリモル）を少量ずつ１０分で加えた。本混合物
を４０℃で１２時間加熱し、冷却し、氷水中に注ぎ込ん
だ。生成した黄色固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾
燥して、１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチル−
５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンと１，４−ジ
ヒドロ−７−クロロ−６−エチル−５−ニトロキノキサ
リン−２，３−ジオン（２．５５ｇ，９１％）を混合物
（比１．７：１）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．
０９−１．１９（３Ｈ，ｍ），２．５６（１．３Ｈ，
ｑ，Ｊ７Ｈｚ），２．７１（０．７Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈ
ｚ），７．１９（０．４Ｈ，ｓ），７．２９（０．６
Ｈ，ｓ），１１．９５−１２．１５（２Ｈ，ブロード
ｍ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）２８７（ＭＮＨ₄ ⁺）

【００９８】（ｄ）１，４−ジヒドロ−６−クロロ−
７−エチル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン
と１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−エチル−５−ニ
トロキノキサリン−２，３−ジオン（２．７５ｇ，１１
ミリモル）、塩化チオニル（２８．６ｍｌ，０．３０５
モル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５μ
ｌ，１．０ミリモル）を含んだ混合物を、窒素雰囲気下
にて２４時間加熱還流した。本溶液を冷却し、攪拌して
いる氷水（６００ｍｌ）中に慎重に滴下した。１時間
後、ベージュ色の固体を濾別し、水で洗浄し、そして減
圧乾燥して、２，３，７−トリクロロ−６−エチル−５
−ニトロキノキサリンと２，３，６−トリクロロ−７−
エチル−５−ニトロキノキサリンとの混合物（２．２６
ｇ，６７％）を得た。本混合物をフラッシュクロマトグ
ラフィー〔ヘキサン／ジクロロメタン（３／１）で溶
離〕で精製することにより、少量の２種異性体を特性決
定用に単離することができた。第１に溶離した異性体で
ある２，３，６−トリクロロ−７−エチル−５−ニトロ
キノキサリンの融点は１０６〜１０９℃であった。元素分析値％：実測値Ｃ，３９．２１；Ｈ，１．９
９；Ｎ，１３．７１Ｃ₁₀Ｈ₆Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₂に対する計算値Ｃ，３９．１８；
Ｈ，１．９７；Ｎ，１３．７１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．４１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈ
ｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレ
ー）３２３（ＭＨ⁺）第２に溶離した異性体である２，３，７−トリクロロ−
６−エチル−５−ニトロキノキサリンの融点は８８〜９
２℃であった。元素分析値％：実測値Ｃ，３９．０６；Ｈ，１．８
７；Ｎ，１３．８５Ｃ₁₀Ｈ₆Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₂に対する計算値Ｃ，３９．１８；
Ｈ，１．９７；Ｎ，１３．７１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈ
ｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレ
ー）３２３（ＭＨ⁺）

【００９９】（ｅ）２，３，７−トリクロロ−６−エ
チル−５−ニトロキノキサリンと２，３，６−トリクロ
ロ−７−エチル−５−ニトロキノキサリン（２００ｍ
ｇ，０．６５２ミリモル）、塩化錫（ＩＩ）二水和物
（１．０３ｇ，４．５７ミリモル）、および酢酸エチル
（６．５ｍｌ）を含んだ混合物を４時間加熱還流し、冷
却し、酢酸エチルで希釈した。本溶液を重炭酸ナトリウ
ム１０％水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エ
チルで抽出し（２×２５ｍｌ）、有機溶液を合わせて重
炭酸ナトリウム１０％水溶液（２×２５ｍｌ）と塩化ナ
トリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、そして減圧にて濃縮して、５−アミノ−２，
３，７−トリクロロ−６−エチルキノキサリンと５−ア
ミノ−２，３，６−トリクロロ−７−エチルキノキサリ
ン（１７４ｍｇ，９１％，比１：１）をオレンジ色固体
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．２５
（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），１．３７（１．５Ｈ，Ｊ
８Ｈｚ），２．８４−２．９８（２Ｈ，ｍ），５．０５
（１Ｈ，ブロードｓ），５．２８（１Ｈ，ブロード
ｓ），７．２２（０．５Ｈ，ｓ），７．４３（０．５
Ｈ，ｓ）．

