HUT77734A - Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77734A
HUT77734A HU9800754A HU9800754A HUT77734A HU T77734 A HUT77734 A HU T77734A HU 9800754 A HU9800754 A HU 9800754A HU 9800754 A HU9800754 A HU 9800754A HU T77734 A HUT77734 A HU T77734A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
scheme
alkyl
mmol
dichloro
mixture
Prior art date
Application number
HU9800754A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Jonathan Fray
Charles Eric Mowbray
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Publication of HUT77734A publication Critical patent/HUT77734A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

A jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy CF3-csoport;
R* ^eienrése 3-7 szénatomos cikioaikil-, CF3- vagy arilcsoport vagy adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilvagy arilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, utóbbi adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy arilcsoporttal - ahol az arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy CF3-csoporttal helyettesített heterociklusos csoporttal - ahol a heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, CF3-csoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált -, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos
I · · · · « · · • · · >····· · · · alkinil-, 2-6 szénatomos alkanoil-,-002Η^, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, -NH2»», 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2CF3«, -CONR5R6^,
-NHCONR5R6* vagy Yo (CH2) nNR5R6-csoport tál helyettesített;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek; és n értéke 2, 3 vagy 4>— 'nyl- ίés gyógyászatilag elfogadható sóikT^Áezek előállítása és aikalma-zá&a?—valamint- a fenti vegyületeket tartalmazó elsősorban szorongásgátló, görcsoldó, fájdalomcsillapító és neuroprotektív hatású gyógyszerkészítmények.
/A ~i s. ' « ; „ Ttea ϊ.~ f' v· (P '
f), te
< ^0300754
KÖZZÉTÉTELI í
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
KINOXALIN-SZÁRMAZÉKOK, ELJÁRÁS EZEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA ÉSALKALMAZÁSUK, VALAMINT ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
Pfizer Limited; Sandwich, Kent, GB- .··.·</, pv G / S Λ ,· 0 L i> 1 N (, ' r )
Feltalálók:
FRAY Michael Jonathan,
MOWBRAY Charles Eric
STOBIE Alán
Sandwich, Kent, GB
A bejelentés napja: 1995. 09. 08.
Elsőbbsége: 1994. 09. 24. (9419318.2) GB
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/03559 A nemzetközi közzététel száma: WO96/09295
85263-4231-FO/gcs • · • · k
A találmány tárgya az (I) általános képletű kinoxalin-származékok, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az L-glutaminsav élénkítő hatású aminosav neurotranszmitter, hatását az agyban fejti ki, ahol négyféle receptorral léphet kölcsönhatásba, ezek közül három szelektív agonista hatású, nevezetesen az NMDA (N-metil-D-aszpartát), az AMPA (2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav) és a kainát, a negyedik metabotropikus receptor. Az NMDA receptor a glutaminsavhoz való kötődés mellett nagy affinitást mutat disszociatív anesztetikumok (például ketamin), poliaminok (például permin), glicin és bizonyos fémionok (például Mg2+, Zn2+) megkötésére. Mivel az NMDA receptor a glicin megkötésével aktiválódik, a glicin antagonista hatású anyagok egyúttal NMDA antagonista hatásúak.
Agyi infarktus esetén az oxigénhiány hatására rendellenesen nagy mennyiségű glutaminsav szabadul fel, amely az NMDA receptorokat túlzottan stimulálja, ennek következtében a neuronok degenerálódnak vagy elhalnak. Ezért a glutaminsav neurotoxikus hatását in vitro és in vivő blokkoló NMDA receptor antagonisták alkalmasak olyan patológiai állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, melyeknél az NMDA receptor jelentős szerepet játszik. Ilyen állapotok a neurodegeneratív rendellenességek, például az aggkori elbutulás és az Alzheimer-betegség, továbbá bizonyos események hatására bekövetkező állapotok, például szélütés, múló isémiás roham, perioperatív isémia, továbbá az agy, illetve a gerincvelő traumatikus sérülése. Olyan állapotoknál is alkalmazhatók, melyekben a perifériás idegfunkciók párosítatlanok, például retinás és maculás degeneráció.
Ezen túlmenően az NMDA antagonisták görcsoldó és anxiolítikus hatásúak, ezért epilepszia és szorongás kezelésére is alkalmazhatók. Alkalmazhatók továbbá fájdalom csillapításra.
Az NMDA antagonisták alkoholfüggő állatoknál csökkentik a megvonásos tüneteket [Grant, K.A. és munkatársai, J. Pharm. Exp. Ther. 260, 1017 (1992)], és így az NMDA antagonisták alkoholfüggőség kezelésére is alkalmazhatók.
Különböző 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2,4-dion-származékok NMDA (glicin oldal) antagonista hatását ismertették a 0459561 és a 0481676 számú európai szabadalmi leírásokban. A
WO-A-91/13878 és JP-A-3220124 számú szabadalmi leírásban az
1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dion-származékok glutaminsav antagonista hatását írták le. A WO-A-94/00124 számú nemzetközi közzétételi iratban 1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dion-származékok (beleértve a 6,7-diklór-5-nitro-l, 4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont) nagy glicin megkötő képességét ismertették, mely alkalmassá teszi ezeket szélütés és rokon megbetegedések kezelésére.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, a képletben
A jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy CF3-csoport;
···· ·· · · • · · · • ······
R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, CF3- vagy arilcsoport vagy adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, utóbbi adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy arilcsoporttal - ahol az arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy CF3-csoporttal helyettesített -, heterociklusos csoporttal - ahol a heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, CF3-csoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált -, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-,
2-6 szénatomos alkanoil-, CO2H-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, NH2-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, NHSO2CF3-, CONR5R6-, NHCONR5R6vagy 0 (CH2) nNR5R6-csoporttal;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és R6 pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak; és n értéke 2, 3 vagy 4;
vagy gyógyászatilag elfogadható sóik (melyek a találmány szerinti vegyületek kifejezésbe beleértendők).
··· ·
A gyógyászatilag elfogadható sók savas vagy bázisos csoportokkal alkotott sók lehetnek, például a karbonsavcsoportok nátriumsója vagy az aminocsoportok sósavas sója.
A jelentése előnyösen nitrogénatom.
A halogénatom kifejezés jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.
R1 és R2 egymástól független jelentése előnyösen halogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport. Mind a kettő jelenthet például klóratomot vagy az egyik klóratomot és a másik metil- vagy etilcsoportot.
Az aril kifejezésen aromás szénhidrogént értünk, például naftil-, előnyösebben fenilcsoportot.
R3 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, előnyösebben metilcsoport.
A heterociklikus kifejezés jelentése olyan aromás vagy nem aromás heterociklusos csoport, amely oxigén, nitrogén vagy kén heteroatomok közül egyet vagy többet tartalmaz, és az 1-6 szénatomos alkilcsoporthoz nitrogénen vagy előnyösebben szénatomon keresztül kapcsolódik. A heterociklusos csoport például piridinil-, imidazolil·-, pirímidinil-, pirazolil-, triazolil-, pirazinil-, tetrazolil-, furil-, tienil-, izoxazolil- vagy tiazolil-csoport. Benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportokra példa a benzimidazolil-csoport.
R4 jelentése előnyösen hidroxil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben -CH2CH2OH vagy -CH2CO2H képletű csoport.
·♦· ·
Az alkil-, álkoxi-, alkenil-, alkinil- és alkanoilcsoportok egyenesek vagy elágazóak lehetnek.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek között, melyeknél R4 jelentésében egy oxigén- vagy egy nitrogénatom egyetlen szénatomon keresztül kapcsolódik az A csoporthoz, előfordulnak olyanok, mely nem elég stabilak ahhoz, hogy gyógyszervegyületekként kerüljenek alkalmazásra. Ezek a nem stabil vegyületek nem tartoznak a találmány tárgyához.
A találmány szerinti vegyületek egy része tautomer formában fordulhat elő, és ezek a tautomerek a találmány tárgyát képezik, akár elkülöníthetők, akár nem. Ezen túlmenően az aszimmetriacentrumokat tartalmazó vegyületek enantiomerek és diasztereomerek formájában fordulnak elő, az egyes elválasztott izomerek, továbbá az izomerek keverékei szintén a találmány tárgyát képezik.
Az A csoport és az l-4-dihidro-2,3-dioxokinoxalin-gyűrű közötti kötés rotációja sok esetben korlátozott, így atropizoméria jelentkezhet. Ha az (I) általános képletben A jelentése nitrogénatom, akkor az R4-csoport előnyösen a papír síkja fölött, és az -SO2R3 képletű csoport a papír síkja alatt helyezkedik el, ezek a vegyületek az (IA) általános képlettel írhatók le. A kötés sztereokémiái jelölése (R) , ha R1 jelentése például klóratom és (S), ha R1 jelentése például metilcsoport.
Az optikai izomereket - beleértve az atropizomereket hagyományos eljárásokkal választhatjuk el, mint például a diasztereomer-származékok frakcionált kristályosításával, például a 80(b) példában.
·· ·Ί«· , « «9· » · - · * ♦ « * · · » ·«»« «· »· ·
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből a védőcsoportok eltávolításával - ahol A, R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott, és P1 és P2 az aromás gyűrűhöz kapcsolódó hidroxilcsoportok védőcsoportjai -, majd szükséges vagy kívánt esetben a keletkező anyagot gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk át vagy abból felszabadítjuk. P1 és P2 csoportok jelentése lehet benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. Ezeket a védőcsoportokat szokásos védőcsoport eltávolítási módszerekkel távolíthatjuk el, melyeket például Greene, T.W. és Wuts, P.G.M. ismertetnek a Protective Groups in Organic Synthesis című munkájukban [John Wiley and Sons Inc., (1991)]. Például, ha a védőcsoport metilcsoport, akkor savas hidrolízissel távolítható el, amelyhez hígított vizes sósavoldatot használhatunk, például 2 mól/1 koncentrációban. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet hígított vizes sósavoldat és egy alkalmas szerves oldószer, mint például dioxán vagy aceton keverékében visszafolyató hűtő alatt forraljuk körülbelül 2-48 órán át, amíg a reakció teljesen végbemegy. A találmány szerinti vegyületet ezután izoláljuk, és szokásos eljárásokkal tisztítjuk.
A találmány tárgyát képezik a (II) általános képletű vegyületek is.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, olyan (II) általános képletű vegyületből - ahol R4 jelentése hidrogén - és a megfelelő R4aX általános képletű halogenidből - ahol X jelentése klór-, * ···*· bróm- vagy jódatom, és R4a jelentése azonos R4 jelentésével, azzal a kivétellel, hogy nem jelenthet hidrogént - állíthatjuk elő egy bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében. A bázist jellemzően a (II) általános képletű vegyületnek - melyben R4 jelentése hidrogénatom - egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban készült oldatához adjuk. Néhány perc kevertetés után hozzáadjuk az R4X általános képletű halogenidet, és a keveréket néhány órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, ahogy ezt a 7(a) példában bemutatjuk. Ezután a kívánt köztiterméket izoláljuk, és szokásos eljárásokkal tisztítjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket más (II) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk ismert eljárásokkal. Például azok a vegyületek, melyekben A jelentése CH-csoport és R4 jelentése allilcsoport, ózonolízissel és ezt követő redukcióval átalakíthatok olyan vegyületekké, amelyekben R4 jelentése 2-hidroxi-etil-csoport. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése CH-csoport és R4 jelentése allilcsoport, előállíthatok a megfelelő (II) általános képletű vegyületek - melyekben R4 jelentése hidrogénatom - és diallil-karbonát reakciójával, ahogy ezt például a 93. példában bemutatjuk.
Abban az esetben, ha A jelentése nitrogénatom, a fenti alkilezési eljárásban Mitsunobu-reakciót is alkalmazhatunk. Ennek során egy R4aOH általános képletű alkoholt - melyben R4a jelentése a fent megadott - dietil-azodikarboxiláttal, trifenil-foszfinnal és olyan (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben R4 jelentése hidrogénatom. A reakciót ·· ··· · általában szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, célszerűen 6-12 órán át, ahogy ezt a 49 (a) példában bemutatjuk.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyben R4 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, a 8-10. előállítási példában bemutatott módon vagy ezekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő, nevezetesen melynek egy alkanoil-alkil-származékot, például diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk vagy alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése nitrogénatom, a megfelelő (III) általános képletű kinoxalin-származék szulfonilezésével állíthatók elő - a képletben R1, R2, P1 és P2 jelentése a fent megadott - a megfelelő (R3SO2)2C1 általános képletű anhidridből kiindulva - a képletekben R3 jelentése a fent megadott - egy megfelelő oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, egy savmegkötőszer, például piridin jelenlétében, ahogy ezt az 5. előállítási példában bemutatjuk, vagy trietil-amin jelenlétében. Bizonyos kiindulási anyagoknál, ha túl nagy fölösleg szulfonil-kloridot vagy anhidridet alkalmazunk, bizonyos mértékű diszulfonileződés következik be. Ebben az esetben az egyik R3S02-csoportot a diszulfonileződött termékből vizes nátrium-hidroxid-oldattal távolíthatjuk el, ahogy ezt a 3. előállítási példában bemutatjuk. A (III) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő, mint például az 1. és 2. előállítási példában bemutatott eljárások.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése CH-csoport, előállíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, P1 és P2 jelentése a fent megadott - és NASR3 általános képletű fiolátok - ahol R3 jelentése a fent megadott - reakciójával, és ezt követő oxidációval, melynek során 3-klór-perbenzoesavat alkalmazunk (29. előállítási példa). A (IV) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, lásd például a 28. előállítási példát.
A találmány szerinti vegyületek előállítása során egyes érzékeny funkciós csoportokat védünk, később ezeket a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ezek az eljárások a szakirodalomból ismertek, például a korábban említett Protective Groups in Organic Synthesis című munkából.
A találmány szerinti vegyületek állatokon és embereken farmakológiai aktivitást mutatnak. Különösen alkalmasak neurodegeneratív rendellenességek kezelésére és megelőzésére, beleértve az aggkori elbutulást, Alzheimer-betegséget, melyeket különböző események okoznak, például szélütés, múló isémiás roham, peri-operatív isémia, továbbá az agy vagy a gerincvelő traumatikus sérülése. Olyan állapotoknál is alkalmazhatók, melyekben a perifériás idegfunkciók párosítatlanok, például retinás vagy maculás degeneráció, görcsök, fájdalom és szorongás. Különösen alkalmasak a szélütés kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek anxiolítikus, görcsoldó, fájdalomcsillapító és neuroprotektív kezelési eljárásokban alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezi a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítményekben, továbbá anxiolítikus, • · • ·· · görcsoldó, fájdalomcsillapító és neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállításában.
A találmányunk szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő vizsgálatsorozatban mutatjuk be:
(a) Az NMDA receptor glicin helyéhez való kötődés
Meghatároztuk a vizsgált vegyületek szelektív radioligandum lecserélő képességét patkányagy-membrán glicin helyén. A vizsgálatokhoz a Brit. J. Pharm. (1991), 104, 74 irodalmi helyen ismertetett eljárást alkalmazzuk. Az eljárás egyik változata szerint az alaposan mosott membrán fehérjét 90 percig trisz-acetát puffer jelenlétében (pH 7,4) [3H]-L689,560-nal inkubáljuk. A rádióiigandumok lecserélődését a vizsgált vegyületek széles koncentráció-tartományában vizsgáljuk, és meghatározzuk az IC50-értékeket, ez az a koncentrációérték, melynél 50 %-os a gátlás.
(b) AMPA receptorhoz való kötődés
Meghatároztuk a vizsgált vegyület [3H]-AMPA radioligandum helyettesítő képességét patkányagy membránokban. A membrán homogenizátumot 45 percig 4 °C-on 10 nmól/1 radioligandummal inkubáljuk különböző koncentrációjú tesztvegyületek jelenlétében vagy anélkül. A kötött és szabad rádiójelzett anyagot gyors szűréssel elválasztjuk, és a folyadék radioaktivitását szcintillációs számolással határoztuk meg.
(c) Funkcionális in vitro NMDA gátlás
Meghatározzuk a vizsgált vegyület patkánykéreg-metszetben NMDA-val kiváltott depolarizációt gátló képességét a • · · ·
J. Med. Chem. 33, 789 (1990) és a Brit J. Pharm. 84, 381 (1985), irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal. Az egyik eljárásváltozat szerint standard NMDA koncentrációra adott választ mérjük a vizsgált vegyület széles koncentráció tartományában, és a kapott eredményekből meghatározzuk az IC5o-értéket, ez az a koncentrációérték, melynél 50 %-os a gátlás.
(d) In vivő NMDA gátlás
Meghatározzuk, hogy a vizsgált vegyületek milyen mértékben képesek gátolni az egerek NMDA indukálta vad rohanási rohamát. A vizsgálathoz a Brit J. Pharm. Proceedings Supplement 107 58P (1992) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás egyik változatát alkalmazzuk. Ebben a modellben egy csoport egeret a vizsgált anyag változó mennyiségével kezelünk, 60 mg/kg NMDA i.v. beadását megelőzően. Feljegyezzük a vad rohanási roham lappangási idejét, és a roham kezdete vagy hiánya alapján meghatározzuk az ED50 értéket. Gátlási analízissel határozzuk meg azt a dózist, melynél az egerek 50 %-ánál az NMDA beadást követően 10 percen belül nem jelentkezik a vad rohanási roham.
(e) A kéregre kiterjedő depresszió blokkolása
A vegyület in vivő hatása vizsgálható oly módon is, hogy érzéstelenített patkányokon meghatározzuk az elektromossággal kiváltott, és a kéregre kiterjedő depresszió terjedésének blokkolását. Hím patkányokat érzéstelenítünk, és az agyműködés vizsgálatához a jobb oldali parietális kéregbe 0,5-1 mm mélyen két mikro-üvegelektródot helyezünk. Ezen túlmenően egy bipoláris ingerlő elektródot is elhelyezünk a ke• · »· · · • · mény agyburkon a mikroelektródok előtt. A kemény agyburkot 10 perces intervallumokban elektromosan ingereljük, a kiterjedő depressziós hullámokat a mikroelektródokkal detektáljuk, és rekorderen rögzítjük. A vizsgált vegyületeket nátriumsóját vagy sósavas sóját vízben oldjuk, és i.v. injekcióval adjuk be különböző dózisokban. Meghatározzuk azt a minimális dózist, amely a kiterjedő depresszió terjedését blokkolni képes.
A találmányunk szerinti vegyületek ismert módon adhatók be, beleértve az orális és az intravénás beadást. A vegyületek alkalmasak a gasztrointesztinális traktusban történő abszorpcióra, ezért lassú felszabadulású készítményekben is beadhatók.
A terápiásán hatásos orális dózist általában a kezelt egyed testtömegére számított 0,1 mg/kg és 100 mg/kg közötti érték, előnyösen 1 mg/kg és 10 mg/kg közötti érték, intravénás adagolásban a hatásos dózis a kezelt egyed testtömegére vonatkoztatva 0,01 mg/kg és 10 mg/kg, előnyösen 0,1-5 mg/kg. Szükség esetén a vegyületek intravénás infúzióban is beadhatók 0,01 mg/kg/óra és 1 mg/kg/óra közötti koncentrációban. Az aktuális dózist a gyakorlatban az orvos határozza meg az egyes pácienseknél. Az optimális dózis az életkortól, a testtömegtől és az adott páciens reagálásától függ. A megadott dózisértékeket átlagos esetre vonatkozó példaként adjuk meg, az egyes konkrét esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisok is alkalmazhatók, melyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
• ·
A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban, de általában a standard gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos gyógyszerhordozókkal keverve kerülnek beadásra, figyelembe véve a beadás módját, például tabletta formában történő orális beadás esetén kötőanyagokat tartalmazhat, például keményítőt vagy laktózt, kapszula formában történő beadás esetén önmagában vagy kötőanyagokkal keverve tölthető a kapszulába, elixírekben vagy szuszpenziókban történő beadásnál ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazhat. A vegyületek beadhatók parenterális injekció formában, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadáshoz a vegyület megfelelő sójának steril vizes oldata a legmegfelelőbb, mely a hatóanyag mellett más anyagokat is tartalmazhat, például sókat a vérrel izotóniás koncentrációban.
