JP2986920B2 - 治療に有用なキノキサリン誘導体 - Google Patents

治療に有用なキノキサリン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療に有用なキノキサリン誘導体に関す
る。
Ｌ−グルタミン酸は、脳における生理的役割が、その
内の３つの選択的作動薬NMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ラギン酸）、AMPA（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）およびカ
イニン酸塩にちなんで命名された４つの受容体との相互
作用に関連する興奮性アミノ酸系伝達物質である。４番
目の受容体は、栄養代謝受容体と呼ばれる。グルタミン
酸のための結合部位に加え、NMDA受容体は、解離性麻酔
薬（例えば、ケタミン）、ポリアミン類（例えば、スペ
ルミン）、グリシンおよび特定の金属イオン（例えば、
Mg2+、Zn2+）のための高親和性結合部位を有する。NMDA
受容体は、活性化させるためにグリシンを結合するとい
う絶対要件を有することから、グリシン拮抗薬は、機能
的NMDA拮抗薬として作用することができる。
脳梗塞の部位における、例えば、無酸素症は、NMDA受
容体の過剰刺激をもたらし神経細胞の変性および死に帰
する異常に高濃度のグルタミン酸を放出させる。従っ
て、インビトロおよびインビボにおけるグルタミン酸の
神経毒の影響を遮断することが示されてきたNMDA受容体
拮抗薬は、NMDA受容体の活性化が重要であると考えられ
る病的症状の治療および／または予防に有用であるある
かもしれない。このような症状の例としては、老年痴呆
およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患ならびに脳
卒中、一過性虚血発作、手術時虚血および脳または脊髄
に対する外傷性頭部損傷のような出来事から発生するも
のが挙げられる。網膜および黄班変性のように末梢神経
機能が損なわれる症状にも有用であるかもしれない。
更に、NMDA拮抗薬は、抗けいれん及び抗不安活性を有
することが示されてきた、従って、てんかん及び不安を
治療するのに用いることができる。疼痛の治療にも有用
であるかもしれない。
また、NMDA拮抗薬は、身体的に依存した動物のアルコ
ール離脱の影響を弱める（K.A.Grant等,J.Pharm.Exp.Th
er.（1992）,260,1017）、従って、NMDA拮抗薬は、飲酒
癖の治療に有用であるかもしれない。
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2,4−ジオンの種々
の誘導体が、NMDA（グリシン部位）拮抗薬として述べら
れてきた（EP−Ａ−0459561およびEP−Ａ−0481676参
照）が、一方、WO−Ａ−91/13878およびJP−Ａ−322012
4は、1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類をグ
ルタミン酸拮抗薬として述べている。WO−Ａ−94/00124
は、脳卒中および関連疾患の治療に効用があるグリシン
結合部位に高親和性を有する1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオン類（6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを含む）につい
て述べている。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物または薬学的に許
容されるその塩（本明細書では、共に“本発明の化合
物”と称する）が提供される ｛ここで、 Ａは、ＮまたはCHを表し； R1およびR2は、独立に、C1-4アルキル、ハロまたはCF3
を表し； R3は、C1-4アルキル（C3-7シクロアルキルまたはアリー
ルにより任意に置換された）、C3-7シクロアルキル、CF
3またはアリールを表し； R4は、Ｈ、C3-7はシクロアルキルまたはC1-6アルキル
［OH、C1-4アルコキシ、アリール（C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ハロおよびCF3から独立に選ばれる３個ま
での置換基により任意に置換された）、ヘテロシクリル
（C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OH、ハロ、CF3およ
びオキソから独立に選ばれる３個までの置換基により任
意に置換された並びに任意にベンゾが縮合した）、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C2-6アルカノイル、CO
2H,C1-4アルコキシカルボニル、NH2、C1-4アルキルアミ
ノ、ジ（C1-4アルキル）アミノ、NHSO2CF3、CONR5R6、N
HCONR5R6またはＯ（CH2）nNR5R6により任意に置換され
た］を表し； R5およびR6は、独立にＨまたはC1-4アルキルを表すか又
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
ペリジノまたはモルホリノ基を表し； ｎは、２、３または４を表す｝。
薬学的に許容される塩としては、存在してもよい酸性
または塩基性基の塩（例えば、カルボン酸基のナトリム
ウ塩およびアミノ基の塩酸塩）が挙げられる。
好ましくは、Ａは、Ｎを表す。
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
を意味する。好ましい基は、フルオロ、クロロおよびブ
ロモである。
R1およびR2が独立に表す好ましい基は、ハロおよびC
1-4アルキルである。例えば、これらは両方とも塩素を
表しても良いし又は、一方が塩素を表し、他方がメチル
もしくはエチルを表してもよい。
“アリール”は、ナフチルまたは更に詳しくはフェニ
ルのような芳香族炭化水素を意味する。
好ましくは、R3は、C1-4アルキル、更に好ましくはメ
チルを表す。
“ヘテロシクリル”とは、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞ
れ選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族また
は非芳香族の複素環式基を意味する。これは、窒素また
は更に好ましくは炭素原子によりC1−C6アルキル基に結
合することができる。名前を挙げることのできるヘテロ
シクリル基は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾ
リル、フリル、チエニル、イソオキサゾリルおよびチア
ゾリルである。縮合ベンゼン環を有するヘテロシクリル
基としてはベンゾイミダゾリルが挙げられる。
好ましくは、R4は、OHまたはCO2Hにより置換されたC
1-6アルキルを表し、更に好ましくは、CH2CH2OHまたはC
H2CO2Hを表す。
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよ
びアルカノイル基は、適切である場合、直鎖または分枝
鎖であってもよい。
R4内のＯまたはＮ原子が一個の炭素原子を介してＡに
結合している一般式Ｉの化合物は、薬物化合物として用
いるには十分に安定ではないかもしれない。このような
不安定な化合物のいずれも本発明の一部を成さない。
ある場合には、本発明の化合物は、互変異性体として
存在することができ、このような互変異性体のすべて
が、分離しているいないにかかわわず、本発明の範囲内
に含まれる。更に、不斉中心を含む化合物は、鏡像異性
体およびジアステレオ異性体として存在することがで
き、本発明には、分離した個々の異性体および異性体の
混合物が含まれる。
特に、Ａおよび1,4−ジヒドロ−2,3−ジオキソキノキ
サリン環間の結合の回転が束縛されるかもしれず、アト
ロプ異性が生じるかもしれない。好ましくは、ＡがＮを
表す場合、下記の一般式I Aに示すように、R4は、一般
式Ｉの紙面より上に位置し、SO2R3は、紙面より下に位
置する： この結合の立体化学的帰属は、例えば、R1がClを表す場
合、（Ｒ）であり、R1がメチルを表す場合、（Ｓ）であ
る。
光学異性体（アトロプ異性体を含む）は、ジアステレ
オマー誘導体の分別結晶［例えば、実施例80（ｂ）参
照］のような従来技法を用いて分離することができる。
更に、一般式IIの化合物 （ここで、ＡおよびR1-4は、上記で定義した通りであ
り、P1およびP2は、芳香族環に結合したヒドロキシ基の
保護基である）から保護基を除去し、所望であるか又は
必要である場合、その結果できた化合物を薬学的に許容
される塩に変換するか又はその逆にすることから成る、
本発明の化合物の製法が提供される。P1およびP2が表し
てもよい保護基としては、ベンジルおよびC1-6アルキ
ル、特にメチルが挙げられる。これらの保護基は、従来
の脱保護法（T W GreeneおよびP G M Wutsによる‘Prot
ective Groups in Organic Synthesis'、John Wileyお
よびSons Inc,1991参照）を用いて除去することができ
る。例えば、これらがメチルを表す場合、希塩酸水（例
えば、２モル）を用いた酸加水分解により除去すること
ができる。反応は、代表的には、好ましくは還流下、希
塩酸水とジオキサンまたはアセトンのような適切な有機
溶媒との混合物中の一般式IIの化合物を、反応が完了す
るまで例えば２から48時間加熱することにより実施す
る。本発明の化合物は、次いで、従来法により単離およ
び精製することができる。
上記で定義した通りの一般式IIの化合物は、本発明の
更なる態様を成す。
R4が水素以外である一般式IIの化合物は、カリウムｔ
−ブトキシドのような塩基の存在下、R4がＨである一般
式IIの相当する化合物と一般式R4aの適切なハロゲン化
物（ここで、Ｘは、Cl、BrまたはＩであり、R4aは、Ｈ
を表すことができないことを除いては上記で定義した通
りのR4と同じ意味を有する）との反応により調製するこ
とができる。代表的には、ジメチルホルムアミドのよう
な適切な有機溶媒中の一般式IIの化合物（R4は、Ｈを表
す）の溶液に塩基を加える。数分間攪拌後、ハロゲン化
物R4Xを加え、混合物を約室温で数時間攪拌する［例え
ば、実施例７（ａ）参照］。所望の中間物質は、次い
で、従来法により単離精製することができる。
更に、一般式IIの化合物は、従来法を用いて一般式II
の他の化合物から調製することができる。例えば、Ａが
CHであり、R4がアリルである化合物は、オゾン分解続い
て還元によりR4が２−ヒドロキシエチルである化合物に
変換することができる。また、ＡがCHであり、R4がアリ
ルである一般式IIの化合物は、R4がＨである一般式IIの
相当する化合物から炭酸ジアリルとの反応により調製す
ることができる（例えば、実施例93参照）。
ＡがＮである場合、上記のアルキル化手法の代替法と
してミツノブ（Mitsunobu）反応を用いることができ
る。これは、一般式R4aOHのアルコール（R4aは、上記で
定義した通りである）とアゾジカルボン酸ジエチル、ト
リフェニルホスフィンおよび、R4がＨである一般式IIの
化合物との反応を含む。反応は、代表的には、適切な有
機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、約室温で攪拌
しながら、例えば６−12時間行う［例えば、実施例49
（ａ）参照］。
また、R4がヒドロキシにより置換されたC1−C6アルキ
ル基である一般式IIの化合物は、例えば水素化ジイソブ
チルアルミニウムで還元するか又はハロゲン化アルキル
マグネシウムと反応させるかのいずれかであるアルカノ
イルアルキル誘導体の形成を含む調製例８から10の方法
または類似の方法により調製することができる。
R4が水素であり、ＡがＮである一般式IIの化合物は、
ピリジン（例えば、調製例５参照）またはトリエチルア
ミンのような酸受容体の存在下、適切な有機溶媒、例え
ば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、適
切な塩化スルホニルR3SO2Clまたは一般式（R3SO2）2Oの
無水物（ここで、R3は、上記で定義した通りである）を
用い、一般式IIIの相当するキノキサリン （ここで、R1、R2、P1およびP2は、上記で定義した通り
である）のスルホニル化により調製することができる。
いくつかの出発物質と共に大過剰のスルホニル塩化物ま
たは無水物を用いるならば、ジ−スルホニル化又はある
程度のジ−スルホニル化が起こる。この状況では、R3SO
2−置換基の１つを、ジ−スルホニル化生成物と水性水
酸化ナトリウムとの反応（例えば、調製例３参照）によ
り除去することができる。一般式IIIの化合物は、調製
例１および２で具体的に説明したような従来技法により
調製することができる。
R4が水素であり、ＡがCHである一般式IIの化合物は、
一般式IVの化合物 （ここで、R1、R2、P1およびP2は、上記で定義した通り
である）と一般式NaSR3のチオラート（ここで、R3は、
上記で定義した通りである）との反応、続いて３−クロ
ロ過安息香酸のような過酸を用いた酸化により調製する
ことができる（例えば、調製例29参照）。一般式IVの化
合物は、従来技法により調製することができる（例え
ば、調製例28参照）。
本発明の化合物の合成において、鋭敏な官能基を保護
し、次いでそれらを脱保護することが必要または望まし
い。このような操作の方法は、当業者等に公知であり、
上記の‘Protective Groups in Organic Synthesis'に
述べられている。
本発明の化合物は、動物（ヒトを含む）における薬理
学的活性を有することから有用である。特に、これらの
化合物は、神経変性疾患（老年痴呆、アルツハイマー病
ならびに脳卒中、一過性虚血発作、手術時虚血および脳
または脊髄に対する外傷性頭部損傷のような出来事から
発生するものを含む）、けいれん、疼痛および不安の治
療または予防に有用である。脳卒中の治療は、特に興味
深い。
従って、本発明の別の態様によれば、抗不安、抗けい
れん、鎮痛または神経保護治療法であって、このような
治療を必要とする患者への本発明の化合物の投与を含ん
で成る治療法が提供される。また、医薬品としての本発
明の化合物の用途および、抗不安薬、抗けいれん薬、鎮
痛薬または神経保護医薬の製造における本発明の化合物
の使用法も提供される。
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に提示した試
験で示すことができる： （ａ）NMDA受容体のグリシン部位への結合親和性 これは、Brit J Pharm（1991）,104,74に述べられて
いるようにラットの脳膜から選択的グリシン部位放射性
リガンドを置換する化合物の能力を調査することにより
測定することができる。この方法の変性では、十分洗浄
した膜蛋白を、トリス−酢酸緩衝液（pH7.4）を用い［3
H］−Ｌ−689,560と共に90分間インキュベートとする。
ある範囲の試験化合物濃度を用い、放射性リガンドの置
換を用いてIC50（50％阻害濃度）値を得る。
（ｂ）AMPA受容体への結合親和性 ラットの脳膜から放射性リガンド［3H］−AMPAを置換
する化合物の能力を調査することにより測定することが
できる。膜ホモジネートを、種々の濃度の試験化合物の
存在下または非存在下で放射性リガンド（10nM）と共に
４℃で45分間インキュベートする。遊離および結合放射
性リガンドをすばやい濾過により分離し、放射能を、液
体シンチレーション係数により測定する。
（ｃ）機能的インビトロNMDA拮抗作用 これは、J Med Chem,（1990）,33,789およびBrit J P
harm（1985）,84,381に述べられた方法と同様の、NMDA
により誘導されるラット皮質スライス中の減極を阻害す
る化合物の能力により示される。この手法の変性では、
NMDAの標準濃度に対する応答を、ある範囲の濃度の試験
化合物の存在下で測定し、得られた結果を用いてIC
50（50％阻害濃度）値を得る。
（ｄ）インビボにおけるNMDA拮抗作用 これは、Brit J Pharm Proceedings Supplement（199
2）,107,58Pに述べられた方法の変法により、NMDAが誘
発するマウスの狂走を阻害する化合物の能力により示す
ことができる。このモデルでは、NMDA（60mg/kg静脈注
射）の投与に先立ち、マウス群を種々の投与量の試験化
合物で処理する。狂走開始の潜時を記録し、この行動の
ある無しを用いてED50を決定する。プロビット法を用い
て、マウスの50％が、NMDA投与を10分後までに狂走を示
すことのできない投与量を推定する。
（ｅ）皮質が広げるうつ病の遮断 また、化合物のインビボの活性は、麻酔をかけたラッ
トにおいて電気的に開始した皮質が広げるうつ病の伝播
を遮断するその能力を測定することにより示すことがで
きる。従って、雄性のラットに麻酔をかけ、脳の活性を
記録するために２つのガラスの微小電極を右壁皮質に0.