【０１００】（ｆ）５−アミノ−２，３，７−トリク
ロロ−６−エチルキノキサリンと５−アミノ−２，３，
６−トリクロロ−７−エチルキノキサリン（１６９ｍ
ｇ，０．６１１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン
（６ｍｌ）中に混合した得られた混合物を、ナトリウム
メトキシドの２５％メタノール溶液（０．８４ｍｌ，
１．４７ミリモル）で攪拌しながら０℃にて処理した。
３．５時間後に、本溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２
×１０ｍｌ）と塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン／酢酸エ
チル（１９／１）で溶離〕で精製することにより、２種
の生成物を得た。第１に溶離した化合物である５−アミ
ノ−６−クロロ−７−エチル−２，３−ジメトキシキノ
キサリン（４２ｍｇ，２６％）は白色固体として得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈ
ｚ），４．１８（６Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ブロー
ドｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）．第２に溶離した化合物である５−アミノ−７−クロロ−
６−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン（５７ｍ
ｇ，３５％）は淡緑色固体として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈ
ｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），
４．７０（２Ｈ，ブロードｓ），７．２２（１Ｈ，
ｓ）．

【０１０１】（ｇ）５−アミノ−６−クロロ−７−エ
チル−２，３−ジメトキシキノキサリン（２０７ｍｇ，
０．７７ミリモル）と無水ピリジン（３０５ｍｇ，３．
８５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（７．７ｍ
ｌ）中に溶解して得られた溶液を攪拌し、これに室温に
てメタンスルホン酸無水物（６７１ｍｇ，３．８５ミリ
モル）を加えた。７２時間後、水（３ｍｌ）を加え、本
混合物をさらに６０分攪拌した。本混合物を酢酸エチル
で希釈し、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）、および塩化ナ
トリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧にて濃縮してＮ−（６−クロ
ロ−７−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド（２０６ｍｇ，７７％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），２．８９−３．００（２Ｈ，
ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），
４．１９（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．６
０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４６（Ｍ
Ｈ⁺）

【０１０２】（ｈ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって（但し、フラッシュクロマトグラフィー
の代わりに、ヘキサンによるすりつぶしによって粗製物
を精製した）、Ｎ−（６−クロロ−７−エチル−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホン
アミド（５００ｍｇ，１．４５ミリモル）から、Ｎ−
（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−エチルキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニル−メチ
ル）メタンスルホンアミドを合成した。本生成物は白色
固体（４５５ｍｇ，７５％，ｍｐ１６０．５〜１６２．
５℃）として得られた。元素分析値％：実測値Ｃ，４５．９５；Ｈ，４．７
８；Ｎ，９．９２Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₆ＳＣｌに対する計算値Ｃ，４５．９
９；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．０６

【０１０３】（ｉ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって（但し、減圧での濃縮後に、粗製物を１
Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、ジクロロメタンで２回洗
浄し、そして２Ｍ塩酸で酸性にした）、Ｎ−（６−クロ
ロ−７−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンス
ルホンアミド（３００ｍｇ，０．７１９ミリモル）から
表記化合物を合成した。生成した沈殿物を濾過によって
捕集し、減圧乾燥して表記化合物を淡黄色固体（２１１
ｍｇ，７８％，ｍｐ２７３〜２７５℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４０．２７；Ｈ，３．８
１；Ｎ，１０．７４Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₆ＳＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，４０．１１；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．７９

【０１０４】実施例９Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−
７−クロロ−６−エチル−２，３−ジオキソキノキサリ
ン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化１７】

【０１０５】（ａ）実施例８の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって、５−アミノ−７−クロロ−６−エチル
−２，３−ジメトキシキノキサリン（実施例８の工程
（ｆ））をＮ−（７−クロロ−６−エチル−２，３−ジ
メトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミ
ドに転化させ、４７％の収率で得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．２５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．
２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），４．１７（３Ｈ，ｓ），
４．２７（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．８
３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４６（Ｍ
Ｈ⁺）

【０１０６】（ｂ）実施例８の工程（ｈ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（７−クロロ−６−エチル−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホ
ンアミド（５００ｍｇ，１．４５ミリモル）からＮ−
（７−クロロ−６−エチル−２，３−ジメトキシキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ル）メタンスルホンアミドを合成し、白色固体（４９７
ｍｇ，８２％，ｍｐ１６５〜１６８℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４５．８９；Ｈ，４．８
１；Ｎ，９．８６Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₆ＳＣｌに対する計算値Ｃ，４５．９
９；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．０６