A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületeket, továbbá gyógyászatilag elfogadható adjuvánsokat, hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmányunk szerinti vegyületek előnye a szakirodalomban ismert más vegyületekhez képest, hogy hatásosabbak, jobban oldódnak, szelektívebben viselkednek, például hatásos NMDA receptor antagonisták a glicin, azonban kicsi vagy semmiféle affinitást nem mutatnak az AMPA receptorok iránt. Ezen túlmenően kevésbé toxikusak, és más előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek.
Találmányunkat a következő példákkal illusztráljuk, a köztitermékek előállítását ezt követően előállítási példákban ismertetjük.
Az olvadáspont meghatározást Buchi-féle berendezésben üvegkapilláris csövekben végezzük, a kapott értékeket nem korrigáljuk. A spektroszkópiás adatokat Perkin-Elmer 983 infravörös készüléken, Fisons Trió 1000 tömegspektrométeren (termospray-ként vizes metanolos ammónium-acetát hordozót használunk), és 300 MHz-es Bruker AC300 és Varian Unity 300 NMR készülékeken határozzuk meg a vegyületek kémiai szerkezetének igazolására. Az oszlopkromatográfiás méréseket 230-400 mesh Kieselgel 60 oszlopon (E.Merck, Darmstadt) végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat (TLC) Kieselgel 60 F254 lemezeken (E.Merck) végezzük, és a vegyületeket UV-fénnyel vagy klór-platinasav/nátrium-jodid-oldattal hívjuk elő. A vegyületeket hidrát formájának analízisénél NMR spektrumon a víz a porotonok nagy csúcs formájában jelennek meg. A vegyületek tisztasága analitikai TLC és proton NMR (300 MHz) vizsgálattal határozható meg, az utóbbi eljárást az oldott minták oldószertartalmának kiszámítására használjuk. A többlépéses eljárásoknál a köztitermékek szerkezetét és tisztaságát proton NMR spektroszkópiás vizsgálattal igazoljuk. A proton NMR eltolódásokat a tetrametil-szilán milliomodrészéhez arányítjuk.
A példákban és az előállítási példákban a szakirodalomban szokásos rövidítéseket alkalmazunk, például Me (metil), Et (etil), Ac (acetil), h (óra), m (szilikagélre vonatkozóan mesh).
1. PÉLDA
Ν- (1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxokinoxalin-5-il)-etánszulfonamid (1. reakcióvázlat)
100 mg (0,273 mmól) N-(6, 7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-etán-szulfonamid (4. előállítási példa), 2 ml 2 mól/1 sósavoldat és 4 ml dioxán keverékét két és fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkező szilárd anyagot vízzel szuszpendáljuk, leszűrjük és vízzel mossuk, így 90 mg (98 %) fehér por alakú terméket kapunk, o.p.: 297 °C (bomlik) .
Elemanalízis a C10H9CI2N3O4S.H2O képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 33, 97; 2,97; 11,68;
számított: 33,72; 3,11; 11,79.
2-6. PÉLDÁK
Az 1. táblázatban megadott vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 3., 5-7. és 12. előállítási példák szerinti megfelelő 2,3-dimetoxi-kinoxalin-származékból kiindulva.
03 CO. CM t-~CN m co h» co r» ·» o o
CD 03 tF r- CO CD Trr *«
CO Hco co CO 00
1. táblázat
g| .SS 1
Ν N « <Λ «
H
CO IÍ3 v CO Cm CM cd in T7 p?. cm cm
CO 03 N^CD v 'F
03 O tF in r- o cq. Tf co co
CO CD cq. in cö cö 0 7t ϊ- in co co rf rf
1- o CM CM co“ cd
V Tf o 00 04
CD CO X.
m 03 r~ hco co.
5.
O
CM
X ώ
o
CO
CM o
fr
X ©
o
CM o
©
X ’C o
CM
X in θ' ώ
’CT o
cn d 2_z o
co co
Λ
O
O
CO
Λ
O
O
CO
Λ ω
*r o
CT
X
CM o
CM
X ώ
o
CO
CT
LL o
X tn cö
Λ o
o co
A
Λ ω :2 .« ι>
ε in
-'S θ'
CO
CO
CO co θ'
N03 'S θ'
Ti·
CO
CM
X
CT
-o
CT ε
£ N Pr co
CT
X o
CT
X o
CT
X o
CM
X o
CT
LL
O
CT
X o
CT
X o
CT _L o
CM
CO
CD • · * ·
7. PÉLDA
Ν-(1,4-Dihidro-6,7-dikl6r-2, 3-dioxokinoxalin-5-il)-N- (metil)-etánszulfonamid (2. reakcióvázlat) (a) 200 mg (0,55 mmól) 4. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-etánszulfonamid 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához, 20 °C-on nitrogénatmoszférában kevertetés mellett 67,5 mg (1,1 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. 5 perc elteltével 38 μΐ (1,1 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, és a keveréket további 2 órán át 20 °C-on kevertetjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, etil-acetát és víz között megosztjuk és az összeöntött szerves extraktumokat hígított vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával, diklór-metán eluenssel tisztítjuk, így 150 mg (79 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N- (metil)-etánszulfonamidot kapunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,51 (3H, t, J=7 Hz), 3,35 (3H, s), 3,37 (2H, q, J=7 Hz), 4,14 (3H, s), 4,20 (3H, s) , 7,92 (IH, s) .
m/z (termospray) : 380 (MH+) .
(b) 150 mg (0,39 mmól) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(metil)-etánszulfonamid 4 ml 2 mól/1 sósavoldat és 8 ml dioxán keverékét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, szűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk, így 140 mg (99 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, o.p.: >300 °C.
Elemanalízis a C11H11CI2N3O4S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 37,69; 3,09; 11,84;
számított: 37,51; 3,15; 11,93.
8-48. PÉLDÁK
A 2. táblázatban megadott vegyületeket a 7. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 3., 4., 6., 7., 11., 12., 13. és 14. előállítási példa szerinti megfelelő 2,3-dimetoxi-kinoxalin-származékból, és a megfelelő alkil-halogenidből kiindulva, mely például metil-jodid, etil-jodid, n-butil-bromid, 3-(Ν,Ν-dimetil-amino)-propil-klorid, benzil-klorid, fenetil-bromid, 2-propil-bromid, 2-metoxi-etil-bromid, allil-bromid, ciklopentil-bromid, 2-(morfolino)-etil-klorid, 4-pikolil-klorid, 3-hidroxi-etil-bromid, n-propil-bromid, 2-pikolil-klorid, 3-hidroxi-propil-bromid, klór-aceton, propargil-bromid vagy a 22. előállítási példa szerinti 2-(bróm-metil)-6-metoxi-piridin.
··· «
2. táblázat
Analízis (%) Talált (számított) Z 11,95 I 12,21) 11,40 11,93) 10,77 11,05) CD iC0_ co' cn 11,30 11,47)
X CM CO CO CD cm' cm' CO V cn Tcm” co' cn co o cn ν’ co' i- co 05 05 co' co' co co in m co' co'
0 b- 2 o cn in v' co co CO Tv- ΙΩ co co CM co v o v co 2. b- CD v v. co m co co 2 2 I m £2
Képlet O CM X m O tó ó n z CM o o X o d ω o <0 z CM o X d co o co 2 CM o Λ X <0 d co o co z CM o co X <0 d V o' co •v O c 5 § 0 T3 to , X f*. d co o co z CM 0 CO 5
9-0 Ο o co co Λ cn CM > Tt cn CM <ö CM 1 o co CM co CD CM t CM CO CM co CD CM 1 in CD CM o o co Λ
X CO X o 1 co X o CM X o CO X 0 CM X o CM X o CM X o » JC D_ CM X o J Δ. CL CM X 0 CJ X 0 J CM CO X 0 X 0 t
co X co X o 1 n X o 1 co X o 1 co X 0 1 co X 0 1 co X 0 1
CM x ez ö 1 ö 1 ö 1 Ö 1 0 1 0 1
Példa száma cd cn ó T— s CM T— co'
*· ··* r
2. táblázat (folytatás)
Analízis (%) Talált (számított) Z co -v •v in ·» 10,34 10,71) 10,85 10,99) 11,37 11,41) CM b co in cm’ cm 11,69 11,83) 12,33 11,93)
X b· Tt σ> o CM~ co Tt m co co co co y- C0 1— Tt co cd Tt ΤΟ <0 co co 05 o Tt CO Tt Tf~ CO Tt TT^ CO Tt” Tt CO -ΓΟΟ CM co co
O CM btj· m σΓ o> CO CO co co b·^ 00^ cm cm Tt 3- co y 05 b b b co co CM 00 co cq in in co co Tt CM b b^ b b co co CO CM b O b co co co b m Tt co co co co co
Képlet cd o CO z CM q X CM d CD ’C o <*5 z CM ü IA X c d CD in o CO z CM o co X CM o CD tA o n z CM q X d Ö J- CD n o z CM o ffl X d ö X CD IA o •V z CM o o X Λ d * I CD °o O ö x^ tA o
O L. b- b CM 1 co b CM 1 o .n in 05 CM Tt b CM CO b CM 05 CM 1 05 CO CM 2? i o m CM CM 271-272 (bomlik) 05 b CM 1 co b CM
cc CM X o II X o CM X o 1 7 CO X o o CM X o CM X o 1 X o CM X o CM X o 1 fw « 1 o 2 CT I ü (T •T 6 «Τ X u o u Cí X o <T X u 1 X 9 o CM
n x n X o 1 CO X o 1 n X o 1 <0 X o 1 C0 X o 1 w X o 1 CO X o 1
CM CC CC ö 1 ö 1 ö 1 ö 1 ö t ö 1 ö 1
Példa száma in cő +- b có 05* ó CM
• ♦ ···· •«·· ·*
2. táblázat (folytatás)
Analízis (%) Talált (számított) Z 12,21 12,40) 9,91 10,24) 11,09 11,11) 10,63 10,50) 13,15 13,38) 12,35 12,38) 12,91 12,92) o co* co co CM* CM*
X co o 05 05 CM* CM* b- bCM T- ·» * Μ τφ CM CO in Tt co co CO 00 Tt b^_ co co* cm m in* in b- Tt C0 CM CO CO* Tt CO Tt CO in in co co Tt CO, in in
o CO CD 05, CD, 05* 05* CO co CO co CO 05 ·« *· i- O x T- co in cm O T CM, o CO* co* co co Tt CM b>, l\. 05* 05* tt S- Tt 00 T-, O, co* co* m in in -rb~, b-, S in co CM CD, 05, to (O
Képlet Ö X có o z CM o CM X Λ d t LO O ώ o <o z CM q «= -r * •L o CM -z< d3 ω ’T o CO z CM o co X CO d o CM X ώ m o co z CM o co X CM d o CM X in o ώ ττ o « z 1*. X « d ω o co z CM X IO d O CM X o* có o <0 z r- X V d o <N X co o* có IZ) o o z r- X n d
O 285-286 (bomlik) 05 05 1 b. 05 o o co Λ o o co Λ 05 C0 CM 1 b- co CM Ί— cö CD O CO co co CM 1 b- CO CM Tt cö 1 CO cö
x 2 o co X o CM X o 1 CM X o II X o CM X o 1 X o CM X o CM X o 1 CO X o CM X o <0 X o CM X o CM X o CM X o CM X o II X o CM X o 1 X O CM X o £ o 1
CO CC C5 X o » CO X o CM X o eo X o CM X o 1 co X o CM X o 1 eo X o I co X o 1 CO T o CO X ü t
CM □c x ö 1 ö 1 ö 1 ö 1 co X o co X o 1 co X o l co X o 1
Példa száma CM CM CM có CM Tt CM in CM Cű' CM r< CM có CM
V t ···« ·· »* ·· « · · · · · ·*· ♦·* os 05 >- 05 o o
N- IT- Tt
O O in co cd in CO O o” t—' v05 05 cm cm ix m X. X. cm cm ε
.2 43
N N ÍZS 6/1 cS eö
H
N. CO in xt co co
O CD co in co co o o in cm cm
CO CM ao 05 cm cm
CM 05 C0_ CD in in
Tf oo <q in m” f r in Ν'(< K co co σ> m -i- co.
05' 05 CO CO
CO 05 |x. I\ 05 O5~ CO CO cm 2 05 05 co co
Ti· CO CD <O v— v“ in m cm o r- Tt co co in m
2. táblázat (folytatás)
Ή.
•ω ω
tn o
co o
co
X ej d
ω o
C*5
CM o
n
X ej d
ω o
<0 ej o
a
X
CJ ω
tn o
co ej q
x
CJ ω
o· o
co a>
X v
d ω
•T o
co o>
X tn d
ΤΓ
CM t
CO •^·
CM fx
CO
CM
I
CD
CO
CM
O
O
CO
Λ
CD
Tf
CM
I in
Tt
CM
CO
O
CM
I
CD
O
CM co
X « c •ο ε
N Pj cn
X o
ej
X o
ej
X o
CJ
X o
co
X ü
CM
X o
CM
X o
X
Ϊ o
CM
X o
CJ
X o
o o
CM
X o
X o
CM
X o
CJ
X o
II
X o
CM
X o
CO
X o
C3
X o
co
X o
CO
X o
X o
CM o
co
X o
CM
X o
CM
O
CO
CO
CM
CO
CO
CO
CO
X υ
•’T
CO
X
2. táblázat (folytatás)
Analízis (%) 1 Talált (számított) 1 z 9,40 I 9,53) 8,94 9,19) 12,34 12,60) 11,15 11,38) N 5
I 05 -rV IÍ5* CM* C\T CM CO lí5_ Cm C\T co co o_ co co 'Φ CM ν' v m co ’X. X. ν’ v~ |
0 V in O O5_ o 05“ CO CM CM O CD Co 00 CM CM co x ΙΟ - § § s O oo αο_ Σ- 3 £
Képlet ω V o n Z ú? m X 6 CD in o 03 z «£· ω X d ω in o z 7? O 9 £ x 10 s 0 ° cf ώ ifl Ο 03 Ζ 9 - co — χ ° CM 2 X 0 0 ω o <*3 z 0 ® X C*3 0 ω m ο cn ζ 0 X 03 I 0
c+G Ö V O CO 1 CM O CO co 05 CM 1 05 CM *3? • ö ε o o co <3 05 1» CM 1 co CM 05 CO CM I in co CM ο ο C0 1 00 05 CM
V x Γ3 X o CM X o 1 X o CM X o CM X 0 1 c* o >> o X o CM X 0 CM X 0 C*3 X 0 CM X 0 X ο αι X 0 Cd X 0
n a: 03 X o 1 Λ X 0 1 C*3 X 0 C*3 X 0 C3 X 0 en X 0
CM tr oc m 1 k. ω 1 0 C3 X N 0 —Γ CM 0 X ώ 9 C3 X N 0 ™ 0 X eb 9 cn X co 0 —Γ CM 0 X ,< 9
Példa száma ί lO co co co ft CO co’ co o ’oi CO θ'
• « * v · • J »*» *
#·· ··» « · *···
2. táblázat (folytatás)
Analízis (%) j Talált (számított) 1 Z 11,74 12,67) ! 11,14 12,08)
I Τ- IC CM »* fk X- X- b- co T- o *» ·» TÍ· Ti-
o CO X· T- X· co” co” 2- co x· in xi· 5,
Képlet 1 ω v o cn z oo X d w o Γ5 z (A X CM d ω o cn z o X d ω LO o cn z o X CM d ω •e o cn z ü X CM d ω ΙΛ Ο η Ζ Ο Μ1 X CM d ω ο LL V X en d ω IŰ o cn Z cn LL X 1 cn 0 6
Ο ζ_ζ 5 CM 1 Γ- ΟΟ CM o o co Λ Tf O CO 1 o o co o o co Λ o 05 CM t 05 CO CM 2? ζτ 1 co Γ» co CM ιό CO CM CM 1 05 CO CM
xr Ql Cn X o CM X o CM X o Γ3 X o n X o CM X o X O CM X o CM X o n X o CM X o X ο CM X ο CM X ο CJ X o CM X o X o CM X o CM X o
CO cc cn X o C5 X o cn X o cn X o cn X o cn X ο cn LL ü cn LL o
CM X X Γ5 X o C5 X o Γ— _- CJ ο x có 9 Γ- _- CJ ο x ώ 9 co _r ο x rí 9 <0 - CJ ο X rí 9 cn X o cn X o
Példa száma § ω . 'cm V c To X· s. X- X· £, Tn xr Το χ· •3 r< Ό To ^j·
►ο·
Megjegyzések a 2. táblázathoz
a) 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 3,39 (3H, s) , 4,74 (1H, d, J=14 Hz), 4,82 (1H, d, J=14 Hz), 7,20 (4H, m) , 7,30 (2H, m), 10,24 (1H, széles s), 12,13 (1H, széles s).
b) A 7 (b) példában megadott eljárás szerint állítjuk elő a 22. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-[(6-metoxi-piridin-2-il)-metil]-metánszulfonalaidból kiindulva. A dimetoxi-kinoxalin hidrolízise folyamán a metoxi-piridin 2-piridonná alakul.
C) XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,95 (3H, t, J=8 Hz),
2,70 (2H, q, J=8 Hz), 3,20 (3H, s) , 3,71 (2H, m) , 7,05 (1H, s) , 10,75 (1H, széles s) , 12,09 (1H, széles s) .
m/z (termospray): 357 (MNH/) ,
Vmax (KBr): 3300, 2950, 1720, 1330 és 1150 cir l ' .
d) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80 (3H, t, J=8 Hz),
1,30 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,22 (2H, s), 3,19 (3H,
elfedett), 3, 49 (2H, m), 6,98 (1H, s), 9,95 (1H, széles s),
11,83 (1H, széles s).
m/z (termospray): 326 (MH+) , 343 (MNH4 +)
Vmax (KBr): 3380, 3220, 1720, 1680 és 1150 cm'1.
e) XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2, 19 (3H, s) , 2,21 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,95 (1H, s) , 10,67 (1H, széles s), 11,82 (1H, széles s).
m/z (termospray): 298 (MH+) , 315 (MNH/) vmax (KBr): 3225, 1700, 1325, 1140 és 750 cm'1.
··« ·
f) ^-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 1,00 (3H, t, J=8 Hz), 2,35 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,72 (2H, m), 7,12 (IH, s) , 10,40 (IH, széles s), 12,01 (IH, széles s).
m/z (termospray) : 349 (MNH4 +)
Vmax (KBr) : 3450, 3260, 2950, 1700, 1380, 1330, 1150 és 520 cm-1.
g) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,31 (3H, s) , 3,20 (3H, s), 3,34 (2H, m), 4,02 (2H, m) , 7,10 (IH, s) , 10,80 (IH, széles s), 12,10 (IH, széles s).
m/z (termospray) : 365 (MNH4 +) .
h) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 1,00 (3H, t, J=7 Hz),
2,30 (3H, s), 3,23 (3H, s) , 3,65 (2H, q, J=7 Hz), 7,24 (IH, s), 10,40 (IH, széles s), 11,93 (IH, széles s).
m/z (termospray) : 349 (MNH4 +) .
i) XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,30 (3H, s), 3,19 (3H, elfedett), 3,34 (2H, m), 3,73 (IH, m), 4,05 (IH, m) , 5,98 (IH, széles s), 7,23 (IH, s) , 10,92 (IH, széles s) , 11,91 (IH, széles s).
m/z (termospray) : 348 (MH+) , 365 (MNH/) .
j) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 1,05 (3H, t, J=8 Hz),
2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s) , 3,90 (2H, m) , 7,10 (IH, s) , 10,82 (IH, széles s), 11,94 (IH, széles s).
m/z (termospray): 383 (MNH/) .
k) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 2,18 (3H; s) , 2,22 (3H,
s), 3,35 (IH, m) , 3,50 (IH, m) , 3,70 (IH, m) , 4,16 (IH, m) , • ·
6,10 (1Η, széles s), 7,05 (1H, s), 10,85 (1H, széles s),
11,95 (IH, széles s).
m/z (termospray) : 382 (MH+), 399 (MNH/) .