5−1mmの深さに挿入する。更に、二極刺激電極を微小電
極の前の硬膜上におく。硬膜を、次いで、10分間隔で刺
激し、広がるうつ病の波長を微小電極により検出し、増
幅し、チャートレコーダーを用いて示す。試験化合物を
そのナトリウム塩または塩酸塩（可能な場合）として水
に溶解し、種々の投与量で静脈注射により投与して広が
るうつ病の伝播を遮断する最小量を測定する。
本発明の化合物は、経口および静脈投与を含む種々の
従来の投与経路により、治療を必要とする患者に投与す
ることができる。化合物は、胃腸管を通じた吸収の可能
性を有し、従って、徐放性処方物による投与も可能であ
る。
一般に、治療に効果的な経口投与量は、0.1から100mg
/治療しようとする患者の体重kgの範囲にありそうであ
り、好ましくは１から10mg/kgであり、静脈投与量は、
0.01−10mg/治療しようとする患者の体重kgの範囲にあ
りそうであり、好ましくは0.1−5mg/kgである。必要な
場合、化合物は、0.01−1mg/kg/時間の範囲の投与量で
静脈内注入によっても投与することができる。実際に
は、医師が、個々の患者に最も適した実際の投与量を決
定し、それは、特定の患者の年齢、体重および応答と共
に変化する。上記の投与量は、平均の場合の例である
が、当然、より高い又はより低い投与量範囲が有益であ
る個々の場合があってもよく、このようなものも本発明
の範囲内に入る。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、
通常、意図する投与経路および標準製薬慣習に関して選
ばれた医薬担体と混合して投与する。例えば、経口投与
は、デンプンもしくは乳糖のような医薬品添加物を含有
する錠剤、単独もしくは医薬品添加物との混合物のいず
れかのカプセル剤の形態、または着香剤もしくは着色剤
を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態であって
もよい。化合物は、非経口的に、例えば、経静脈、経筋
肉内または皮下的に注射することができる。非経口投与
には、化合物の適切な塩の滅菌水溶液の形態で最良に用
いられ、溶液は、血液と等張にするための塩のような他
の物質を含有することができる。
従って、更に、薬学的に許容されるアジュバント、希
釈剤または担体と混合して本発明の化合物を含んで成る
医薬処方物が提供される。
本発明の化合物は、従来技術の化合物に比し、より効
能があり、より可能性であり、より選択的［例えば、NM
DA（グリシン部位）受容体の効能ある拮抗薬であるが、
AMPA受容体にはほとんど又は全く親和性がない］であ
り、より毒性がすくなく、または他のより望ましい性質
を有するという有利性がある。
本発明を以下の実施例により具体的に説明する。中間
化合物は、以下の調製例で述べる通りに調製することが
できる。
融点は、ガラスの毛管内のブッチ（Buchi）装置を用
いて測定しており、未補正である。分光学的データは、
Perkin−Elmer 983（赤外線）、Fisons Trio 1000（質
量分析計、担体として水性メタノール中の酢酸アンモニ
ウムを用いたサーモスプレー）、ならびにBruker AC300
およびVarian Unity 300 NMR装置（両方とも300MHz）に
より記録し、所与の構造と一致した。E.Merck,Darmstad
tから入手したKieselgel 60（230−400メッシュ）上で
カラムクロマトグラフィーを達成した。E.Merckから入
手したKieselgel 60 F254プレートを、薄層クロマトグ
ラフィー（TLC）に用い、化合物を、紫外線またはクロ
ロ白金酸／沃化カリウム溶液を用いて可視化した。化合
物を水和物として分析した場合、水の存在は、プロトン
NMRスペクトルにおける水のために増強されたピークで
明白である。化合物の純度を、分析用TLCおよびプロト
ンNMR（300MHz）を用いて慎重に評価し、後者の技法を
用いて溶媒和した試料中の溶媒の量を算定した。多段階
例における中間物質の純度および構造を、プロトンNMR
により分光学的に確認した。プロトンNMRシフトは、テ
トラメチルシランからの下流磁場百万分率で示す。
当業者等になじみのある略号、例えば、Me（メチ
ル）、Et（エチル）、Ac（アセチル）、ｈ（時間）、ｍ
（シリカゲルに関連して−メッシュ）を、実施例および
調製例で用いた。
実施例１ Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）エタンスルホンアミド Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）エタンスルホンアミド（調製例４）（100m
g、0.273ミリモル）、2Mの塩酸（2ml）およびジオキサ
ン（4ml）の混合物を2.5時間還流加熱し、冷まし、減圧
下で濃縮した。固形残渣を水に懸濁し、濾別し、水およ
びエーテルで洗浄して標記化合物（90mg、98％）を融点
297℃（分解）の白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,33.97;H,2.97;N,11.68. C10H9Cl2N3
O4S.H2Oから得た理論値:C,33.72;H,3.11;N,11.79％． 実施例２−６ 表１に示した以下の実例を、相当する2,3−ジメトキ
シキノキサリン誘導体（調製例３、５から７および12）
を用いて実施例１の方法により調製した。
実施例７ Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メチル）−エタンス
ルホンアミド （ａ）カリウムtert−ブトキシド（67.5mg、1.1ミリモ
ル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（3ml）中のＮ−
（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）エタンスルホンアミド（調製例４）（200mg、0.5
5ミリモル）の攪拌溶液に20℃の窒素下で加えた。５分
後、沃化メチル（38μｌ、1.1ミリモル）を加え、混合
物を20℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
酢酸エチルおよび水に分配し、合わせた有機抽出物を希
釈水性水酸化ナトリウムで洗浄した。溶液を乾燥し（Mg
SO4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマト
グラフィー（ジクロロメタンで溶出する）により精製し
てＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（メチル）エタンスルホンアミド
（150mg、79％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.51（3H,t,J 7Hz）,3.3
5（3H,s）,3.37（2H,q,J 7Hz）,4.14（3H,s）,4.20（3
H,s）,7.92（1H,s）． m/z（サーモスプレー）380（MH
+）． （ｂ）Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）−Ｎ−（メチル）エタンスルホンアミ
ド（150mg、0.39ミリモル）、）、2Mの塩酸（4ml）およ
びジオキサン（8ml）の混合物を16時間還流加熱し、冷
まし、減圧下で濃縮した。固形残渣を水に懸濁し、濾別
し、水およびエーテルで洗浄して標記化合物（140mg、9
9％）を融点＞300℃の白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,37.69;H,3.09;N,11.84. C11H11Cl2N
3O4Sから得た理論値:C,37.51;H,3.15;N,11.93％． 実施例８−48 表２に示した以下の実例を、相当する2,3−ジメトキ
シキノキサリン誘導体（調製例３、４、６、７、11、1
2、13および14）および適切なハロゲン化アルキル［即
ち、沃化メチル、沃化エチル、臭化ｎ−ブチル、塩化３
−（N,N−ジメチルアミノ）プロピル、塩化ベンジル、
臭化フェネチル、臭化２−プロピル、臭化２−メトキシ
エチル、臭化アリル、臭化シクロペンチル、塩化２−
（モルホリノ）エチル、塩化４−ピコリル、臭化２−ヒ
ドロキシエチル、臭化ｎ−プロピル、塩化２−ピコリ
ル、臭化３−ヒドロキシプロピル、クロロアセトン、臭
化プロパルギルおよび２−（ブロモメチル）−６−メト
キシピリジン（調製例22の化合物）］を用い実施例７の
方法により調製した。
表２に対する注記 ａ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）:3.39（3H,s）,4.74（1
H,d,J 14Hz）,4.82（1H,d,J 14Hz）,7.20（4H,m）,7.30
（2H,m）,10.24（1H,br s）,12.13（1H,br s）． ｂ）Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−２−
イル）メチル］−メタン−スルホンアミド（調製例22）
を用いて実施例７（ｂ）の方法により調製した。ジメト
キシキノキサリンの加水分解中にメトキシピリジンを２
−ピリドンに変換する。
ｃ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝0.95（3H,t,J 8H
z）,1.18（3H,t,J 8Hz）,2.70（2H,q,J 8Hz）,3.20（3
H,s）,3.71（2H,m）,7.05（1H,s）,10.75（1H,br s）,1
2.09（1H,br s）． m/z（サーモスプレー）357（MN
H4 +），νmax.（KBr）3300,2950,1720,1330および1150c
m-1. ｄ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝0.80（3H,t,J 8H
z）,1.30（2H,m）,2.19（3H,s）,2.22（3H,s）,3.19（3
H,不明瞭）,3.49（2H,m）,6.98（1H,s）,9.95（1H,br
s）,11.83（1H,br s）． m/z（サーモスプレー）326
（MH+）,343（MNH4 +），νmax.（KBr）3380,3220,1720,
1680および1150cm-1. ｅ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝2.19（3H,s）,2.21
（3H,s）,3.16（3H,s）,6.95（1H,s）,10.67（1H,br
s）,11.82（1H,br s）． m/z（サーモスプレー298（MH
+）,315（MNH4 +），νmax.（KBr）3225,1700,1325,1140
および750cm-1. ｆ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝1.00（3H,t,J 8H
z）,2.35（3H,s）,3.58（3H,s）,3.72（2H,m）,7.12（1
H,s）,10.40（1H,br s）,12.01（1H,br s）． m/z（サ
ーモスプレー）349（MNH4 +），νmax.（KBr）3450,326
0,2950,1700,1380,1330,1150,および520cm-1. ｇ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝2.31（3H,s）,3.20
（3H,s）,3.34（2H,m）,4.02（2H,m）,7.10（1H,s）,1
0.80（1H,br s）,12.10（1H,br s）． m/z（サーモス
プレー）365（MNH4 +）． ｈ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝1.00（3H,t,J 7H
z）,2.30（3H,s）,3.23（3H,s）,3.65（2H,q,J 7Hz）,
7.24（1H,s）,10.40（1H,br s）,11.93（1H,br s）．
m/z（サーモスプレー）349（MNH4 +）． ｉ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝2.30（3H,s）,3.19
（3H,不明瞭）,3.34（2H,m）,3.74（1H,m）,4.05（1H,
m）,5.98（1H,br s）,7.23（1H,s）,10.92（1H,br s）,
11.91（1H,br s）． m/z（サーモスプレー）348（M
H+）,365（MNH4 +）． ｊ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝1.05（3H,t,J 8H
z）,2.18（3H,s）,2.22（3H,s）,3.90（2H,m）,7.10（1
H,s）,10.82（1H,br s）,11.94（1H,br s）． m/z（サ
ーモスプレー）383（MNH4 +）． ｋ）1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝2.18（3H,s）,2.22
（3H,s）,3.35（1H,m）,3.50（1H,m）,3.70（1H,m）,4.
16（1H,m）,6.10（1H,br s）,7.05（1H,s）,10.85（1H,
br s）,11.95（1H,br s）． m/z（サーモスプレー）38
2（MH+）,399（MNH4 +）． あるいは、実施例17の化合物は、以下のように調製す
ることができる： （RS）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）メタンスルホンアミド ａ）アセトン（2.5L）中の炭酸カリウム（25.81g、0.18
7モル）、２−ブロモエタノール（13.26ml、0.187モ
ル）およびＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（調製例
３）（55.0g、0.156モル）の混合物を20時間還流加熱
し、冷まし、減圧下でアセトンを除去した。残分をジク
ロロメタンおよび1Mの水酸化ナトリウムに分配した。有
機相を、次いで、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、
残渣を、メタノールからの３回の再結晶により精製して
（RS）−Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メ
タンスルホンアミド（43.7g、70％）を融点240−242℃
の白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,39.35;H,3.78;N,10.55. C13H15N3O5
Cl2から得た理論値:C,39.41;H,3.82;N,10.61％． ｂ）（RS）−Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキ
ノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）メタンスルホンアミド（11.41g、0.029モル）およ
び2Mの塩酸（300ml）の混合物を18 1/2時間還流加熱
し、次いで、氷浴で冷却した。固形物を濾別し、水で洗
浄して標記化合物（9.65g、91％）を融点272−274℃の
白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,35.82;H,3.04;N,11.37. C11H11N3O5
Cl2Sから得た理論値:C,35.88;H,3.01;N,11.41％． 実施例49 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチ
ル）メタンスルホンアミド塩酸塩 （ａ）乾燥テトラヒドロフラン（12ml）中のＮ−（6,7
−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）メタンスルホンアミド（200mg、0.57ミリモル−調
製例３参照）、３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（55
μｌ、0.57ミリモル）およびトリフェニルホスフィン
（149mg、0.57ミリモル）の攪拌溶液に、窒素下、23℃
にアゾジカルボン酸ジエチル（90μｌ、0.57ミリモル）
を加えた。８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残分を、
フラッシュクロマトグラフィー（エーテル／メタノール
で勾配溶出）により精製してＮ−（6,7−ジクロロ−2,3
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（３−ピ
リジルメチル）メタンスルホンアミド（145mg、57％）
を融点217℃（分解）の白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.18（3H,s）,4.10（3H,
s）,4.14（3H,s）,4.95（2H,s）,7.17（1H,dd,J 4およ
び6Hz）,7.68（1H,dt,J 2および6Hz）,7.90（1H,s）,8.
41（1H,d,J 2Hz）,8.48（1H,dd,J 2および4Hz）． m/z
（サーモスプレー）443（MH+）． （ｂ）Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−メタ
ンスルホンアミド（130mg、0.293ミリモル）、2Mの塩酸
（2ml）およびジオキサン（4ml）の混合物を2.5時間還
流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。残分を水（1m
l）に懸濁し、濾別し、水およびエーテルで洗浄して標
記化合物（120mg、98％）を融点234−235℃（分解）の
白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,39.67;H,3.06;N,12.20;S,7.05. C15
H12Cl2N4O4S.HClから得た理論値:C,39.88;H,2.90;N,12.