【０１０７】（ｃ）実施例８の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（７−クロロ−６−エチル−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メト
キシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド（３００
ｍｇ，０．７１９ミリモル）から表記化合物を合成し、
白色固体（２３１ｍｇ，８６％，ｍｐ＞３００℃（分
解））として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４１．２６；Ｈ，３．６
７；Ｎ，１０．９３Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₆ＳＣｌに対する計算値Ｃ，４１．５
５；Ｈ，３．７６；Ｎ，１１．１８

【０１０８】実施例１０Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メ
トキシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド

【化１８】

【０１０９】Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４
−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２，３−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（実施例
７，２００ｍｇ，０．５８７ミリモル）と塩化水素ガス
で飽和したメタノール（１０ｍｌ）との混合物を１８時
間加熱還流し、次いで室温に自然冷却した。本混合物を
減圧にて濃縮し、残留物をメタノールですりつぶし、そ
して減圧乾燥して表記化合物を白色固体（１２２ｍｇ，
５９％，ｍｐ２９６．５〜２９９℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４７．０２；Ｈ，４．７
７；Ｎ，１１．７６Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓに対する計算値Ｃ，４７．３２；
Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．８２

【０１１０】実施例１１Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（エ
トキシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド

【化１９】

【０１１１】実施例１０に記載の方法にしたがい、メタ
ノールの代わりにエタノールを使用して表記化合物を合
成し、白色固体（８７％，ｍｐ＞３００℃）として得
た。元素分析値％：実測値Ｃ，４８．４１；Ｈ，５．１
４；Ｎ，１１．３５Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・０．１Ｈ₂Ｏに対する計算値Ｃ，
４８．５４；Ｈ，５．２１；Ｎ，１１．３２

【０１１２】実施例１２Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（ｎ
−プロピルオキシカルボニルメチル）メタンスルホンア
ミド

【化２０】

【０１１３】実施例１０に記載の方法にしたがい、メタ
ノールの代わりにｎ−プロパノールを使用して表記化合
物を合成し、白色固体（８６％，ｍｐ２４０〜２４２
℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４９．９３；Ｈ，５．４
９；Ｎ，１０．８７Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・０．１Ｈ₂Ｏに対する計算値Ｃ，
５０．１２；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．９６

【０１１４】実施例１３（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（１−カルボキシエチル）−
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスル
ホンアミド

【化２１】

【０１１５】（ａ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方法
にしたがい、ブロモ酢酸メチルの代わりに２−ブロモブ
ロピオン酸メチルを使用して、Ｎ−（６−クロロ−２，
３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）
メタンスルホンアミド（実施例５の工程（ａ））から
（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−
２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（１−メトキシカルボニルエチル）メタンスルホンアミ
ドを合成し、ジアステレオ異性体の混合物（ＮＭＲによ
り測定，４８％，ｍｐ１４２〜１４５℃）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１
２（２Ｈ，ｄ，メジャー，Ｊ９Ｈｚ），１．２７（１
Ｈ，ｄ，マイナー，Ｊ９Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｓ，
メジャー），２．５９（１Ｈ，ｓ，マイナー），３．３
２（２Ｈ，ｓ，メジャー），３．３６（１Ｈ，ｓ，マイ
ナー），３．６３（１Ｈ，ｓ，マイナー），３．８２
（２Ｈ，ｓ，メジャー），４．１５（２Ｈ，ｓ，メジャ
ー），４．１７（ｓ，１Ｈ，マイナー），４．２０（２
Ｈ，ｓ，メジヤー），４．２２（１Ｈ，ｓ，マイナ
ー），５．００（１／３Ｈ，ｑ，マイナー，Ｊ９Ｈ
ｚ），５．０９（２／３Ｈ，ｑ，メジャー，Ｊ９Ｈ
ｚ），７．７０（２／３Ｈ，ｓ，メジャー），７．７２
（１／３Ｈ，ｓ，マイナー）．ｍ／ｚ（サーモスプレ
ー）４１８（ＭＨ⁺）