A 17. példa szerinti vegyület alternatív módon a következőképpen is előállítható:
(RS)-N-(1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid (3. reakcióvázlat) (a) 25,81 g (0,187 mól) kálium-karbonát, 13,26 ml (0,187 mól) 2-bróm-etanol és 55,0 g (0,156 mól) a 3. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid 2,5 liter acetonnal készült elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán és 1 mól/1 nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves réteget ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolból háromszor átkristályosítjuk, így 43,7 g (70 %) (RS)-N-(6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 240-242 °C.
Elemanalízis a C13H15N3O5CI2 képletre:
C (%) H (%) N (%) talált: 39,35; 3,78; 10,55;
számított:
39,41;
3,82;
10,61.
• · · · • · · · (b) 11,41 g (0,029 mól) (RS)-N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid és 300 ml 2 mól/1 sósavoldat elegyét 18 és fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mosjuk, 9,65 g (91 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 272-274 °C.
Elemanalizis a CnHnNaOsC^S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 35,82; 3,04; 11,37;
számított: 35,88; 3,01; 11,41.
49. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(3-piridil-metil)-metánszulfonamid-hidroklorid (4. reakcióvázlat) (a) 200 mg (0,57 mmól) 3. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid, μΐ (0,57 mmól) 3-(hidroxi-metil)-piridin és 149 mg (0,57 mmól) trifenil-foszf in 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, nitrogénatmoszférában 23 °C-on kevertetés mellett 90 μΐ (0,57 mmól) dietil-azodikarboxilátot adunk. 8 óra elteltével az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot flash kromatográfiával, éter/metanol gradiens elúció alkalmazásával tisztítjuk, így 145 mg (57 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(3-piridil-metil) -metánszulfonamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 217 °C (bomlik).
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,18 (3H, s) , 4,10 (3H, s) ,
4,14 (3H, s) , 4,95 (2H, s) , 7,17 (IH, dd, J=4 és 6Hz), 7,68 (IH, dt, J=2 és 6Hz) , 7,90 (IH, s), 8,41 (IH, d, J=2Hz), 8,48 (IH, dd, J=2 és 4Hz).
m/z (termospray) : 443 (MH+) .
(b) 130 mg (0,293 mmól) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(3-piridil-metil)-metánszulfonamid, 2 ml 2 mól/1 sósavoldat és 4 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2,5 órán át, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 1 ml vízzel szuszpendáljuk, leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, így 120 mg (98 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér por formájában, o.p.: 234-235 °C (bomlik).
Elemanalízis a Ci5H12Cl2N4O4S .HC1 képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 39,67; 3, 06; 12,20;
számított: 39, 88; 2,90; 12,40;
50-65. PÉLDA
S (%)
7,05;
7, 10.
A 3. táblázatban megadott példák szerinti vegyületeket a 49. példa szerinti eljárással állítottuk elő, a 3. és 4. előállítási példa szerinti megfelelő 2,3-dimetoxi-kinoxalin-származékból, és a megfelelő alkoholból kiindulva, utóbbiak a kereskedelemben beszerezhetők és/vagy a 15-19. előállítási példa szerint előállíthatok. A 15-19. előállítási példákban a tritil-védőcsoportot az utolsó savhidrolízis lépéssel párhuzamosan eltávolítjuk.
• · ·
3. táblázat
Analízis (%) Talált (számított) Z 16,00 15,89)
I 3,10 2,75
o 35,71 (35,43
4-1 Ή O I ώ ’T o un z CM q X cn o
«χ θ' o 245 (bomlik)
*r X n X u Y> 2^/
Cn CC cn X o 1
CJ CC CC ö 1
Példa száma o IO
III *
3. táblázat (folytatás)
io o X .ti Z 14,73 14,81) 10,86 11,12) 15,70 15,89)
Analízis (' alált (szám I O T’tf· nco” co” m o O> C3 'í” in ·>- m CO bcm cm
t—1 O in bco in^ in in” co co O CM CM w o” o” T- co CO X. in in CO co.
Képlet 1 ώ oo lO CM Z I CM o o 21 I 6 ö I c/5 ia o IA CM o CM X h* 6 O X ώ o (A z CM o o X o ö X w o IA z CM q X rt d
6. Ö z-\ u 0 s-z σ» co CM 1 co co CM o b- CM 1 σ> co CM co co CM 1 m co CM CM^o
•e cc 1 CN X u «X. I M ü M X <W O *5? T 1 rz 1 ÍN c μ 1 ÍN O
CO X rt I o 1 Γ3 X o 1 rt X o 1 rt X ü 1
cm cc x ö 1 ö 1 ö 1 ö 1
Példa száma in CM in 3· co in Ν’ in
• . ·. ··: :··. ι ........ ·
3. táblázat (folytatás)
Analízis (%) Talált (számított) z 14,92 14,94) 14,15 I 13,88) 10,48 10,40)
X 3,35 3,44 2,93 3,20 2,68 2,74
o 38,99 (38,44 42,93 (42,83 41,29 (41,60
Képlet O I ώ o Irt z CM o X Irt d O X ώ o irt X CD d W Irt o w z CM q X d
Ó >300 261-262 235-236
X V fM X u P, 2\ 2— <-> s CJ Q Ο» X o
CC C*5 I o CM X o 1 n X o 1 Γ5 X o t
CM CC oc ö 1 ö 1 ö 1
1 Példa | száma 55. tő m 57.
V · · · · ·
3. táblázat (folytatás)
Analízis (%) fal ált (számított) Z 20,45 20,29) 18,90 18,79)
X 2,40 2,68' CO CD CD T-; c\í co
O 34,42 (34,80 36,19 (36,25
Képlet ω O in z CM o X n d O CM X m θ' ώ o z CM o o I CM 6 Ó CM X tO o c ω * Q * 5 S O co Xs ° CM d
O ü o o co Λ o o co Λ β o co Λ
CC ff X b IM w
CO cc C*5 X o X o cn X o
CM CC cc ö ö ö
Példa I száma J 2 'cő Ξ, CD to s ö co
• ·· · • · • · · ·· • · 1
3. táblázat (folytatás)
3, táblázat (folytatás)
Analízis (%) Talált (számított) 11,98 11,98) Tt CD O- in in“ 1“ Ί-
I 2,59 2,80 2,92 3,25
O 38,81 (38,52 41,47 (41,09
Képlet O X ώ to o z CM o CM X m d in CM °? = ω δ Ο Ή O Ö -F Ö x -S1 I Z X 1 ο Ι
O 285-290 (bomlik) >300
CC ·»· c« y Γ· ü 2 2 \=/
C5 cc Γ3 X o cn X o
CM CC oc ö ö
Példa száma •^3·’ CO in CD
·«* ·*·
Megjegyzések a 3. táblázathoz:
(a) XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg, a tautomer belső átalakulás következtében kiszélesedett jelek): 2,10 (3H, s), 3,22 (3H, széles s), 4,80 (2H, széles s), 7,38 (IH, s), 8,65 (IH, széles s), 12,23 (IH, széles s), 14,0 (IH, széles s) .
(b) A heterociklusos csoportok tritilcsoporttal védettek, ahogy ezt a Mitsunobu-reakciónál korábban említettük, lásd 15-19. előállítási példák. A tritil-védőcsoportot a dimetoxi-kinoxalin hidrolízisével párhuzamosan hasítjuk le, és a tritilcsoportot tartalmazó melléktermékeket acetonos eldörzsöléssel távolítjuk el.
(c) XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 3,22 (3H, s) , 4,73 (IH, d, J=15 Hz), 4,89 (IH, d, J=15 Hz), 7,23 (IH, s) , 7,47 (2H, s), 10,68 (IH, széles s), 12,10 (IH, széles s) .
66. PÉLDA (RS), (RS)-N-(1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-propil)-metánszulfonamid (5. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 9. előállítási példa szerinti (RS)-N- (6, 7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N- (2-hidroxi-propil)-metánszulfonamidból kiindulva; 81 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyagot kapunk, mely a diasztereoizomerek keveréke, o.p.: 291-292 °C (vízből).
Elemanalízis a C12H13N3CI2N3O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 37,77; 3,15; 10,63;
számított: 37,71; 3,43; 10,99.
67. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-metánszulfonamid (6. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 10. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-metánszulfonamidból kiindulva; 83 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: 252-253 °C (bomlik) .
Elemanalízis a C13H15CI2N3O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 39,32; 3,71; 10, 55;
számított: 39, 40; 3,81; 10,60.
68. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6-klór-7-trifluor-metil-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-etil-metánszulfonamid (7. reakcióvázlat) (a) 73 mg (0,2 mmól) 20. előállítási példa szerinti N-(3-amino-6-klór-7-trifluor-metil-2-metoxi-kinoxalin-5-il)-metán-szulfonamid és 33 mg (0,24 mmól) vímentes kálium-kar• · •·»· ·· bonát acetonban készült elegyét 20 percen át kevertetve visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután 32 μΐ (0,4 mmól) jód-etánt adunk hozzá, és az elegyet további 2 órán át melegítjük. További 32 μΐ (0,4 mmól) jód-etánt adunk hozzá, és a melegítést további 4 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és nyomás alatt bepároljuk, a maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/metanol gradiens elúciót alkalmazva, így 75 mg (96 %) N-(3-amino-6-klór-7-trifluor-metil-2-metoxi-kinoxalin-5-il)-N-etil-metánszulfonamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,16 (3H, t, J=7Hz) , 3,20 (3H, s), 3,86 (2H, m) , 4,16 (3H, s) , 5,50 (2H, széles s),
8,06 (IH, s).
m/z (termospray) : 399 (MH+) .
(b) 70 mg (0,18 mmól) fenti (a) lépés szerinti N-(3-amino-6-klór-7-trifluor-metil-2-metoxi-kinoxalin-5-il) -N-etil-metánszulfonamid, 3 ml 2 mól/1 sósavoldat és 6 ml dioxán elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel szuszpendáljuk, szűrtük és a szilárd anyagot vízzel mossuk. Szárítás után 33 mg (48 %) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: >300 °C.
·»*· <«
Elemanalí zis a C12H11CIF3N3O4S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 37,61; 2,73; 10, 80;
számított: 37,36; 2,87; 10,89.
69. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6-klór-7-trifluor-metil-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid (8. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 68. példa szerinti eljárással állítjuk elő, jód-etán helyett 2-bróm-etanolt használunk. 40 mg (44 %-os kitermelés a két lépésre) fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 292-294 °C.
Elemanalízis a Ci2HuClF3N3O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 36,17; 2,73; 10,26;
számított: 35,88; 2,76; 10,46.
70. PÉLDA (RS)-N-(Karboxi-metil)-N-(1,4-dihidro-6,7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (9. reakcióvázlat)
3,17 g (7,48 mmól) 21. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamid, 80 ml 2 mól/1 sósavoldat és 80 ml dioxán keverékét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így
2,85 g (100 %) sárga színű szilárd anyagot 271 °C (bomlik).
Elemanalízis a CnH9Cl2N3O6S .ttH2O képletre:
kapunk, o.p.:
C (%) H (%)
talált: 33,98; 2,64;
számított: 33,77; 2,58;
N (%)
10,50;
10,74.
71. PÉLDA (RS)-N- (1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N- (metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamid (10. reakcióvázlat)
2,85 g (7,46 mmól) 70. példa szerinti N-(karboxi-metil)-N- (1,4-dihidro-6,7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid 100 ml vízmentes metanollal készített oldatát hidrogéngázzal telítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,838 g (96 %) sárga szilárd anyagot kapunk, o.p.: 301 °C (bomlik).
Elemanalízis a Ci2HnCl2N3O6S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 36,29; 2, 60; 10,49;
számított: 36, 38; 2,80; 10,61.
72. PÉLDA
Ν- (1, 4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il) -N- (Ν’-metil-karbamoil-metil) -metánszulfonamid (11. reakcióvázlat)
150 mg (0,38 mmól) 71. példa szerinti N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il) -N- (metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamid, 3 ml etanol és 3 ml 33 %-os etanolos metil-amin oldat elegyét zárt edényben egy órán át 75 °C-on tartjuk, ezután 1,5 órára 90 °C-ra melegítjük. Az elegyet lehűtöttük, és lassan 2 mól/1 sósavoldat feleslegébe öntjük. A keletkező fehér csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, így 107 mg (72 %) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 289 °C.
Elemanalízis a C12H12CI2N4O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 36,24; 2,99; 13,98;
számított: 36,47; 3, 06; 14,18.
A 4. táblázatban megadott vegyületeket a 71. példa
szerinti vegyületből a 72. példában megadott eljárással állítjuk elő, metil-amin helyett a megfelelő amint alkalmazzuk.
»4 · «··· **
4. táblázat
Analízis (%) 1 Talált (számított) 1 Z 13,59 | 13,73) CM 05 CD CD. co co 13,45 I 13,69) I 12,81 12,83) 12,21 12,36) co * t— T-
X ΤΟ CM co' co CD ID CM ”3· co co' co in CM co co' 05 ’d· CO O CO Tt co o 05 O CO Tf 05 ΓCD CO co co
o co CM CO cm cm' co co cm m 05. Ή. I< CD CO co. o m CM. cd co co co 00 05 in ^r. co co co co τ- in ü ü O5~ 05 CO CO T- 05 nJ co oo CO £0
Képlet _i o CM X in. ώ IA o z CM o o X d ω Irt o z CM o X o d ω tn o z CM o X CO d o CM X in h* o ώ tn o «e z CM o CO X d o CM X ώ Irt o V z CM o CO X irt d o CM X ώ CO o z CM o CO X irt 6
Ö ü 3? i O -a co CM CM o o co A >- o CM ST i o ~a> co r- CM % Ί o O o co Ί o o o co
X X <*) X o X X * CM X o CM X o CM X o CM X o 1 1 CM X o CM X o o CM X o CM X o 1
irt X X CO X o CO X o CM X o CM n X q X o
Példa száma co N- in r- CD h-’ CD
·» ···*
79. PÉLDA (RS) , (RS) -N- (1-Karboxi-etil) -N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (12. reakcióvázlat)
1,40 g (32 mmól) 23. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N- (1-metoxi-karbonil-l-etil)-metánszulfonamidot, 40 ml 2 mól/1 sósavoldatot és 40 ml dioxánt autoklávban 130 °C-on tartunk 48 órán át, majd 150 °C-on további 24 órán át. Ezután az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk, a szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk. A terméket ezután 40 ml 1 mól/1 nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és 2 mól/1 sósavoldat hozzáadásával (pH3) kicsapjuk. A keletkezett fehér anyagot kiszűrjük, vákuumban szárítjuk, így 1,13 g (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely a diasztereomerek keveréke, o.p.: 282 °C (bomlik).
Elemanalízis a C12H11CI2N3O6S.0, 5H2O képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 33,68; 3,17; 9, 61;
számított: 34,06; 3,33; 9, 93.
80. PÉLDA (R) - és (S)-N-(1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid (13. reakcióvázlat) (a) (RS) -N- (Karboxi-metil) -N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid .♦· ·♦·;
·♦» * ·· ··'
i) 42, 37 g (0,3 mól) kálium-karbonát, 48,4 ml (0,51 mól) metil-bróm-acetát és 90 g (0,256 mól) 3. előállítási példa szerinti N- (6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid 1,75 liter acetonnal készült elegyét 8,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 1,5 liter vízzel kevertetjük 1/4 órán át, ezután leszűrjük, és a szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk, így 108 g (100 %) (RS)-N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(metoxi-karbonil-metil) -metánszulfonamidot kapunk.
Elemanalízis a Ci4Hi5Cl2N3O6S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 39, 51; 3,52; 9, 89;
számított: 39,63; 3, 56; 9, 90.
ii) A fenti i) pont szerinti (RS)-N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N-(metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamid, 1 liter 2 mól/1 sósavoldat és 1 liter dioxán elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot 1,5 liter vízben szuszpendáljuk, majd leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, így 95 g (92 %) (a) pont szerinti terméket kapunk fehér por formájában, o.p.: 271 °C (bomlik).
Elemanalízis a CnH9Cl2N3O6S . toH2O képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 33,98; 2,64; 10,50;
számított: 33,77; 2,58; 10,74.
»··· ·» ’··5 .**· ·**
.......
(b) (R) -N- (Karboxi-metil) -N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid és (S)-N-(karboxi-metil) -N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (14. reakcióvázlat)
25,48 g (0, 078 mól) kinint 300 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 30 g (0,078 mól) (a) lépés szerinti (RS)-N- (karboxi-metil) -N- (1, 4-dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid 2,1 liter etanollal készült oldatához visszafolyató hűtő alatt. A szuszpenziót fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón szűrjük, és a szilárd anyagot etanollal mossuk, így 23,2 g (41,3 %) (S) térszerkezetű (b) pont szerinti vegyületet kapunk kininsó formában.
[a]25D = -125,7 (c=0,07, MeOH).
A szűrletet kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd egy óra múlva leszűrjük, így 19,1 g (34 %) (R) térszerkezetű (b) pont szerinti terméket kapunk kininsó formában.
[a]25D = -98,7° (c=0,15, MeOH).
A kininsót önmagában 1,3 liter vízben szuszpendáltatjuk és erős kevertetés mellett 22 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, szűrés után (a) és (b) pont szerinti vegyületeket kapunk. 9,8 g (95 %) (R) térszerkezetű vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: >218 °C (bomlik).
[a]25D = +19,4° (c=0,18, MeOH).
,·>*. ··*·
Elemanalízis a C11H9CI2N3O6S .toH2O képletre
C (%) H (%)
talált: 33,51; 2,32;
számított: 33,77; 2,58;
N (%)
10,46;
10,74.
11,9 g (95 %) (S) térszerkezetű helyettesített vegyületet kapunk fehér por formájában.
(c) (R)-N-(1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamid (15. reakcióvázlat)
20,34 g (0,053 mól) (b) lépés szerinti (R)-N-(karboxi-metil)-N-(1,4-dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid és 266 ml metanol elegyét hidrogénkloridgázzal telítjük, és 18 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 300 ml metanollal szuszpendáljuk. Fél óra kevertetés után a szilárd anyagot kiszűrjük, így 17,5 g (83 %) (c) pont szerinti vegyületet kapunk egyetlen atropizomer formájában, o.p.: 290 °C (bomlik).
[a]25D = -1,7° (c=0,12, MeOH).
XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 3, 1 (3H, s) , 3,75 (3H, s) ,
4,5 (IH, d), 4,85 (IH, d), 7,35 (IH, s), 10,8 (IH, széles s) ,
12,2 (IH, széles s).
m/z (termospray): 396 (MH)+.