40;S,7.10％． 実施例50−65 表３に示した以下の実例を、相当する2,3−ジメトキ
シキノキサリン誘導体（調製例３および４）ならびに適
切なアルコール（商業的に入手可能および／または調製
例15−19で調製した通りである。調製例15−19のトリチ
ル保護基は、最後の酸加水分解工程で同時に除去され
る）を用い実施例49の方法により調製した。
実施例66 （RS），（RS）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ
−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２
−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド 標記化合物を、（RS）−Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシプロピル）メタンスルホンアミド（調製例９）か
ら実施例１の方法により調製し、融点291−292℃（水か
ら）の白色固形物81％（ジアステレオ異性体の混合物）
を得た。
分析％：測定値:C,37.77;H,3.15;N,10.63. C12H13Cl2N
3O5Sから算定した理論値:C,37.71;H,3.43;N,10.99％． 実施例67 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）メタンスルホンアミド 標記化合物を、Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキ
シキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（調製例1
0）から実施例１の方法により調製し、融点252−253℃
（分解）の白色固形物83％を得た。
分析％：測定値:C,39.32;H,3.71;N,10.55. C13H15Cl2N
3O5Sから算定した論理値:C,39.40;H,3.81;N,10.60％． 実施例68 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロ
メチル−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−エチルメタンスルホンアミド （ａ）アセトン中のＮ−（３−アミノ−６−クロロ−７
−トリフルオロメチル−２−メトキシキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド（調製例20、73mg、0.2
ミリモル）および炭酸カリウム無水塩（33mg、0.24ミリ
モル）の混合物を、20分間還流攪拌した。ヨードエタン
（32μｌ、0.4ミリモル）を加え、混合物を更に２時間
加熱した。更なるヨードエタン（32μｌ、0.4ミリモ
ル）を加え、加熱を更に４時間継続した。混合物を減圧
下で濃縮し、残分を水および酢酸エチルに分配した。有
機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、残分をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ールで勾配溶出）により精製してＮ−（３−アミノ−６
−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−メトキシキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンア
ミド（75mg、96％）を白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.16（3H,t,J 7Hz）,3.20
（3H,s）,3.86（2H,m）,4.16（3H,s）,5.50（2H,br
s）,8.06（1H,s）． m/z（サーモスプレー）399（MH+）． （ｂ）Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオ
ロメチル−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−エチル−メタンスルホンアミド（上記工程（ａ）、70
mg、0.18ミリモル）、2Mの塩酸（3ml）およびジオキサ
ン（6ml）の混合物を２時間還流加熱し、冷まし、減圧
下で濃縮した。残分を水に懸濁し、濾過し、固形物を水
で洗浄した。乾燥後、標記化合物（33mg、48％）を融点
＞300℃の白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,37.61;H,2.73;N,10.80. C12H11ClF3
N3O4Sから算定した理論値:C,37.36;H,2.87;N,10.89％． 実施例69 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロ
メチル−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド 上記実施例68の方法により、標記化合物を、ヨードエ
タンの代わりに２−ブロモエタノールを用いて調製し
た。これは、融点292−294℃の白色固形物（40mg、２工
程で44％の収率）として得た。
分析％：測定値:C,36.17;H,2.73;N,10.26. C12H11ClF3
N3O5Sから算定した理論値:C,35.88;H,2.76;N,10.46％． 実施例70 （RS）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（1,4−ジヒ
ドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタ
ンスルホンアミド（調製例21、3.17g、7.48ミリモ
ル）、2Mの塩酸（80ml）およびジオキサン（80ml）の混
合物を18時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮して融
点271℃（分解）の黄色固形物（2.85g、100％）を得
た。
分析％：測定値:C,33.98;H,2.64;N,10.50. C11H9Cl2N3
O6S.1/2H2Oから算定した理論値:C,33.77;H,2.58;N,10.7
4％． 実施例71 （RS）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカ
ルボニルメチル）メタンスルホンアミド 塩化水素ガスで飽和した乾燥メタノール（100ml）中
のＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−
6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イ
ル）メタンスルホンアミド（調製例70、2.85g、7.46ミ
リモル）の溶液を３時間還流加熱し、冷まし、減圧下で
濃縮して融点301℃（分解）の黄色固形物（2.838g、96
％）を得た。
分析％：測定値:C,36.29;H,2.60;N,10.49. C12H11Cl2N
3O6Sから算定した理論値:C,36.38;H,2.80;N,10.61％． 実施例72 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（Ｎ′−メチルカルバ
モイルメチル）メタンスルホンアミド Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキ
ソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニ
ルメチル）メタンスルホンアミド（実施例71から得た、
150mg、0.38ミリモル）、エタノール（3ml）およびメチ
ルアミン（エタノール中の33％溶液、3ml）の混合物
を、密閉容器内で、75℃で１時間、次いで90℃で1.5時
間加熱した。混合物を冷まし、過剰の2Mの塩酸に徐々に
注ぎいれた。白色の沈殿を濾別し、乾燥して融点289℃
の標記化合物（107mg、72％）を得た。
分析％：測定値:C,36.24;H,2.99;N,13.98. C12H12Cl2N
4O5Sから算定した理論値:C,36.47;H,3.06;N,14.18％． 以下の表４に示した化合物を、メチルアミンの代わり
に適切なアミンを用い、実施例72の方法により実施例71
の化合物から調製した。
実施例79 （RS），（RS）−Ｎ−（１−カロボキシエチル）−Ｎ−
（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミド Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−エ
チル）−メタンスルホンアミドの２種の異性体の1:1の
混合物（調製例23、1.40g、32ミリモル）、2Mの塩酸（4
0ml）およびジオキサン（40ml）を、オートクレーブ内
で、130℃で48時間および150℃で24時間加熱した。混合
物を冷まし、減圧下で低容量に濃縮し、固形物を濾別
し、エーテルで洗浄した。生成物を1Mの水性水酸化ナト
リウム（40ml）に溶解し、2Mの塩酸の添加（pH3に）に
より再沈殿させた。白色固形物を濾別し、真空で乾燥し
て標記化合物（1.13g、89％）を融点282℃（分解）のジ
アステレオマーの混合物として得た。
分析％：測定値:C,33.68;H,3.17;N,9.61. C12H11Cl2N3
O6S.0.5H2Oから算定した理論値:C,34.06;H,3.33;N,9.93
％． 実施例80 （Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジ
クロロ−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド （ａ）（RS）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（1,4
−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノキサリ
ン−５−イル）メタンスルホンアミド （ｉ）アセトン（1.75L）中の炭酸カリウム（42.37g、
0.3モル）、メチルブロモアセテート（48.4ml、0.51モ
ル）およびＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（調製例
３）（90g、0.256モル）の混合物を8 1/2時間還流加熱
し、冷まし、減圧下でアセトンを除去した。残分を水
（1.5L）と共に1/4時間攪拌し、濾過し、固形物を、
水、次いで、エーテルで洗浄して（RS）−Ｎ−（6,7−
ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホンア
ミド（108g、100％）を得た。
分析％：測定値:C,39.51;H,3.52;N,9.89. C14H15Cl2N3
O6Sから算定した理論値:C,39.63;H,3.56;N,9.90％． （ii）上記（ｉ）から得た（RS）−Ｎ−（6,7−ジクロ
ロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド、
2Mの塩酸（1L）およびジオキサン（1L）の混合物を、18
時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。固形残分
を水（1.5L）に懸濁し、濾別し、水およびエーテルで洗
浄して副題の化合物（95g、92％）を融点271℃（分解）
の白色粉末として得た。
分析％：測定値:C,33.98;H,2.64;N,10.50. C11H9Cl2N3
O6S.1/2H2Oから算定した理論値:C,33.77;H,2.58;N,10.7
4％． （ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（1,4
−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノキサリ
ン−５−イル）メタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ
−（カルボキシメチル）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−
ジクロロ−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）メ
タンスルホンアミド エタノール（300ml）中のキニン（25.48g、0.078モ
ル）を、エタノール（2.1L）中の（RS）−Ｎ−（カルボ
キシメチル）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−
2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホ
ンアミド（工程（ａ）から得た、30g、0.078モル）の還
流溶液に加えた。還流で1/2時間後、懸濁液を熱濾過
し、固形物をエタノールで洗浄して（Ｓ）立体化学の副
題の化合物をそのキニン塩（23.2g、41.3％）として得
た。
［α］25 D＝−125.7（ｃ＝0.07、MeOH）． 濾液を攪拌しながら室温に冷まし、更に１時間放置
し、次いて、濾過して（Ｒ）立体化化学の副題の化合物
をそのキニン塩（19.1g、34％）として得た。
［α］25 D＝−98.7゜（ｃ＝0.15、MeOH）． キニン塩を個別に水（1.3L）に懸濁し、激しく攪拌し
ながら濃塩酸（22ml）で処理し、濾過後、副題の化合物
２種を得た。
（Ｒ）立体化学の副題の化合物を、融点＞218℃（分
解）の白色固形物（9.8g、95％）として得た。
［α］25 D＝＋19.4゜（ｃ＝0.18、MeOH）． 分析％：測定値:C,33.51;H,2.32;N,10.46. C11H9Cl2N3
O6S.1/2H2Oから算定した理論値:C,33.77;H,2.58;N,10.7
4％． （Ｓ）立体化学の副題の化合物を、白色固形物（11.9
g、95％）として得た。
（ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−
2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メト
キシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド 塩化水素ガスで飽和した（Ｒ）−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−
ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミ
ド（工程（ｂ）から得た、20.34g、0.053モル）および
メタノール（266ml）の混合物を、室温で18時間攪拌
し、蒸発乾固し、残分をメタノール（300ml）に懸濁し
た。1/2時間攪拌後、固形物を濾別して副題の化合物を
融点290℃（分解）の単一のアトロプ異性体（17.5g、83
％）として得た。
［α］25 D＝−1.7゜（ｃ＝0.12、MeOH）．1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.1（3H,s）,3.75（3
H,s）,4.5（1H,d）,4.85（1H,d）,7.35（1H,s）,10.8
（1H,br s）,12.2（1H,br s）． m/z（サーモスプレ
ー）396（MH）+. （ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−
2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド 水素化アルミニウムリチウム（39.4ml、THF中の１モ
ル、39.4ミリモル）を、テトラヒドロフラン（590ml）
中の（Ｒ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,
3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキ
シカルボニルメチル）メタンスルホンアミド（工程
（ｃ）から得た、9.75g、24.6ミリモル）に加え、氷浴
で０−５℃に冷却した。1/4時間後、更なる水素化アル
ミニウムリチウム（2.4ml、2.46ミリモル）を加え、混
合物を更に1/2時間攪拌し、テトラヒドロフラン（60m
l）中のメタノール（20ml）を加えた。
混合物を減圧下で蒸発乾固し、残分を酢酸エチルおよ
び2Mの塩酸に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、勾配溶出（CH2C
l2:10％AcOHを含有するMeOH 100:0→95:5）を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して初めの標記
化合物を融点293−294℃の単一のアトロプ異性体（6.0
g、66％）として得た。
［α］25 D＝＋49.0（ｃ＝0.1、1Mの水性水酸化ナトリウ
ム）． 分析％：測定値:C,35.89;H,2.83;N,11.42. C11H11Cl2N
3O5Sから算定した理論値:C,35.88;H,3.01;N,11.41. （ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−
2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メト
キシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド 副題の化合物を、工程（ｃ）の方法により（Ｓ）−Ｎ
−カルボキシメチル−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジク
ロロ−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタン
スルホンアミド（工程（ｂ））から調製し、収率78％の
白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.30（3H,s）,3.75
（3H,s）,4.32（1H,d）,4.85（1H,d）,7.35（1H,s）,1
0.85（1H,s）,12.60（1H,s）． m/z（サーモスプレ
ー）396（MH+）． （ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−
2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）メタンスルホンアミド 二番目の標記化合物を、工程（ｄ）の方法により
（Ｓ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカ
ルボニルメチル）−メタンスルホンアミド（工程
（ｅ））から調製し、融点＞300℃の収率60％の白色固
形物として得た。
［α］25 D＝−45.0（ｃ＝0.1、1Mの水性水酸化ナトリウ
ム）．1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.21（5H,m）,3.65
（1H,m）,4.03（1H,m）,6.02（1H,br s）,7.32（1H,
s）,11.00（1H,br s）,12.12（1H,br s）． m/z（サーモスプレー）369（MH+）． 実施例81 （RS），（RS）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ
−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１
−メトキシカルボニルエチル）メタンスルホンアミド 塩化水素ガスで飽和したメタノール（100ml）中のＮ
−（１−カルボキシエチル）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−
6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イ
ル）メタンスルホンアミド（実施例79から得た、1g、2.
53ミリモル）を、室温で24時間、次いで60℃で８時間攪
拌した。固形物を濾別して標記化合物をジアステレオマ
ー（431mg、42％）の混合物として得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝1.70（3H,d）,3.17
（3H,s）,3.77（3H,s）,4.75（1H,q）,7.39（1H,s）,1
1.46（1H,s）,12.20（1H,s）． m/z（サーモスプレ
ー）413,415（MNH4 +）． 実施例82 （RS），（RS）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ
−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１
−（Ｎ′−メチルカルバモイル）エチル）メタンスルホ
ンアミド エタノール（6ml）中の33％メチルアミン中のＮ−
（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メトキシカルボニル
エチル）メタンスルホンアミド（実施例81から得た、11
0mg、0.27ミリモル）を、密閉容器内で100℃で５時間加
熱し、冷却し、2Mの塩酸（400ml）を加えた。その結果
できた固形物を濾別し、1Mの水酸化ナトリウムに溶解
し、2Mの塩酸で沈殿させ、濾別して標記化合物を融点25
0℃（分解）のジアステレオマー（63mg、57％）の混合
物として得た。
分析％：測定値:C,37.98;H,3.37;N,13.19. C13H14Cl2N
4O5Sから算定した理論値:C,37.66;H,3.55;N,13.51. 実施例83 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−７−クロロ−６−フルオロ−2,3
−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）メタンスルホンアミド （ａ）Ｎ−（７−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジメト
キシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
（調製例25）を、実施例17（ａ）の方法によりＮ−（７
−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタン
スルホンアミドに変換した。生成物を、融点209−210℃
の白色固形物（91％収率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.18（3H,s）,3.32（1H,
m）,3.50（1H,m）,3.74（2H,m）,4.08（1H,m）,4.14（3
H,s）,4.20（3H,s）,7.90（1H,d,J 8Hz）． m/z（サー
モスプレー）380（MH+）． （ｂ）Ｎ−（７−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジメト
キシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−メタンスルホンアミド［工程（ａ）から得
た］を、実施例17（ｂ）の方法によりＮ−（1,4−ジヒ
ドロ−７−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
メタンスルホンアミドに変換した。生成物を、融点298
−300℃の白色固形物（86％）として得た。
分析％：測定値:C,37.44;H,3.00;N,11.79. C11H11ClFN
3O5Sから算定した理論値:C,37.56;H,3.15;N,11.95％． 実施例84 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−フルオロ−2,3
−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）メタンスルホンアミド （ａ）Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−2,3−ジメト
キシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
（調製例26）を、実施例17（ａ）の方法によりＮ−（６
−クロロ−７−フルオロ−2,3−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−メタ
ンスルホンアミドに変換した。生成物を、白色固形物
（68％収率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.26（3H,s）,3.50から
4.10（4H,m）,4.16（3H,s）,4.20（3H,s）,7.60（1H,d,
J 10Hz）． m/z（サーモスプレー）380,382（MH+）． （ｂ）Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−2,3−ジメト
キシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）メタンスルホンアミド［工程（ａ）から得た］
を、実施例17（ｂ）の方法によりＮ−（1,4−ジヒドロ
−６−クロロ−７−フルオロ−2,3−ジオキソキノキサ
リン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタ
ンスルホンアミドに変換した。生成物を、融点290−291
℃の白色固形物（75％収率）として得た。
分析％：測定値:C,37.62;H,3.10;N,11.88. C11H11ClFN
3O5Sから算定した理論値:C,37.56;H,3.15;N,11.95％． 実施例85 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）
メタンスルホンアミド 標記化合物を、Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキ
シ−キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチ
ル）メタンスルホンアミド（調製例27、40mg、0.101ミ
リモル）から実施例７（ｂ）の方法により調製し、融点
＞300℃の白色固形物（18mg、48％）として得た。
分析％：測定値:C,31.85;H,3.74;N,13.15. C11H12Cl2N
4O4S.HCl.2/5H2O.1/10CH2Cl2から算定した理論値:C,31.
79;H,3.36;N,13.36％． 実施例86 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミドエ
チル）メタンスルホンアミド 標記化合物を、Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキ
シキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミド
エチル）−メタンスルホンアミド（調製例27（ａ）から
得た、150mg、0.285ミリモル）から実施例85の方法によ
り融点＞300℃の白色固形物（131mg、92％）として調製
した。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝3.25（3H,s）,3.70−
3.82（2H,m）,3.91−4.07（2H,m）,7.25（1H,s）,7.80
（4H,s）,11.09（1H,s）,12.15（1H,s）． m/z（サー
モスプレー）497（MH+）． 実施例87 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル−Ｎ−（２−（Ｎ′−トリフル
オロメタンスルホニル）アミノエチル）メタンスルホン
アミド （ａ）トリエチルアミン（13μｌ、8mg、0.139ミリモ
ル）、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（23
μｌ、39mg、0.139ミリモル）を、ジクロロメタン（1.5
ml）中のＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−メタ
ンスルホンアミド（調製例27から得た、50mg、0.126ミ
リモル）の攪拌溶液に窒素下−78℃で滴下した。混合物
を30分間攪拌し、次いで、室温に温めた。混合物を、
水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、
次いで、乾燥した（MgSO4）。減圧下での濃縮によりＮ
−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ′−トリフルオロメタンスル
ホニル）アミノエチル）メタンスルホンアミドを淡黄色
の固形物（50mg、75％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.20（3H,s）,3.20−3.3
0（1H,m）,3.52−3.62（1H,m）,3.86−3.96（1H,m）,4.
04−4.17（1H,m）,4.18（3H,s）,4.23（3H,s）,8.00（1
H,s）． m/z（サーモスプレー）527（MH+）． （ｂ）標記化合物を、Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ′−
トリフルオロメタンスルホニル）アミノエチル）メタン
スルホンアミド［工程（ａ）から得た］から実施例７
（ｂ）の方法により融点203.8−207.7℃の固形物（60
％）として調製した。
分析％：測定値:C,29.13;H,2.77;N,9.96. C12H11N4S2O
6Cl2F3.H2O.3/10Et2Oから算定した理論値:C,29.39;H,2.