【０１１６】（ｂ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって（但し７２時間還流した）、工程（ａ）
の化合物から表記化合物を合成し、白色固体（６２ｍ
ｇ，６９％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，
ｓ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ），７．１４（１
Ｈ，ｓ），１１．８８（ブロードｓ），１２．１２（１
Ｈ，ブロードｓ）．

【０１１７】実施例１４Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１，３，４
−オキサジアゾロン−５−イル）メチルメタンスルホン
アミド

【化２２】

【０１１８】（ａ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキ
シカルボニルメチル）メタンスルホンアミド（実施例７
１，ＷＯ９６／０９２９５，１．０ｇ，２．３５７ミリ
モル）、１Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）、および
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）を含んだ混合物を室温
で１５分攪拌した。本溶液を２Ｍ塩酸で約ｐＨ５に酸性
化し、減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍｌ）中に懸
濁し、濾過によって捕集し、８０℃で減圧乾燥してＮ−
（カルボキシメチル）−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホ
ンアミド（８７６ｍｇ，９１％）を白色固体（ｍｐ２０
３〜２０６℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，３６．６４；Ｈ，３．１
２；Ｎ，９．７９Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・０．６７Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，３６．９９；Ｈ，３．４２；Ｎ，９．９５

【０１１９】（ｂ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−
（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．
２１９ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル（２９６ｍｇ，１．８２８ミリモル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（１５ｍｌ）中に混合して得られた混合物を
１時間加熱還流し、冷却し、そして減圧にて濃縮した。
残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）
との間で分配させた。有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
減圧にて濃縮した。残留物を乾燥テトラヒドロフラン中
に溶解し、ヒドラジン水和物（１２２ｍｇ，２．４３８
ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌後、減圧にて溶
媒を除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と飽
和塩水（１０ｍｌ）との間で分配させた。水層をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、有機溶液を合わせてＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー〔シリカゲル、ジクロロメタン／
メタノール（９８／２）で溶離〕で精製することによ
り、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−（ヒドラジノカルボニルメ
チル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ，２９％）を
白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
３．４０（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．１
４（３Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），
４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，
ｓ），９．０８（１Ｈ，ブロードｓ），ｍ／ｚ（サー
モスプレー）４２４（ＭＨ⁺）

【０１２０】（ｃ）工程（ｂ）の生成物（１５０ｍ
ｇ，０．３５４ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール（６９ｍｇ，０．４２５ミリモル）を１，４
−ジオキサン（４ｍｌ）中に混合して得られた混合物を
３時間加熱還流し、室温に冷却し、そして減圧にて濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶
離〕により精製して、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１，
３，４−オキサジアゾロン−５−イル）メタンスルホン
アミド（８９ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，３７．１９；Ｈ，３．１
４；Ｎ，１４．５２Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₆Ｃｌ₂Ｓ・０．１９ＣＨ₂Ｃｌ₂・０．０
５ジオキサンに対する計算値Ｃ，３６．７１；Ｈ，
２．９５；Ｎ，１４．８８ｍ／ｚ（サーモスプレー）４５０（ＭＨ⁺）

【０１２１】（ｄ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、工程（ｃ）の化合物（７４ｍｇ，０．
１６４ミリモル）から表記化合物を合成し、褐色固体
（４８ｍｇ，６９％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
３．２４（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈ
ｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），７．４０
（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ブロードｓ），１
２．２４（１Ｈ，ブロードｓ）．

【０１２２】実施例１５Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４
−オキサジアゾロン−３−イル）メチルメタンスルホン
アミド

【化２３】

【０１２３】（ａ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（シアノ
メチル）メタンスルホンアミド（実施例８９（ａ），Ｗ
Ｏ９６／０９２９５，１．５４ｇ，３．９３７ミリモ
ル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２８ｍｇ，４．７
２４ミリモル）、および炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ，
２．３６２ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）中
に混合して得られた混合物を５時間加熱還流した。生成
した懸濁液を高温濾過し、濾液を室温に自然冷却した。
沈澱した結晶を濾過によって捕集し、６０℃で減圧乾燥
してＮ−（２−アミノ−２−ヒドロキシイミノエチル）
−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキ
サリン−５−イル）メタンスルホンアミド（８５２ｍ
ｇ，５１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．２
２（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．１７（３
Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２Ｈｚ），４．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ブロー
ドｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプ
レー）４２４（ＭＨ⁺）