···· « · * ··· ··· • · · (d) (R)-N-(1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid (16. reakcióvázlat)
39,4 ml (39,4 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk 1 mólos tetrahidrofurán oldatban 9,75 g (24,6 mmól) (c) lépés szerinti (R)-N-(1, 4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamid 590 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, jégfürdővel 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Negyed óra múlva további 2,4 ml (2,46 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és az elegyet további fél órán át keverjük, majd 60 ml tetrahidrofuránban 20 ml metanolt adunk hozzá.
Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát és 2M sósav-oldat között megosztjuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, melynek során CH2C12 : 10 % AcOH-t tartalmazó MeOH 100:0—>95:5 gradiens elúciót alkalmazunk, így 6,0 g (66 %) cím szerinti terméket kapunk egyetlen atropizomer formájában, o.p.: 293-294 °C.
[a]25D = +49,0 (c=0,l, 1M vizes nátrium-hidroxid-oldat) .
Elemanalízis a CnHnCl2N3O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 35,89; 2, 83; 11,42;
számított: 35, 88; 3,01; 11,41 .
·· ···· · · · · · · · ·
•........
(e) (S) -N- (1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin—5-il) -N- (metoxi-karbonil-metil) -metánszulfonamid (17. reakcióvázlat)
A fenti alcím szerinti vegyületet a (b) pont szerinti (S) -N-karboxi-metil-N- (1, 4-dihidro-6,7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamidból állítjuk elő a (c) pont szerinti eljárással, fehér szilárd anyagot kapunk 78 %-os kitermeléssel .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,30 (3H, s) , 3,75 (3H, s), 4,32 (IH, d), 4,85 (IH, d) , 7,35 (IH, s) , 10,85 (IH, s) , 12, 60 (IH, s) .
m/z (termospray) : 396 (MH+) .
(f) (S)- (1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid (18. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet az (e) pont szerinti (S)-N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il) -N- (metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamidból állítjuk elő a (d) pont szerinti eljárással, fehér szilárd anyagot kaptunk 60 %-os kitermeléssel, o.p.: >300 °C.
[a]25D - -45,0 (c=0,l, 1 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldat).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,21 (5H, m) , 3,65 (IH, m) , 4,03 (IH, m) , 6,02 (IH, széles s), 7,32 (IH, s), 11,00 (IH, széles s), 12,12 (IH, széles s). m/z (termospray): 369 (MH+) .
• ·
81. PÉLDA (RS), (RS)-N-(1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(l-metoxi-karbonil-etil)-metánszulfonamid (19. reakcióvázlat) g (2,53 mmól) 79. példa szerinti N-(1-karboxi-etil)-N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il) -metánszulfonamidot 100 ml metanolban hidrogénklorid-gázzal telítünk és szobahőmérsékleten kevertetünk 24 órán át, majd 60 °C-on 8 órán át. A szilárd anyagot kiszűrjük és 431 mg (42 %) cím szerinti vegyületet kapunk a diasztereomerek keveréke formájában.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,70 (3H, d), 3,17 (3H,
s), 3,77 (3H, s), 4,75 (1H, q), 7,39 (1H, s), 11,46 (1H, s) ,
12,20 (1H, s) .
m/z (termospray): 413, 415 (MNH?).
82. PÉLDA (RS) , (RS) -N- (1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il) -N- [1- (Ν' -metil-karbamoil) -etil] -metánszulfonamid (20. reakcióvázlat)
110 mg (0,27 mmól) 81. példa szerinti N-(1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il) -N- (1-metoxi-karbonil-etil) -metánszulfonamidot és 6 ml metil-amint 33 %-os etanolos oldatban zárt edényben 100 °C-on tartjuk 5 órán át, majd lehűtjük és 400 ml 2 mól/1 sósav-oldathoz adjuk. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, 1 mól/1 nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és 2 mól/1 sósav-oldatban kicsapjuk, majd szűrjük,
így 63 mg (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk a diaszte
reoizomerek keveréke formájában, o.p.: 250 °C (bomlik).
Elemanalízis a C13H14CI2N4O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 37,98; 3,37; 13,19;
számított: 37, 66; 3,55; 13,51.
83. PÉLDA
Ν-(1,4-Dihidro-7-klór-6-fluor-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid (21. reakcióvázlat) (a) 25. előállítási példa szerinti N-(7-Klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamidot a 17.(a) példa szerinti eljárással N-(7-klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil) -metánszulfonamiddá alakítunk át. Fehér szilárd anyagot kapunk 91 %-os kitermeléssel, o.p.: 209-210 °C.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,18 (3H, s) , 3,32 (1H, m) ,
3,50 (1H, m), 3,74 (2H, m) , 4,08 (1H, m) , 4,14 (3H, s) , 4,20 (3H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
m/z (termospray) : 380 (MH+) .
(b) Az (a) lépés szerinti N-(7-klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil) -metánszulfonamidot a 17.(b) példa szerinti eljárással N-(1,4-dihidro-7-klór-6-fluor-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il) -N-(2-hidroxi-etil)-metán-szulfonamiddá alakítjuk át. Fehér szilárd anyagot kapunk 86 %-os kitermeléssel, o.p: 298-300 °C.
• ·
Elemanalizis a C11H11CIFN3O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 37,44; 3,00; 11,79;
számított: 37,56; 3,15; 11,95.
84. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6-klór-7-fluor-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid (22. reakcióvázlat) (a) A 26. előállítási példa szerinti N-(6-klór-7-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamidot a 17(a) példa szerinti eljárással átalakítunk N-(6-klór-7-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamiddá. Fehér port kapunk 68 %-os kitermeléssel.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ= 3,26 (3H, s), 3,50-4,10 (4H, m), 4,16 (3H, s), 4,20 (3H, s) , 7,60 (IH, d, J=10Hz) .
m/z (termospray) : 380, 382 (MH+) .
(b) Az (a) lépés szerinti N-(6-klór-7-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamidot a 17(b) példa szerinti eljárással N-(1,4-dihidro-6-klór-7-fluor-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamiddá alakítjuk át. Fehér port kapunk 75 %-os kitermeléssel, o.p.: 290-291 °C.
• · · ·
Elemanalízis a C11H11CIFN3O5S képletre
C (%) H (%)
talált: 37,62; 3,10;
számított: 37,56; 3,15;
N (%)
11,88;
11,95.
85. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-amino-etil) -metánszulfonamid (23. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet 40 mg 27. előállítási példa szerinti (0,101 mmól) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-amino-etil)-metánszulfonamidból állítjuk elő a 7(b) példában ismertetett eljárással, így 18 mg (48 %) fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: >300 °C.
Elemanalízis a CiiH12C12N4O4S .HCI. 2/5H20.1/1OCH2C12 képletre :
C (%) H (%) N (%)
talált: 31,85; 3,74; 13,15;
számított: 31,79; 3,36; 13,36.
86. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-ftálimido-etil)-metánszulfonamid (24. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 85. példa szerinti eljárással állítjuk elő 150 mg (0,285 mmól) 27(a) előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-ftálimido-etil)-metánszulfonamidból, így 131 mg (92 %) fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: >300 °C.
• ·
.......
XH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 = 3,25 (3H, s) , 3,70-3,82 (2H, ra), 3,91-4,07 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,80 (4H, s), 11,09 (1H, s), 12,15 (1H, s).
m/z (termospray) : 497 (MH+) .
87. PÉLDA
N- (1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-klnoxalin-5-il) -N-[2-(Ν' -trifluor-metánszulfonil)-amino-etil]-metánszulfonamid (25. reakcióvázlat) (a) 50 mg (0,126 mmól) 27. előállítási példa szerinti
N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-amino-etil)-metánszulfonamid 1,5 ml diklór-metános oldatához -78 °C-on nitrogénatmoszférában cseppenként 13 μΐ (8 mg, 0,139 mmól) trietil-amint, majd 23 μΐ (39 mg, 0,139 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd szobahőmérsékletre engedjük melegedni. Ezután az elegyet vízzel, telített nátrium-dikarbonát-oldattal, majd sósvízzel mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk, így 50 mg (75 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N-[2-(Ν'-trifluor-metánszulfonil)-amino-etil]-metánszulfonamidot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,20 (3H, s), 3,20-3, 30 (1H, m) , 3, 52-3, 62 (1H, m) , 3,86-3, 96 (1H, m) , 4,04-4,17 (1H, m) ,
4,18 (3H, s), 4,23 (3H, s) , 8,00 (1H, s) .
m/z (termospray): 527 (MH+) .
• ·
........
(b) A cím szerinti vegyületet a 7 (b) példa szerinti eljárással állítjuk elő (a) lépés szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-[2-(N’-trifluor-metánszulfonil) -amino-etil] -metánszulfonamidból, így 60 %-os kitermeléssel szilárd anyagot kapunk, o.p.: 203,8-207,7 °C.
Elemanalízis a C12H11CI2N4O6CI2F3.H20.3/10Et2O képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 29,13; 2,77; 9,96;
számított: 29,39; 2,99; 10,38.
88. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-[2-(metil-amino-karbonil)-amino-etil] -metánszulfonamid (26.
reakcióvázlat) (a) 50 mg (0,127 mmól) 27. előállítási példa szerinti
N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N-(2-amino-etil) -metánszulfonamid 2 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 8,2 μΐ (8,0 mg, 0,14 mmól) metil-izocianátot adunk. 30 perc múlva az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 52 mg (91 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N-[2-(metil-amino-karbonil)-amino-etil]-metánszulfonamidot kapunk halványsárga hab formájában.
^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 2,74 (3H, d, J=2 Hz), 3,18 (3H, s), 3,36 (2H, m) , 3,92 (2H, m) , 4,15 (3H, s) , 4,17 (3H,
s), 4,2 (1H, széles s), 5,14 (1H, széles s), 7,96 (1H, s).
m/z (termospray) : 452 (MH+) .
(b) A cím szerinti vegyületet a 7(b) példa szerinti eljárással állítjuk elő (a) lépés szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N- ([2- (metil-amino-karbonil) -amino-etil]-metánszulfonamidból, így 60 %-os kitermeléssel halványsárga habot kapunk.
Elemanalízis a C13H15CI2N5O5CI2S.2toH2O képletre:
C (%) talált: 32,90;
számított: 33,27;
H (%) N (%)
3,90; 14,50;
4,30; 14,92.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 2,43 s), 3,59-3, 65 (2H, m) , 3,75-3, 86 (2H, m) , (IH, s), 12,11 (IH, s).
(3H, s), 3,21 (3H,
7,40 (IH, s), 10,60
89. PÉLDA
N-(1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N- (5-tetrazolil-metil)-amino-etil]-metánszulfonamid (27. reakcióvázlat) (a) 1,00 g (2,84 mmól) 3. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid és
0,47 g (3,41 mmól) kálium-karbonát 50 ml acetonnal készült oldatához visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában 233 μΐ (279 mg, 3,69 mmól) klór-acetonitrilt adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miután lehűlt, 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiá57 • « · val tisztítjuk, először 0-100 % etil-acetát-hexán, majd 5 % metanol-diklór-metán eluenst alkalmazunk. 600 mg (54 %) N-(6, 7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(ciano-metil)-metánszulfonamidot kapunk nyers fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,31 (3H, s) , 4,07 (3H,
S), 4, 08 (3H, s) , 4,84 (1H, d, J=19Hz), 5,10 (1H, d, J=19
Hz) , 8,11 (1H, s) .
(b) 100 mg (0,256 mmól) N-(6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-
-kinoxalin-5-il)-N-(ciano-metil)-metánszulfonamid és 170 mg (512 mmól) tributil-ón-azid (Synthesis, 1976, 329) 10 ml toluollal készült elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, diklór-metánt, majd 90:10:1 diklór-metán:metanol:ammónia gradiens elúciót alkalmazunk. 78 mg (70 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(5-tetrazolil-metil)-metánszulfonamidot kapunk nyers fehér szilárd anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,30 (3H, s) , 4,14 (3H, s) ,
4,18 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=16 Hz), 5,31 (1H, d, J=16 Hz),
7,99 (1H, s) .
m/z (termospray) : 434 (MH+) .
(c) A cím szerinti vegyületet a 7(b) példa szerinti eljárással állítjuk elő N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(5-tetrazolil-metil)-metánszulfonamidból, azonban éter helyett vízzel dörgöljük el, 66 % fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: >300 °C.
Elemanalízis a CuH9N7O4C12S . 1/10 dioxánra
C (%) H (%)
talált: 32,79; 2,15;
számított: 32,99; 2,38;
N (%)
23,25;
23,62.
90. PÉLDA (1,4-Dihidro-6,7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metil-metil-szulfon (28. reakcióvázlat) mg (0,228 mmól) 29. előállítási példa szerinti (6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metil-metil-szulfon), ml 2 mól/1 sósavoldat és 3 ml dioxán elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk, így 58 mg (79 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: >300 °C.
Elemanalízis a Ci0H8N2O4C12S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 37,35; 2, 35; 8,44;
számított: 37,17; 2,50; 8, 67.
91. PÉLDA (1,4-Dihidro-6,7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metil-etil-szulfon (29. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 30. előállítási példa szerinti (6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metil-etil·»· ·
-szulfonból állítjuk elő a 90. példa szerinti eljárással, 65 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: >300 °c.
Elemanalízis a C11H1ON2O4CI2S képletre:
C (%) H (%) N (%) S (%)
talált: 39,21; 2,99; 8,25; 9,70;
számított: 39,18; 2,99; 8,31; 9, 51.
92. PÉLDA (1, 4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il) -metil-benzil-szulfon (30. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 31. előállítási példa szerinti (6, 7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -metil-benzil-szulfonból a 90. példa szerinti eljárással állítjuk elő, 92 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.:
>300 °C.
Elemanalízis a Ci6Hi2N2O4Cl2S 0,2 dioxánra:
C (%) H (%) N (%)
talált: 48,30; 3,12; 6, 65;
számított: 48,40; 3,29; 6, 72.
93. PÉLDA
1- (1,4-Dihidro-6, 7-diklór-2, 3-dioxo-kinoxalin-5-il) -3-butenil-metil-szulfon (31. reakcióvázlat) (a) 50 mg (0,142 mmól) 29. előállítási példa szerinti (6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metil-metil-szulfon és 41 μΐ (40 mg, 0,285 mmól) diallil-karbonát 0,8 ml vízmen·«» · • V »1·· ·:·· ’·· ·· ί
A, *
tes tetrahidrofuránnal készült oldatát egy kanülön keresztül
7,4 mg (0, 007 mmól) trisz (dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0).kloroform adduktum és 11,3 mg (0,028 mmól) 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán 0,6 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az oldatot 5 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűlni hagyjuk, majd diklór-metánnal hígítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, 3:1 hexán:etil-acetát eluenst alkalmazunk, így 29 mg (52 %) 1-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-3-butenil-metil-szulfont kapunk fehér hab formában, mely a diasztereoizomerek kb. 20:1 arányú keveréke (XHNMR spektroszkópiával meghatározva).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = (fő diasztereoizomer csak) :
2,93 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,84 (1H, m) , 4,16 (3H, s), 4,25
(3H, s), 5,00 (2H, m) , 5,45 (1H, m), 5,60 (1H, m) , 7,96 (1H,
s) . m/z (termospray) : 391 (MH+) .
(b) 27 mg (0,069 mmól) (a) lépés szerinti l-(6,7-di-
klór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-3-butenil-metil-szulfon 0,5 ml 2 mól/1 sósavoldat és 1 ml dioxán elegyét 90 °C-on tartjuk 15 órán át, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel és egy pár csepp metanollal ultrahangozzuk és a keletkező fehér szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 17 mg (68 %) cím r 61 ........
V »
szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, o.p.: 270, 5-272 °C.
Elemanalízis a C13H12N2CI2O4S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 42, 98; 3,35; 7,45;
számított: 42,99; 3,33; 7, 71.
94. PÉLDA
1-(1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-3-hidroxi-propil-metil-szulfon (32. reakcióvázlat) (a) 50 mg (0,128 mmól) 93(a) példa szerinti l-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-3-butenil-metil-szulfon
1,3 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatán -78 °C-on ózont buborékoltatunk át kék szín kifejlődéséig. Az elegyet 5 percig kevertetjük, ezután oxigént majd nitrogént áramoltatunk át rajta. Az elegyhez 1,3 ml metanolt adunk és hagyjuk, hogy beálljon az egyensúly -78 °C-on, majd két részletben 12 mg (0,319 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 5 percen át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, ezután 20 ml 2 mól/1 sósavoldatba öntjük, és 2x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat 20 ml sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, 1:1 hexán:etil-acetát eluenst alkalmazunk, így 35,6 mg (70 %) l-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-3-hidroxi-propil-metil-szulfont kapunk fehér hab formájában.
·· · 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,96 (3H, s), 3,05 (2H, m) ,
3,51 (1H, m), 3,87 (IH, m), 4,15 (3H, s), 4,22 (3H, s) , 5,18 (IH, dd, J=6,8 Hz), 7,98 (IH, s) .
m/z (termospray): 395 (MH+) .
(b) 32,4 mg (0,082 mmól) (a) lépés szerinti 1-(6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -3-hidroxi-propil-metil-szulfon, 0,5 ml 2 mól/1 sósavoldat és 1 ml dioxán elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel ultrahangozzuk, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk, így 24,7 mg (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk halvány sárga szilárd anyag formájában, o.p.: 267-269 °C.
Elemanalízis a C12H12N2CI2O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 39,12; 3,21; 7,81;
számított: 39,25; 3,29; 7, 63.
95. PÉLDA
1-(1,4-Dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-4-hidroxi-butil-metil-szulfon (33. reakcióvázlat)
1,07 ml (0,537 mmól) 0,5 mól/1 9-bór-biciklo-[3.3.1]nonán tetrahidrofurános oldatát adjuk 200 mg (0,511 mmól) 93 (a) példa szerinti 1-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-3-butenil-metil-szulfon kevertetett oldatához szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az elegyet 20 órán át kevertetjük, majd 119 mg (1,58 mmól) trimetil-amin-N-oxidot *
«ΐ ·>
adunk hozzá részletekben. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 percig refluxhőmérsékleten kevertetjük, ezután lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (1:1 hexán:etil-acetát eleggyel, majd tiszta etil-acetáttal eluáljuk. 120 mg (57 %) 1-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-4-hidroxi-butil-metil-szulfont kapunk a diasztereoizomerek keveréke formájában (meghatározva 1HNMR spektroszkópiával).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = (fő diasztereoizomer csak) : 1,29 (1H, m) , 1,40 (1H, m) , 2,66 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,26 (1H, m), 3,65 (2H, m) , 4,15 (3H, s), 4,22 (3H, s) , 5,42 (1H, dd, J=6,8 Hz), 7,98 (1H, s) .
m/z (termospray) : 409 (MH+) .
(b) A cím szerinti vegyületet 92 mg (0, 225 mmól) (a) lépés szerinti 1-(6, 7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-4-hidroxi-butil-metil-szulfonból állítjuk elő a 94(b) példánál ismertetett eljárással, éter, metanol és diizopropil-éter elegyével ultrahangozzuk, így 43 mg (53 %) halvány szürke szilárd anyagot kapunk, o.p.: 306-307,5 °C (egyetlen nem azonosított diasztereoizomer ^NMR spektroszkópiával meghatározva) .
Elemanalízis a C13H14CI2N2O5S képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 41,06; 3,76; 7,26;
számított: 40, 96; 3,70; 7, 35.
fc 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 1,15 (1H, m), 1,32 (1H,
m), 2,20 (1H, m), 2,37 (1H, m), 3,30 (5H, nem fedett, m),
5,32 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 7,38 (1H, s), 10,31 (1H, s), 12,12
(1H, S) .
96. PÉLDA
Az (a) biológiai vizsgálatnál megadott módon határozzuk meg a fenti példák szerinti vegyületek kötődését az NMDA receptor glicin helyeihez, 50 nmól/l-nél kisebb IC50 értéket kapunk az 1., 8., 17., 29., 40., 56., 70. és 80(b) példa első vegyülete és 80 (d) példa szerinti vegyület esetén.