99;N,10.38. 実施例88 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−［メチルアミノ
カルボニル］アミノエチル）メタンスルホンアミド （ａ）メチルイソシアナート（8.2μｌ、8.0mg、0.14ミ
リモル）を、ジクロロメタン（2ml）中のＮ−（6,7−ジ
クロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−
Ｎ−（２−アミノエチル）−メタンスルホンアミド（調
製例27から得た、50mg、0.127ミリモル）溶液に、窒素
下、室温で加えた。30分後、混合物を、減圧下で濃縮し
た。残分を酢酸エチルに溶解し、減圧下で濃縮してＮ−
（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）−Ｎ−（２−［メチルアミノカルボニル］アミノ
エチル）メタンスルホンアミドを淡黄色の泡状物質（52
mg、91％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.74（3H,d,J 2Hz）,3.1
8（3H,s）,3.36（2H,m）,3.92（2H,m）,4.15（3H,s）,
4.17（3H,s）,4.2（1H,br s）,5.14（1H,br s）,7.96
（1H,s）． m/z（サーモスプレー）452（MH+）． （ｂ）標記化合物を、Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−［メチル
アミノカルボニル］アミノエチル）メタンスルホンアミ
ド［工程（ａ）から得た］から実施例７（ｂ）の方法に
より淡黄色の泡状物質（60％）として調製した。
分析％：測定値:C,32.90;H,3.90;N,14.50. C13H15N5O5
Cl2S.2 1/2H2Oから算定した理論値:C,33.27;H,4.30;N,1
4.92％．1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.43（3H,s）,3.21
（3H,s）,3.59−3.65（2H,m）,3.75−3.86（2H,m）,7.4
0（1H,s）,10.60（1H,s）,12.11（1H,s）． 実施例89 Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（５−テトラゾリルメ
チル）メタンスルホンアミド （ａ）クロロアセトニトリル（233μｌ、279mg、3.69ミ
リモル）を、窒素下、アセトン（50ml）中のＮ−（6,7
−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）メタン−スルホンアミド（調製例３から得た、1.00
g、2.84ミリモル）および炭酸カリウム（0.47g、3.41ミ
リモル）の還流混合物に加えた。混合物を18時間還流
し、次いで、冷まし、酢酸エチル（500ml）、および水
（500ml）に分配した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧
下で濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中の０−100％酢酸エチル、次いで、ジクロ
ロメタン中の５％メタノールで溶出）により精製してＮ
−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（シアノメチル）メタンスルホンアミド
をオフホワイトの固形物（600mg、54％）として得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.31（3H,s）,4.7（3
H,）s,4.08（3H,s）,4.84（1H,d,J＝19Hz）,5.10（1H,
d,J＝19Hz,）,8.11（1H,s）． （ｂ）トルエン（10ml）中のＮ−（6,7−ジクロロ−2,3
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（シアノ
メチル）メタンスルホンアミド（100mg、0.256ミリモ
ル）およびアジ化トリブチル錫（170mg、0.512ミリモ
ル）（Synthesis,1976,329）の混合物を18時間還流加熱
した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残分を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンから90:10:
1のジクロロメタン：メタノール：アンモニウムの勾配
溶出）により精製してＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（５−テトラゾ
リルメチル）メタンスルホンアミドをオフホワイトの固
形物（78mg、70％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.30（3H,s）,4.14（3H,
s）,4.18（3H,s）,5.12（1H,d,J 16Hz）,5.31（1H,d,J
16Hz）,7.99（1H,s）． m/z（サーモスプレー）434（M
H+）． （ｃ）標記化合物を、エーテルの代わりに水でこねたこ
とを除いては実施例７（ｂ）の方法により、Ｎ−（6,7
−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル）−メタンスルホ
ンアミドから調製して融点＞300℃の白色固形物（66
％）を得た。
分析％：測定値:C,32.79;H,2.15;N,23.25. C11H9N7O4Cl2S.1/10ジオキサンから算定した理論値:C,3
2.99;H,2.38;N,23.62％． 実施例90 （1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メチル メチル スルホン （6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）メチル メチル スルホン（80mg、0.228ミリ
モル）（調製例29）、2Mの塩酸（1ml）およびジオキサ
ン（3ml）の混合物を３時間還流加熱し、減圧下で濃縮
した。残分を水で希釈し、得られた白色固形物を濾過に
より集め、水およびエーテルで洗浄し、60℃の減圧下で
乾燥して標記化合物（58mg、79％）を融点＞300℃の白
色固形物として得た。
分析％：測定値:C,37.35;H,2.35;N,8.44. C10H8N2O4Cl2Sから算定した理論値:C,37.17;H,2.50;N,
8.67％． 実施例91 （1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メチル エチル スルホン 標記化合物を、（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキ
ノキサリン−５−イル）メチル エチル スルホン（調
製例30）から実施例90の方法により調製し、融点＞300
℃の白色固形物（65％）として得た。
分析％：測定値:C,39.21;H,2.99;N,8.25;S,9.70. C11H
10N2O4Cl2Sから算定した理論値:C,39.18;H,2.99;N,8.3
1;S,9.51％． 実施例92 （1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メチル ベンジル スルホン 標記化合物を、（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキ
ノキサリン−５−イル）メチル ベンジル スルホン
（調製例31）から実施例90の方法により調製し、融点＞
300℃の白色固形物（92％）として得た。
分析％：測定値:C,48.30;H,3.12;N,6.65. C16H12N2O4Cl2S 0.2ジオキサンから算定した理論値:C,4
8.40;H,3.29;N,6.72％． 実施例93 １−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）３−ブテニル メチル スル
ホン （ａ）乾燥テトラヒドロフラン（0.8ml）中の（6,7−ジ
クロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メ
チル メチル スルホン（50mg、0.142ミリモル）（調
製例29）および炭酸ジアリル（41μｌ、40mg、0.285ミ
リモル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（0.6ml）
中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）．クロロホルムアダクツ（7.4mg、0.007ミリモ
ル）および1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
（11.3mg、0.028ミリモル）の混合物に、窒素下、室温
でカニューレを介して加えた。混合物を、室温で５分
間、次いで、還流で２時間攪拌した。混合物を冷まし、
ジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。残分をフ
ラッシュクロマトグラフィー（3:1のヘキサン：酢酸エ
チルで溶出）により精製して１−（6,7−ジクロロ−2,3
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−３−ブテニル
メチル スルホンをジアステレオ異性体の混合物（1H
NMRにより約20:1）の白色泡状物質（29mg、52％）とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝（主要なジアステレオ異
性体のみ）2.93（3H,s）,3.36（1H,m）,3.84（1H,m）,
4.16（3H,s）,4.25（3H,s）,5.00（2H,m）,5.45（1H,
m）,5.60（1H,m）,7.96（1H,s）． m/z（サーモスプレ
ー）391（MH+）． （ｂ）１−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）−３−ブテニル メチル スルホン
（工程（ａ）から得た、27mg、0.069ミリモル）、2Mの
塩酸（0.5ml）およびジオキサン（1ml）の混合物を、90
℃で15時間温め、冷まし、減圧下で濃縮した。残分をエ
ーテルおよび数滴のメタノールと共に超音波処理し、そ
の結果できた白色固形物を濾過により集め、エーテルで
洗浄し、乾燥して標記化合物（17mg、68％）を融点270.
5−272℃の白色粉末として得た。
分析％：測定値:C,42.98;H,3.35;N,7.45. C13H12N2Cl2
O4Sから算定した理論値:C,42.99;H,3.33;N,7.71％． 実施例94 １−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル
メチル スルホン （ａ）−78℃の乾燥ジクロロメタン（1.3ml）中の１−
（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）−３−ブテニル メチル スルホン（50mg、0.12
8ミリモル）［実施例93（ａ）］の溶液に、青色が現れ
るまでオゾンを吹き込んだ。混合物を５分間攪拌し、次
いで、酸素、次に窒素気流で置換した。メタノール（1.
3ml）を加え、水素化硼素ナトリウム（12mg、0.319ミリ
モル）を２回に分けて加える前に混合物を−78℃で平衡
にした。混合物を５分間攪拌し、次いで、室温に温め
た。混合物を2Mの塩酸（20ml）に注ぎいれ、ジクロロメ
タン（2x20ml）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水
（20ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し
た。残分をフラッシュクロマトグラフィー（1:1のヘキ
サン：酢酸エチルで抽出）により精製して１−（6,7−
ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−３−ヒドロキシプロピル メチル スルホン（35.6m
g、70％）を白色泡状物質として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.96（3H,s）,3.05（2H,
m）,3.51（1H,m）,3.87（1H,m）,4.15（3H,s）,4.22（3
H,s）,5.18（1H,dd,J 6,8Hz）,7.98（1H,s） m/zサー
モスプレー）395（MH+）． （ｂ）１−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル メチル
スルホン（工程（ａ））（32.4mg、0.082ミリモル）、2
Mの塩酸（0.5ml）およびジオキサン（1ml）の混合物
を、16時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。残
分をエーテルと共に超音波処理し、その結果できた固形
物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、60℃の減圧下
で乾燥して標記化合物（24.7mg、82％）を融点267−269
℃の淡黄色固形物として得た。
分析％：測定値:C,39.12;H,3.21;N,7.81. C12H12N2Cl2
O5Sから算定した理論値:C,39.25;H,3.29;N,7.63％． 実施例95 １−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソ
キノキサリン−５−イル）−４−ヒドロキシブチル メ
チル スルホン テトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ［3.3.1］
ノナン（0.5M、1.07ml、0.537ミリモル）溶液を、窒素
下、室温で１−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノ
キサリン−５−イル）−３−ブテニル メチル スルホ
ン（実施例93（ａ））（300mg、0.511ミリモル）の攪拌
溶液に加えた。混合物を20時間攪拌し、次いで、Ｎ−酸
化トリメチルアミン（119mg、1.58ミリモル）を少しづ
つ加えた。混合物を、室温で２時間、次いで還流で30分
間攪拌し、冷まし、減圧下で濃縮した。残分をフラッシ
ュクロマトグラフィー（1:1のヘキサン：酢酸エチル、
次いで、ニートな酢酸エチルで溶出）により精製して１
−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−４−ヒドロキシブチル メチル スルホン
（120mg、57％）をジアステレオ異性体の混合物（1H NM
Rにより）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝（主要なジアステレオ異
性体のみ）1.29（1H,m）,1.40（1H,m）,2.66（1H,m）,
2.89（3H,s）,3.26（1H,m）,3.65（2H,m）,4.15（3H,
s）,4.22（3H,s）,5.42（1H,dd,J 6,8Hz）,7.98（1H,
s）． m/z（サーモスプレー）409（MH+）． （ｂ）標記化合物を、１−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン−５−イル）−４−ヒドロキシブチ
ル メチル スルホン（工程（ａ）、92mg、0.225ミリ
モル）から実施例94（ｂ）の方法ならびにエーテル、メ
タノールおよびジイソプロピルエーテルの混合物を用い
た超音波処理により調製して融点306−307.5℃の淡灰色
固形物（43mg、53％）（1H NMRによるいずれかの単一の
ジアステレオ異性体）を得た。
分析％：測定値:C,41.06;H,3.76;N,7.26. C13H14Cl2N2
O5Sから算定した理論値:C,40.96;H,3.70;N,7.35％． 1H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.15（1H,m）,1.32
（1H,m）,2.20（1H,m）,2.37（1H,m）,3.30（5H,不明
瞭,m）,5.32（1H,dd,J 6,8Hz）,7.38（1H,s）,10.31（1
H,s）,12.12（1H,s）． 実施例96 いくつかの実施例の化合物のNMDA受容体のグリシン部
位への結合親和性を上記試験（ａ）で測定し、以下の実
施例:1、８、17、29、40、56、70、80（ｂ）（初めの化
合物）および80（ｄ）の化合物を含むものが50nM未満の
IC50を有することが分かった。
合成中間物質の調製 調製例１ ５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン （ａ）6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−５−ニトロキノ
キサリン−2,3−ジオン（WO−Ａ−94/00124の実施例
１、84g、0.34モル）、塩化チオニル（840ml）およびジ
メチルホルムアミド（0.5ml）の混合物を３時間還流加
熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（300m
l）を加え、減圧下で除去し、次いで、石油エーテル
（融点100−120℃）で続けた。固形残分を石油エーテル
（沸点100−120℃）から再結晶化して2,3,6,7−テトラ
クロロ−５−ニトロ−キノキサリン（78g、73％）を淡
黄色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝8.6（1H,s）． （ｂ）塩化錫（II）二水塩（346.3g、1.54モル）を、酢
酸エチル（1.8L）中の上記（ａ）から得た生成物（96.2
g、0.31モル）の溶液に加えた。混合物を４時間還流加
熱し、冷まし、過剰の水性飽和重炭酸ナトリウムに注意
深く注ぎいれた。混合物を、“セライト”（商標）を介
して濾過し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾過ケーキを
更なる酢酸エチルに浸して柔らかくし、固形材料を濾別
した。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し（MgSO4）、減
圧下で濃縮して５−アミノ−2,3,6,7−テトラクロロキ
ノキサリン（73.4g、84％）を黄色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝5.45（2H,br,s）,7.47
（1H,s）． m/z（サーモスプレー）385（MH+）． （ｃ）ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中の25％
溶液、274ml、1.28モル）を、乾燥メタノール（1L）中
の５−アミノ−2,3,6,7−テトラクロロキノキサリン（7
2.4g、0.256モル）の懸濁液に加え、その結果できた混
合別を30分間還流加熱した。混合物を冷まし、減圧下で
濃縮し、残分を、水および酢酸エチルに分配した（合計
8L）。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し
た。粗生成物を、メタノールと共にこね、続いてジクロ
ロメタン（2L）に溶解し濾過することにより精製した。
濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を黄色固形物（55.0
g、79％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.13（3H,S）,4.14（3H,
s）,5.07（2H,br s）,7.26（1H,s）． m/z（サーモス
プレー）274（MH+）． 調製例２ ５−アミノ−2,3−ジメトキシ−6,7−ジメチルキノキサ
リン （ａ）1,4−ジヒドロ−6,7−ジメチルキノキサリン−2,
3−ジオン（10.0g、52.6ミリモル−J.Liebigs Ann.Che
m.,1982,754−761参照）を、０℃で濃硝酸（密度、1.42
gcm-3、100ml）に10分にわたって少しづつ加えた。５分
後、冷浴を取り除き、必要に応じて冷浴を用いて混合物
を20℃で７時間攪拌した。溶液を氷水に注ぎいれ、その
結果できた固形物を濾別し、75℃の真空で乾燥して1,4
−ジヒドロ−6,7−ジメチル−５−ニトロキノキサリン
−2,3−ジオン（7.44g、60％）を融点280−290℃（分
解）（ジメチルホルムアミド／水から）の淡黄色固形物
として得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.08（3H,s）,2.25
（3H,s）,7.06（1H,s）,11.70（1H,br,s）,12.06（1H,b
r,s）． νmax（KBr）3185,1703,1533,1400,1355cm-1.