【０１２４】（ｂ）工程（ａ）の生成物（８５２ｍ
ｇ，２．００８ミリモル）を乾燥ピリジン（１２ｍｌ）
中に溶解し、０℃に冷却した。エチルクロロホルメート
（４７９ｍｇ，４．４１８ミリモル）を５分で加えた。
本混合物を室温で１６時間攪拌し、氷水（４０ｍｌ）中
に注ぎ込んだ。生成した沈殿物を濾過によって捕集し、
６０℃で減圧乾燥して、Ｎ−（２−アミノ−２−エトキ
シカルボニルオキシイミノエチル）−Ｎ−（６，７−ジ
クロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
メタンスルホンアミド（７５７ｍｇ，７６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），４．
１４（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．２０
（２Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６
Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），５．７１
（２Ｈ，ブロードｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ
（サーモスプレー）４９６（ＭＨ⁺）

【０１２５】（ｃ）工程（ｂ）の生成物（３８７ｍ
ｇ，０．７８ミリモル）と１Ｍ水酸化ナトリウム（０．
７８ｍｌ，０．７８ミリモル）をテトラヒドロフラン
（４ｍｌ）と水（４ｍｌ）に混合して得られた混合物を
室温で２時間攪拌し、５０℃で３時間加熱し、次いで室
温に冷却した。本混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２
Ｍ塩酸（２０ｍｌ）との間で分配させた。水層を酢酸エ
チル（２０ｍｌ）で抽出し、有機溶液を合わせてＮａ₂
ＳＯ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー〔シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチ
ル（３／１）で溶離〕により精製して、Ｎ−（６，７−
ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾロン−３−イ
ル）メタンスルホンアミドを白色固体（１３７ｍｇ，３
９％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．２
７（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．２２（３
Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４Ｈｚ），４．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）４５０（ＭＨ⁺）

【０１２６】（ｄ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、工程（ｃ）の生成物（１２２ｍｇ，
０．２７１ミリモル）から表記化合物を合成し、オフホ
ワイトの固体（３８ｍｇ，３３％，ｍｐ＞３００℃）と
して得た。元素分析値％：実測値Ｃ，３２．３０；Ｈ，２．７
７；Ｎ，１５．１３Ｃ₁₂Ｈ₉Ｎ₅Ｏ₆Ｃｌ₂Ｓ・１．６Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，３１．９６；Ｈ，２．７３；Ｎ，１５．５３

【０１２７】実施例１６（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（α−カルボキシベンジル）
−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスル
ホンアミド

【化２４】

【０１２８】（ａ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって（但し、ブロモ酢酸メチルの代わりにα
−ブロモフェニル酢酸メチルを使用）、Ｎ−（６−クロ
ロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド（実施例５の工程
（ａ））から（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（６−クロロ−
７−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）−Ｎ−（α−メトキシカルボニルベンジル）メタン
スルホンアミドを合成し、ジアステレオ異性体の混合物
（ＮＭＲにより測定）として得た（８７％，ｍｐ２１４
〜２１７℃）。元素分析値％：実測値Ｃ，５２．３５；Ｈ，４．６
１；Ｎ，８．５５Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₆ＣｌＳに対する計算値Ｃ，５２．５
６；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．７６

【０１２９】（ｂ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって（但し、１２０時間還流した）、工程
（ａ）の生成物（１５０ｍｇ，０．３１３ミリモル）か
ら表記化合物を合成し、オフホワイトの固体（８９ｍ
ｇ，６５％，ｍｐ２７９℃（分解））として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４６．２４；Ｈ，４．２
５；Ｎ，８．３９Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・２Ｈ₂Ｏ・０．１７Ｅｔ₂Ｏに対する
計算値Ｃ，４６．１２；Ｈ，４．５０；Ｎ，８．６４ｍ／ｚ（サーモスプレー）４５５（ＭＮＨ₄ ⁺）

【０１３０】実施例１７Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−（１，４−ジヒド
ロ−６−クロロ−７−メチル−２，３−ジオキソキノキ
サリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化２５】