A SZINTETIKUS KÖZTITERMÉKEK ELŐÁLLÍTÁSA
1. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-Amino-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin (34. reakcióvázlat) (a) 84 g (0,34 mól) 6,7-diklór-l, 4-dihidro-5-nitrokinoxalin-2,3-dion (WO-A-94/00124 számú nemzetközi bejelentés
1. példa), 840 ml tionil-klorid és 0,5 ml dimetil-formamid keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson betöményitjük. 300 ml etil-acetátot adunk hozzá, melyet csökkentett nyomáson eltávolítunk, ezután petroléterrel megismételjük a műveletet (forr. pont: 100-120 °C) . A visszamaradó anyagot petroléterből (forr. pont: 100-120 °C) átkristályosítjuk, így 78 g (73 %) 2,3,6,7-tetraklór-5-nitrokinoxalint kapunk világos sárga szilárd anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 8, 6 (1H, s) .
(b) 346,3 g (1,54 mól) ón(II)klorid-dihidrátot adunk
96,2 g (0,31 mól) (a) lépés szerinti termék 1,8 liter etil-acetéttal készült oldatához. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és óvatosan vizes telített nátrium-bikarbonát oldat feleslegére öntjük. Az elegyet Celite (védjegy) szűrőn keresztül szűrjük, és etil-acetáttal alaposan mossuk. A szűrt anyagot további etil-acetáttal kezeljük és a szilárd anyagot leszűrjük. Az etil-acetát oldatokat összeöntjük és magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 73,4 g (84 %) 5-amino-2,3,6,7-tetraklór-kinoxalint kapunk sárga szilárd anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 5,45 (2H, széles s) , 7,47 (1H, s) .
m/z (termospray) : 385 (MH+) .
(c) 274 ml (1,28 mól) 25 %-os nátrium-metoxid metanolos oldatát adjuk 72,4 g (0,256 mól) 5-amino-2, 3, 6,7-tetraklór-kinoxalin 1 liter vízmentes metanollal készült szuszpenziójához, és a keletkező keveréket 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot 8 liter össztérfogatú víz és etil-acetát keverék között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljtuk. A nyers terméket metanollal eldörgölve tisztítjuk, majd 2 liter diklór-metánban feloldjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így
55,0 g (79 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,13 (3H, s) , 4,14 (3H, s) , 5,07 (2H, széles s), 7,26 (IH, s).
m/z (termospray) : 274 (MH+) .
2. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-Amino-2,3-dimetoxi-6,7-dimetil-kinoxalin (35. reakcióvázlat) (a) 10,0 g (52,6 mmól) 1,4-dihidro-6,7-dimetil-kinoxalin-2,3-diont [J. Liebigs Ann. Chem., 754-761 (1982)] adunk perc alatt részletekben 100 ml 1,42 gcm3 sűrűségű koncentrált salétromsavhoz 0 °C-on. 5 perc után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 20 °C-on kevertetjük 7 órán át, szükség esetén hűtést használunk. Az oldatot jeges vízre öntjük, a keletkező szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban 75 °C-on szárítjuk, így 7,44 g (60 %) 1,4-dihidro-6,7-dimetil-5-nitro-kinoxalin-2,3-diont kapunk halvány sárga szi-
lárd anyag formájában, o.p.: 280-290 °C (bomlik) [dimetil-
-formamid/vizből].
XH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ = 2, 08 (3H, s), 2,25 (3H,
s), 7,06 (IH, s), 11,70 (IH, széles s) , 12,06 (IH, széles s).
vmax (KBr) : 3185, 1703, 1533, 1400 , 1355 cm-1.
m/z (termospray): 253 (MNH?) .
(b) 7,44 g (31,6 mmól) (a) lépés szerinti 1, 4-dihidro-
-6,7-dimetil-5-nitro-kinoxalin-2,3-dion, 69,2 ml (0,949 mól) tionil-klorid és 0,25 ml (3,16 mmól) dimetil-formamid elegyét ··· · órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és erős kevertetés mellett 15 perc alatt fokozatosan 1,2 liter jég és víz keverékébe öntjük. A keletkező csapadékot szűrjük és 80 °C-on vákuumba szárítjuk, így 8,34 g (97 %) 2,3-diklór-6,7-dimetil-5-nitro-kinoxalint kapunk halvány narancssárga szilárd anyag formájában, o.p.: 133-134 °C.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 2,38 (3H, s), 2,54 (3H
S), 8,12 (1H, s).
vmax (KBr): 1537, 1388, 1377, 1269, 1163 cm1.
m/z (termospray) : 289 (MNH/) •
(c) 8,33 g (30,6 mmól) (b) lépés szerinti 2,3-diklór·
-6,7-dimetil-5-nitro-kinoxalin és 34,54 g (153 mmól) ón-klorid-dihidrát 300 ml etil-acetáttal készült elegyét 11 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. További 13,82 g (61,2 mmól) ón-klorid-dihidrátot adunk az elegyhez, és 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 500 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 200 ml vizes nátrium-bikarbonát-oldathoz adjuk és szűrjük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal alaposan mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és 3x100 ml telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk metanol/diklór-metán gradiens elúciót alkalmazunk, így 6,15 g (83 %) 5-amino-2,3-diklór-6,7-dimetil-kinoxalint kapunk narancssárga szilárd anyag formájában, o.p.: 178-180 °C.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 2,38 (3H, s) , 2,54 (3H, s) , 8,12 (1H, s) .
• · ·
Vmax (KBr): 3475, 1613, 1267, 1178 cm'1.
m/z (termospray): 242 (MNH/) .
(d) 6,15 g (25,4 mmól) (c) lépés szerinti 5-amino-2,3-diklór-6,7-dimetil-kinoxalin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 12 perc alatt kevertetés közben nitrogénatmoszférában 0 °C-on 13,9 ml (61 mmól) 25 %-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 20 percig, majd szobahőmérsékleten 72 órán át kevertetjük. Az elegyet 750 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 2x250 ml vízzel, és 250 ml sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepárolj tűk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/diklór-metán gradiens elúciót alkalmazunk, így 4,55 g (77 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.:
166-167 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 2,32 (3H, s) , 2,35 (3H, s) ,
4,14 (3H, s), 4,15 (3H, s) , 5,06 (2H, széles s) , 7,06 (IH,
S) .
(KBr): 3540, 2950, 1600, 1535, 1395, 1335, 1240 cm'1.
m/z (termospray) : 234 (MH+) .
3. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N- (6, 7-Diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -metánszulfonamid (36. reakcióvázlat) (a) 10,0 g (36,5 mmól) 1. előállítási példa szerinti 5-amino-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin 31,8 g (183 mmól) metánszulfonsav-anhidrid és 14,8 ml (183 mmól) piridin 150 ml • · · » vízmentes diklór-metánnal készült elegyét 20 °C-on 16 órán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 5 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. 10 perc kevertetés után az oldatot etil-acetát és 2M sósavoldat között megosztjuk. Az összeöntött szerves oldatokat telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/diklór-metán gradiens elúciót alkalmazunk, így 12,3 g (78 %) 6,7-diklór-5-di(metánszulfonil)-amino-2,3-dimetoxi-kinoxalint kapunk nyers fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 240-244 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,62 (6H, s), 4,16 (3H, s) , 4, 18 (3H, s) , 8,02 (1H, s) .
m/z (termospray) : 430, 432 (MH+) .
(b) 12,28 g (28,6 mmól) (a) lépés szerinti 6,7-diklór-5-di (metánszulfonil)-amino-2,3-dimetoxi-kinoxalin szuszpenziójához 145 ml (145 mmól) 1 mól/1 vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. A keletkező narancsszínű oldatot 2 mól/1 sósavoldattal (pH3) kezeljük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, és vákuumban 80 °C-on szárítjuk, 8,46 g (84 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.:
225-227 °C.
^-NMR (300 MHz, CDMC13) δ = 3,42 (3H, s) , 4,15 (3H, s) ,
4,20 (3H, s), 7,15 (1H, széles s) , 8,02 (1H, s) .
·· m/z termospray) : 352 (MH+) .
4. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6, 7-Diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-etánszulfonamid (37. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 3(a) és 3(b) előállítási példa szerinti eljárással állítjuk elő, etán-szulfonsav-anhidridből [J. Am. Chem. Soc. 76, 1222 (1954) ] és 5-amino-6, 7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalinból, így halvány sárga szilárd anyagot kapunk 47 %-os kitermeléssel, o.p.: 174-176 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 3,56 (2H, q, J=7 Hz), 4,13 (3H, s), 4,20 (3H, s), 6,97 (1H, széles s) , 7,85 (1H, s) .
m/z (termospray) : 366 (MH+) .
Ebben az esetben a 3. előállítási példa (a) lépése szerinti eljárás eredményeképpen termékek keverékét kapjuk, amelyeket a 3. előállítási példa (b) lépése szerint reagáltatunk.
5. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-benzolszulfonamid (38. reakcióvázlat)
548 mg (2,0 mmól) 1. előállítási példa szerinti 5-amino-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin, 1,28 ml (10 mmól) benzolszulfonil-klorid és 0,8 ml (10 mmól) piridin 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyét 100 órán át refluxhőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet etil-acetát/víz elegyére öntjük, és a keletkező fehér szilárd anyagot ki71 • · szűrjük, vízzel, etil-acetáttal, majd éterrel mossuk, és 80 °C-on vákuumban szárítjuk, így 250 mg (30 %) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 292-293 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ = 3,53 (3H, s) , 4,02 (3H, s), 7,48 (2H, J=8 Hz), 7,63 (3H, m) , 8,00 (IH, s) , 10,22 (IH, széles s) .
m/z (termospray) : 414 (MH+) .
6. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(2,3-dimetoxi-6,7-dimetil-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (39. reakcióvázlat) mg 2. előállítási példa szerinti (0,214 mmól) 5-amino-2,3-dimetoxi-6,7-dimetil-kinoxalin 187 mg (1,07 mmól) metánszulfonsav-anhidrid és 87 ml (1,07 mmól) piridin 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét 20 °C-on 2,7 órán át kevertetjük. 0,3 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet további 40 percen át kevertetjük. Ezután az elegyet 15 ml etil-acetát és 5 ml 2 mól/1 sósav-oldat között megosztjuk. A szerves oldatot 5 ml telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 63 mg (94 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 219 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,46 (3H, s) , 2,55 (3H, s) ,
2,87 (3H, s), 4,16 (6H, s), 7,00 (IH, széles ), 7,57 (IH, s).
(KBr) : 3545, 1480, 1160 cm1.
m/z (termospray) : 312 (MH+) .
Elemanalízis a C13H17N3SO4 képletre:
·»·· ·· • ·
C (%) talált: 50,02;
számított: 50,15;
7. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
72
H (%) N (%)
5, 48; 13,35;
5,50; 13,50;
S (%)
10,51;
10,30.
Ν-(2, 3-Dimetoxi-6,7-dimetil-kinoxalin-5-il) -etánszulfonamid (40. reakcióvázlat) mg 2. előállítási példa szerinti (0,214 mmól) 5-amíno-2,3-dimetoxi-6,7-dimetil-kinoxalin, 138 mg (1,07 mmól) etánszulfonil-klorid és 87 μΐ (1,07 mmól) piridin 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét 20 °C-on 3,5 órán át kevertetjük. További 138 mg (1,07 mmól) etánszulfonil-kloridot és 87 ml (1,07 mmól) piridint adunk hozzá, és az elegyet további 4 órán át kevertetjük, majd 0,6 ml vizet adunk az elegyhez, és további 40 percen át kevertetjük. Ezután az elegyet 15 ml etil-acetát és 5 ml 2 mól/1 sósavoldat között megosztjuk, a szerves oldatot 5 ml vízzel, és 5 ml telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 67 mg (96 %) cím szerinti vegyületet kapunk szalmasárga színű szilárd anyag formájában, o.p.: 201-203 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,54 (3H, s) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,15 (3H, s) , 4,16 (3H, s), 6,96 (1H, széles s) , 7,56 (1H, s) .
vMX (KBr): 3250, 2940, 1480, 1323, 1239, 1157 cm'1.
m/z (termospray) : 326 (MH+) .
Elemanalízis a C13H17N3SO4 képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 51,88; 6,02; 12,43;
számított: 51,79; 6,01; 12,41.
8. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6,7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-oxopropil)-metánszulfonamid (41. reakcióvázlat)
702 mg (2,0 mmól) 3. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 20 °C-on kevertetés közben 246 mg (2,2 mmól) kálium-t-butoxidot adunk. Ezután 175 ml (2,2 mmól) klór-acetont adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át kevertetjük, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot 1 mól/1 vizes nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott fehér anyagot éterrel eldörgöljük, szűrjük és szárítjuk, 720 mg (88 %) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 247-248 °C.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,23 (3H, s) , 3,42 (3H, s) , 4,17 (3H, s), 4,23 (3H, s) , 4,45 (IH, d, J=18 Hz), 4,74 (IH, d, J=18 Hz) , 7,95 (IH, s) .
m/z (termospray) : 408 (ΜΗ*) .
»·· • 9
9. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA (RS)-N-(6, 7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N- (2-hidroxi-propil)-metánszulfonamid (42. reakcióváz1at)
204 mg (0,5 mmól) 8. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-oxo-propil)-metánszulfonamid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 20 °C-on kevertetés mellett cseppenként 1,0 ml (1,0 mmól) 1,0 mól/1 diklór-metános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. 4 óra múlva 2 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 15 percen át kevertetjük, majd Árbocéi (Védjegy) szűrőn át szűrjük. A kiszűrt anyagot diklór-metánnal mossuk, a szűrletet nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk hexán/éter gradiens elúciót alkalmazunk, így 182 mg (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 176-177 °C.
Elemanalízis a CuHnC^NsOsS képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 40,67; 4,07; 10,06;
számított: 40, 99; 4,18; 10,24.
10. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N- (6,7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-metánszulfonamid (43. reakcióvázlat)
143 mg (0,35 mmól) 8. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-oxo-propil)-metánszulfonamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában 5 °C-on cseppenként hozzáadunk 1,4 ml (1,4 mmól) 1 mól/1 di-n-butil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és 5 órán át kevertetjük. 1 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot víz és etil-acetát (3 adag) között megosztjuk, az összeöntött extraktumokat nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/éter gradiens elúciót alkalmazunk, így 105 mg (75 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 160 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 0,97 (3H, s), 1,30 (3H, s) , 3,22 (3H, s), 3,56 (1H, s) , 3,79 (1H, d, J=15 Hz), 3,96 (1H, d, J=15 Hz), 4,14 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,96 (1H, s).
m/z (termospray) 424 (MH+) .
··♦ ·
.. .... .··. .· • - · ··· ··* · • · · ..· · ** » ···· ·· ··
11. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6,7-Dibróm-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (44. reakcióvázlat) (a) 1,4-Dihidro-6,7-dibróm-5-nitro-kinoxalin-2,3-diont (lásd WO-A-94/00124 számú nemzetközi szabadalmi leírás, 33. példa) 6,7-dibróm-2,3-diklór-5-nitro-kinoxalinná alakítunk át az 1 (a) előállítási példa szerinti eljárással. A terméket nyers fehér szilárd anyag formájában kapjuk 72 %-os kitermeléssel, o.p.: 126-128 °C (hexánból).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 8,50 (IH, s) .
(b) A fenti (a) lépés szerint előállított köztiterméket 5-amino-6,7-dibróm-2,3-diklór-kinoxalinná alakítjuk át az 1(b) előállítási példa szerinti eljárással. A terméket sárga szilárd anyag formájában kapjuk 61 %-os kitermeléssel, o.p.: 108-110 °C (flash kromatográfiával való tisztítás után).
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 5,55 (2H, széles s), 7,68 (IH, s) .
(c) A fenti (b) lépés szerint előállított köztiterméket 5-amino-6,7-dibróm-2,3-dimetoxi-kinoxalinná alakítjuk az l(c) előállítási példa szerinti eljárással. A terméket sárga szilárd anyag formájában kapjuk 59 %-os kitermeléssel, o.p.: 148-150 °C (flash kromatográfiával való tisztítás után).
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,13 (6H, s) , 5,20 (2H, széles s), 7,51 (IH, s).
m/z (termospray) : 364 (MH+) .
·*« ··
ΊΊ (d) A fenti (c) lépés szerinti köztiterméket a 3(a) előállítási példa szerinti eljárással 6,7-dibróm-5-di(metánszulfonil)-amino-2,3-dimetoxi-kinoxalinná alakítjuk (85 %-os kitermeléssel), halvány sárga szilárd anyagot kapunk, o.p.: 204-206 °C (flash kromatográfiával való tisztítás után).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,61 (6H, s) , 4,15 (3H, s) ,
4,19 (3H, s) , 8,20 (IH, s) .
m/z (termospray) : 520 (MH+) .
(e) A fenti (d) lépés szerinti köztiterméket N-(6,7-dibróm-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamiddá alakítjuk át a 3 (b) előállítási példa szerinti eljárással. A kapott termék halvány sárga színű szilárd anyag (86 %-os kitermelés), o.p.: 186-187 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3, 45 (3H, S), 4,16 (3H, s) ,
4,21 (3H, s), 7,08 (IH, széles s), 8,09 (IH, s).
m/z (termospray): 442 (MH+) .
12. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(2, 3-Dimetoxi-6,7-dimetil-kinoxalin-5-il)-trifluor-metánszulfonamid (45. reakcióvázlat)
170 mg (0,73 mmól) 2. előállítási példa szerinti 5-amino-2,3-dimetoxi-6,7-dimetil-kinoxalin és 112 ml (0,81 mmól) trietil-amin 15 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához nitrogénatmoszférában -50 °C-on cseppenként 126 ml (0,75 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk. Az elegyet 2 órán át -30 °C-on kevertetjük, majd vízre öntjük, • »· · »· és három részletben diklór-metánnal extraháljuk. A terméket ezután a diklór-metánból 1 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes fázist 2 mól/1 sósavoldat feleslegével megsavanyítjuk, és a terméket diklór-metánnal három részben extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 260 mg (98 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 2,44 (3H, s) , 2,49 (3H, s) ,
4,14 (3H, s), 4,15 (3H, s) , 7,13 (IH, széles s) , 7,61 (IH,
s) .
m/z (termospray) : 366 (MH*J .
13. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6-Klór-7-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid és N-(7-klór-6-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (46. reakcióvázlat) (a) 1,2-Diamino-4-klór-5-etil-benzol
2,62 g (13,1 mmól) 5-klór-4-etil-2-nitro-anilin (a Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals-től beszerezve), 14,7 g (65,3 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát és 130 ml etil-acetát elegyét 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és 500 ml 1 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldat és 500 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes réteget 250 ml etil-acetáttal extraháljuk és az összeöntött szerves oldatokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,70 g (>100 %) fehér szilárd ··♦· anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül használunk fel.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,63 (2H, q, J=7 Hz), 3,30 (4H, széles s), 6,57 (1H, s), 6,70 (1H, s) .
(b) 1, 4-Dihidro-6-klór-7-etil-kinoxalin-2,3-dion
2,70 g (kb. 13 mmól) (a) lépés szerinti 1,2-diamino-4-klór-5-etil-benzol 1,65 g (18,3 mmól) oxálsav és 66 ml 4 mól/1 sósav oldat elegyét 4,6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a keletkezett szürke szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot 50 °C-on vákuumban szárítjuk, így 2,34 g (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.: >315 °C.