m/z（サーモスプレー）253（MNH4 +）． （ｂ）1,4−ジヒドロ−6,7−ジメチル−５−ニトロキノ
キサリン−2,3−ジオン（工程（ａ）から得た、7.44g、
31.6ミリモル）、塩化チオニル（69.2ml、0.949モル）
およびジメチルホルムアミド（0.25ml、3.16ミリモル）
の混合物を、３時間還流加熱し、冷まし、氷および水
（1.2Lの激しく攪拌する混合物に15分にわたって徐々に
加えた。その結果できた沈殿を濾過別し、80℃の真空で
乾燥して2,3−ジクロロ−6,7−ジメチル−５−ニトロキ
ノキサリン（8.34g、97％）を融点133−134℃の淡いオ
レンジ色の固形物として得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.38（3H,s）,2.54
（3H,s）,8.12（1H,s）． νmax（KBr）1537,1388,137
7,1269,1163cm-1. m/z（サーモスプレー）289（MN
H4 +）． （ｃ）酢酸エチル（300ml）中の2,3−ジクロロ−6,7−
ジメチル−５−ニトロキノキサリン（工程（ｂ）から得
た、8.33g、30.6ミリモル）および塩化第一錫二水塩（3
4.54g、153ミリモル）の混合物を11時間還流加熱した。
更なる量の塩化第一錫二水塩（13.82g、61.2ミリモル）
を加え、混合物を２時間加熱し、冷まし、酢酸エチル
（500ml）で希釈した。混合物を、飽和水性重炭酸ナト
リウム（200ml）に加え、濾過し、濾過ケーキを酢酸エ
チルで十分洗浄した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸
ナトリウム（3x100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減
圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー
（メタノール／ジクロロメタンで勾配溶出）により精製
して５−アミノ−2,3−ジクロロ−6,7−ジメチルキノキ
サリン（6.15g、83％）を融点178−180℃のオレンジ色
の固形物として得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.38（3H,s）,2.54
（3H,s）,8.12（1H,s）． νmax（KBr）3475,1613,126
7,1178cm-1. m/z（サーモスプレー）242（MNH4 +）． （ｄ）ナトリウムメトキシド（メタノール中の25％溶
液、13.9ml、61ミリモル）を、窒素下、０℃で、乾燥テ
トラヒドロフラン（250ml）中の５−アミノ−2,3−ジク
ロロ−6,7−ジメチルキノキサリン（工程（ｃ）から得
た、6.15g、25.4ミリモル）の攪拌溶液に12分にわたっ
て加えた。混合物を、０℃で20分間、室温で72時間攪拌
した。混合物を酢酸エチル（750ml）で希釈し、水（2x2
50ml）および食塩水（250ml）で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／ジクロロメタンで勾配溶出）によ
り精製して前記化合物を融点166−167℃の白色固形物
（4.55g、77％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.32（3H,s）,2.35（3H,
s）,4.14（3H,s）,4.15（3H,s）,5.06（2H,br,s）,7.06
（1H,s）． νmax（KBr）3540,2950,1600,1535,1395,1
335,1240cm-1. m/z（サーモスプレー）234（MH+）． 調製例３ Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）メタンスルホンアミド （ａ）乾燥ジクロロメタン（150ml）中の５−アミノ−
6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン（調製例
１参照）（10.0g、36.5ミリモル）、無水メタンスルホ
ン酸（31.8g、183ミリモル）およびピリジン（14.8ml、
183ミリモル）の混合物を20℃で16時間攪拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残分を、水（5ml）およびテトラヒ
ドロフラン（50ml）の混合物に溶解した。10分間攪拌
後、溶液を、酢酸エチルおよび2Mの塩酸に分配した。合
わせた有機溶媒を、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタンで勾配
溶出）による残分の精製により、6,7−ジクロロ−５−
ジ（メタンスルホニル）アミノ−2,3−ジメトキシキノ
キサリンを融点240−244℃のオフホワイトの固形物（1
2.3g、78％として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.62（6H,s）,4.16（3H,
s）,4.18（3H,s）,8.02（1H,s）． m/z（サーモスプレ
ー）430,432（MH+）． （ｂ）水性水酸化ナトリウム（1M、145ml、145ミリモ
ル）を、6,7−ジクロロ−５−ジ（メタンスルホニル）
アミノ−2,3−ジメトキシキノキサリン（工程（ａ）か
ら得た、12.28g、28.6ミリモル）の懸濁液に加え、混合
物を室温で16時間攪拌した。その結果できたオレンジ色
の溶液を2Mの塩酸で処理し（pH3に）沈殿した固形物を
濾別し、水およびエーテルで洗浄し、80℃の真空で乾燥
してＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）メタンスルホンアミド（8.46g、84％）
を融点225−227℃の白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.42（3H,s）,4.15（3H,
s）,4.20（3H,s）,7.15（1H,br,s）,8.02（1H,s）． m
/z（サーモスプレー）352（MH+）． 調製例４ Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）エタンスルホンアミド 標記化合物を、調製例３（ａ）および（ｂ）の方法に
より無水エタンスルホン酸［J Am Chem Soc,76,1222（1
954）］および５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリンを用いて調製し、融点174−176℃の
淡黄色固形物（47％収率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.38（3H,t,J 7Hz）,3.5
6（2H,q,J 7Hz）,4.13（3H,s）,6.97（1H,br s）,7.85
（1H,s）． m/z（サーモスプレー）366（MH+）． この場合、工程（ａ）は、生成物の混合物に帰し、こ
れを調製例３の工程（ｂ）の通りに処理した。
調製例５ Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−ベンゼンスルホンアミド 乾燥ジクロロメタン（30ml）中の５−アミノ−6,7−
ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン（調製例１）
（548mg、2.0ミリモル）、塩化ベンゼンスルホニル（1.
28ml、10ミリモル）およびピリジン（0.8ml、10ミリモ
ル）の混合物を、100時間還流で攪拌した。混合物を酢
酸エチル／水に注ぎいれ、白色固形物を濾別し、水、酢
酸エチル、次いでエーテルで洗浄し、80℃の真空で乾燥
して融点292−293℃の標記化合物（250mg、30％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.53（3H,s）,4.02
（3H,s）,7.48（2H,J 8Hz）,7.63（3H,m）,8.00（1
H,）,10.22（1H,br,s）． m/z（サーモスプレー）414
（MH+）． 調製例６ Ｎ−（2,3−ジメトキシ−6,7−ジメチルキノキサリン−
５−イル）−メタンスルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（1ml）中の５−アミノ−2,3
−ジメトキシ−6,7−ジメチルキノキサリン（調製例２
から得た）（50mg、0.214ミリモル）、無水メタンスル
ホン酸（187mg、1.07ミリモル）およびピリジン（87m
l、1.07ミリモル）の混合物を、20℃で2.7時間攪拌し
た。水（0.3ml）を加え、混合物40分間攪拌した。混合
物を酢酸エチル（15ml）および2Mの塩酸（5ml）に分配
した。有機溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（5ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して標記化合
物（63mg、94％）を融点219℃の白色固形物として得
た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.46（3H,s）,2.55（3H,
s）,2.87（3H,s）,4.16（6H,s）,7.00（1H,br,s）,7.57
（1H,s）． νmax（KBr）3545,1480,1160cm-1. m/z
（サーモスプレー）312（MH+）． 分析％：測定値:C,50.02;H,5.48;N,13.35;S,10.51. C
13H17N3SO4から算定した理論値:C,50.15;H,5.50;N,13.5
0;S,10.30％． 調製例７ Ｎ−（2,3−ジメトキシ−6,7−ジメチルキノキサリン−
５−イル）−エタンスルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（1ml）中の５−アミノ−2,3
−ジメトキシ−6,7−ジメチルキノキサリン（調製例２
から得た）（50mg、0.214ミリモル）、塩化エタンスル
ホニル（138mg、1.07ミリモル）およびピリジン（87μ
ｌ、1.07ミリモル）の混合物を、20℃で3.5時間攪拌し
た。更なる量の塩化エタンスルホニル（138mg、1.07ミ
リモル）およびピリジン（87ml、1.07ミリモル）を加
え、混合物を更に４日間攪拌した。水（0.6ml）を加
え、混合物を40分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（15
ml）および2Mの塩酸（5ml）に分配した。有機溶液を、
水（5ml）、飽和水性重炭酸ナトリウム（5ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して標記化合物（6
7mg、96％）を融点201−203℃の麦わら色の固形物とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.35（3H,t,J 7Hz）,2.4
4（3H,s）,2.54（3H,s）,3.03（2H,q,J 7Hz）,4.15（3
H,s）,4.16（3H,s）,6.96（1H,br,s）,7.56（1H,s）．
νmax.（KBr）3250,2940,1480,1323,1239,1157cm-1.
m/z（サーモスプレー）362（MH+）． 分析％：測定値:C,51.88;H,6.02;N,12.43. C14N19N3SO
4.0.15酢酸エチルから算定した理論値:C,51.79;H,6.01;
N,12.41％． 調製例８ Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）メタンスルホ
ンアミド カリウムｔ−ブトキシド（246mg、2.2ミリモル）を、
20℃の窒素下、乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中の
Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）メタンスルホンアミド（702mg、2.0ミリモ
ル、調製例３参照）の攪拌溶液に加えた。クロロアセト
ン（175ml、2.2ミリモル）を加え、混合物を４時間攪拌
した。混合物を減圧下で濃縮し、残分を1Mの水性水酸化
ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物を
合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で
濃縮して白色固形物を得、これをエーテルと共にこね、
濾過し、乾燥して融点247−248℃の標記化合物（720m
g、88％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.23（3H,s）,3.42（3H,
s）,4.17（3H,s）,4.23（3H,s）,4.45（1H,d,J 18Hz）,
4.74（1H,d,J 18Hz）,7.95（1H,s）． m/z（サーモス
プレー）408（MH+）． 調製例９ （RS）−Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）
メタンスルホンアミド 水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中
の1.0M、1.0ml、1.0ミリモル）を、20℃の窒素下で、乾
燥ジクロロメタン（10ml）中のＮ−（6,7−ジクロロ−
2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２
−オキソプロピル）−メタンスルホンアミド（204mg、
0.5ミリモル−調製例８）の攪拌溶液に滴下した。４時
間後、飽和水性塩化アンモニウム（2ml）を加え、混合
物を、“Arbocel"（商標）濾過助剤を介して濾過する前
に15分間攪拌した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄
し、濾液を乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。残分
を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテ
ルで勾配溶出）により精製して標記化合物（182mg、89
％）を融点176−177℃の白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,40.67;H,4.07;N,10.06. C14H17Cl2N
3O5Sから算定した理論値:C,40.99;H,4.18;N,10.24％． 調製例10 Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）メタンスルホンアミド 臭化メチルマグネシウム（1.4ml、ジ−ｎ−ブチルエ
ーテル中の1M、1.4ミリモル）を、５℃の窒素下で、乾
燥テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−（6,7−ジクロ
ロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（２−オキソプロピル）メタンスルホンアミド（143m
g、0.35ミリモル、調製例８参照）の溶液に滴下した。
混合物を徐々に室温に温め５時間攪拌した。飽和水性塩
化アンモニウム（1ml）を加え、テトラヒドロフランを
減圧下で除去した。残分を水および酢酸エチルに分配し
た（３回）。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、減圧
下で濃縮し、残分を、フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／エーテルで勾配溶出）により精製して標記
化合物（105mg、75％）を融点160℃の白色固形物として
得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝0.97（3H,s）,1.30（3H,
s）,3.22（3H,s）,3.56（1H,s）,3.79（1H,d,J 15Hz）,
3.96（1H,d,J 15Hz）,4.14（3H,s）,4.19（3H,s）,7.96
（1H,s）． m/z（サーモスプレー）424（MH+）． 調製例11 Ｎ−（6,7−ジブロモ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−メタンスルホンアミド （ａ）1,4−ジヒドロ−6,7−ジブロモ−５−ニトロキノ
キサリン−2,3−ジオン（WO−Ａ−94/00124、実施例33
参照）を、調製例１（ａ）の方法により6,7−ジブロモ
−2,3−ジクロロ−５−ニトロキノキサリンに変換し
た。生成物を融点126−128℃（ヘキサンから）のオフホ
ワイトの固形物（72％収率）として得た。1H NMR（300M
Hz,CDCl3）：δ＝8.50（1H,s）． （ｂ）上記（ａ）から得た中間物質を、調製例１（ｂ）
の方法により５−アミノ−6,7−ジブロモ−2,3−ジクロ
ロキノキサリンに変換した。生成物を（フラッシュクロ
マトグラフィーによる精製後）融点108−110℃の黄色固
形物（61％収率）として得た。1H NMR（300MHz,CDC
l3）：δ＝5.55（2H,br s）,7.68（1H,s）． （ｃ）上記（ｂ）から得た中間物質を、調製例１（ｃ）
の方法により５−アミノ−6,7−ジブロモ−2,3−ジメト
キシキノキサリンに変換した。生成物を（フラッシュク
ロマトグラフィーによる精製後）融点148−150℃の黄色
固形物（59％収率）として得た。1H NMR（300MHz,CDC
l3）：δ＝4.13（6H,s）,5.20（2H,br s）,7.51（1H,
s）． m/z（サーモスプレー）364（MH+）． （ｄ）上記（ｃ）から得た中間物質を、調製例３（ａ）
の方法により（フラッシュクロマトグラフィーによる精
製後）融点204−206の淡黄色固形物としての6,7−ジブ
ロモ−５−ジ（メタンスルホニル）アミノ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン（85％収率）に変換した。1H NMR
（300MHz,CDCl3）：δ＝3.61（6H,s）,4.15（3H,s）,4.
19（3H,s）,8.20（1H,s）． m/z（サーモスプレー）52
0（MH+）． （ｅ）上記（ｄ）から得た中間物質を、調製例３（ｂ）
の方法によりＮ−（6,7−ジブロモ−2,3−ジメトキシキ
ノキサリン−５−イル）−メタンスルホンアミドに変換
した。生成物を融点186−187℃の淡黄色固形物（86％収
率）として得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.45
（3H,s）,4.16（3H,s）,4.21（3H,s）,7.08（1H,br,
s）,8.09（1H,s）． m/z（サーモスプレー）442（M
H+）． 調製例12 Ｎ−（2,3−ジメトキシ−6,7−ジメチルキノキサリン−
５−イル）−トリフルオロメタンスルホンアミド 無水トリフルオロメタンスルホン酸（126ml、0.75ミ
リモル）を、窒素下、−50℃で、乾燥ジクロロメタン
（15ml）中の５−アミノ−2,3−ジメトキシ−6,7−ジメ
チルキノキサリン（調製例２）（170mg、0.73ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（112ml、0.81ミリモル）
の溶液に滴下した。混合物を−30℃で２時間攪拌し、水
に注ぎいれ、ジクロロメタンで３回抽出した。生成物
を、次いで、1Mの水性水酸化ナトリウムを用いてジクロ
ロメタンから抽出した。水相を、過剰の2Mの塩酸で酸性
にし、生成物をジクロロメタン中に抽出した（３回）。
合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して
白色固形物260mg、98％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.44（3H,s）,2.49（3H,
s）,4.14（3H,s）,4.15（3H,s）,7.13（1H,br s）,7.61
（1H,s）． m/z（サーモスプレー）366（MH+）． 調製例13 Ｎ−（６−クロロ−７−エチル−2,3−ジメトキシキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミドおよびＮ−
（７−クロロ−６−エチル−2,3−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）メタンスルホンアミド （ａ）1,2−ジアミノ−４−クロロ−５−エチルベンゼ
ン ５−クロロ−４−エチル−２−エトロアニリン（Sigm
a−Aldrich Library of Rare Chemicalsより供給、2.62
g、13.1ミリモル）、塩化錫（II）二水塩（14.7g、65.3
ミリモル）および酢酸エチル（130ml）の混合物を22時
間還流下で加熱した。混合物を冷まし、1Mの水性水酸化
ナトリウム（500ml）および酢酸エチル（500ml）に分配
した。水相を酢酸エチル（250ml）で抽出し、合わせた
有機溶液を飽和水性塩化ナトリウム（100ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して白色固形物
（2.70g、＞100％）を得、これを更に精製することなく
直接用いた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.19（3H,t,J 7Hz）,2.6
3（2H,q,J 7Hz）,3.30（4H,br s）,6.57（1H,s）,6.70
（1H,s）． （ｂ）1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチルキノキ
サリン−2,3−ジオン−1,2−ジアミノ−４−クロロ−５
−エチルベンゼン（（ａ）から得た、2.70g、約13ミリ
モル）、蓚酸（1.65g、18.3ミリモル）および4Mの塩酸
（66ml）の混合物を4.6時間還流加熱し、冷まし、濾過
により灰色固形物を集め、水で洗浄した。固形物を50℃
の真空で乾燥して融点＞315℃の標記化合物（2.34g、80
％）を得た。
分析％：測定値:C,53.60;H,3.87;N,12.40. C10H9ClN2O
2から算定した理論値:C,53.47;H,4.04;N,12.47％． 1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝1.17（3H,t,J 7Hz）,2.
66（2H,q,J 7Hz）,7.05（1H,s）,7.14（1H,s）,11.78
（1H,br s）,11.82（1H,br s）． （ｃ）1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチル−５−
ニトロキノキサリン−2,3−ジオンおよび1,4−ジヒドロ
−７−クロロ−６−エチル−５−ニトロキノキサリン−
2,3−ジオン 1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチルキノキサリ
ン−2,3−ジオン（（ｂ）から得た、2.34g、10.4ミリモ
ル）を、室温で激しく攪拌する濃硝酸（20ml）に少量づ
つ10分にわたって加えた。混合物を、次いで、40℃で12
時間加熱し、冷まし、氷水に注ぎ入れた。形成した黄色
固形物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して標記化合物（2.
55g、91％）を混合物（1.7:1の比率）として得た。
1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝1.09−1.19（3H,m）,2.