【０１３１】（ａ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって〔但し、ブロモ酢酸メチルの代わりに５
−ブロモバレリアン酸メチル（１．１６ｇ，６．０３ミ
リモル）を使用〕、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメト
キシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）メタンスル
ホンアミド（実施例５の工程（ａ））（１．００ｇ，
３．０１ミリモル）からＮ−（６−クロロ−７−メチル
−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（４−メトキシカルボニルブチル）メタンスルホンアミ
ドを合成し、白色固体（０．７７ｇ，５７％）として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．５
７−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６
Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，
ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
６Ｈｚ），４．１７（６Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，
ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）４４６（ＭＨ⁺）

【０１３２】（ｂ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、工程（ａ）の生成物（０．８２ｇ，
１．８５ミリモル）から表記化合物を合成し、ベージュ
色の固体（０．６８ｇ，９１％，ｍｐ２４４〜２４７
℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４４．３２；Ｈ，４．５
１；Ｎ，１０．１８Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓに対する計算値Ｃ，４４．６
１；Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．４１

【０１３３】実施例１８Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−（１，４−ジヒ
ドロ−６−クロロ−７−メチル−２，３−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化２６】

【０１３４】（ａ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって〔但し、ブロモ酢酸メチルの代わりに４
−ブロモ酪酸メチル（２７３ｍｇ，１．５７ミリモル）
を使用〕、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７
−メチルキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミ
ド（実施例５の工程（ａ））（２５０ｍｇ，０．７５ミ
リモル）からＮ−（６−クロロ−７−メチル−２，３−
ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（３−メト
キシカルボニルプロピル）メタンスルホンアミドを合成
し、白色固体（１９９ｍｇ，６１％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８
５（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），
２．５８（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６
４（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｍ），４．２６（３
Ｈ，ｓ），４．２８（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，
ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）４３２（ＭＨ⁺）

【０１３５】（ｂ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロピル）メタンスルホンアミド
（２４２ｍｇ，０．５６ミリモル）から表記化合物を合
成し、ベージュ色の固体（１７１ｍｇ，７８％，ｍｐ２
８５〜２８７℃）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，４２．２２；Ｈ，４．２
３；Ｎ，１０．３１Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，４２．１６；Ｈ，４．３０；Ｎ，１０．５４

【０１３６】実施例１９Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（１，４−ジヒド
ロ−６−クロロ−７−メチル−２，３−ジオキソキノキ
サリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化２７】

【０１３７】（ａ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって〔ブロモ酢酸メチルの代わりに３−ブロ
モ−１−プロパノール（０．８４ｇ，６．０３ミリモ
ル）を使用〕、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ
−７−メチルキノキサリン−５−イル）メタンスルホン
アミド（実施例５の工程（ａ））（１．０ｇ，３．０１
ミリモル）からＮ−（６−クロロ−７−メチル−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）メタンスルホンアミドを合成し、白
色固体（１．０５ｇ，８９％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．６
２−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），
３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７８−４．１０（４Ｈ，
ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），
７．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）３９
０ＭＨ⁺

【０１３８】（ｂ）Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−
２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド
（０．９４ｇ，２．４１ミリモル）と二クロム酸ピリジ
ニウム（２．４２ｇ，９．６３ミリモル）をＤＭＦ（２
４ｍｌ）中に混合して得られた混合物を室温で１８時間
攪拌した。反応混合物を水中（２５ｍｌ）に注ぎ込み、
ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン抽出液
を合わせて１０％炭酸カリウム水溶液で２回抽出した。
炭酸カリウム抽出液を２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ジ
クロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン抽出液を
合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮し
て、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（６−クロロ
−７−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体
（０．４９ｇ，５１％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．５
７（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．２２（３
Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，不明瞭），４．１２（３
Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，
ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）４０４ＭＨ⁺

【０１３９】（ｃ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、工程（ｂ）の生成物（５６０ｍｇ，
１．３９ミリモル）から表記化合物を合成し、オフホワ
イトの固体（４００ｍｇ，７７％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．７７（２Ｈ，不
明瞭ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．８３
（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．００（１Ｈ，ｍ），７．
０７（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ブロードｓ），
１２．０９（１Ｈ，ブロードｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプ
レー）３９３ＭＮＨ₄ ⁺

【０１４０】実施例２０Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メタンスル
ホニルアミノ−２−オキソエチル）メタンスルホンアミ
ド