Elemanalízis a C10H9CIN2O2 képletre:
C (%) H <%) N (%)
talált: 53,60; 3,87; 12,40;
számított: 53,47; 4,04; 12,47.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ = 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 2, 66
(2H, q, J=7 Hz), 7,05 (1H, S), 7,14 (1H, S), 11,78 (1H,
széles s), 11,82 (1H, széles s) .
(c) 1,4-Dihiro-6-klór-7-etil-5-nitro-kinoxalin-2, 3-dion és 1,4-dihidro-7-klór-6-etil-5-nitro-kinoxalin-2,3-dion
2,34 g (10,4 mmól) (b) lépés szerinti 1,4-dihidro-6-klór-7-etil-kinoxalin-2,3-diont erős kevertetés mellett 10 perc alatt szobahőmérsékleten kis adagokban 20 ml koncentrált salétromsavhoz adjuk. Az elegyet ezután 12 órán át 40 °C-on • ·ό ·
tartjuk, majd lehűtjük, és jeges vízre öntjük. A keletkezett sárga szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 2,55 g (91 %) cím szerinti vegyületkeveréket kapunk (1,7:1 arányban).
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,09-1,19 (3H, m) , 2,56 (1,3H, q, J=7 Hz), 2,71 (0,7H, q, J=7 Hz), 7,19 (0,4H, s) ,
7,29 (0,6H, s), 11,95-12,15 (2H, széles m) .
m/z (termospray) 287 (MNH/) .
(d) 2,3,7-Triklór-6-etil-5-nitro-kinoxalin és 2,3,6-triklór-7-etil-5-nitro-kinoxalin
2,75 g (11 mmól) fenti (c) lépés szerinti kinoxalin-származék, 28,6 ml (0,305 mól) tionil-klorid és 85 μΐ (1,0 mmól) N,N-dimetil-formamid elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogénatmoszférában. Az oldatot lehűtjük, és óvatosan cseppenként 600 ml kevertetett jeges vízhez adjuk. Egy óra múlva a kivált bézs színű szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 2,26 g (67 %) cím szerinti vegyületkeveréket kapunk. A keveréket flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán:diklór-metán = 3:1 eluálószert alkalmazunk, a két izomer kis mennyiségét izoláljuk és felhasználjuk a vegyületek vizsgálatához.
Az első izomer olvadáspontja: 106-109 °C.
Elemanalízis a C10H6CI3N3O2 képletre:
C (%)
H (%)
N (%) talált:
39,21;
1,99
13,71;
számított:
39,18;
1,97
13,71 •i ·♦·· 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,41 (3H, t, J=7 Hz), 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 8,02 (1H, s).
m/z (termospray) : 323 (MH+) .
A második izomer olvadáspontja: 88-92 °C.
Elemanalízis a C10H6CI3N3O2 képletre:
C (%) H (%) N (%) talált: 39,06; 1,87; 13,85.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,35 (3H, t, J=8 Hz), 2,98 (2H, q, J=8 Hz), 8,19 (1H, s) .
m/z (termospray) : 323 (MH+) .
(e) 5-Amino-2,3,7-triklór-6-etil-kinoxalin és 5-amino-2, 3,6-triklór-7-etil-kinoxalin
200 mg (0,652 mmól) fenti (d) lépés szerinti kinoxalinszármazék, 1,03 g (4,57 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát és
6,5 ml etil-acetát elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 25 ml 10 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk.
A vizes réteget 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az összeöntött szerves oldatokat 2x25 ml 10 %-os vizes nátrium-karbonáttal, majd 25 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 174 mg (91 %) narancsszínű szilárd anyagot kapunk, mely a cím szerinti vegyületek 1:1 arányú keveréke .
··· · ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,25 (1,5H, t, J=8 Hz), 1,37 (1,5H, t, J=8 Hz), 2, 84-2, 98 (2H, m) , 5,05 (IH, széles s),
5,28 (IH, széles s), 7,22 (0,5H, s), 7,43 (0,5H, s) .
(f) 5-Amino-6-klór-7-etil-2, 3-dimetoxi-kinoxalin és 5-amino-7-klór-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalin
169 mg (0,611 mmól) fenti (e) lépés szerinti triklór-kinoxalin-származékok és 6 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 0 °C-on kevertetés mellett 0,84 ml (1,47 mmól) 25 %-os metanolos nátrium-metoxid oldattal kezeljük. 3,5 óra múlva az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, 2x10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát 19:1 eluenst alkalmazunk, két frakciót kapunk.
Elsőként 42 mg (26 %) 5-amino-6-klór-7-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalint kapunk fehér szilárd anyag formájában.
'‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,32 (3H, t, J=8 Hz), 2,87 (2H, q, J=7 Hz), 4,18 (6H, s) , 4,90 (2H, széles s), 7,08 (IH,
s) .
Másodikként 57 mg (35 %) 5-amino-7-klór-6-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalint kapunk halvány szürke szilárd anyag formájában.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 2,84 (2H, q, J=7 Hz), 4,12 (3H, s) , 4,14 (3H, s) , 4,70 (2H, széles
s), 7,22 (IH, s).
• · (g) N-(6-Klór-7-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metáns zulfonamid
207 mg (0,77 mmól) 5-amino-6-klór-7-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalin és 305 mg (3,85 mmól) vízmentes piridin 7,7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten kevertetés közben 671 mg (3,85 mmól) metánszulfonsav-anhidridet adunk. 72 óra múlva 3 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet további 60 percig kevertetjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és 50 ml 2 mól/1 sósav oldattal, 50 ml vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 206 mg (77 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 2,893,00 (2H, m), 3,39 (3H, s) , 4,16 (3H, s), 4,19 (3H, s) , 7,01 (1H, s), 7,60 (1H, s) .
m/z (termospray) : 346 (MH+) .
(h) N-(7-Klór-6-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid
5-Amino-7-klór-6-etil-2,3-dimetoxi-kinoxalint a fenti (g) lépés szerinti eljárással metán-szulfonamid-származékká alakítjuk át. A terméket 47 %-os kitermeléssel kapjuk.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,25 (3H, t, J=8 Hz), 3,00 (3H, s), 3,28 (2H, q, J=7 Hz), 4,17 (3H, s) , 4,27 (3H, s) ,
6,87 (1H, s) , 7,83 (1H, s) .
m/z (termospray) : 346 (MH+) .
14. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6-Klór-2,3-dlmetoxi-7-metil-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid és N-(7-klór-2,3-dimetoxi-6-metil-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (47. reakcióvázlat)
Az alábbi vegyületeket a 13. előállítási példa szerinti
6-klór-7-etil- és 7-klór-6-etil-származékokhoz hasonló módon állítjuk elő.
1,4-Dihidro-6-klór-7-metil-kinoxalin-2,3-diont állítunk elő 1,2-diamino-4-klór-5-metil-benzolból (Maybridge Chemicals-től beszerezve) sötét szürke szilárd anyag formájában, o.p.: >330 °C.
Elemanalízis a C9H7CIN2O2 képletre:
C (%) H (%) N (%)
talált: 51,58; 2,98; 13,27;
számított: 51,32; 3,35; 13,30.
1,4-Dihidro-6-klór-7-metil-5-nitro-kinoxalin-2,3-dion és 1,4-dihidro-7-klór-6-metil-6-nitro-kinoxalin-2,3-dion 1:2 arányú keverékét állítjuk elő sárga szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 2,23 (2H, s) , 2,35 (IH, s) ,
7,19 (0,3H, s), 7,30 (0,7H, s), 11,9-12,25 (2H, széles m) .
2,3,7-Triklór-6-metil-5-nitro-kinoxalint és 2, 3, 6-triklór-7-metil-5-nitrokinoxalint állítunk elő szalmasárga színű por formájában. Ezek vizsgálati célú elkülönítése nehézsé• · · gekbe ütközik. Flash kromatográfiával, hexán/diklór-metán elúciót alkalmazva elsőként a 6-metil-7-klór-izomert kapjuk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 164-165 °C.
Elemanalízis a C9H4CI3N3O2 képletre:
C (%) H (%)
talált: 36, 76; 1,37;
számított: 36,96; 1,38;
N (%)
14,43;
14,37.
A második eluált izomer a 7-metil-6-klór-származék, melyet szalmasárga színű szilárd anyag formájában kapjuk, o.p.: 121-122 °C.
Elemanalízis a C9H4CI3N3O2
C (%) talált: 39,78;
számított: 39,80;
0,22 hexánra:
H (%) N (%)
2,02; 13,23;
13,49.
és 5-aminobarna szilárd
2,29;
5-Amino-2,3,7-triklór-6-metil-kinoxalint
-2,3,6-triklór-7-metil-kinoxalint állítunk elő anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,41 (2H, s) , 2,55 (1H, s) , 5,03 (1,3H, széles s), 5,08 (0,7H, széles s), 7,23 (0,3H, s),
7, 44 (0,7H, s) .
5-Amino-7-klór-2,3-dimetoxi-6-metil-kinoxalint és 5-amino-6-klór-2,3-dimetoxi-7-metil-kinoxalint választunk el ismételt szilikagél oszlopkromatográfiával, hexán/etil-acetát=l:l, majd diklór-metán eluenst alkalmazunk.
86 • · · · · ···· ·· · ·
Az elsőként eluált anyag a 6-klór- 7-metil-izomer,
melyet nyers fehér szilárd anyag formájában kapunk, o.p.
169-170 °C.
Elemanalízis a C11H12CIN3O2.0,15 hexánra:
C (%) H (%) N (%)
talált: 53,80; 5,16; 16,18;
számított: 53,61; 5,33; 15,76.
A másodikként eluált anyag a 7-klór- 6-metil-izomer,
melyet narancsszínű szilárd anyag formájában kapunk, o.p.:
181-182 °C.
Elemanalízis a C11H12CIN3O2.0, 05 hexánra:
C (%) H (%) N (%)
talált: 52,55; 4,72; 16,61;
számított: 52,61; 4,96; 16, 29.
N-(6-Klór-2,3-dimetoxi- -7-metil-kinoxalin- -5-il)-metán-
szulfonamidot állítunk elő fehér szilárd anyag formájában, o.p. : 198 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,58 (3H, s) , 3,38 (3H, s),
4,15 (3H, s), 4,18 (3H, s) , 7,00 (IH, széles s) , 7,60 (IH,
s) .
m/z (termospray) : 332 (MH*) .
vmax (KBr): 3230, 2950, 1480 és 1150 cm1.
N- (7-Klór-2,3-dimetoxi-7-metil-kinoxalin-5-il) -metánszulfonamidot állítunk elő fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 228-229 °C.
Elemanalízis a Ci2Hi4C1N3O4S képletre talált számított
C (%)
43,51
43,44
H (%)
3,98
4,25
N (%)
12, 60
12, 60
15. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4-Hidroxi-metil-2-(trifenil-metil)-1, 2, 3-triazol (48 . reakcióvázlat) (a) 234 mg (7,80 mmól) nátrium-hidridet tartalmazó 80 %-os olajos diszperzió 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához kevertetés közben 1,00 g (7,09 mmól) metil-1H-1,2,3-triazol-4-karboxilátot [J. Org. Chem. 41, 1041 (1976)] adunk nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. 20 perc elteltével a keveréket 0 °C-ra hűtjük és 2,17 g (7,80 mmól) tritil-kloridot adunk hozzá. A keveréket további 4 órán át 0 °C-on kevertetjük. 100 ml vizet adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó keveréket 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, a szilárd anyagot flash kromatográfiával szilikagéien tisztítjuk, melyhez 5-30 % etil-acetát hexán eluenst alkalmazunk.
Az elsőként eluált terméket metil-1-(trifenil-metil) -1, 2, 3-triazol-4-karboxilátként azonosítjuk, melyből 600 mg-ot (21 %) kapunk fehér szilárd anyag formájában.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,92 (3H, s), 7,11 (6H, m) , 7,32 (9H, m) 8,15 (IH, s).
A másodikként eluált terméket metil-2-(trifenil-metil)-1,2,3-triazol-4-karboxilátként azonosítjuk, melyből 500 mg-ot (18 %) kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,94 (3H, s), 7,11 (6H, m) , 7,36 (9H, m) 8,02 (IH, s).
(b) 500 mg (1,38 mmól) (a) lépés szerinti metil-2-(trifenil-metil)-1,2,3-triazol-4-karboxilát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on kevertetés mellett nitrogénatmoszférában cseppenként 1,04 ml (1,04 mmól)
1M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid oldatot adunk. A keveréket 0 °C-on egy órán át kevertetjük, majd 2 ml vizet, 4 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, ezután további ml vizet adunk hozzá. A keletkezett szuszpenziót Árbocéi szűrőn szűrjük, és a szűrletet magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 150 ml diklór-metán és 150 ml víz között megosztjuk. A diklór-metán réteget 600 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 401 mg (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,05 (IH, t, J=7 Hz), 4,81 (2H, d, J=7 Hz), 7,12 (6H, m, , 7,35 (9H, m), 7,47 (IH, s).
···· ·· ·· · *
16. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4-Hidroxi-metil-5-metil-l-(trifenil-metil)-imidazol (49. reakcióvázlat) (a) 900 mg (30 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid olajos diszperziót adunk kis adagokban 5 perc alatt 3,85 g (25 mmól) 4-metil-imidazol-5-karboxilát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához kevertetés közben szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. 10 perc elteltével egy adagban 8,36 g (30 mmól) tritil-kloridot adunk hozzá. Egy óra múlva 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 200 ml vízzel mossuk. A mosóiét 2x75 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az összeöntött szerves oldatokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát gradiens elúciót alkalmazunk, így 1,01 g (10 %) 5-metil-l-(trifenil-metil)-imidazol-4-karboxilátot kapunk fehér anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 1,38 (3H, t, J=6 Hz), 1,83 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=6 Hz), 7,14 (6H, m) , 7,35 (10H, m) .
(b) 7,65 ml (7,65 mmól) 1M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridet adunk cseppenként 1,01 g (2,55 mmól) etil-5-metil-l-(trifenil-metil)-imidazol-4-karboxilát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához kevertetés közben nitrogénatmoszférában 0 °C-on 1 perc alatt. 30 perc múlva óvatosan 300 μΐ vizet, majd 300 μΐ 1 mól/1 vizes nátrium-hidroxidot és 900 μΐ vizet adunk hozzá. A szuszpenziót Árbocéi szűrőn szűrjük, és a kiszűrt anyagot « ·
2x30 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék anyagot 50 ml forró metanolban oldjuk. 200 ml diklór-metánt és vízmentes magnézium-szulfátot adtunk hozzá, és a keveréket Árbocéi szűrőn szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 325 mg (36 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,47 (3H, s) , 4,05 (2H, s) ,
7,14 (6H, m), 7,35 (10H, m).
17. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4-Hidroxi-metil-l-(trifenil-metil)-pirazol (50. reakcióvázlat) (a) 1,50 g (10,7 mmól) etil-lH-pirazol-4-karboxilátot adunk részletekben 353 mg (11,8 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid olajos diszperzió 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához kevertetés közben nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. 20 perc elteltével a keveréket 0 °C-ra hűtjük, és 3,28 g (11,8 mmól) tritil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 0 °C-on 4 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket 3 órára 50 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük, és további 321 mg (10,7 mmól) nátrium-hidridet, majd 1,0 g (3,59 mmól) tritil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 2 órán át 50 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson be91 • · · · • · · •·· ··· pároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát gradiens elúciót alkalmazunk, így 2,273 g (56 %) 1-(trifenil-metil)-pirazol-4-karboxilátot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 7,13 (6H, m) , 7,32 (9H, m) , 7,94 (1H, s) ,
8,02 (1H, s) .
(b) 4,45 ml (4,45 mmól) ÍM tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid oldatot adunk cseppenként 2,27 g (5,93 mmól) etil-1-(trifenil-metil)-pirazol-4-karboxilát 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához kevertetés közben nitrogénatmoszférában 0 °C-on. Egy óra múlva a keverékhez fokozatosan 3 ml vizet, majd 3 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxidot és ismét 6 ml vizet adunk. A keveréket
Árbocéi szűrőn szűrjük és a szűrletet magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,746 g (86 %) 4-hidroxi-metil-l-(trifenil-metil)-pirazolt kapunk fehér szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,43 (1H, széles S) , 4,35 (2H, s), 7,16 (6H, m), 7,26 (9H, m) , 7,37 (1H, s) , 7,68 (1H,
s) .
18. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-Hidroxi-metil-l-(trifenil-metil)-1,2, 4-triazol (51.
reakcióvázlat)
1,13 ml (8,08 mmól) trietil-amint adunk 400 mg (4,04 mmól) 3-hidroxi-metil-lH-l,2,4-triazol [J. Am. Chem. Soc.,
77, 1538 (1955)] 8 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0 °C-on. Ezután 1,24 g (4,44 mmól) tritil-klorid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket 75 ml víz és 75 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,547 g (>100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,77 (2H, s) , 7,13 (6H, m) , 7,32 (9H, m) , 7, 95 (1H, s) .
19. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-Hidroxi-metil-l- (trifenil-metil) -pirazol (52. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet 3-(hidroxi-metil)-lH-pirazol [J. Am. Chem. Soc. 71, 3996 (1949)], tritil-kloridból és trimetil-aminból állítjuk elő a fenti 18. előállítási példa szerinti eljárással. A nyers terméket flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát gradiens elúciót alkalmazunk, így 1,428 g (60 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,14 (1H, t, J=5 Hz), 4,67 (2H, dd, J=2 és 5 Hz), 6,22 (1H, d, J=2 Hz), 7,16 (6H, m) ,
7,30 (10H, m).
m/z (termospray) : 341 (MH+) .
20. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N- (3-Amino-6-klór-7-trifluor-inetil-2-inetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (53. reakcióvázlat) (a) 1,2-Diamino-4-klór-5-trifluor-metil-benzol
51,0 g (293 mmól) nátrium-ditionit 700 ml vízzel készült oldatát adjuk 23,5 g (97,7 mmól) 5-klór-4-trifluor-metil-2-nitro-anilin [Khim Geterotsikl Soedin, 1136 (1976)] és 51,0 g kálium-bikarbonát 700 ml metanollal készült elegyéhez szobahőmérsékleten kevertetés közben. 30 perc múlva az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot diklór-metán és víz között megosztjuk. Az összeöntött szerves extraktumokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 13,3 g (65 %) narancsszínű szilárd anyagot kapunk.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,37 (2H, széles s) , 3,70 (2H, széles s), 6,78 (IH, s), 6,98 (IH, s).
(b) 1,4-Dihidro-6-kIór-7-trifluor-metil-kinoxalin-2,3dion
13,4 g (63,6 mmól) 1,2-diamino-4-klór-5-trifuor-metil-benzol és 100 ml dietil-oxalát keverékét nitrogénatmoszférában kevertetés mellett 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a keletkező szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel alaposan mossuk, így 14,5 g (86 %) halvány narancsszínű terméket kaptunk.
• ·
Elemanalízis a C9H4CIF3N2O2 képletre
C (%)
H (%)
N (%) talált:
40,93;
1,35;
10,43;
számított:
40,85;
1,52;
10,59.
(c) 1, 4-Dihidro-6-klór-7-trif luor-metil-5-nitro-kinoxalin-2,3-dion és 1,4-dihidro-7-klór-6-trifluor-metil-5-nitro-kinoxalin-2,3-dion
14,06 g (53,1 mmól) (b) lépés szerinti 1,4-dihidro-6-klór-7-trifluor-metil-kinoxalin-2, 3-diont adunk részletekben 100 ml füstölgő salétromsavhoz kevertetés közben 0 °C-on. A hozzáadás befejeződése után az elegyet 30 perc alatt 20 °G-ra engedjük felmelegedni, és a keletkezett oldatot jeges vízre öntjük, a kicsapódó szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, 15,06 g (92 %) halvány narancsszínű szilárd anyagot kapunk, mely az izomerek 2:1 arányú keveréke.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,42 (IH, kisebb s) , 7,62 (IH nagyobb, s), 12,33 (IH nagyobb, IH kisebb, széles s) ,
12,51 (IH nagyobb, IH kisebb, széles s) .