56（1.3H,q,J 7Hz）,2.71（0.7H,q,J 7Hz）,7.19（0.4
H,s）,7.29（0.6H,s）,11.95−12.15（2H,br m）． m/
z（サーモスプレー）287（MNH4 +）． （ｄ）2,3,7−トリクロロ−６−エチル−５−ニトロキ
ノキサリンおよび2,3,6−トリクロロ−７−エチル−５
−ニトロキノキサリン 上記（ｃ）から得たキノキサリン（2.75g、11ミリモ
ル）、塩化チオニル（28.6ml、0.305モル）およびN,N−
ジメチルホルムアミド（85μｌ、1.0ミリモル）の混合
物を、窒素下で24時間還流加熱した。溶液を冷まし、攪
拌氷−水（600ml）に慎重に滴下した。１時間後、ベー
ジュ色の固形物を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥して
標記化合物（2.26g、67％）の混合物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝3:
1で溶出）による混合物の精製により、特徴づけの目的
で少量の２種の異性体を単離した。
初めに溶出した異性体は、融点106−109℃であった。
分析％：測定値:C,39.21;H,1.99;N,13.71. C10H6Cl3N3
O2から算定した理論値:C,39.18;H,1.97;N,13.71％．1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.41（3H,t,J 7Hz）,3.0
6（2H,q,J 7Hz）,8.02（1H,s）． m/z（サーモスプレー）323（MH+）． 二番目の異性体は、融点88−92℃であった。
分析％：測定値:C,39.06;H,1.87;N,13.85％1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.35（3H,t,J 8Hz）,2.98
（2H,q,J 8Hz）,8.19（1H,s）． m/z（サーモスプレー）323（MH+）． （ｅ）５−アミノ−2,3,7−トリクロロ−６−エチルキ
ノキサリンおよび５−アミノ−2,3,6−トリクロロ−７
−エチルキノキサリン 上記（ｄ）から得たキノキサリン（200mg、0.652ミリ
モル）、塩化錫（II）二水塩（1.03g、4.57ミリモル）
および酢酸エチル（6.5ml）の混合物を４時間還流加熱
し、冷まし、酢酸エチルで希釈した。溶液を10％水性炭
酸ナトリウム（25ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル
（2x25ml）で抽出し、合わせた有機溶液を、10％水性炭
酸ナトリウム（2x25ml）、飽和水性塩化ナトリウム（25
ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧値下で濃縮して
標記化合物を1:1の比率でオレンジ色の固形物（174mg、
91％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.25（1.5H,t,J 8Hz）,1.3
7（1.5H,t,J 8Hz）,2.84−2.98（2H,m）,5.05（1H,br
s）.5.28（1H,br s）,7.22（0.5H,s）,7.43（0.5H,
s）． （ｆ）５−アミノ−６−クロロ−７−エチル−2,3−ジ
メトキシキノキサリンおよび５−アミノ−７−クロロ−
６−エチル−2,3−ジメトキシキノキサリン 無水テトラヒドロフラン（6ml）中の上記（ｅ）から
得たトリクロロキノキサリン（169mg、0.611ミリモル）
の混合物を、攪拌しながら０℃でナトリウムメトキシド
（0.84ml、メタノール中の25％溶液、1.47ミリモル）の
溶液で処理した。3.5時間後、溶液を酢酸エチルで希釈
し、水（2x10ml）、飽和水性塩化ナトリウム（10ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル19.1で
溶出）による精製により二つの画分を得た。
初めに溶出した化合物、５−アミノ−６−クロロ−７
−エチル−2,3−ジメトキシキノキサリン（42mg、26
％）を白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.32（3H,t,J 8Hz）,2.87
（2H,q,J 7Hz）,4.18（6H,s）,4.90（2H,br s）,7.08
（1H,s）． 二番目に溶出した化合物、５−アミノ−７−クロロ−
６−エチル−2,3−ジメトキシ−キノキサリン（57mg、3
5％）を淡緑色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.14（3H,t,J 7Hz）,2.84
（2H,q,J 7Hz）,4.12（3H,s）,4.14（3H,s）,4.70（2H,
br s）,7.22（1H,s）． （ｇ）Ｎ−（６−クロロ−７−エチル−2,3−ジメトキ
シキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド 無水メタンスルホン酸（671mg、3.85ミリモル）を、
無水テトラヒドロフラン（7.7ml）中の５−アミノ−６
−クロロ−７−エチル−2,3−ジメトキシキノキサリン
（207mg、0.77ミリモル）および無水ピリジン（305mg、
3.85ミリモル）の攪拌溶液に室温で加えた。72時間後、
水（3ml）を加え、混合物を更に60分間攪拌した。混合
物を酢酸エチルで希釈し、2Mの塩酸（50ml）、水（50m
l）、飽和水性重炭酸ナトリウム（50ml）および飽和水
性塩化ナトリウム（50ml）で洗浄した。有機相を乾燥し
（MgSO4）、減圧下で濃縮して標記化合物（206mg、77
％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.37（3H,t,J 8Hz）,2.89
−3.00（2H,m）,3.39（3H,s）,4.16（3H,s）,4.19（3H,
s）,7.01（1H,s）,7.60（1H,s）． m/z（サーモスプレ
ー）346（MH+）． （ｈ）Ｎ−（７−クロロ−６−エチル−2,3−ジメトキ
シキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド ５−アミノ−７−クロロ−６−エチル−2,3−ジメト
キシキノキサリンを、上記工程（ｇ）の方法によりメタ
ンスルホンアミド誘導体に変換した。生成物を47％収率
で得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.25（3H,t,J 8Hz）,3.00
（3H,s）,3.28（2H,q,J 7Hz）,4.17（3H,s）,4.27（3H,
s）,6.87（1H,s）,7.83（1H,s）． m/z（サーモスプレ
ー）346（MH+）． 調製例14 Ｎ−（６−クロロ−2,3−ジメトキシ−７−メチルキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミドおよびＮ−
（７−クロロ−2,3−ジメトキシ−６−メチルキノキサ
リン−５−イル）メタンスルホンアミド 下記に記載した以下の化合物を、調製例13で調製した
６−クロロ−７−エチルおよび７−クロロ−６−エチル
誘導体と同様の方法で得た。
1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチルキノキサリ
ン−2,3−ジオンを、1,2−ジアミノ−４−クロロ−５−
メチルベンゼン（Maybridge Chemicalsにより供給）か
ら融点＞330℃の暗灰色固形物として得た。
分析％：測定値:C,51.58;H,2.98;N,13.27; C9H7ClN2O2
から算定した理論値:C,51.32;H,3.35;N,13.30％． 1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−５−ニト
ロキノキサリン−2,3−ジオンおよび1,4−ジヒドロ−７
−クロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリン−2,3
−ジオンを、黄色固形物（1:2の比率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.23（2H,s）,2.35（1H,
s）,7.19（0.3H,s）,7.30（0.7H,s）,11.9−12.25（2H,
br m）． 2,3,7−トリクロロ−６−メチル−５−ニトロキノキ
サリンおよび2,3,6−トリクロロ−７−メチル−５−ニ
トロキノキサリンを、麦わら色の粉末として得、特徴づ
け目的のため困難ではあったが分離することができた。
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメ
タンで勾配溶出）により、初めに６−メチル−７−クロ
ロ異性体を融点164−165℃の白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,36.76;H,1.37;N,14.43. C9H4Cl3N3O
2から算定した理論値:C,36.96;H,1.38;N,14.37％． 二番目に溶出した異性体（７−メチル−６−クロロ）は
融点121−122℃の麦わら色の固形物であった。
分析％：測定値:C,39.78;H,2.02;N,13.23. C9H4Cl3N3O
2.0.22ヘキサンから算定した理論値:C,39.80;H,2.29;N,
13.49％． ５−アミノ−2,3,7−トリクロロ−６−メチルキノキ
サリンおよび５−アミノ−2,3,6−トリクロロ−７−メ
チルキノキサリンを、褐色の固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.41（2H,s）,2.55（1H,
s）,5.03（1.3H,br s）,5.08（0.7H,br s）,7.23（0.3
H,s）,7.44（0.7H,s）． ５−アミノ−７−クロロ−2,3−ジメトキシ−６−メ
チルキノキサリンおよび５−アミノ−６−クロロ−2,3
−ジメトキシ−７−メチルキノキサリンを、ヘキサン／
酢酸エチル＝1:1、続いてジクロロメタンで溶出するシ
リカゲル上の反復カラムクロマトグラフィーにより分離
した。
初めに溶出した化合物、６−クロロ−７−メチル異性体
を、融点169−170℃のオフホワイトの固形物として得
た。
分析％：測定値:C,53.80;H,5.16;N,16.18. C11H12ClN3
O2.0.15ヘキサンから算定した理論値:C,53.61;H,5.33;
N,15.76％． 二番目に溶出した化合物、７−クロロ−６−メチル異性
体を、融点181−182℃のオレンジ色の固形物として得
た。
分析％：測定値:C,52.55;H,4.72;N,16.61. C11H12ClN3
O2.0.05ヘキサンから算定した理論値:C,52.61;H,4.96;
N,16.29％． Ｎ−（６−クロロ−2,3−ジメトキシ−７−メチルキ
ノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミドを、融点
198℃の白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.58（3H,s）,3.38（3H,
s）,4.15（3H,s）,4.18（3H,s）,7.00（1H,br s）,7.60
（1H,s）． m/z（サーモスプレー）332（MH+）． νmax（KBr）323
0,2950,1480,1150cm-1. Ｎ−（７−クロロ−2,3−ジメトキシ−７−メチルキ
ノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミドを、融点
228−229℃の白色固形物として得た。
分析％：測定値:C,43.51;H,3.98;N,12.60. C12H14ClN3
O4Sから算定した理論値:C,43.44;H,4.25;N,12.60％． 調製例15 ４−ヒドロキシメチル−２−（トリフェニルメチル）−
1,2,3−トリアゾール （ａ）1H−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸メチ
ル［J Org Chem 41,1041（1976）］（1.00g、7.09ミリ
モル）を、窒素下、室温で、無水テトラヒドロフラン
（100ml）中の水素化ナトリウム（234mg、80％油分散
液、7.80ミリモル）の攪拌懸濁液に加えた。20分後、混
合物を０℃に冷却し、塩化トリチル（2.17g、7.80ミリ
モル）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌した。水
（100ml）を加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去
した。残った混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出し
た。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮
して固形物を得、これを、ヘキサン中の５−30％酢酸エ
チルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。初めに溶出した生成物を、暫定
的に１−（トリフェニルメチル）−1,2,3−トリアゾー
ル−４−カルボン酸メチルとして同定し、白色固形物
（600mg、21％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.92（3H,s）,7.11（6H,
m）,7.32（9H,m）,8.15（1H,s）． 二番目に溶出した生成物を、暫定的に２−（トリフェ
ニルメチル）−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸
メチルとして同定し、白色固形物（500mg、18％）とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.94（3H,s）,7.11（6H,
m）,7.36（9H,m）,8.02（1H,s）． （ｂ）水素化アルミニウム（1.04ml、テトラヒドロフラ
ン中の1M、1.04ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、
無水テトラヒドロフラン（30ml）中の２−トリフェニル
メチル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
（工程（ａ）から得た、500mg、1.38ミリモル）の攪拌
溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次い
で、水（2ml）、15％水性水酸化ナトリウム（4ml）およ
び次に更なる水（4ml）を加えた。その結果できた懸濁
液をArbocel濾過助剤を介して濾過し、濾液を乾燥し（M
gSO4）、減圧下で濃縮した。残分をジクロロメタン（15
0ml）および水（150ml）に分配した。ジクロロメタン層
を水（600ml）で洗浄し、次いで、乾燥し（MgSO4）、減
圧下で濃縮したところ白色固形物（401mg、85％）とし
ての標記化合物が残った。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.05（1H,t,J 7Hz）,4.81
（2H,d,J 7Hz）,7.12（6H,m）,7.35（9H,m）,7.47（1H,
s）． 調製例16 ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）イミダゾール （ａ）水素化ナトリウム（900mg、80％油分散液、30ミ
リモル）を、窒素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン
（100ml）中の４−メチル−イミダゾール−５−カルボ
ン酸エチル（3.85g、25ミリモル）の攪拌溶液に５分に
わたって小分けして加えた。10分後、塩化トリエチル
（8.36g、30ミリモル）を一度に加えた。１時間後、混
合物を酢酸エチル（500ml）で希釈し、水（200ml）で洗
浄した。洗浄物を酢酸エチル（2x75ml）で抽出し、合わ
せた有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。
残分を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチルで勾配溶出）により精製して５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−カルボン酸
エチル（1.01g、10％）を白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.38（3H,t,J 6Hz）,1.83
（3H,s）,4.36（2H,q,J 6Hz）,7.14（6H,m）,7.35（10
H,m）． （ｂ）水素化アルミニウムリチウム（7.65ml、テトラヒ
ドロフラン中の1M、7.65ミリモル）の溶液を、窒素下、
０℃で、１分にわたって無水テトラヒドロフラン（50m
l）中の５−メチル−１−（トリフェニルメチル）イミ
ダゾール−４−カルボン酸エチル（1.01g、2.55ミリモ
ル）の攪拌懸濁液に滴下した。30分後、水（300μ
ｌ）、続いて水性水酸化ナトリウム（1M、300μｌ）お
よび水（900μｌ）を慎重に加えた。懸濁液をArbocel濾
過助剤を用いて濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラ
ン（2x30ml）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残分
を、沸騰しているメタノール（50ml）に溶解した。ジク
ロロメタン（200ml）および無水硫酸マグネシウムを加
え、混合物を、Arbocel濾過助剤を介して濾過した。濾
液を減圧下で濃縮して白色固形物（325mg、36％）を得
た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.47（3H,s）,4.05（2H,
s）,7.14（6H,m）,7.35（10H,m）． 調製例17 ４−ヒドロキシメチル−１−（トリフェニルメチル）ピ
ラゾール （ａ）1H−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（1.50
g、10.7ミリモル）を、窒素下、室温で、無水テトラヒ
ドロフラン（100ml）中の水素化ナトリウム（353mg、80
％油分散液、11.8ミリモル）の攪拌懸濁液に小分けして
加えた。20分後、混合物を０℃に冷却し、塩化トリチル
（3.28g、11.8ミリモル）を加えた。混合物を０℃で４
時間攪拌し、一晩室温に温めた。混合物を、次いで、50
℃で３時間加熱し、更なる量の水酸化ナトリウム（321m
g、10.7ミリモル）および塩化トリチル（1.0g、3.59ミ
リモル）を加えた。混合物を50℃で２時間加熱し、冷却
し、水（50ml）で処理し、減圧下で濃縮した。生成物を
酢酸エチル（200ml）中に抽出し、溶液を乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮した。残分を、フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）により
精製して１−（トリフェニルメチル）−ピラゾール−４
−カルボン酸エチル（2.273g、56％）を白色固形物とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.31（3H,t,J 7Hz）,4.27
（2H,q,J 7Hz）,7.13（6H,m）,7.32（9H,m）,7.94（1H,
s）,8.02（1H,s）． （ｂ）水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラ
ン中の1M溶液、4.45ml、4.45ミリモル）を、窒素下、０
℃で、無水テトラヒドロフラン（300ml）中の１−（ト
リフェニルメチル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
ル（2.27g、5.93ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。１
時間後、混合物を、水（3ml）、15％水性水酸化ナトリ
ウム（3ml）および水（6ml）で連続して処理した。混合
物をArbocel濾過助剤を介して濾過し、濾液を乾燥し（M
gSO4）、減圧下で濃縮して４−ヒトドキシメチル−１−
（トリフェニルメチル）ピラゾール（1.746g、86％）を
白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.43（1H,br s）,4.35（2
H,s）,7.16（6H,m）,7.26（9H,m）,7.37（1H,s）,7.68
（1H,s）． 調製例18 ３−ヒドロキシメチル−１−（トリフェニルメチル）−
1,2,4−トリアゾール トリエチルアミン（1.31ml、8.08ミリモル）を、０℃
で、乾燥ジクロロメタン（8ml）中の３−ヒドロキシメ
チル−1H−1,2,4−トリアゾール［J Am Chem Soc,77,15
38（1955）］（400mg、4.04ミリモル）の懸濁液に加え
た。無水テトラヒドロフラン中の塩化トリチル（1.24
g、4.44ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で３時
間攪拌した。混合物を、水（75ml）およびジクロロメタ
ン（75ml）に分配した。有機層を乾燥し（MgSO4）、減
圧下で濃縮して標記化合物（1.547g、＞100％）を得、
これを精製することなく用いた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.77（2H,s）,7.13（6H,
m）,7.32（9H,m）,7.95（1H,s）． 調製例19 ３−（ヒドロキシメチル）−１−（トリフェニルメチ
ル）ピラゾール この化合物を、上記調製例18の方法を用い、３−（ヒ
ドロキシメチル）−1H−ピラゾール［J.Am.Chem.Soc,7
1,3996,（1949）］、塩化トリチルおよびトリメチルア
ミンから調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）により生
成して白色固形物（1.428g、60％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.14（1H,t,J 5Hz）,4.67
（2H,dd,J 2および5Hz）,6.22（1H,d,J 2Hz）,7.16（6
H,m）,7.30（10H,m）． m/z（サーモスプレー）341（MH+）． 調製例20 Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−メトキシキノキサリン−５−イル）メタンスル
ホンアミド （ａ）1,2−ジアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロ
メチル ベンゼン 水（700ml）中の亜二チオン酸ナトリウム（51.0g、29
3ミリモル）の溶液を、室温でメタノール（700ml）中の
５−クロロ−４−トリフルオロメチル−２−ニトロアニ
リン［Khim Geterotsikl Soedin,1136（1976）］（23.5
g、97.7ミリモル）および重炭酸カリウム（51.0g）の攪
拌混合物に加えた。30分後、混合物を減圧下で濃縮し、
残分を、ジクロロメタンおよび水に分配した。合わせた
有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮してオレ
ンジ色の固形物（13.3g、65％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.37（2H,br s）,3.70（2
H,br s）,6.78（1H,s）,6.98（1H,s）． （ｂ）1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロ
メチルキノキサリン−2,3−ジオン 1,2−ジアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンゼン（13.4g、63.6ミリモル）および蓚酸ジエチ
ル（100ml）の混合物を、攪拌しながら窒素下で５時間
還流加熱した。冷却後、形成した固形物を濾別し、エー
テルで十分洗浄して淡いオレンジ色の固形物（14.5g、8
6％）を得た。
分析％：測定値:C,40.93;H,1.35;N,10.43. C9H4ClF3N2
O2から算定した理論値:C,40.85;H,1.52;N,10.59％． （ｃ）1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロ
メチル−５−ニトロキノキサリン−2,3−ジオンおよび
1,4−ジヒドロ−７−クロロ−６−トリフルオロメチル
−５−ニトロキノキサリン−2,3−ジオン 1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロメチ
ルキノキサリン−2,3−ジオン（工程（ｂ）から得た、1
4.06g、53.1ミリモル）を、０℃で、攪拌発煙硝酸（100
ml）に小分けして加えた。添加が終了した後、混合物を
30分にわたって20℃に温め、その結果でき溶液を氷冷水
上に注ぎ、沈殿した固形物を濾別し、水で洗浄し、乾燥
して淡いオレンジ色の固形物（15.06g、92％）を異性体
の2:1の混合物として得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝7.42（1Hマイナー,s）,
7.62（1Hメジャー,s）,12.33（1Hメジャー,1Hマイナー,
br s）,12.51（1Hメジャー,1Hマイナー,br s）． （ｄ）2,3,6−トリクロロ−７−トリフルオロメチル−
５−ニトロキノキサリンおよび2,3,7−トリクロロ−６
−トリフルオロメチル−５−ニトロキノキサリン 上記（ｃ）から得たキノキサリンジオン（14.7g、47.