【化２８】

【０１４１】（ａ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−
（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）メタンスルホンアミド（４５０ｍｇ，１．
１０ミリモル，実施例１４の工程（ａ）を参照）と塩化
オキサリル（２０９ｍｇ，１．６５ミリモル）との懸濁
液にＤＭＦ（８ｍｇ，０．１１ミリモル）を滴下すると
ガスが発生した。室温で３０分攪拌後、全ての固体が溶
解し、ガスの発生が終わり、酸塩化物の溶液（溶液Ａ）
が得られた。水素化ナトリウム（５３ｍｇ，２．１９ミ
リモル）を、窒素雰囲気下にて０℃でＤＭＦ中に懸濁さ
せた。水素化ナトリウムにメタンスルホンアミド（２０
９ｍｇ，２．１９ミリモル）を２回に分けて加え、ガス
の発生を起こさせた（溶液Ｂ）。本反応混合物を０℃で
１０分攪拌した。カニューレを介して溶液Ａを溶液Ｂに
加えて褐色溶液を形成させ、これを室温で１８時間攪拌
した。反応混合物を減圧にて濃縮し、褐色残留物をジク
ロロメタン中に溶解させた。ジクロロメタン溶液を２Ｍ
塩酸、水、および飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、そして減圧にて濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー〔シリカゲル，ジクロロメタン／メタノ
ール（９５／５）で溶離〕により精製して、Ｎ−（６，
７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）−Ｎ−（メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−
エチル）メタンスルホンアミド（１７４ｍｇ，３３％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．１
９（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．１８（３
Ｈ，ｓ），４．３０（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，
ｑ，Ｊ１７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ，不明瞭）．ｍ
／ｚ（サーモスプレー）４８７ＭＨ⁺

【０１４２】（ｂ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって〔但し、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール（９／１）
により精製〕、工程（ａ）の生成物（１７０ｍｇ，０．
３５ミリモル）から表記化合物を合成し、オフホワイト
の固体（８２ｍｇ，５１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
２．７８（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
１８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），１３．３０（１
Ｈ，ブロード，ｓ）．ｍ／ｚ（サーモスプレー）４７６
ＭＮＨ₄ ⁺

【０１４３】実施例２１Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［３
−（２−ナフチル）−３−カルボキシプロピル］メタン
スルホンアミド

【化２９】

【０１４４】（ａ）水素化ナトリウム（０．２８ｇ，
１１．７ミリモル）を窒素雰囲気下にて０℃でＤＭＦ
（２０ｍｌ）中に懸濁させた。２−（メトキシカルボニ
ルメチル）ナフタレン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９７１，９３，４９１９；２．１３ｇ，１０．
６ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解して得られ
た溶液をこの懸濁液に滴下して、濃黄色の溶液を形成さ
せた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。２−ブロモ
−１−（２’−テトラヒドロピラニルヒドロキシ）エタ
ン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１８，ｐ９９
２；２．６７ｇ，１２．８ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍ
ｌ）中に溶解して得られた溶液を反応混合物に滴下し、
１８時間攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮した。得
られた固体をジクロロメタン中に溶解し、水、塩化アン
モニウム飽和水溶液、水、および飽和塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。得られた
固体をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル，ジ
クロロメタン／ヘキサン（１／１）で溶離〕により精製
して、２−［３−（２−ナフチル）−３−（メトキシカ
ルボニル）プロピルオキシ］テトラヒドロフランを淡黄
色油状物（２．００ｇ，５７％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４
５−１．６１（２Ｈ，ｍ，不明瞭），１．６２−１．７
８（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），
２．０６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５９
（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．
３２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），
３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．０１
（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ブロードｓ），４．５
２（１Ｈ，ブロードｓ），７．２０−７．５０（３Ｈ，
ｍ），７．７０−７．８３（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（サー
モスプレー）３４６ＭＮＨ₄ ⁺

【０１４５】（ｂ）工程（ａ）の生成物（２．０ｇ，
６．１ミリモル）と四臭化炭素（２．８３ｇ，８．５ミ
リモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、窒
素雰囲気下で０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン
（４．４８ｇ，１７．１ミリモル）を少量ずつ加える
と、反応混合物は濃黄色になった。室温で１８時間攪拌
した後、減圧にて反応混合物を濃縮した。得られた油状
物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル，ジク
ロロメタン／ヘキサン（１／１）で溶離〕により精製し
て、１−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−３−
（２−ナフチル）プロパンを白色固体（０．５６ｇ，３
０％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．５
８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７６（１
Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３８
−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．
０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．３９−７．５２（３
Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８２（３Ｈ，
ｍ）