(d) 2, 3, 6-Triklór-7-trifluor-metil-5-nitro-kinoxalin és 2, 3, 7-triklór-6-trifluor-metil-5-nitro-kinoxalin
14,7 g (47,5 mmól) fenti (c) lépés szerinti kinoxalin-dion-származékok keveréke 140 ml tionil-klorid és 1,4 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és cseppenként jeges vízhez adjuk. A keletkező szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk, és az oldatot egy rész telített vizes nátrium-bi• ««· ·· karbonáttal és két rész vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 17,9 g (100 %) sárga olajat kapunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 8,33 (1H kisebb, s) , 8,58 (1H nagyobb, s).
(e) 6-Klór-7-trifluor-metil-2, 3-dimetoxi-5-nitro-kinoxalin és 7-klór-6-trifluor-metil-2, 3-dimetoxi-5-nitro-kinoxalin
0,95 g (31,7 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid olajos diszperziót részletekben hozzáadunk 5,0 g (14,4 mmól) fenti (d) lépés szerinti triklór-kinoxalinok keverékének 125 ml vízmentes metanollal készült oldatához kevertetés közben szobahőmérsékleten. 18 óra múlva az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk, és a keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk, így 4,4 g (90 %) fehér szilárd anyagot kapunk az izomerek 2:1 arányú keveréke formájában.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,10 (3H kisebb, s) , 4,15 (3H nagyobb, s) , 4,20 (3H nagyobb, 3H kisebb, s), 8,00 (1H kisebb, s), 8,25 (1H nagyobb, s) .
(f) 3-Amino-6-klór-7-trif luor-metil-2-metoxi-5-nitro-kinoxalin és 3-amino-7-klór-6-trifluor-metil-2-metoxi-5-nitro-kinoxalin
0,5 g (1,5 mmól) fenti (e) lépés szerinti dimetoxi-kinoxalin-izomerkeveréket és 7 ml telített metanolos ammóniát *««* ·« *· • · · · · · * · ·«« *·« « « · · · ··· · ·· ·« · ··« ·
100 °C-on zárt edényben 4 órán át melegítünk. Az elegyet lehűtjük, vízre öntjük és három részletben etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A reakciót hasonló mennyiségekkel megismételjük, és a kapott nyers termékeket flash kromatográfiával tisztítjuk hexán/etil-acetát = 3:1 eluenst alkalmazva.
Elsőként eluált anyag 590 mg (61 %) 6-klór-7-trifluor-metil-izomer, melyet nyers fehér szilárd anyag formájában kapunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 4,08 (3H, s) , 7,88 (1H, széles s), 8,08 (1H, s), 8,43 (1H, széles s).
Másodikként eluált anyag 205 mg (21 %) 7-klór-6-trifluor-metil-izomer, melyet nyers fehér szilárd anyag formájában kapunk.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,12 (3H, s) , 5,65 (2H, széles s), 7,80 (1H, s).
(g) 3,5-Diamino-6-klór-7-trifluor-metil-2-metoxi-kinoxalin
0,55 g (1,7 mmól) 3-amino-6-klór-7-trifluor-metil-2-metoxi-5-nitro-kinoxalin 25 ml etanollal készült oldatához, mely 55 mg 10 %-os szuszpendált ruténium-szenet tartalmaz nitrogénatmoszférában refluxhőmérsékleten kevertetés mellett 0,34 ml (7,0 mmól) hidrazin-hidrátot adunk. 20 perc múlva további 0,17 ml (3,4 mmól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és ··· ··* az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet Árbocéi szűrőn szűrjük és a kiszűrt anyagot etanollal és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,50 g (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk nyers fehér szilárd anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) 8 = 4,13 (3H, s) , 5,08 (2H, széles s), 5,30 (2H, széles s), 7,47 (1H, s).
(h) N-(3-Amino-6-klór-7-trifluor-metil-2-metoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid
0,48 g (1,64 mmól) 3,5-diamino-6-klór-2-metoxi-7-trifluor-metil-kinoxalin és 1,34 ml (16,6 mmól) piridin vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten kevertetés mellett 2,9 g (16,6 mmól) metánszulfonsav-anhidridet adunk. 18 óra múlva az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk, és a terméket etil-acetáttal három részletben extraháljuk. Az összeöntött szerves oldatokat 2 mól/1 sósav oldattal, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,9 g sárga szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot 20 ml etanolos 25 %-os etil-amin oldattal szuszpendáljuk 50 °C-on 2 órán át. A keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és etil-acetát és 2 mól/1 sósav oldat között megosztjuk. Az extraktumokat ·» ···« ·* magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, melynek során diklór-metánnal, majd diklór-metán/metanol 99:1 arányú elegyével, végül diklór-metán/metanol 98:2 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és etil-acetátban oldjuk és 2 mól/1 sósav oldattal extraháljuk. A savas oldatot telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal bázisossá tesszük (pH8), és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és betöményítjük, így 0,25 g (41 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ = 3,29 (3H, s) , 4,07 (3H,
s), 7,70 (2H, széles s), 7,90 (1H, s), 9,35 (1H, s).
m/z (termospray) : 371 (MH+) .
21. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6, 7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(metoxi-karbonil-metil)-metánszulfonamid (54. reakcióvázlat)
3,0 g (9,4 mmól) 3. előállítási példa szerinti N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid 70 ml acetonnal készült szuszpenziójához keverés közben 1,60 g (11,2 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. A keveréket 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és 1,8 ml (18,7 mmól) metil-bróm-acetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután 2x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmen·· «··· ·· ·-·· *· » · s, i 1 « • *·· ··* · • · · 1 · · · ·«·· «· ** * tesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát gradiens elúciót alkalmazunk. 3,177 g (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 3,44 (3H, s) , 3,71 (3H, s),
4,14 (3H, s), 4,20 (3H, s), 4,37 (1H, d, J=18 Hz), 4,71 (1H, d, J=18 Hz), 7,95 (1H, s).
m/z (termospray) : 424 (MH+) .
22. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6,7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N-[(6-metoxi-piridin-2-il)-metil]-metánszulfonamid (55. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 21. előállítási példa szerinti eljárással állítjuk elő, metil-bróm-acetát helyett
2-(bróm-metil)-6-metoxi-piridint használunk [lásd Synth. Commun., 24, 1367 (1994)]. 299 mg (84 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,38 (3H, s) , 3,68 (3H, s) , 4,07 (3H, s), 4,15 (3H, s) , 4,85 (1H, d J=14 Hz), 4,99 (1H, d, J=14 Hz), 6,58 (1H, d, J=8 Hz), 6,73 (1H, d, J=7 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8 és 7 Hz), 7,92 (1H, s).
100
23. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(6,7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(1-metoxikarbonil-etil)-metánszulfonamid (56. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a fenti 21. előállítási példa szerinti eljárással állítjuk elő, metil-bróm-acetát helyett metil-2-bróm-propanoátot alkalmazunk. A kapott termék a két diasztereoizomer keveréke, melyet flash kromatográfiával választunk el, hexán/etil-acetát gradiens elúciót alkalmazunk.
Az elsőként kapott izomer 1,456 g (57 %) fehér szilárd anyag, Rf: 0,63, hexán/etil-acetát = 1:1.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,11 (3H, d, J=7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,10 (IH, q, J=7 Hz) , 7,96 (IH, s) .
m/z (termospray) : 438 (MHr) .
A másodikként kapott izomer 0,75 g (29 %) fehér szilárd anyag, Rf: 0,45, hexán/etil-acetát = 1:1.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,26 (3H, d, J=7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,21 (3H, s), 4,98 (IH, q, J=7 Hz) , 7, 97 (IH, s) .
m/z (termospray) : 438 (MH+) .
24. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-Amino-7-klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin és 5-amino-6-klór-7-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin (57. reakcióvázlat) (a) 0,200 g (0,93 mmól) 17. példa és W094/00124 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti 1,4-Dihidro-6-klór-7-fluor-kinoxalin-2,3-diont adunk részletekben szobahőmér101 • · sékleten 5 ml 1,5 g.cm'3 sűrűségű füstölgő salétromsavhoz. 30 perc múlva 50 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk, így 0,095 g (39 %) halvány narancsszínű terméket kapunk, mely 1,4-dihidro-6-klór-7-fluor-5-nitro-kinoxalin-2,3-dion és 1,4-dihidro-7-klór-6-fluor-5-nitro-kinoxalin-2, 3-dion 6:1 arányú keveréke.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,24 (1H nagyobb, d, J=10 Hz), 7,39 (1H kisebb, d, J=8 Hz), 12,17 (1H nagyobb, 1H kisebb, széles s), 12,29 (1H nagyobb, 1H kisebb, széles s) .
m/z (termospray): 277, 279 (MNH4 +) .
(b) A fenti (a) lépés szerint előállított köztitermékek keverékét az 1 (a) példában ismertetett eljárással 2,3,6-triklór-7-fluor-5-nitro-kinoxalin és 2,3, 7-triklór-6-fluor-5-nitro-kinoxalin 6:1 arányú keverékévé alakítjuk át. A termékek keverékét 92 %-os kitermeléssel kapjuk halvány sárga szilárd anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7,90 (1H nagyobb, d, J=10 Hz), 8,28 (1H kisebb, d, J=8 Hz).
(c) A fenti (d) lépés szerinti köztitermékek keverékét az 1(b) előállítási példa szerinti eljárással 5-amino-2,3,6-triklór-7-fluor-kinoxalin és 5-amino-2,3,7-triklór-6-fluorkinoxalin 6:1 arányú keverékévé alakítjuk át. A keverék terméket 100 %-os kitermeléssel kapjuk sárga szilárd anyag formájában.
102 XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,92 (2H kisebb, széles s) ,
5,45 (2H nagyobb, széles s), 7,08 (1H nagyobb, d, J=10 Hz),
7,38 (1H kisebb d, J=8 Hz).
m/z (termospray) : 267 (MH+) .
(d) A fenti (c) lépés szerinti köztitermékek keverékét az 1 (c) előállítási példa szerinti eljárással 5-amino-6-klór-7-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin és 5-amino-7-klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin keverékévé alakítjuk át. A termékek keverékét flash kromatográfiával választjuk el, toluollal eluáljuk, így 5-amino-6-klór-7-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalint kapunk 27 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 199-200 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,15 (6H, s) , 5,04 (2H, széles s), 6,90 (1H, d, J=10Hz).
m/z (termospray) : 258, 260 (MH+) .
5-Amino-7-klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalint kapunk 6 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában, o.p.:
198-199 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4, 14 (3H, s) , 4,18 (3H, s) , 4,62 (2H, széles s), 7,40 (1H, d, J=8 Hz).
m/z (termospray) : 258 260 (MH+) .
103
25. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(7-Klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid (58. reakcióvázlat)
0,274 g (1,06 mmól) 24. előállítási példa szerinti 5-amino-7-klór-6-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalin 15 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához kevertetés mellett szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,55 g (3,16 mmól) metánszulfonsav-anhidridet és 255 μΐ (3,15 mmól) piridint adunk. A keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, szárazra pároljuk, és 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 5,3 ml (5,3 mmól) 1 mól/1 nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd 1,5 órán át 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 2 mól/1 sósavoldattal pH2-re savanyítjuk, majd bepároljuk, és víz és diklór-metán között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves oldatokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük és betöményítjük, halvány sárga szilárd anyagot kapunk, melyet 30 ml tetrahidrofuránnal szuszpendálunk, és 5 °C-on 5,3 ml (5,3 mmól) mól/1 nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 2 mól/1 sósavoldattal pH2-re savanyítjuk, kis térfogatra betöményítjük, vízzel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vízzel és hideg dietil-éterrel mossuk, 0,32 g (90 %) fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: 227-228 °C.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,12 (3H, s) , 4,04 (3H,
s), 4,12 (3H, s), 7,90 (1H, d, J=8 Hz), 9,50 (1H, s) .
• · ·· ··· · • · · · · · · • · ·«···· · 104 ·:·· ··’ ’ *’ : m/z (termospray): 336, 338 (ΜΗ+) .
26. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N- (6-Klór-7-fluor-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -metánszulfonamid (59. reakcióvázlat)
A 24. előállítási példa szerinti 5-amino-6-klór-7-fluor-2,3-dimetoxi-kinoxalint a 25. előállítási példában megadott eljárással N-(6-klór-7-fluor-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamiddá alakítunk át. A terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk, kitermelés: 30 %.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,16 (3H, s) , 4,04 (3H,
s), 4,12 (3H, s), 7,72 (IH, d, J=10 Hz), 9,60 (IH, s).
m/z (termospray) : 336, 338 (MH+) .
27. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N- (6, 7-Diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -N- (2-aminoetil) -metánszulfonamid (60. reakcióvázlat) (a) 2,00 g (5,68 mmól) 3. előállítási példa szerinti N- (6, 7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il) -metánszulfonamid és
1,88 g (13,63 mmól) kálium-karbonát 100 ml acetonnal készült oldatához nitrogénatmoszférában refluxhőmérsékleten 1,73 g (6,81 mmól) N-(2-bróm-etil)-ftálimidet adunk. 48 óra múlva további 1,73 g (6,81 mmól) N-(2-bróm-etil)-ftálimidet adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt további 18 órán át forraljuk. Az elegy lehűtése után csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk. A keletkező oldatot 1 N nátrium-hidroxid oldattal kétszer mossuk, vízzel és sóoldattal és magnézium-szulfáton vízmente105 sítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán:etil-acetát eluenst alkalmazunk. 2,55 g (85 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-ftálimido-etil)-metánszulfonamidot kapunk halvány sárga szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 3,25 (3H, s), 3,64 (2H, t,
J=8 Hz), 3,90-4,02 (2H, m) , 4,12 (3H, s), 4,17 (3H, s) ,
7, 65-7,80 (3H, m) , 7,82-7,92 (2H, m) .
m/z (termospray) : 525 (MH+) .
(b) 2,00 g (3,81 mmól) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-ftálimido-etil)-metánszulfonamid 38 ml diklór-metánnal készült oldatához egy gumi válaszfallal ellátott nitrogénnel töltött lombikban 1,77 ml (19,03 mmól) 33 %-os metil-amin MDS (gyárilag metil-alkohollal denaturált szesz) oldatot adunk. Az elegyet 72 órán át kevertetjük, majd további 1,77 ml (19,03 mmól) 33 %-os metil-amin MDS oldatot adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk és 10 %-os vizes citromsav oldattal kétszer extraháljuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, így 996 mg (49 %) N-(6, 7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-Ν-[Ν’-/(2-metil-amino-karbonil)-benzoil/-amino-etil] -metánszulfonamidot kapunk szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,92 (3H, d, J=5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,45-3,62 (2H, m) , 3,97 (3H, s) , 3,98-4,10 (2H, m) ,
4,13 (3H, s), 6,60 (1H, széles d) , 7,44 (1H, m) , 7,60 (1H,
m) , 7,72 (1H, m), 7,83 (1H, m) , 7,95 (1H, s) .
106 • · • · ·
m/z (termospray) : 556 (MH+) .
(c) 283 mg (0,531 mmól) N- (6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-Ν-[Ν’-(/2-metil-amino-karbonil/-benzoil)-amino-etil]-metánszulfonamid 5 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként 26 μΐ (26 mg, 0,531 mmól) hidrazin-hidrátot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1 ml metanolt adunk hozzá és a refluxálást 18 órán át folytatjuk. Az elegy lehűtése után csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban feloldjuk, és 10 %-os citromsav oldattal extraháljuk. A vizes réteget szilárd kálium-karbonáttal pH8 értékre állítottuk be, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 138 mg (66 %) N-(6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-N-(2-amino-etil)-metánszulfonamidot kapunk halvány sárga szilárd anyag formájában.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2, 70-2, 88 (2H, m) , 3,11 (3H, s), 3,79 (2H, t, J=8 Hz), 4,17 (3H, s) , 4,20 (3H, s) , 7,95 (IH, s) .
m/z (termospray) : 395 (MH+) .
28. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-Bróm-etil-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin (61. reakcióvázlat) (a) 103 g (0,46 mól) 2,4,5-triklór-nitrobenzol [Jpn.
Kokai Tokyo Koho JP 81, 169, 651 (1980)] és 79 ml (0,55 mól) terc-butil-klór-acetát 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal
107 készített oldatát cseppenként 30 perc alatt 128 g (1,14 mól) kálium-terc-butoxid 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk keverés mellett nitrogénatmoszférában, közben a hőmérsékletet -40 °C-on tartjuk. Az anyag teljes mennyiségének hozzáadása után a keletkezett sötétkék oldatot további 30 percig kevertetjük. Az elegyet 2 liter 0,5 mól/1 sósav oldatba öntjük, és a terméket 2,5 liter és 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves oldatokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, 200 g 70-200 m-es és egy 800 g-os szilikagélre pároljuk, szilikagél kromatográfiás oszlop tetejére helyezzük és a terméket hexán/etil-acetát gradiens alkalmazásával eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk, sárgaszínű szilárd anyagot kapunk, melyet hexánnal eldörgölünk, így 91,8 g (59 %) terc-butil-2-nitro-3, 5, 6-triklór-fenil-acetátot kapunk fehér anyag formájában.
Elemanalízis a C12H12CI3NO4 képletre:
C (%) H (%) N (%) talált: 42,32; 3,50; 4,03;
számított: 42,32; 3,55; 4,11.
^-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 1,42 (9H, s) , 3,73 (2H, s) , 7, 60 (IH, s) .
m/z (termospray): 357 (MNH/).
(b) 123 g (0,361 mól) (a) lépés szerinti terc-butil-2-nitro-3,5,6-triklór-fenil-acetát, és 300 ml telített vizes ammóniaoldat 360 ml 2-metoxi-etanolban készült elegyét autó108 klávban 72 órán át 150 °C-on tartjuk. A keletkező viszkózus fekete elegyet 1 liter vízzel és 1 liter etil-acetáttal hígítjuk, és Árbocéi szűrőn szűrjük. A sötétvörös szűrletet elválasztjuk, és a vizes réteget 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves oldatokat 1 liter sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és 200 g 70-200 m-es szilikagélre pároljuk. A szilikagélt egy szilikagél kromatográfiás oszlop 40-60 m-es és 800 g) tetejére helyezzük. Az oszlopot hexán/etil-acetát (98:2-92:8) eleggyel eluáljuk, így 39,7 g 3-amino-5,6-diklór-2-nitro-toluolt kapunk (385 850 számú európai szabadalmi leírás) világos narancsszínű szilárd anyag formájában, mely 14 % 5-amino-3,6-diklór-2-nitro-toluol szennyeződést tartalmaz. Ezt a keveréket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,48 (3H, s) , 4,80 (2H, s) , 6,82 (IH, s).
(c) 94 g (0,54 mól) nátrium-ditionit 1 liter vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetés mellett hozzáadjuk 39,7 g (0,18 mól) (b) lépés szerinti 3-amino-5,6-diklór-2-nitro-toluol és 94 g (0,94 mmól) kálium-bikarbonát 1 liter metanollal készült elegyéhez. 30 perc múlva az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk (teljes mennyiség 700 ml). Az extraktumokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 26,1 g (38 %) , két lépésre vo109 natkozóan) 2,3-diamino-5,6-diklór-toluolt kapunk barna szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,28 (3H, s) , 3,36 (2H, széles s), 3,42 (2H, széles s), 6,72 (IH, s).