5ミリモル）、塩化チオニル（140ml）および乾燥ジメチ
ルホルムアミド（1.4ml）の混合物を30分間加熱還流
し、冷まし、氷冷水に滴下した。形成した固形物を酢酸
エチル中に抽出し、溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム
で１回および水で２回洗浄した。溶液を乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮して黄色油状物質（17.9g、100％）
を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝8.33（1Hマイナー,s）,8.5
8（1Hメジャー,s）． （ｅ）６−クロロ−７−トリフルオロメチル−2,3−ジ
メトキシ−５−ニトロキノキサリンおよび７−クロロ−
６−トリフルオロメチル−2,3−ジメトキシ−５−ニト
ロキノキサリン 水素化ナトリウム（0.95g、80％油分散液、31.7ミリ
モル）を室温で、無水メタノール（125ml）中の上記
（ｄ）から得たトリクロロキノキサリンの混合物（5.0
g、14.4ミリモル）の攪拌溶液に小分けして加えた。18
時間後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、その結
果できた固形物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して白色固
形物（4.4g、90％）を異性体の2:1の混合物として得
た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.10（3Hマイナー,s）,4.1
5（3Hメジャー,s）,4.20（3Hメジャー,3Hマイナー,s）,
8.00（1Hマイナー,s）,8.25（1Hメジャー,s）． （ｆ）３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−メトキシ−５−ニトロキノキサリンおよび３−
アミノ−７−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−メ
トキシ−５−ニトロキノキサリン 上記（ｅ）から得たジメトキシキノキサリン異性体
（0.5g、1.5ミリモル）および飽和メタノール性アンモ
ニア（7ml）の混合物を、100℃で４時間密閉加圧容器内
で加熱した。混合物を冷まし、水に注ぎ入れ、酢酸エチ
ルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮した。同じ規模で反応を繰り返し、
粗生成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝3:1で溶出）により精製した。初
めに溶出した化合物は、オフホワイトの固形物として得
られた６−クロロ−７−トリフルオロメチル異性体（59
0mg、61％）であった。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.08（3H,s）,7.88（1H,br
s）,8.08（1H,s）,8.43（1H,br.,s）． 二番目に溶出した化合物は、オフホワイトの固形物とし
て得られた７−クロロ−６−トリフルオロメチル異性体
（205mg、21％）であった。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.12（3H,s）,5.65（2H,b
r.,s）,7.80（1H,s）． （ｇ）3,5−ジアミノ−６−クロロ−７−トリフルオロ
メチル−２−メトキシキノキサリン ヒドラジン水化物（0.34ml、7.0ミルモル）を、窒素
下、還流で、懸濁した炭素担持10％ルテニウム（55mg）
を含有するエタノール（25ml）中の３−アミノ−６−ク
ロロ−７−トリフルオロメチル−２−メトキシ−５−ニ
トロキノキサリン（0.55g、1.7ミリモル）の攪拌溶液に
加えた。20分後、更なるヒドラジン水化物（0.17ml、3.
4ミリモル）を加え、混合物を30分間還流で攪拌し、次
いで、室温で一晩静置した。混合物をArbocel濾過助剤
を介して濾過し、濾過ケーキをエタノールおよびジクロ
ロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合
物（0.50g、100％）をオフホワイトの固形物として得
た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.13（3H,s）,5.08（2H,br
s）,5.30（2H,br s）,7.47（1H,s）． （ｈ）Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオ
ロメチル−２−メトキシキノキサリン−５−イル）メタ
ンスルホンアミド 無水メタンスルホン酸（2.9g、16.6ミリモル）を、窒
素下、室温で、無水テトラヒドロフラン中の3,5−ジア
ミノ−６−クロロ−２−メトキシ−７−トリフルオロメ
チルキノキサリン（0.48g、1.64ミリモル）およびピリ
ジン（1.34ml、16.6ミリモル）の攪拌溶液に加えた。18
時間後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、生成物
を酢酸エチル中に抽出した（３回）。合わせた有機溶液
を、2Mの塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水
性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下
で濃縮して黄色固形物（0.9g）を得た。この物質を、50
℃で２時間エタノール（20ml）中のエチルアミンの25％
溶液に懸濁した。混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチ
ルおよび2Mの塩酸に分配した。抽出液を乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／
メタノール＝99:1および最後にジクロロメタン／メタノ
ール＝98:2で溶出）により精製した。生成物を含有する
画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、2Mの塩酸
で抽出した。酸性溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムの添
加により塩基性（pH8）にし、生成物を酢酸エチル中に
抽出した。有機溶液を、乾燥し（MgSO4）、濃縮して標
記化合物（0.25g、41％）を白色固形物として得た。1 H NMR（300MHZ,DMSO−d6）δ＝3.29（3H,s）,4.07（3
H,s）,7.70（2H,br s）,7.90（1H,s）,9.35（1H,s）． m/z（サーモスプレー）371（MH+）． 調製例21 Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−メタ
ンスルホンアミド 無水炭酸カリウム（1.60g、11.2ミリモル）を、攪拌
しながら、アセトン（70ml）中のＮ−（6,7−ジクロロ
−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−メタン
スルホンアミド（調製例３参照、3.0g、9.4ミリモル）
の懸濁液に加えた。混合物を15分間還流加熱し、冷ま
し、ブロモ酢酸メチル（1.8ml、18.7ミリモル）を加え
た。混合物を、次いで、２時間還流加熱し、冷まし、酢
酸エチル（300ml）で希釈し、水（2x100ml）で洗浄し
た。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残
分をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チルで勾配溶出）により精製して標記化合物を白色固形
物（3.177g、80％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.44（3H,s）,3.71（3H,
s）,4.14（3H,s）,4.20（3H,s）,4.37（1H,d,J 18Hz）,
4.71（1H,d,J 18Hz）,7.95（1H,s） m/z（サーモスプレー）424（MH+）． 調製例22 Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−２−イ
ル）メチル］−メタンスルホンアミド この化合物を、ブロモ酢酸メチルの代わりに２−（ブ
ロモメチル）−６−メトキシピリジン［Synth commun,2
4,1367（1994）参照］を用い、上記調製例21の方法によ
り調製した。化合物を白色固形物（299mg、84％）とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.38（3H,s）,3.68（3H,
s）,4.07（3H,s）,4.15（3H,s）,4.85（1H,d,J 14Hz）,
4.99（1H,d,J 14Hz）,6.58（1H,d,J 8Hz）,6.73（1H,d,
J 7Hz）,7.40（1H,dd,J 8および7Hz）,7.92（1H,s）． m/z（サーモスプレー）473（MH+）． 調製例23 Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチル）−
メタンスルホンアミド この化合物を、ブロモ酢酸メチルの代わりに２−ブロ
モプロパン酸メチルを用い、上記調製例21の方法により
調製した。生成物を２種のジアステレオマーの混合物と
して得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチルで勾配溶出）により分離することがで
きた。初めの異性体の白色固形物として得た（1.456g、
57％）（Rf.0.63、ヘキサン／酢酸エチル＝1:1）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.11（3H,d,J 7Hz）,3.36
（3H,s）,3.82（3H,s）,4.15（3H,s）,4.18（3H,s）,5.
10（1H,q,J 7Hz）,7.96（1H,s）． m/z（サーモスプレー）438（MH+）． 二番目の異性体を白色固形物として得た（0.75g、29
％）（Rf.0.45、ヘキサン／酢酸エチル＝1:1）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.26（3H,d,J 7Hz）,3.36
（3H,s）,3.61（3H,s）,4.15（3H,s）,4.21（3H,s）,4.
98（1H,q,J 7Hz）,7.97（1H,s）． m/z（サーモスプレー）438（MH+）． 調製例24 ５−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジメト
キシキノキサリンおよび５−アミノ−６−クロロ−７−
フルオロ−2,3−ジメトキシキノキサリン （ａ）1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−フルオロキノ
キサリン−2,3−ジオン（WO94/00124、実施例17参照）
（0.200g、0.93ミリモル）を、室温で発煙硝酸（密度、
1.5g.cm-3、5ml）に小分けして加えた。30分後、混合物
を水（500ml）に加えた。その結果できた固形物を濾別
し、真空で乾燥して1,4−ジヒドロ−６−クロロ−７−
フルオロ−５−ニトロキノキサリン−2,3−ジオンおよ
び1,4−ジヒドロ−７−クロロ−６−フロオロ−５−ニ
トロキノキサリン−2,3−ジオン（0.095g、39％）の6:1
の混合物を淡いオレンジ色の固形物として得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝7.24（1Hメジャー,d,J
10 Hz）,7.39（1Hマイナー,d,J 8Hz）,12.17（1Hメジャ
ー,1Hマイナー.br s）,12.29（1Hメジャー,1Hマイナー,
br s）． m/z（サーモスプレー）277,279（MNH4 +）． （ｂ）上記（ａ）から得た中間物質の混合物を、調製例
１（ａ）の方法により2,3,6−トリクロロ−７−フルオ
ロ−５−ニトロキノキサリンおよび2,3,7−トリクロロ
−６−フロオロ−５−ニトロキノキサリンの6:1の混合
物に変換した。生成物の混合物を淡黄色固形物（92％収
率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝7.90（1Hメジャー,d,J 10H
z）,8.28（1Hマイナーd,J 8Hz）． （ｃ）上記（ｂ）から得た中間物質の混合物を、調製例
１（ｂ）の方法により５−アミノ−2,3,6−トリクロロ
−７−フルオロキノキサリンおよび５−アミノ−2,3,7
−トリクロロ−６−フルオロキノキサリンの6:1の混合
物に変換した。生成物の混合物を黄色固形物（100％収
率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.92（2Hマイナー,br s）,
5.45（2Hメジャー,br s）,7.08（1Hメジャー,d,J 10H
z）,7.38（1Hマイナーd,J 8Hz）． m/z（サーモスプレー）267（MH+）． （ｄ）上記（ｃ）から得た中間物質の混合物を、調製例
１（ｃ）の方法により５−アミノ−６−クロロ−７−フ
ルオロ−2,3−ジメトキシキノキサリンおよび５−アミ
ノ−７−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジメトキシキノ
キサリンの混合物に変換した。生成物の混合物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（トルエンで溶出）により分
離して５−アミノ−６−クロロ−７−フロオロ−2,3−
ジメトキシキノキサリンを融点199−200℃の白色固形物
（27％収率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.15（6H,s）,5.04（2H,br
s）,6.90（1H,d,J 10Hz）． m/z（サーモスプレー）258,260（MH+）． ５−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリンを融点198−199℃の白色固形物（６
％収率）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.14（3H,s）,4.18（3H,
s）,4.62（2H,br s）,7.40（1H,d,J 8Hz）． m/z（サーモスプレー）258,260（MH+）． 調製例25 Ｎ−（７−クロロ−６−フルオロ−2,3−ジメトキシキ
ノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド 無水メタンスルホン酸（0.55g、3.16ミリモル）およ
びピリジン（255μｌ、3.15ミリモル）を、窒素下、室
温で、ジクロロメタン（15ml）中の５−アミノ−７−ク
ロロ−６−フルオロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
（調製例24参照）（0.274g、1.06ミリモル）の攪拌懸濁
液に加えた。混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮乾固
し、テトラヒドロフラン（30ml）に懸濁した。反応混合
物を、氷冷しながら1Mの水酸化ナトリウム（5.3ml、5.3
ミリモル）で処理し、続いて５℃で1.5時間攪拌した。
反応混合物を、2Mの塩酸でpH2に酸性にし、濃縮し、水
およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、水層を
ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥
し（MgSO4）、濃縮して淡黄色固形物を得た。THF（30m
l）に懸濁し、５℃で1Mの水酸化ナトリウム（5.3ml、5.
3ミリモル）で処理し、続いて室温で２時間攪拌した。
反応混合物を、2Mの塩酸でpH2に酸性にし、少容量に
濃縮し、水で希釈し、濾過した。濾液を、水および冷ジ
エチルエーテルで洗浄して融点227−228℃の白色固形物
（0.32g、90％）を得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝3.12（3H,s）,4.04（3
H,s）,4.12（3H,s）,7.90（1H,d,J 8Hz）,9.50（1H,
s）． m/z（サーモスプレー）336,338（MH+）． 調製例26 Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−2,3−ジメトキシキ
ノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド ５−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン（調製例24参照）を、調製例25の方
法によりＮ−（６−クロロ−７−フルオロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
に変換した。生成物を白色固形物（30％収率）として得
た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ＝3.16（3H,s）,4.04（3
H,s）,4.12（3H,s）,7.72（1H,d,J 10Hz）,9.60（1H,
s）． m/z（サーモスプレー）336,338（MH+）． 調製例27 Ｎ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホン
アミド （ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（1.73
g、6.81ミリモル）を、アセトン（100ml）中のＮ−（6,
7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−キノキサリン−５−イ
ル）−メタンスルホンアミド（調製例３、2.00g、5.68
ミリモル）および炭酸カリウム（1.88g、13.63ミリモ
ル）の還流混合物に窒素下で加えた。48時間後、更なる
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（1.73g、6.81
ミリモル）を加え、還流を18時間継続した。冷却後、混
合物を減圧下で濃縮し、残分をジクロロメタンに溶解し
た。その結果できた溶液を1Nの水酸化ナトリウム溶液、
水および食塩水で２回洗浄し、次いで、乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し
てＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）メタン
スルホンアミドを淡黄色固形物（2.55g、85％）として
得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.25（3H,s）,3.64（2H,t,
J 8Hz）,3.90−4.02（2H,m）,4.12（3H,s）,4.17（3H,
s）,7.65−7.80（3H,m）,7.82−7.92（2H,m）． m/z（サーモスプレー）525（MH+）． （ｂ）IMS（工業用メチル化酒精）中のメチルアミンの3
3％溶液（1.77ml、19.03ミリモル）をゴムの隔膜を取り
付けた窒素充填フラスコ内のジクロロメタン（38ml）中
のＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）メタン
スルホンアミド（2.00g、3.81ミリモル）の攪拌溶液に
加えた。混合物を72時間攪拌し、次いで、更にIMS中の3
3％メチルアミン溶液（1.77ml、19.03ミリモル）を加え
た。混合物を18時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し
た。残分をジクロロメタンに溶解し、10％水性クエン酸
で２回抽出した。有機相を減圧下で濃縮してＮ−（6,7
−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）−Ｎ−（Ｎ′−（［２−メチルアミノカルボニル］
ベンゾイル）アミノエチル）メタンスルホンアミドを固
形物（996mg、49％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.92（3H,d,J 5Hz）,3.20
（3H,s）,3.45−3.62（2H,m）,3.97（3H,s）,3.98−4.1
0（2H,m）,4.13（3H,s）,6.60（1H,br d）,7.44（1H,
m）,7.60（1H,m）,7.22（1H,m）,7.83（1H,m）,7.95（1
H,s）． m/z（サーモスプレー）556（MH+）． （ｃ）ヒドラジン水化物（26μｌ、26mg、0.531ミリモ
ル）を、ジクロロメタン（5ml）中のＮ−（6,7−ジクロ
ロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（Ｎ′−（［２−メチルアミノカルボニル］ベンゾイ
ル）アミノエチル）メタンスルホンアミド（283mg、0.5
31ミリモル）の溶液に滴下し、混合物を４時間還流し
た。メタノール（1ml）を加え、還流を18時間継続し
た。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残分を酢酸エ
チルに溶解し、10％クエン酸で抽出した。水層を固形炭
酸カリウムでpH8に調整し、ジクロロメタンで２回抽出
した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧下で脳
種してＮ−（6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）メタンス
ルホンアミドを淡黄色固形物（138mg、66％）として得
た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.70−2.88（2H,m）,3.11
（3H,s）,3.79（2H,t,J 8Hz）,4.17（3H,s）,4.20（3H,
s）,7.95（1H,s）． m/z（サーモスプレー）395（MH+）． 調製例28 ５−ブロモメチル−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキ
ノキサリン （ａ）乾燥テトラヒドロフラン（400ml）中の2,4,5−ト
リクロロニトロベンゼン（Jpn.Kokai Tokyo Koho JP 8
1,169,651（1980）,Chem.Abstr.1981,96,162307q）（10
3g、0.46モル）およびクロロ酢酸ｔ−ブチル（79ml、0.
55モル）の溶液を、−40℃の温度を維持しながら窒素下
で、乾燥テトラヒドロフラン（800ml）中のカリウムｔ
−ブトキシド（128g、1.14モル）の溶液に攪拌しながら
30分にわたって滴下した。添加が完了した後、その結果
できた暗青色溶液を更に30分間攪拌した。混合物を0.5M
の塩酸（2L）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（2.5Lお
よび1L）中に抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Mg
SO4）、シリカゲル（70−200m、200g）上に蒸着させ
た。このシリカゲルをシリカゲルクロマトグラフィーカ
ラム（800g）の一番上に供給し、生成物を、ヘキサン／
酢酸エチル勾配を用いて溶出した。生成物含有画分を合
わせ、蒸発させて黄色固形物を得、これをヘキサンでこ
ねて２−ニトロ−3,5,6−トリクロロフェニル酢酸ｔ−
ブチル（91.8g、59％）を白色固形物として得た。
測定値:C,42.32;H,3.50;N,4.03 C12H12Cl3NO4から算定
した理論値:C,42.32;H,3.55;N,4.11％．1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.42（9H,s）,3.73（2H,
s）,7.60（1H,s） m/z（サーモスプレー）357（MNH4 +）． （ｂ）２−メトキシエタノール（360ml）中の２−エト
ロ−3,5,6−トリクロロフェニル酢酸ｔ−ブチル（工程
（ａ）かた得た、123g、0.361モル）および飽和アンモ
ニウム水（300ml）の混合物を、オートクレーブ内で150
℃で72時間加熱した。その結果できた粘稠な黒色混合物
を、水（1L）および酢酸エチル（1L）で希釈し、Arboce
l濾過助剤を介して濾過した。暗赤色濾液を分離し、水
層を酢酸エチル（2x1L）で抽出した。合わせた有機溶液
を食塩水（1L）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、シリカゲ
ル（70−200m、200g）上に蒸着させた。このシリカゲル
を、シリカゲル（40−60m、800g）を充填したクロマト
グラフィーカラムの一番上に供した。ヘキサン／酢酸エ
チル（98:2−92:8）を用いた溶出により、５−アミノ−
3,6−ジクロロ−２−ニトロトルエン（14％）が混ざっ
た３−アミノ−5,6−ジクロロ−２−ニトロトルエン（E
ur.Pat.385,850）を鮮やかなオレンジ色の固形物（39.7
g）として得た。この混合物を更に精製することなく次
の工程に用いた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.48（3H,s）,4.80（2H,
s）,6.82（1H,s）． （ｃ）水（1L）中の亜二チオン酸ナトリウム（94g、0.5
4モル）溶液を、メタノール（1L）中の３−アミノ−5,6
−ジクロロ−２−ニトロトルエン（工程（ｂ）から得
た、39.7g、0.18モル）および重炭酸カリウム（94g、0.
94ミリモル）の攪拌混合物に室温で加えた。30分後、混
合物を減圧下で濃縮し、その結果できた懸濁液を酢酸エ
チルで抽出した（合計700ml）。抽出物を乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮して2,3−ジアミノ−5,6−ジクロロ
トルエン（26.1g、２工程にわたり38％）を褐色固形物
として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.28（3H,s）,3.36（2H,br
s）,3.42（2H,br s）,6.72（1H,s）． （ｄ）塩酸（4M、900ml）中の2,3−ジアミノ−5,6−ジ
クロロトルエン（工程（ｃ）から得た、21.6g、0.137モ
ル）および蓚酸（18.45g、0.206モル）の混合物を６時
間還流加熱し、冷まし、濾過した。暗褐色固形物をジエ
チルエーテルに懸濁し、濾過し、更なるエーテルで洗浄
して6,7−ジクロロ−５−メチル−キノキサリン−2,3−
ジオン（22.06g、66％）を得た。1 H NMR（300MHz,DMSO）δ＝2.40（3H,s）,7.14（1H,
s）,11.37（1H,s）,11.94（1H,s）． （ｅ）6,7−ジクロロ−５−メチルキノキサリン−2,3−
ジオン（工程（ｄ）から得た、22.06、90ミリモル）、
塩化チオニル（300ml）およびジメチルホルムアミド（1
ml）の混合物を３時間還流加熱し、冷まし、氷冷水に徐
々に注ぎ入れた。その結果できた暗黄色沈殿物を濾別し
て５−メチル−2,3,6,7−テトラクロロキノキサリン（2
4.42g、96％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.85（3H,s）,8.02（1H,
s）． （ｆ）ナトリウムメトキシド（38ml、メタノール中の25
％溶液、175ミリモル）の溶液を、20℃で、乾燥テトラ
ヒドロフラン（200ml）中の５−メチル−2,3,6,7−テト
ラクロロキノキサリン（工程（ｅ）から得た。21g、74
ミリモル）の溶液に10分にわたって加えた。穏やかな発
熱反応に続いて沈殿を形成した。１時間後、混合物を酢
酸エチル（3L）で希釈し、水（1L）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、減圧下で濃縮して6,7−ジクロロ−2,3−ジ
メトキシ−５−メチルキノキサリン（20.3g、100％）を
得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.75（3H,s）,4.15（3H,
s）,4.18（3H,s）,7.78（1H,s）． m/z（サーモスプレー）273（MH+）． （ｇ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−メチルキ
ノキサリン（工程（ｆ）から得た、22.0g、80.5ミリモ
ル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（17.2g、96.6ミリモ
ル）およびα、α−アゾイソブチロニトリル（1.3g、8.
0ミリモル）の混合物を、1,1,1−トリクロロエタン（40
0ml）中で、500Wの太陽灯照射下で４時間還流加熱し
た。混合物を冷まし、シリカゲル（50g、60−230m）を
加え、溶媒を減圧下で除去した。残分を、シリカゲルク
ロマトグラフィーカラムの一番上に供し、ヘキサン／酢
酸エチル勾配を用いて生成物を溶出した。生成物をヘキ
サンでこねて５−ブロモメチル−6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシキノキサリン（25.3g、87％）をふわふわし
た白色固形物として得た。測定値:C,37.72;H,2.40;N,7.
40; C11H9BrCl2N2O2から算定した理論値:C,37.53;H,2.
58;N,7.96％．1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.15（3H,s）,4.22（3H,
s）,5.20（2H,s）,7.89（1H,s）． 調製例29 （6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）メチル メチル スルホン （ａ）メタンチオール酸ナトリウム（22mg、0.312ミリ
モル）を、窒素下、室温で、乾燥ジメチルホルムアミド
（5ml）中の５−ブロモメチル−6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシキノキサリン（調製例28参照）（100mg、0.2
84ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物を10分間攪拌
し、次いで、食塩水で反応停止し、ジクロロメタンで２
回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧
下で濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー
（1:1ヘキサン：ジクロロメタンで溶出）により精製し
て6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−メチルチオメ
チルキノキサリン（79mg、87％）を融点143−５℃の白
色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.10（3H,s）,4.12（3H,
s）,4.15（3H,s）,4.39（2H,s）,7.81（1H,s）． m/z（サーモスプレー）319（MH+）． （ｂ）３−クロロ過安息香酸（50％、1.904g、5.52ミリ
モル）を、窒素下、室温で、乾燥ジクロロメタン（30m
l）中の6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−メチル
チオメチルキノキサリン（工程（ａ）から得た、800m
g、2.51ミリモル）の攪拌溶液に小分けして加えた。混
合物を30分間攪拌し、次いで、10％亜硫酸ナトリウム水
溶液で反応停止し、有機層を分離した。ジクロロメタン
溶液を10％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、減圧下で濃縮して（6,7−ジクロロ−2,3−ジメト
キシ−キノキサリン−５−イル）メチル メチル スル
ホン（980mg、＞100％いくらかのジクロロメタンを含
有）を融点161−３℃の白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.92（3H,s）,4.13（3H,
s）,4.19（3H,s）,5.16（2H,s）,7.94（1H,s）． m/z（サーモスプレー）352（MH+）． 調製例30 （6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）メチル エチル スルホン 標記化合物を、エタンチオール酸ナトリウムを用い調
製例29（ａ）および（ｂ）の方法により調製例28の化合
物から調製し、融点150−２℃のオフホワイトの固形物
（２工程で31％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.43（3H,t,J 8Hz）,3.08
（2H,q,J 8Hz）,4.16（3H,s）,4.21（3H,s）,5.14（2H,
s）,7.96（1H,s）． m/z（サーモスプレー）365（MH+）． 調製例31 （6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）メチル ベンジル スルホン （ａ）炭酸カリウム（108mg、0.781ミリモル）続いてベ
ンジルメルカプタン（92μｌ、97mg、0.781ミリモル）
を、窒素下、室温で、乾燥ジメチルホルムアミド（10m
l）中の５−ブロモメチル−6,7−ジクロロ−2,3−メト
キシキノキサリン（調製例28）（250mg、0.71ミリモ
ル）の攪拌溶液に加えた。混合物を30分間攪拌し、次い
で、食塩水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離
し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物
を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッ
シュクロマトグラフィー（3:1次いで2:1のヘキサン：ジ
クロロメタンで溶出）により精製して５−ベンジルチオ
メチル−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
（268mg、96％）を融点121−122℃の白色固形物として
得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.86（2H,s）,4.00（3H,
s）,4.14（3H,s）,4.43（2H,s）,7.25（5H,m）,7.80（1
H,s）． m/z（サーモスプレー）395（MH+）． （ｂ）標記化合物を、調製例29（ｂ）の方法により５−
ベンジルチオメチル−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ
キノキサリン（工程（ａ））から調製し、融点185−７
℃の白色固形物（93％）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ＝4.03（3H,s）,4.12（3H,
s）,4.35（2H,s）,5.12（2H,s）,7.40（5H,m）,7.93（1
H,s）． m/z（サーモスプレー）427（MH+）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 (72)発明者 ストビエ，アラン イギリス国ケント州サンドウィッチ ラ ムズゲイト・ロード（番地なし） ファ イザー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 特開 平２−221263（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−56799（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−501283（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 37（Ｎｏ．24）ｐ4053〜4067（1994) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 241/44 C07D 401/12 C07D 403/12 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉの化合物または薬学的に許容され
    るその塩 ｛ここで、 Ａは、ＮまたはCHを表し； R1およびR2は、独立に、C1-4アルキル、ハロまたはCF3
    を表し； R3は、C1-4アルキル（C3-7シクロアルキルまたはアリー
    ルにより任意に置換された）、C3-7シクロアルキル、CF
    3またはアリールを表し； R4は、Ｈ、C3-7はシクロアルキルまたはC1-6アルキル
    ［OH、C1-4アルコキシ、アリール（C1-4アルキル、C1-4
    アルコキシ、ハロおよびCF3から独立に選ばれる３個ま
    での置換基により任意に置換された）、ヘテロシクリル
    （heterocyclyl）（C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、O
    H、ハロ、CF3およびオキソから独立に選ばれる３個まで
    の置換基により任意に置換された並びに任意にベンゾが
    縮合した）、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-6ア
    ルカノイル、CO2H,C1-4アルコキシカルボニル、NH2、C
    1-4アルキルアミノ、ジ（C1-4アルキル）アミノ、NHSO2
    CF3、CONR5R6、NHCONR5R6またはＯ（CH2）nNR5R6により
    任意に置換された］を表し； R5およびR6は、独立にＨまたはC1-4アルキルを表すか又
    はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
    ペリジノまたはモノホリノ基を表し； ｎは、２、３または４を表す｝。
  2. 【請求項２】ＡがＮを表す、請求項１で請求した化合
    物。
  3. 【請求項３】R1が、ハロまたはC1-4アルキルを表す、請
    求項１または請求項２で請求した化合物。
  4. 【請求項４】R2が、ハロまたはC1-4アルキルを表す、前
    記請求項のいずれか１項で請求した化合物。
  5. 【請求項５】R3が、C1-4アルキルを表す、前記請求項の
    いずれか１項で請求した化合物。
  6. 【請求項６】R3がメチルを表す、請求項５で請求した化
    合物。
  7. 【請求項７】R4が、OHまたはCO2Hにより置換されたC1-6
    アルキルを表す、前記請求項のいずれか１項で請求した
    化合物。
  8. 【請求項８】R4が、CH2CH2OHまたはCH2CO2Hを表す、請
    求項７で請求した化合物。
  9. 【請求項９】Ａにより表される窒素原子および1,4−ジ
    ヒドロ−2,3−ジオキソキノキサリン環間の結合のキラ
    リティーが、一般式I A （ここで、R1-4は、請求項１で定義した通りである）に
    示す通りである、請求項２で請求した化合物。
  10. 【請求項１０】（Ｒ）−Ｎ−（1,4−ジヒドロ−6,7−ジ
    クロロ−2,3−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ
    −（２−ヒドロキシエチル）メタン−スルホンアミドで
    ある、前記請求項のいずれか１項で請求した化合物。
  11. 【請求項１１】（Ｒ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ
    −（1,4−ジヒドロ−6,7−ジクロロ−2,3−ジオキソキ
    ノキサリン−５−イル）メタン−スルホンアミドであ
    る、請求項１−９のいずれか１項で請求した化合物。
  12. 【請求項１２】薬学的に許容されるアジュバント、希釈
    剤または担体と混合した、請求項１で定義した通りの一
    般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含ん
    で成ることを特徴とする医薬処方物。
  13. 【請求項１３】製薬用途のための請求項１で定義した通
    りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
    塩。
  14. 【請求項１４】抗不安薬、抗けいれん薬、鎮痛薬または
    神経保護医薬の製造における請求項１で定義した通りの
    一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使
    用法。
  15. 【請求項１５】請求項１で定義した通りの一般式Ｉの化
    合物または薬学的に許容されるその塩の製法であって、
    一般式IIの化合物 （ここで、ＡおよびR1-4は、請求項１で定義した通りで
    あり、P1およびP2は、ヒドロキシ保護基である）から保
    護基を除去し、所望であるか又は必要である場合、その
    結果できた化合物を薬学的に許容される塩に変換するか
    又はその逆にして成る前記製法。
  16. 【請求項１６】請求項15で定義した通りの一般式IIの化
    合物。
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