【０１４６】（ｃ）実施例３の工程（ｇ）に記載の方
法にしたがって〔但し、ブロモ酢酸メチルの代わりに１
−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−３−（２−ナ
フチル）プロパン（４６３ｍｇ，１．５１ミリモル）を
使用〕、Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−
メチルキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
（実施例５の工程（ａ））（２５０ｍｇ，０．７５ミリ
モル）からＮ−（６−クロロ−７−メチル−２，３−ジ
メトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［３−（２−
ナフチル）−３−（メトキシカルボニル）プロピル］メ
タンスルホンアミドを合成し、白色泡状物（３３５ｍ
ｇ，８０％）として得た。元素分析値％：実測値Ｃ，５７．３９；Ｈ，５．０
２；Ｎ，７．４３Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₆・１／２Ｈ₂Ｏに対する計算値
Ｃ，５７．１９；Ｈ，５．１５；Ｎ，７．４１ｍ／
ｚ（サーモスプレー）５５８ＭＨ⁺

【０１４７】（ｄ）実施例１の工程（ｉ）に記載の方
法にしたがって、工程（ｃ）の生成物から表記化合物を
合成した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール（９／
１）で溶離〕により精製して淡紅色固体（２３９ｍｇ，
８０％，ｍｐ２１５℃（分解））を得た。元素分析値％：実測値Ｃ，５２．４４；Ｈ，４．４
７；Ｎ，７．５７Ｃ₂₄Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓ・Ｈ₂Ｏ・１／４ジクロロメタン
に対する計算値Ｃ，５２．４６；Ｈ，４．４５；Ｎ，
７．５７

【０１４８】実施例２２これら実施例の化合物の幾つかに関して、ＮＭＤＡ受容
体のグリシン部位に対する結合親和性を前記テスト
（ａ）に従って検討した。１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有
することが判明した化合物には、実施例１、２、３、
４、５〔（−）−異性体〕、７、１０、１１、および１
２の化合物が含まれた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３３Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３３ 413/12 ２４１ 413/12 ２４１ (72)発明者アラン・ストビーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】（式中、Ｒ¹とＲ²は、独立的にＣｌまたはＣ_1-6アルキ
ルであり；Ｒ³は、ＸＣＯ₂Ｒ⁴、ＸＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、
ＹＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、またはＸＲ⁶であり；Ｒ⁴は、Ｈまたは
必要に応じてアリールもしくは複素環で置換されていて
もよいＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は、ＣＦ₃、複素環、
または必要に応じてアリールもしくは複素環で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は酸性複素環で
あり；Ｘは、必要に応じてアリールもしくは複素環で置
換されていてもよいＣ_1-6アルキルジラジカルであり；
そしてＹは、必要に応じてアリールもしくは複素環で置
換されていてもよいＣ_2-6アルキルジラジカルであり；
但し、Ｒ¹とＲ²がそれぞれＣｌであるとき、Ｒ³は、Ｃ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｃ
Ｆ₃、または５−テトラゾリルメチルではない）で示さ
れる化合物、および医薬用として許容しうる前記化合物
の塩。
【請求項２】Ｒ¹がＣｌである、請求項１記載の化合
物。
【請求項３】Ｒ²がメチルである、請求項１または２
に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ³が、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ
Ｏ₂Ｈ、または（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｈである、請求項１〜３
のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】請求項１において定義した式Ｉの化合物
または医薬用として許容しうる前記化合物の塩を、医薬
用として許容しうる補助薬、希釈剤、またはキャリヤー
との混合物の形で含んでなる医薬組成物。
【請求項６】不安緩解薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、または
神経保護薬である、請求項５の医薬組成物。
【請求項７】式ＩＩ【化２】（式中、Ｒ^1-3は請求項１において定義したとおりであ
り、Ｐ¹とＰ²はヒドロキシ保護基である）で示される化
合物から保護基を取り除く工程、および望ましい場合も
しくは必要な場合には、こうして得られた化合物を医薬
用として許容しうる塩に転化する工程あるいはこの逆の
工程を含む、請求項１において定義した式Ｉの化合物ま
たは医薬用として許容しうる前記化合物の塩の製造法。
【請求項８】請求項７において定義した式ＩＩの化合
物。