(d) 21,6 g (0,137 mól) (c) lépés szerinti 2,3-diamino-5,6-diklór-toluol és 18,45 g 0,206 mól oxálsav 900 ml 4 mól/1 sósavoldattal készült elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A sötét barna szilárd anyagot dietil-éterrel szuszpendáljuk, leszűrjük és további éterrel mossuk, 22, 06 g (66 %) 6, 7-diklór-5-metil-kinoxalin-2,3-diont kapunk.
XH-NMR (300 MHz, DMSO) δ = 2,40 (3H, s), 7,14 (IH, s) ,
11,37 (IH, s) , 11, 94 (IH, s) .
(e) 22,06 g (90 mmól) (d) lépés szerinti 6,7-diklór-5-metil-kinoxalin-2,3-dion 300 ml tionil-klorid és 1 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és lassan jeges vízhez öntjük. A keletkező sötét sárga precipitátumot kiszűrjük, így 24,42 g (96 %) 5-metil-2,3,6,7-tetraklór-kinoxalint kapunk.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,85 (3H, s) , 8,02 (IH, s) .
(f) 21 g (74 mmól) (e) lépés szerinti 5-metil-2,3, 6, 7-tetraklór-kinoxalin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 perc alatt 20 °C-on 38 ml (175 mmól) %-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk. A reakció enyhén exoterm és csapadékképződéssel· jár. 1 óra múlva az
110 ···· ·· ·» ···· • · · · · • ··«··· · elegyet 3 liter etil-acetáttal hígítjuk, 1 liter vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítejük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 20,3 g (100 %) 6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-metil-kinoxalint kapunk.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 2,75 (3H, s) , 4,15 (3H, s) , 4, 18 (3H, s), 7,78 (IH, s) .
m/z (termospray) : 273 (MH+) .
(g) 22,0 g (80,5 mmól) (f) lépés szerinti 6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-metil-kinoxalin 17,2 g (96,6 mmól) N-bróm-szukcinimid és 1,3 g (8,0 mmól) α,α-azoizobutiro-nitril 400 ml 1,1,1-triklór-etánnal készült elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, közben egy 500W-os kvarclámpával megvilágítjuk. Az elegyet lehűtjük, 50 g 60-230 m-es szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagél kromatográfiás oszlop tetejére helyezzük és a terméket hexán/etil-acetát gradienssel eluáljuk. A terméket hexánnal eldörgöljük, 25,3 g (87 %) 5-bróm-metil-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalint kapunk fehér pelyhes szilárd anyag formájában.
Elemanalízis a CiiH9BrCl2N2O2 képletre:
C (%) Η (%) N (%)
talált: 37,72; 2, 40; 7,40;
számított: 37,53; 2, 58; 7,96.
2h-nmr (300 MHz, CDC13) δ = 4,15 (3H, s), 4,22 (3H
5,20 (2H, s), 7,89 (IH, s).
111
29. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
6,7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metil-metilszulfon (62. reakcióvázlat)
100 mg (0,284 mmól) 28. előállítási példa szerinti 5-bróm-metil-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 22 mg (0,312 mmól) nátrium-metán-tiolátot adunk. Az elegyet 10 percig kevertetjük, majd sós vízbe öntjük, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán/diklór-metán 1:1 eleggyel eluáljuk, így 79 mg (87 %) 6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-metil-tio-metil-kinoxalint kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 143-145 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) Ő = 2,10 (3H, s) , 4,12 (3H, s) ,
4,15 (3H, s), 4,39 (2H, s) , 7,81 (1H, s) .
m/z (termospray) : 319 (MH+) .
(b) 800 mg (2,51 mmól) (a) lépés szerinti 6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-metil-tio-metil-kinoxalin 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához kevertetés mellett szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1,904 g (5,52 mmól) 50 %-os
3-klór-peroxi-benzoesavat részletekben adunk. Az elegyet 30 percen át kevertetjük, majd 10 %-os vizes nátrium-szulfit-oldatra öntjük, és a szerves réteget elválasztjuk. A diklór-metános oldatot 10 %-os vizes kálium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és csökkentett nyo112 • · · · máson bepároljuk. 980 mg (több, mint 100 % diklór-metánt tartalmazó) (6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metil-metil-szulfont kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p. :
161-163 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 2,92 (3H, s), 4,13 (3H, s) ,
4,19 (3H, s), 5,16 (2H, s) , 7,94 (1H, s) .
m/z (termospray): 351 (MH+) .
30. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA (6,7-Diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metil-etilszulfon (63. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyületet a 28. előállítási példa szerinti vegyületből a 29(a) és 29(b) előállítási példában ismertetett eljárással állítjuk elő, nátrium-etán-tiolát alkalmazásával, és a két lépésben összesen 31 %-os kitermeléssel nyersfehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: 150-152 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,43 (3H, t, J=8 Hz), 3,08 (2H, q, J=8 Hz), 4,16 (3H, s) , 4,21 (3H, s) , 5,14 (2H, s) ,
7,96 (1H, s) .
m/z (termospray) : 365 (MH+) .
31. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA (6,7-Diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin-5-il)-metil-benzilszulfon (64. reakcióvázlat) (a) 250 mg (0,71 mmól) 28. előállítási példa szerinti 5-bróm-metil-6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférá113 bán szobahőmérsékleten először 108 mg (0,781 mmól) kálium-karbonátot, majd 92 μΐ (97 mg, 0,781 mmól) benzil-merkaptánt adunk kevertetés mellett. Az elegyet 30 percig kevertetjük, ezután sós víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton vízmentesítetjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, hexán: diklór-metán 3:1, majd 2:1 eluenst alkalmazunk, így 268 mg (96 %) 5-benzil-tio-metil-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalint kapunk fehér szilárd anyag formájában, o.p.:
121-122 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) Ő = 3,86 (2H, s) , 4,00 (3H, s) ,
4,14 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,25 (5H, m), 7,80 (1H, s).
m/z (termospray) : 395 (MH+) .
(b) A cím szerinti vegyületet a 29(b) előállítási példában ismertetett eljárással állítjuk elő az (a) lépés szerinti 5-benzil-tio-metil-6,7-diklór-2, 3-dimetoxi-kinoxalinból, így 93 %-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyagot kapunk, o.p.: 185-187 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 4,03 (3H, s) , 4,12 (3H, s) ,
4,35 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,40 (5H, m), 7,93 (1H, s).
m/z (termospray): 427 (MH+) .
114 * »· ·

Claims (30)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyület, ahol
    A jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy CF3-csoport;
    R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, CF3- vagy arilcsoport vagy adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilvagy arilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, utóbbi adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy arilcsoporttal - ahol az arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy CF3-csoporttal helyettesített -, heterociklusos csoporttal - ahol a heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, CF3-csoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált -, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkanoil-, CO2H-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, NH2-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, NHSO2CF3-, CONR5R6-, NHCONR5R6- vagy 0 (CH2) nNR5R6-csoporttal helyettesített;
    115
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és R6 pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak; és n értéke 2, 3 vagy 4;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése nitrogénatom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R2 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése metilcsoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R4 jelentése hidroxil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése -CH2CH2OH vagy -CH2COOH képletű csoport.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az A jelentésében a nitrogénatom és az l-4-dihidro-2,3-dioxo-kinoxalingyűrű közötti kötés kiralitása az (IA) általános képletben, R1, R2, R3 és R4 csoportok jelentése az 1. igénypontban megadott.
    • »· * • V ·*· · • · * • · ··«· ·· • ·
    116
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely (R)-N-(1,4-dihidro-6,7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-metánszulfonamid.
  11. 11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely (R)-N-(karboxi-metil)-N-(1,4-dihidro-6, 7-diklór-2,3-dioxo-kinoxalin-5-il)-metánszulfonamid.
  12. 12. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható segéd-, hígító- és/vagy hordozóanyagot tartalmaz.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója gyógyszerhatóanyagként történő alkalmazása.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása gyógyszerkészítmények, célszerűen szorongásgátló, görcsoldó, fájdalomcsillapító vagy neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására.
  15. 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - ahol
    A jelentése nitrogénatom vagy CH-csoport;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy CF3-csoport;
    R3 jelentése adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, CF3- vagy arilcsoport;
    R4 jelentése hildrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, utóbbi adott esetben
    117 ·» *««· -» V» ·»·· t « V '· · · · • · ·»· ··« · • · « · · » · ·«»« «» » · hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, arilcsoporttal - ahol az arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy CF3-csoporttal helyettesített -, heterociklusos csoporttal - ahol a heterociklusos csoport adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, CF3-csoporttal vagy oxocsoporttal helyettesített és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált -, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkanoil-, CO2H-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, NH2-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, NHSO2CF3-, CONR5R6-, NHCONR5R6- vagy O (CHJ nNR5R6-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek; és n értéke 2, 3 vagy 4;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületről - ahol A, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és P1 és P2 jelentése hidroxi védőcsoport -, a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a keletkező anyagot gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
    eh ··»· »w ·*··
    118 ···· ·· ··· «·ν · » · · · ·· t ·
  16. 16. A 15. igénypontban meghatározott (II) általános képletű vegyület.
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • ·· ·
    7773 4l'3°
    RÍ. ^SOjR3
    1. reakcióvázlat c
    c
    N
    H
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    2/30
    2. reakcióvázlat
    3. reakcióvázlat .OCH,
    OCH,
    K (b) • · • · · • · · · » · • · ·«···· · • · · · ·· ·· * ·
    3/30
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    4. reakcióvázlat (b)
    ->
    ,5. reakcióvázlat och3
    OCHj
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    4/30 • .
    ·· · ·· 4 · ····
    6. reakcióvázlat
    X z zac
    7. reakcióvázlat
    H «· » <» · ··*·
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    P980075Á
    8. reakcióvázlat ·· *
    5/30
    HO
    NHj och3
    9. reakcióvázlat
    10. reakcióvázlat
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    P9800754
    11. reakcióvázlat
    6/30
    13. reakcióvázlat
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    P93QQ754
    14. reakcióvázlat
    7/30 * (RS)
    15. reakcióvázlat
    XZ ZX • · • · • · • · · ·
    P9
    8 0 07
    5 4 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    16. reakcióvázlat
    8/30
  17. 17. reakcióvázlat
  18. 18. reakcióváziat
    9/30
    ,. Ω > f, Λ KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY í' η U υ
  19. 19. reakcióvázlat
  20. 20. reakcióvázlat
  21. 21. reakcióváziat c^so^ ch3so.
    íb)
    -►
    Cl
    P
    N
    H
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
  22. 22. reakcióvázlat
    10/30
    CRjSQj,^ (a)
    OMe
  23. 23. reakcióváziat
  24. 24. reakcióvázlat
    H • ·
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • · · · p 9 8 0 07 5 4
    95 rpnkrinvÓ7lnt
    H (b)
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    27. reakcióvázlat
    12/30
    28. reakcióvázlat
    29. reakcióvázlat
    SOaBt
    SOaEt
    Cl
    ΟΜθ
    Cl
    Cl
    ΟΜθ • · ^98θθ754
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    13/30
    30. reakcióvázlat • *..ί
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (b)
    -►
    33. reakcióvázlat
    OMe
    OMe
    OMe
    OMe (b)
    -►
    15/30
    Ι/'Λ’Τ’Τ’^Τ^ΤΓ’Ί I C:!r~· Π f í\L//_Z-.i_ I L_ ΐ — L_l f —
    34. reakcióváziat
    35. reakcióvázlat
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    16/30
    36. reakcióvázlat
    OCH,
    OCH, (b) ch3so2^
    37. reakcióvázlat (a) (b) /SO2Et
    N
    OCH,
    N OCH.
    I
    PS800754
    KfjZ
    ÍTÉLTÉL! PÉLDÁNY
    17/30
    38. reakcióvázlat
    40. reakcióvázlat /SO-jCHjCH.,
    H
    OCH,
    N OCH,
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    18/30
    F9800754
    41. reakcióvázlat
    42. reakcióvázlat
    43. reakcióvázlat • ·
    Ρ9800754
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    19/30
    44. reakcióvázlat
    45. reakcióvázlat • · · · « >9800754
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    46. reakcióvázlat
    20/30 (f)
    -►
    OCH.
    N OCH.
    I
    CHjCH;
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY l
    ·· · · * « »·· ··· ?980075Α
    46. reakcióvázlat folytatása
    21/30 (h)
    47. reakcióvázlat
    I '3800754
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁi-Ύ ·« «
    22/30
    47. reakcióvázlat folytatása
    48. reakcióvázlat ^9800754
    KÖZZÚTIÉTEU
    Γ·.’·' ζ ' .·· 7 t-'L.Luzxi' ι
    23/30
    N.
    CPhj z (a)Ν N
    HN I -► W H + Ph3C\
    Ν N
    CO2Me
    CO2Me
    CO2Me (b)
    CPhg w ll
    OH
    49. reakcióvázlat
    KOZZEltitLl hllumint • · · · « · • * ··* *·· «
    P9800754
    50. reakcióvázlat 24/30
    CPh3 CPh-j
    51. reakcióvázlat h /
    CPh3
    52. reakcióvázlat
    CPLj
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY * » · · · · * « * *·* **· · ·»«« *« «· * ·
  25. 25/30
    53. reakcióvázlat
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ·♦ «*·· p¢030754
  26. 26/30
    54. reakcióvázlat
    56. reakcióvázlat
    PÉLDÁNY <ΰΖ21 ‘Ti*·· /
    • V» ·· »··· « · «· ♦ * <··· ·«* · • · · · · ·· » · «•980075 4
  27. 27/30
    57. reakcióvázlat
    IZ ΖΪ • <►·· ·» ·* • · e i • «·· ··· « · · · ·· «· · *930075'
    Cl
  28. 28/30
    59. reakcióvázlat
    60. reakcióvázlat
    ELI PÉLDÁNY «··· ·· ?9800754 , ,
    61. reakciovazlat
  29. 29/30
    62. reakcióvázlat (b) v
    • · · · · ··· ··· · • · · · · ·» * t ···· ··
    Ι.-'Λ-Ζ ΐ cl ί EL! Ρί_!_βρΡ9Β00754
  30. 30/30
    63. reakcióvázlat
    Ο»)
HU9800754A 1994-09-24 1995-09-08 Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77734A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419318A GB9419318D0 (en) 1994-09-24 1994-09-24 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77734A true HUT77734A (hu) 1998-07-28

Family

ID=10761869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800754A HUT77734A (hu) 1994-09-24 1995-09-08 Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5852016A (hu)
EP (1) EP0783495B1 (hu)
JP (1) JP2986920B2 (hu)
KR (1) KR970706261A (hu)
CN (1) CN1158610A (hu)
AT (1) ATE213731T1 (hu)
AU (1) AU688591B2 (hu)
BR (1) BR9504132A (hu)
CA (1) CA2200742C (hu)
CO (1) CO4410336A1 (hu)
CZ (1) CZ85797A3 (hu)
DE (1) DE69525633T2 (hu)
DK (1) DK0783495T3 (hu)
ES (1) ES2171553T3 (hu)
FI (1) FI971193A (hu)
GB (1) GB9419318D0 (hu)
HU (1) HUT77734A (hu)
IL (2) IL115334A0 (hu)
MX (1) MX9702259A (hu)
NO (1) NO971261L (hu)
NZ (1) NZ292922A (hu)
PE (1) PE47596A1 (hu)
PL (1) PL319405A1 (hu)
PT (1) PT783495E (hu)
RU (1) RU2135484C1 (hu)
TR (1) TR199501158A2 (hu)
WO (1) WO1996009295A1 (hu)
ZA (1) ZA958023B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY132385A (en) * 1995-08-31 2007-10-31 Novartis Ag 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives
ATE212842T1 (de) * 1995-10-10 2002-02-15 Pfizer Quinoxalin-derivate zur behandlung von tinnitus
GB9604400D0 (en) 1996-03-01 1996-05-01 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO1997046539A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Warner-Lambert Company Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
HUP0001311A3 (en) * 1997-02-18 2001-07-30 American Home Products Corp Ma 5-aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists and pharmaceutical compositions containing them
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
TW403740B (en) 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
GB0310881D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical formulation
US10208000B2 (en) 2015-12-16 2019-02-19 University Of Kentucky Research Foundation Eis inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE572852C (de) * 1931-03-08 1933-03-24 Willy Messerschmitt Dipl Ing Verfahren zur Herstellung von Flugzeugtragfluegeln mit trapezfoermigem Grundriss
DK146787A (da) * 1987-03-23 1988-09-24 Ferrosan Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK715888D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK0556393T3 (da) * 1990-11-06 2000-10-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tilkondenseret pyrazinderivat
DE4123106A1 (de) * 1991-07-09 1993-01-14 Schering Ag Arzneimittel zur behandlung von entzugssymptomen
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
DE4217952A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
EP0647137B1 (en) * 1992-06-22 2008-08-13 The Regents Of The University Of California Glycine receptor antagonists and the use thereof
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US5614508A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Warner-Lambert Company Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TR199501158A2 (tr) 1997-02-21
WO1996009295A1 (en) 1996-03-28
PT783495E (pt) 2002-07-31
AU688591B2 (en) 1998-03-12
FI971193A0 (fi) 1997-03-21
KR970706261A (ko) 1997-11-03
NO971261D0 (no) 1997-03-19
DK0783495T3 (da) 2002-04-22
PE47596A1 (es) 1996-11-12
NO971261L (no) 1997-05-05
CZ85797A3 (cs) 1998-09-16
NZ292922A (en) 1998-07-28
RU2135484C1 (ru) 1999-08-27
ATE213731T1 (de) 2002-03-15
EP0783495B1 (en) 2002-02-27
CA2200742C (en) 2001-09-11
JP2986920B2 (ja) 1999-12-06
CO4410336A1 (es) 1997-01-09
DE69525633T2 (de) 2002-08-08
JPH09511526A (ja) 1997-11-18
FI971193A (fi) 1997-05-21
PL319405A1 (en) 1997-08-04
MX9702259A (es) 1997-06-28
EP0783495A1 (en) 1997-07-16
IL126104A0 (en) 1999-05-09
ES2171553T3 (es) 2002-09-16
CN1158610A (zh) 1997-09-03
GB9419318D0 (en) 1994-11-09
BR9504132A (pt) 1996-08-06
CA2200742A1 (en) 1996-03-28
IL115334A0 (en) 1995-12-31
US5852016A (en) 1998-12-22
AU3523295A (en) 1996-04-09
ZA958023B (en) 1997-03-24
DE69525633D1 (de) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4253188B2 (ja) 血管新生制御剤としてのピリミジンアミン
CN101228161B (zh) 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
AU2010214095B2 (en) Novel amino azaheterocyclic carboxamides
EP2137162B1 (en) Organic compounds and their uses
AU2003234464B2 (en) Protein kinase modulators and methods of use
EP1911755B1 (en) Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
CA2199845C (en) Quinoxalinedione nmda receptor antagonists
EP1218360A1 (en) Triazine kinase inhibitors
NO315272B1 (no) 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene
US20120095015A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
HUT77734A (hu) Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT60263A (en) Process for producing pyridine compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2019242689A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
WO2012011549A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
IL297551B1 (en) Compounds useful for inhibiting RET kinase
AU2016341259B2 (en) Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors
JP2014111586A (ja) ヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
JP2018531266A6 (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
RU2775673C2 (ru) Новое соединение бензимидазола и его медицинское применение
WO2000050420A1 (fr) Derives d&#39;acide 7-heteroquinoxaline carboxilique 6-substitue et leurs sels d&#39;addition, procedes de preparation de ces derives et de leurs sels d&#39;addition

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal