【発明の詳細な説明】治療に有用なキノキサリン誘導体
本発明は、治療に有用なキノキサリン誘導体に関する。
Ｌ−グルタミン酸は、脳における生理的役割が、その内の３つが選択的作動薬
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）、ＡＭＰＡ（２−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）およびカイニン酸
塩にちなんで命名された４つの受容体との相互作用に関連する興奮性アミノ酸系
伝達物質である。４番目の受容体は、栄養代謝受容体と呼ばれる。グルタミン酸
のための結合部位に加え、ＮＭＤＡ受容体は、解離性麻酔薬（例えば、ケタミン
）、ポリアミン類（例えば、スペルミン）、グリシンおよび特定の金属イオン（
例えば、Ｍｇ2+、Ｚｎ2+）のための高親和性結合部位を有する。ＮＭＤＡ受容体
は、活性化させるためにグリシンを結合するという絶対要件を有することから、
グリシン拮抗薬は、機能的ＮＭＤＡ拮抗薬として作用することができる。
脳梗塞の部位における、例えば、無酸素症は、ＮＭＤＡ受容体の過剰刺激をも
たらし神経細胞の変性および死に帰する異常に高濃度のグルタミン酸を放出させ
る。従って、インビトロおよびインビボにおけるグルタミン酸の神経毒の影響を
遮断することが示されてきたＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ＮＭＤＡ受容体の活性化
が重要であると考えられる病的症状の治療および／または予防に有用であるかも
しれない。このような症状の例としては、老年痴呆およびアルツハイマー病を含
む神経変性疾患ならびに脳卒中、一過性虚血発作、手術時虚血および脳または脊
髄に対する外傷性頭部損傷のような出来事から発生するものが挙げられる。網膜
および黄班変性のように末梢神経機能が損なわれる症状にも有用であるかもしれ
ない。
更に、ＮＭＤＡ拮抗薬は、抗けいれん及び抗不安活性を有することが示されて
きた、従って、てんかん及び不安を治療するのに用いることができる。疼痛の治
療にも有用であるかもしれない。
また、ＮＭＤＡ拮抗薬は、身体的に依存した動物のアルコール離脱の影響を弱
める（K．A．Grant 等，J．Pharm．Exp．Ther．(1992)，260，1017)、従って、
ＮＭＤＡ拮抗薬は、飲酒癖の治療に有用であるかもしれない。
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，４−ジオンの種々の誘導体が、
ＮＭＤＡ（グリシン部位）拮抗薬として述べられてきた（ＥＰ−Ａ−０４５９５
６１
およびＥＰ−Ａ−０４８１６７６参照）が、一方、ＷＯ−Ａ−９１／１３８７８
およびＪＰ−Ａ−３２２０１２４は、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−
ジオン類をグルタミン酸拮抗薬として述べている。ＷＯ−Ａ−９４／００１２４
は、脳卒中および関連疾患の治療に効用があるグリシン結合部位に高親和性を有
する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類（６，７−ジクロロ−５
−ニトロ−１，４ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを含む）について述べ
ている。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（本明細
書では、共に゛本発明の化合物゛と称する）が提供される
｛ここで、
Ａは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｃ1-4アルキル、ハロまたはＣＦ3を表し；
Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル（Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールにより任意に置換
された）、Ｃ3-7シクロアルキル、ＣＦ3またはアリールを表し；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-6アルキル［ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ
、アリール（Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロおよびＣＦ3から独立に選
ばれる３個までの置換基により任意に置換された）、ヘテロシクリル（Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ3およびオキソから独立に選ばれる
３個までの置換基により任意に置換された並びに任意にベンゾが縮合した）、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルカノイル、ＣＯ2Ｈ，Ｃ1-4アルコ
キシカルボニル、ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、
ＮＨＳＯ2ＣＦ3、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＮＲ5Ｒ6またはＯ（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6
により任意に置換された］を表し；
Ｒ5およびＲ6は、独立にＨまたはＣ1-4アルキルを表すか又はそれらが結合して
いる窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し；
ｎは、２、３または４を表す｝。
薬学的に許容される塩としては、存在してもよい酸性または塩基性基の塩（例
えば、カルボン酸基のナトリウム塩およびアミノ基の塩酸塩）が挙げられる。
好ましくは、Ａは、Ｎを表す。
゛ハロ゛は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましい基は
、フルオロ、クロロおよびブロモである。
Ｒ1およびＲ2が独立に表す好ましい基は、ハロおよびＣ1-4アルキルである。
例えば、これらは両方とも塩素を表しても良いし又は、一方が塩素を表し、他方
がメチルもしくはエチルを表してもよい。
゛アリール゛は、ナフチルまたは更に詳しくはフェニルのような芳香族炭化水素
を意味する。
好ましくは、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル、更に好ましくはメチルを表す。
゛ヘテロシクリル゛とは、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選ばれる１個以上のヘテ
ロ原子を含有する芳香族または非芳香族の複素環式基を意味する。これは、窒素
または更に好ましくは炭素原子によりＣ1−Ｃ6アルキル基に結合することができ
る。名前を挙げることのできるヘテロシクリル基は、ピリジニル、イミダゾリル
、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルである。縮合ベンゼン環を有
するヘテロシクリル基としてはベンゾイミダゾリルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ4は、ＯＨまたはＣＯ2Ｈにより置換されたＣ1-6アルキルを表
し、更に好ましくは、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＯ2Ｈを表す。
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびアルカノイル基は、適
切である場合、直鎖または分枝鎖であってもよい。
Ｒ4内のＯまたはＮ原子が一個の炭素原子を介してＡに結合している一般式Ｉ
の化合物は、薬物化合物として用いるには十分に安定ではないかもしれない。こ
のような不安定な化合物のいずれも本発明の一部を成さない。
ある場合には、本発明の化合物は、互変異性体として存在することができ、こ
のような互変異性体のすべてが、分離しているいないにかかわわず、本発明の範
囲内に含まれる。更に、不斉中心を含む化合物は、鏡像異性体およびジアステレ
オ異性
体として存在することができ、本発明には、分離した個々の異性体および異性体
の混合物が含まれる。
特に、Ａおよび１，４−ジヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン環間の結合
の回転が束縛されるかもしれず、アトロプ異性が生じるかもしれない。好ましく
は、ＡがＮを表す場合、下記の一般式ＩＡに示すように、Ｒ4は、一般式Ｉの紙
面より上に位置し、ＳＯ2Ｒ3は、紙面より下に位置する：
この結合の立体化学的帰属は、例えば、Ｒ1がＣｌを表す場合、（Ｒ）であり、
Ｒ1がメチルを表す場合、（Ｓ）である。
光学異性体（アトロプ異性体を含む）は、ジアステレオマー誘導体の分別結晶
［例えば、実施例８０（ｂ）参照］のような従来技法を用いて分離することがで
きる。
更に、一般式ＩＩの化合物
（ここで、ＡおよびＲ1-4は、上記で定義した通りであり、Ｐ1およびＰ2は、芳
香族環に結合したヒドロキシ基の保護基である）から保護基を除去し、所望であ
るか又は必要である場合、その結果できた化合物を薬学的に許容される塩に変換
するか又はその逆にすることから成る、本発明の化合物の製法が提供される。Ｐ1
およびＰ2が表してもよい保護基としては、ベンジルおよびＣ1-6アルキル、特
にメチルが挙げられる。これらの保護基は、従来の脱保護法（T W Greeneおよび
P G M Wutsによる'Protective Groups in Organic Synthesis'、John Wileyおよ
びSons Inc，1991参照）を用いて除去することができる。例えば、これらがメチ
ルを表す場合、希塩
酸水（例えば、２モル）を用いた酸加水分解により除去することができる。反応
は、代表的には、好ましくは還流下、希塩酸水とジオキサンまたはアセトンのよ
うな適切な有機溶媒との混合物中の一般式ＩＩの化合物を、反応が完了するまで
例えば２から４８時間加熱することにより実施する。本発明の化合物は、次いで
、従来法により単離および精製することができる。
上記で定義した通りの一般式ＩＩの化合物は、本発明の更なる態様を成す。
Ｒ4が水素以外である一般式ＩＩの化合物は、カリウムｔ−ブトキシドのよう
な塩基の存在下、Ｒ4がＨである一般式ＩＩの相当する化合物と一般式Ｒ4aの適
切なハロゲン化物（ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ4aは、Ｈを表
すことができないことを除いては上記で定義した通りのＲ4と同じ意味を有する
）との反応により調製することができる。代表的には、ジメチルホルムアミドの
ような適切な有機溶媒中の一般式ＩＩの化合物（Ｒ4は、Ｈを表す）の溶液に塩
基を加える。数分間攪拌後、ハロゲン化物Ｒ4Ｘを加え、混合物を約室温で数時
間攪拌する［例えば、実施例７（ａ）参照］。所望の中間物質は、次いで、従来
法により単離精製することができる。
更に、一般式ＩＩの化合物は、従来法を用いて一般式ＩＩの他の化合物から調
製することができる。例えば、ＡがＣＨであり、Ｒ4がアリルである化合物は、
オゾン分解続いて還元によりＲ4が２−ヒドロキシエチルである化合物に変換す
ることができる。また、ＡがＣＨであり、Ｒ4がアリルである一般式ＩＩの化合
物は、Ｒ4がＨである一般式ＩＩの相当する化合物から炭酸ジアリルとの反応に
より調製することができる（例えば、実施例９３参照）。
ＡがＮである場合、上記のアルキル化手法の代替法としてミツノブ（Mitsunob
u）反応を用いることができる。これは、一般式Ｒ4aＯＨのアルコール（Ｒ4aは
、上記で定義した通りである）とアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホス
フィンおよび、Ｒ4がＨである一般式ＩＩの化合物との反応を含む。反応は、代
表的には、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、約室温で攪拌しな
がら、例えば６−１２時間行う［例えば、実施例４９（ａ）参照］。
また、Ｒ4がヒドロキシにより置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基である一般式Ｉ
Ｉの化合物は、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元するか又はハロゲ
ン化ア
ルキルマグネシウムと反応させるかのいずれかであるアルカノイルアルキル誘導
体の形成を含む調製例８から１０の方法または類似の方法により調製することが
できる。
Ｒ4が水素であり、ＡがＮである一般式ＩＩの化合物は、ピリジン（例えば、
調製例５参照）またはトリエチルアミンのような酸受容体の存在下、適切な有機
溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、適切な塩化スル
ホニルＲ3ＳＯ2Ｃｌまたは一般式（Ｒ3ＳＯ2）2Ｏの無水物（ここで、Ｒ3は、上
記で定義した通りである）を用い、一般式ＩＩＩの相当するキノキサリン
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ1およびＰ2は、上記で定義した通りである）のスルホニ
ル化により調製することができる。いくつかの出発物質と共に大過剰のスルホニ
ル塩化物または無水物を用いるならば、ジ−スルホニル化又はある程度のジ−ス
ルホニル化が起こる。この状況では、Ｒ3ＳＯ2−置換基の１つを、ジ−スルホニ
ル化生成物と水性水酸化ナトリウムとの反応（例えば、調製例３参照）により除
去することができる。一般式ＩＩＩの化合物は、調製例１および２で具体的に説
明したような従来技法により調製することができる。
Ｒ4が水素であり、ＡがＣＨである一般式ＩＩの化合物は、一般式ＩＶの化合
物
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ1およびＰ2は、上記で定義した通りである）と一般式Ｎ
ａＳＲ3のチオラート（ここで、Ｒ3は、上記で定義した通りである）との反応、
続いて３−クロロ過安息香酸のような過酸を用いた酸化により調製することがで
きる（例えば、調製例２９参照）。一般式ＩＶの化合物は、従来技法により調製
することができる（例えば、調製例２８参照）。
本発明の化合物の合成において、鋭敏な官能基を保護し、次いでそれらを脱保
護することが必要または望ましい。このような操作の方法は、当業者等に公知で
あり、上記の'Protective Groups in Organic Synthesis'に述べられている。
本発明の化合物は、動物（ヒトを含む）における薬理学的活性を有することか
ら有用である。特に、これらの化合物は、神経変性疾患（老年痴呆、アルツハイ
マー病ならびに脳卒中、一過性虚血発作、手術時虚血および脳または脊髄に対す
る外傷性頭部損傷のような出来事から発生するものを含む）、けいれん、疼痛お
よび不安の治療または予防に有用である。脳卒中の治療は、特に興味深い。
従って、本発明の別の態様によれば、抗不安、抗けいれん、鎮痛または神経保
護治療法であって、このような治療を必要とする患者への本発明の化合物の投与
を含んで成る治療法が提供される。また、医薬品としての本発明の化合物の用途
および、抗不安薬、抗けいれん薬、鎮痛薬または神経保護医薬の製造における本
発明の化合物の使用法も提供される。
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に提示した試験で示すことができる：
（ａ）ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位への結合親和性
これは、Brit J Pharm(1991)，104，74 に述べられているようにラットの脳膜
から選択的グリシン部位放射性リガンドを置換する化合物の能力を調査すること
により測定することができる。この方法の変法では、十分洗浄した膜蛋白を、ト
リス−酢酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用い［3Ｈ］−Ｌ−６８９，５６０と共に９
０分間インキュベートする。ある範囲の試験化合物濃度を用い、放射性リガンド
の置換を用いてＩＣ50（５０％阻害濃度）値を得る。
（ｂ）ＡＭＰＡ受容体への結合親和性
ラットの脳膜から放射性リガンド［3Ｈ］−ＡＭＰＡを置換する化合物の能力
を調査することにより測定することができる。膜ホモジネートを、種々の濃度の
試験化合物の存在下または非存在下で放射性リガンド（１０ｎＭ）と共に４℃で
４５分間インキュベートする。遊離および結合放射性リガンドをすばやい濾過に
より分離し、放射能を、液体シンチレーション計数により測定する。
（ｃ）機能的インビトロＮＭＤＡ拮抗作用
これは、J Med Chem，(1990)，33，789およびBrit J Pharm(1985)，84，381に
述べられた方法と同様の、ＮＭＤＡにより誘導されるラット皮質スライス中の減
極を阻害する化合物の能力により示される。この手法の変法では、ＮＭＤＡの標
準濃度に対する応答を、ある範囲の濃度の試験化合物の存在下で測定し、得られ
た結果を用いてＩＣ50（５０％阻害濃度）値を得る。
（ｄ）インビボにおけるＮＭＤＡ拮抗作用
これは、Brit J Pharm Proceedings Supplement(1992)，107，58P に述べられ
た方法の変法により、ＮＭＤＡが誘発するマウスの狂走を阻害する化合物の能力
により示すことができる。このモデルでは、ＮＭＤＡ（６０ｍｇ／ｋｇ静脈注射
）の投与に先立ち、マウス群を種々の投与量の試験化合物で処理する。狂走開始
の潜時を記録し、この行動のある無しを用いてＥＤ50を決定する。プロビット法
を用いて、マウスの５０％が、ＮＭＤＡ投与の１０分後までに狂走を示すことの
できない投与量を推定する。
（ｅ）皮質が広げるうつ病の遮断
また、化合物のインビボの活性は、麻酔をかけたラットにおいて電気的に開始
した皮質が広げるうつ病の伝播を遮断するその能力を測定することにより示すこ
とができる。従って、雄性のラットに麻酔をかけ、脳の活性を記録するために２
つのガラスの微小電極を右壁皮質に０．５−１ｍｍの深さに挿入する。更に、二
極刺激電極を微小電極の前の硬膜上におく。硬膜を、次いで、１０分間隔で刺激
し、広がるうつ病の波長を微小電極により検出し、増幅し、チャートレコーダー
を用いて示す。試験化合物をそのナトリウム塩または塩酸塩（可能な場合）とし
て水に溶解し、種々の投与量で静脈注射により投与して広がるうつ病の伝播を遮
断する最小量を測定する。
本発明の化合物は、経口および静脈投与を含む種々の従来の投与経路により、
治療を必要とする患者に投与することができる。化合物は、胃腸管を通じた吸収
の可能性を有し、従って、徐放性処方物による投与も可能である。
一般に、治療に効果的な経口投与量は、０．１から１００ｍｇ／治療しようと
する患者の体重ｋｇの範囲にありそうであり、好ましくは１から１０ｍｇ／ｋｇ
であり、静脈投与量は、０．０１−１０ｍｇ／治療しようとする患者の体重ｋｇ
の範囲にありそうであり、好ましくは０．１−５ｍｇ／ｋｇである。必要な場合
、化合物
は、０．０１−１ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲の投与量で静脈内注入によっても投与
することができる。実際には、医師が、個々の患者に最も適した実際の投与量を
決定し、それは、特定の患者の年齢、体重および応答と共に変化する。上記の投
与量は、平均の場合の例であるが、当然、より高い又はより低い投与量範囲が有
益である個々の場合があってもよく、このようなものも本発明の範囲内に入る。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、通常、意図する投与経路
および標準製薬慣習に関して選ばれた医薬担体と混合して投与する。例えば、経
口投与は、デンプンもしくは乳糖のような医薬品添加物を含有する錠剤、単独も
しくは医薬品添加物との混合物のいずれかのカプセル剤の形態、または着香剤も
しくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態であってもよい。化
合物は、非経口的に、例えば、経静脈、経筋肉内または皮下的に注射することが
できる。非経口投与には、化合物の適切な塩の滅菌水溶液の形態で最良に用いら
れ、溶液は、血液と等張にするための塩のような他の物質を含有することができ
る。
従って、更に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合し
て本発明の化合物を含んで成る医薬処方物が提供される。
本発明の化合物は、従来技術の化合物に比し、より効能があり、より可溶性で
あり、より選択的［例えば、ＮＭＤＡ（グリシン部位）受容体の効能ある拮抗薬
であるが、ＡＭＰＡ受容体にはほとんど又は全く親和性がない］であり、より毒
性がすくなく、または他のより望ましい性質を有するという有利性がある。
本発明を以下の実施例により具体的に説明する。中間化合物は、以下の調製例
で述べる通りに調製することができる。
融点は、ガラスの毛管内のブッチ(Buchi)装置を用いて測定しており、未補正
である。分光学的データは、Perkin-Elmer 983（赤外線）、Fisons Trio 1000（
質量分析計、担体として水性メタノール中の酢酸アンモニウムを用いたサーモス
プレー）、ならびにBruker AC300およびVarian Unity 300 NMR装置（両方とも30
0 MHz）により記録し、所与の構造と一致した。E．Merck，Darmstadtから入手し
たKieselgel 60（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーを達
成した。E．Merckから入手したKieselgel 60 F254プレートを、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）に用い、化合物を、紫外線またはクロロ白金酸／沃化カリウ
ム溶液を用
いて可視化した。化合物を水和物として分析した場合、水の存在は、プロトンＮ
ＭＲスペクトルにおける水のために増強されたピークで明白である。化合物の純
度を、分析用ＴＬＣおよびプロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を用いて慎重に評価
し、後者の技法を用いて溶媒和した試料中の溶媒の量を算定した。多段階列にお
ける中間物質の純度および構造を、プロトンＮＭＲにより分光学的に確認した。
プロトンＮＭＲシフトは、テトラメチルシランからの下流磁場百万分率で示す。
当業者等になじみのある略号、例えば、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ａ
ｃ（アセチル）、ｈ（時間）、ｍ（シリカゲルに関連して−メッシュ）を、実施
例および調製例で用いた。
実施例１
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）エタンスルホンアミド
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）エタン
スルホンアミド（調製例４）（１００ｍｇ、０．２７３ミリモル）、２Ｍの塩酸
（２ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）の混合物を２．５時間還流加熱し、冷ま
し、減圧下で濃縮した。固形残渣を水に懸濁し、濾別し、水およびエーテルで洗
浄して標記化合物（９０ｍｇ、９８％）を融点２９７℃（分解）の白色固形物と
して得た。分析％
：測定値：C，33.97; H，2.97; N，11.68．CH10H9Cl2N3O4S.H2Oから得た
理論値：C，33.72; H，3.11; N，11.79%．
実施例２−６
表１に示した以下の実例を、相当する２，３−ジメトキシキノキサリン誘導体
（調製例３、５から７および１２）を用い実施例１の方法により調製した。
実施例７
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（メチル）−エタンスルホンアミド
（ａ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．５ｍｇ、１．１ミリモル）を、乾
燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメ
トキシキノキサリン−５−イル）エタンスルホンアミド（調製例４）（２００ｍ
ｇ、０．５５ミリモル）の攪拌溶液に２０℃の窒素下で加えた。５分後、沃化メ
チル（３８μｌ、１．１ミリモル）を加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。
混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配し、合わせた有機抽出物を
希釈水性水酸化ナトリウムで洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で
濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出する）
により精製してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（メチル）エタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、７９％）を得た
。 1H NMR
(300MHz，CDCl3): δ= 1.51(3H，t，Ｊ7Hz)，3.35(3H，s)，3.37(2H，q，
Ｊ7Hz)，4.14(3H，s)，4.20(3H，s)，7.92(1H，s)．m/z（サーモスプレー）380(
MH+)．
（ｂ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（メチル）エタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）、）
、２Ｍの塩酸（４ｍｌ）およびジオキサン（８ｍｌ）の混合物を１６時間還流加
熱し、
冷まし、減圧下で濃縮した。固形残渣を水に懸濁し、濾別し、水およびエーテル
で洗浄して標記化合物（１４０ｍｇ、９９％）を融点＞３００℃の白色固形物と
して得た。分析％
：測定値：C，37.69; H，3.09; N，11.84．C11H11Cl2N3O4Sから得た理論
値：C，37.51; H，3.15; N，11.93%．
実施例８−４８
表２に示した以下の実例を、相当する２，３−ジメトキシキノキサリン誘導体
（調製例３、４、６、７、１１、１２、１３および１４）および適切なハロゲン
化アルキル［即ち、沃化メチル、沃化エチル、臭化ｎ−ブチル、塩化３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、塩化ベンジル、臭化フェネチル、臭化２−プロ
ピル、臭化２−メトキシエチル、臭化アリル、臭化シクロペンチル、塩化２−（
モルホリノ）エチル、塩化４−ピコリル、臭化２−ヒドロキシエチル、臭化ｎ−
プロピル、塩化２−ピコリル、臭化３−ヒドロキシプロピル、クロロアセトン、
臭化プロパルギルおよび２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（調製例
２２の化合物）］を用い実施例７の方法により調製した。
あるいは、実施例１７の化合物は、以下のように調製することができる：
（ＲＳ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミ ド
ａ）アセトン（２．５Ｌ）中の炭酸カリウム（２５．８１ｇ、０．１８７モル）
、２−ブロモエタノール（１３．２６ｍｌ、０．１８７モル）およびＮ−（６，
７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンア
ミド（調製例３）（５５．０ｇ、０．１５６モル）の混合物を２０時間還流加熱
し、冷
まし、減圧下でアセトンを除去した。残分をジクロロメタンおよび１Ｍの水酸化
ナトリウムに分配した。有機相を、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃
縮し、残渣を、メタノールからの３回の再結晶により精製して（ＲＳ）−Ｎ−（
６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド（４３．７ｇ、７０％）を融点２４０
−２４２℃の白色固形物として得た。分析％
：測定値：C，39.35; H，3.78; N，10.55．C13H15N3O5Cl2から得た理論値
：C，39.41; H，3.82; N，10.61%．
ｂ）（ＲＳ）−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド（１１．４１ｇ
、０．０２９モル）および２Ｍの塩酸（３００ｍｌ）の混合物を１８1／2時間還
流加熱し、次いで、氷浴で冷却した。固形物を濾別し、水で洗浄して標記化合物
（９．６５ｇ、９１％）を融点２７２−２７４℃の白色固形物として得た。分析％
：測定値：C，35.82; H，3.04; N，11.37．C11H11N3O5Cl2Sから得た理論
値：C，35.88; H，3.01; N，11.41%．
実施例４９ Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
（ａ）乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，
３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、
０．５７ミリモル−調製例３参照）、３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（５５
μｌ、０．５７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１４９ｍｇ、０．５
７ミリモル）の攪拌溶液に、窒素下、２３℃でアゾジカルボン酸ジエチル（９０
μｌ、０．５７ミリモル）を加えた。８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残分を
、フラッシュクロマトグラフィー（エーテル／メタノールで勾配溶出）により精
製してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（３−ピリジルメチル）メタンスルホンアミド（１４５ｍｇ、５７％）を
融点２１７℃（分解）の白色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 3.18(3H，s)，4.10(3H，s)，4.14(3H，s)，4.95(2H
，s)，7.17(1H，dd，Ｊ4および6Hz)，7.68(1H，dt，Ｊ2および6Hz)，7.90(1H，s
)，8.41(1H，d，Ｊ2Hz)，8.48(1H，dd，Ｊ2および4Hz)．m/z（サーモスプレー）
443(MH+)．
（ｂ）Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２９
３ミリモル）、２Ｍの塩酸（２ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）の混合物を２
．５時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。残分を水（１ｍｌ）に懸濁し
、濾別し、水およびエーテルで洗浄して標記化合物（１２０ｍｇ、９８％）を融
点２３４−２３５℃（分解）の白色固形物として得た。分析％
：測定値：C，39.67; H，3.06; N，12.20; S，7.05．C15H12Cl2N4O4S.HCl
から得た理論値：C，39.88; H，2.90; N，12.40; S，7.10%．
実施例５０−６５
表３に示した以下の実例を、相当する２，３−ジメトキシキノキサリン誘導体
（調製例３および４）ならびに適切なアルコール（商業的に入手可能および／ま
たは調製例１５−１９で調製した通りである。調製例１５−１９のトリチル保護
基は、最後の酸加水分解工程で同時に除去される）を用い実施例４９の方法によ
り調製した。
実施例６６
（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３− ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタンス ルホンアミド
標記化合物を、（ＲＳ）−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド
（調製例９）から実施例１の方法により調製し、融点２９１−２９２℃（水から
）の白色固形物８１％（ジアステレオ異性体の混合物）を得た。分析％
：測定値：C，37.77; H，3.15; N，10.63. C12H13Cl2N3O5Sから算定した
理論値：C，3771; H，3.43; N，10.99%．
実施例６７
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン −５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メタンスルホンア ミド
標記化合物を、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メタンスルホンアミ
ド（調製例１０）から実施例１の方法により調製し、融点２５２−２５３℃（分
解）の白色固形物８３％を得た。分析％
：測定値：C，39.32; H，3.71; N，10.55. C13H15Cl2N3O5Sから算定した
理論値：C，39.40; H，3.81; N，10.60%．
実施例６８
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
（ａ）アセトン中のＮ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−
２−メトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（調製例２０、７
３ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム無水塩（３３ｍｇ、０．２４ミリ
モル）の混合物を、２０分間還流攪拌した。ヨードエタン（３２μｌ、０．４ミ
リモル）を加え、混合物を更に２時間加熱した。更なるヨードエタン（３２μｌ
、０．４ミリモル）を加え、加熱を更に４時間継続した。混合物を減圧下で濃縮
し、残分を水および酢酸エチルに分配した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
減圧下で濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノールで勾配溶出）により精製してＮ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−エチル−メタンス
ルホンアミド（７５ｍｇ、９６％）を白色固形物として得た。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ = 1.16(3H，t，Ｊ7Hz)，3.20(3H，s)，3.86(2H，m)，
4.16(3H，s)，5.50(2H，br s)，8.06(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）399(MH+)．
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−メトキシ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド（上記工程（ａ
）、
７０ｍｇ、０．１８ミリモル）、２Ｍの塩酸（３ｍｌ）およびジオキサン（６ｍ
ｌ）の混合物を２時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。残分を水に懸濁
し、濾過し、固形物を水で洗浄した。乾燥後、標記化合物（３３ｍｇ、４８％）
を融点＞３００℃の白色固形物として得た。分析％
：測定値：C，37.61; H，2.73; N，10.80. C12H11ClF3N3O4Sから算定し
た理論値:C，37.36; H，2.87; N，10.89%．
実施例６９
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル
−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
上記実施例６８の方法により、標記化合物を、ヨードエタンの代わりに２−ブ
ロモエタノールを用いて調製した。これは、融点２９２−２９４℃の白色固形物
（４０ｍｇ、２工程で４４％の収率）として得た。分析％
：測定値：C，36.17; H，2.73; N，10.26. C12H11ClF3N3O5Sから算定し
た理論値:C，35.88; H，2.76; N，10.46%．
実施例７０
（ＲＳ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−
ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド（調製例２１、３．１７
ｇ、７．４８ミリモル）、２Ｍの塩酸（８０ｍｌ）およびジオキサン（８０ｍｌ
）の混合物を１８時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮して融点２７１℃（分
解）の黄色固形物（２．８５ｇ、１００％）を得た。分析％
：測定値：C，33.98; H，2.64; N，10.50. C11H9Cl2N3O6S.1/2H2Oから算
定した理論値：C，33.77; H，2.58; N，10.74%．
実施例７１
（ＲＳ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキ ノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホンア ミド
塩化水素ガスで飽和した乾燥メタノール（１００ｍｌ）中のＮ−（カルボキシ
メチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（調製例７０、２．８５ｇ、７．４
６ミリモル）の溶液を３時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮して融点３０１
℃（分解）の黄色固形物（２．８３８ｇ、９６％）を得た。分析％
：測定値：C，36.29; H，2.60; N，10.49. C12H11Cl2N3O6Sから算定した
理論値：C，36.38; H，2.80; N，10.61%．
実施例７２ Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（Ｎ′−メチルカルバモイルメチル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド（実施
例７１から得た、１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）、エタノール（３ｍｌ）およ
びメチルアミン（エタノール中の３３％溶液、３ｍｌ）の混合物を、密閉容器内
で、７５℃で１時間、次いで９０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷まし、過
剰の２Ｍの塩酸に徐々に注ぎいれた。白色の沈殿を濾別し、乾燥して融点２８９
℃の標記化合物（１０７ｍｇ、７２％）を得た。分析％
：測定値：C，36.24; H，2.99; N，13.98. C12H12Cl2N4O5Sから算定した
理論値：C，36.47; H，3.06; N，14.18%．
以下の表４に示した化合物を、メチルアミンの代わりに適切なアミンを用い、
実施例７２の方法により実施例７１の化合物から調製した。
実施例７９
（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（１−カロボキシエチル）−Ｎ−（１，４−
ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−
イル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−（１−メトキシカルボニル−１−エチル）−メタンスルホンアミドの２種の異
性体の１：１の混合物（調製例２３、１．４０ｇ、３２ミリモル）、２Ｍの塩酸
（４０ｍｌ）およびジオキサン（４０ｍｌ）を、オートクレーブ内で、１３０℃
で４８時間および１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷まし、減圧下で低容
量に濃縮し、固形物を濾別し、エーテルで洗浄した。生成物を１Ｍの水性水酸化
ナトリウム（４０ｍｌ）に溶解し、２Ｍの塩酸の添加（ｐＨ３に）により再沈殿
させた。白色固形物を濾別し、真空で乾燥して標記化合物（１．１３ｇ、８９％
）を融点２８２℃（分解）のジアステレオマーの混合物として得た。分析％
：測定値：C，33.68; H，3.17; N，9.61. C12H11Cl2N3O6S.O.5H2Oから算
定した理論値：C，34.06; H，3.33; N，9.93%．
実施例８０
（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−
２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
（ａ）（ＲＳ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７ −ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
（ｉ）アセトン（１．７５Ｌ）中の炭酸カリウム（４２．３７ｇ、０．３モル）
、メチルプロモアセテート（４８．４ｍｌ、０．５１モル）およびＮ−（６，７
−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミ
ド（調製例３）（９０ｇ、０．２５６モル）の混合物を、８1／2時間還流加熱し
、冷まし、減圧下でアセトンを除去した。残分を水（１．５Ｌ）と共に1／4時間
攪拌し、濾過し、固形物を、水、次いで、エーテルで洗浄して（ＲＳ）−Ｎ−（
６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メト
キシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド（１０８ｇ、１００％）を得た。分析％
：測定値：C,39.51; H，3.52; N，9.89. C14H15Cl2N3O6Sから算定した理
論値：C，39.63; H，3.56; N，9.90%．
（ｉｉ）上記（ｉ）から得た（ＲＳ）−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメ
トキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンス
ルホンアミド、２Ｍの塩酸（１Ｌ）およびジオキサン（１Ｌ）の混合物を、１８
時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。固形残分を水（１．５Ｌ）に懸濁
し、濾別し、水およびエーテルで洗浄して副題の化合物（９５ｇ、９２％）を融
点２７１℃（分解）の白色粉末として得た。分析％
：測定値：C，33.98; H，2.64; N，10.50. C11H9Cl2N3O6S.1/2H2Oから算
定した理論値：C，33.77; H，2.58; N，10.74%．
（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７− ジ クロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミドおよ び（Ｓ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジク ロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
エタノール（３００ｍｌ）中のキニン（２５．４８ｇ、０．０７８モル）を、
エタノール（２．１Ｌ）中の（ＲＳ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，
４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）
メタンスルホンアミド（工程（ａ）から得た、３０ｇ、０．０７８モル）の還流
溶液に加えた。還流で1／2時間後、懸濁液を熱濾過し、固形物をエタノールで洗
浄して（Ｓ）立体化学の副題の化合物をそのキニン塩（２３．２ｇ、４１．３％
）として得た。
［α］25 D＝−１２５．７（ｃ＝０．０７、ＭｅＯＨ）．
濾液を攪拌しながら室温に冷まし、更に１時間放置し、次いで、濾過して（Ｒ
）立体化化学の副題の化合物をそのキニン塩（１９．１ｇ、３４％）として得た
。
［α］25 D＝−９８．７°（ｃ＝０．１５、ＭｅＯＨ）．
キニン塩を個別に水（１．３Ｌ）に懸濁し、激しく攪拌しながら濃塩酸（２２
ｍｌ）で処理し、濾過後、副題の化合物２種を得た。
（Ｒ）立体化学の副題の化合物を、融点＞２１８℃（分解）の白色固形物（９
．８ｇ、９５％）として得た。
［α］25 D＝＋１９．４°（ｃ＝０．１８、ＭｅＯＨ）．分析％
：測定値：C,33.51; H，2.32; N，10.46. C11H9Cl2N3O6S.1/2H2Oから算
定した理論値：C，33.77; H，2.58; N，10.74%．
（Ｓ）立体化学の副題の化合物を、白色固形物（１１．９ｇ、９５％）として
得た。
（ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホン アミド
塩化水素ガスで飽和した（Ｒ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，４−
ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）メタ
ンスルホンアミド（工程（ｂ）から得た、２０．３４ｇ、０．０５３モル）およ
びメタノール（２６６ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌し、蒸発乾固し、
残分をメタノール（３００ｍｌ）に懸濁した。1／2時間攪拌後、固形物を濾別し
て副題の化合物を融点２９０℃（分解）の単一のアトロプ異性体（１７．５ｇ、
８３％）として得た。
［α］25 D＝−１．７°（ｃ＝０．１２、ＭｅＯＨ）．1
H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ = 3.1(3H，s)，3.75(3H，s)，4.5(1H，d)，4.85(1
H，d)，7.35(1H，s)，10.8(1H，br s)，12.2(1H，br s).m/z（サーモスプレー）
396(MH)+．
（ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミ ド
水素化アルミニウムリチウム（３９．４ｍｌ、ＴＨＦ中の１モル、３９．４ミ
リモル）を、テトラヒドロフラン（５９０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１，４−ジ
ヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホンアミド（工程（ｃ）から得た、９
．７５ｇ、２４．６ミリモル）に加え、氷浴で０−５℃に冷却した。1／4時間後
、更なる水素化アルミニウムリチウム（２．４ｍｌ、２．４６ミリモル）を加え
、混合物を更に1／2時間攪拌し、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のメタノー
ル（２０ｍｌ）を加えた。
混合物を減圧下で蒸発乾固し、残分を酢酸エチルおよび２Ｍの塩酸に分配した
。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残分を、勾配溶
出（ＣＨ2Ｃｌ2：１０％ＡｃＯＨを含有するＭｅＯＨ １００：０→９５：５）
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して初めの標記化合物を融点
２９３−２９４℃の単一のアトロプ異性体（６．０ｇ、６６％）として得た。
［α］25 D＝＋４９．０（ｃ＝０．１、１Ｍの水性水酸化ナトリウム）．分析％
：測定値：C,35.89; H，2.83; N，11.42. C11H11Cl2N3O5Sから算定した
理論値：C，35.88; H，3.01; N，11.41．
（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）メタンスルホン アミド
副題の化合物を、工程（ｃ）の方法により（Ｓ）−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ
−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド（工程（ｂ））から調製し、収率７８％の白色固
形物として得た。1
H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ = 3.30(3H，s)，3.75(3H，s)，4.32(1H，d)，4.85
(1H，d)，7.35(1H，s)，10.85(1H，s)，12.60(1H，s)．m/z（サーモスプレー）3
96(MH+)．
（ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ キノキサリン−５−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
二番目の標記化合物を、工程（ｄ）の方法により（Ｓ）−Ｎ−（１，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（
メトキシカルボニルメチル）−メタンスルホンアミド（工程（ｅ））から調製し
、融点＞３００℃の収率６０％の白色固形物として得た。
［α］25 D＝−４５．０（ｃ＝０．１、１Ｍの水性水酸化ナトリウム）．1
H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ = 3.21(5H，m)，3.65(1H，m)，4.03(1H，m)，6.02
(1H，br s)，7.32(1H，s)，11.00(1H，br s)，12.12(1H，br s)m/z（サーモスプ
レー）369(MH+)．
実施例８１
（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチル）
メタンスルホンアミド
塩化水素ガスで飽和したメタノール（１００ｍｌ）中のＮ−（１−カルボキシ
エチル）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（実施例７９から得た、１ｇ、２．
５３ミリモル）を、室温で２４時間、次いで６０℃で８時間攪拌した。固形物を
濾別して標記化合物をジアステレオマー（４３１ｍｇ、４２％）の混合物として
得た。 1H NMR
(300MHz，DMSO-d6):δ = 1.70(3H，d)，3.17(3H，s)，3.77(3H，s)，4.75
(1H，q)，7.39(1H，s)，11.46(1H，s)，12.20(1H，s)．m/z（サーモスプレー）4
13，415(MNH4 +)．
実施例８２
（ＲＳ），（ＲＳ）−Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−
ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−（Ｎ′−メチルカルバモイル
）エチル）メタンスルホンアミド
エタノール（６ｍｌ）中の３３％メチルアミン中のＮ−（１，４−ジヒドロ−
６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メ
トキシカルボニルエチル）メタンスルホンアミド（実施例８１から得た、１１０
ｍｇ、０．２７ミリモル）を、密閉容器内で１００℃で５時間加熱し、冷却し、
２Ｍの塩酸（４００ｍｌ）を加えた。その結果できた固形物を濾別し、１Ｍの水
酸化ナトリウムに溶解し、２Ｍの塩酸で沈殿させ、濾別して標記化合物を融点２
５０℃（分解）のジアステレオマー（６３ｍｇ、５７％）の混合物として得た。分析％
：測定値：C，37.98; H，3.37; N，13.19. C13H14Cl2N4O5Sから算定した
理論値：C，37.66; H，3.55; N，13.51．
実施例８３
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
（ａ）Ｎ−（７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド（調製例２５）を、実施例１７（ａ）の方法によ
りＮ−（７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミドに変換した。生成物
を、融点２０９−２１０℃の白色固形物（９１％収率）として得た。1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 3.18(3H，s)，3.32(1H，m)，3.50(1H，m)，3.74(2
H，m)，4.08(1H，m)，4.14(3H，s)，4.20(3H，s)，7.90(1H，d，Ｊ8Hz)．m/z（
サーモスプレー）380(MH+)．
（ｂ）Ｎ−（７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−メタンスルホンアミド［工程（ａ）
から得た］を、実施例１７（ｂ）の方法によりＮ−（１，４−ジヒドロ−７−ク
ロロ−６−フルオロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミドに変換した。生成物を、融点２９８−
３００℃の白色固形物（８６％）として得た。分析％
：測定値：C，37.44; H，3.00; N，11.79. C11H11ClFN3O5Sから算定した
理論値：C，37.56; H，3.15; N，11.95%．
実施例８４
Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジオキソキノ
キサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
（ａ）Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）メタンスルホンアミド（調製例２６）を、実施例１７（ａ）の方法によ
りＮ−（６−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−メタンスルホンアミドに変換した。生成
物を、白色固形物（６８％収率）として得た。1
H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 3.26(3H，s)，3.50から4.10(4H，m)，4.16(3H，s)
，4.20(3H，s)，7.60(1H，d，Ｊ10Hz)．m/z（サーモスプレー）380，382(MH+)．
（ｂ）Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド［工程（ａ）か
ら得た］を、実施例１７（ｂ）の方法によりＮ−（１，４−ジヒドロ−６−クロ
ロ−７−フルオロ−２，３−ジオキソキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）メタンスルホンアミドに変換した。生成物を、融点２９０−２
９１℃の白色固形物（７５％収率）として得た。分析％
：測定値：C，37.62; H，3.10; N，11.88. C11H11ClFN3O5Sから算定した
理論値：C，37.56; H，3.15; N，11.95%．
実施例８５ Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド
標記化合物を、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−キノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド（調製例２７、
４０ｍｇ、０．１０１ミリモル）から実施例７（ｂ）の方法により調製し、融点
＞３００℃の白色固形物（１８ｍｇ、４８％）として得た。分析％
：測定値：C，31.85; H，3.74; N，13.15. C11H12Cl2N4O4S.HCl.2/5H2O.1
/10CH2Cl2から算定した理論値：C，31.79; H，3.36; N，13.36%．
実施例８６ Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）メタンスルホンアミド
標記化合物を、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）−メタンスルホンアミド（調製例
２７（ａ）から得た、１５０ｍｇ、０．２８５ミリモル）から実施例８５の方法
により融点＞３００℃の白色固形物（１３１ｍｇ、９２％）として調製した。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO):δ = 3.25(3H，s)，3.70 - 3.82(2H，m)，3.91 -
4.07(2H，m)，7.25(1H，s)，7.80(4H，s)，11.09(1H，s)，12.15(1H，s)．m/z（
サーモスプレー）497(MH+)．
実施例８７ Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ′−トリフルオロメタンスルホニル）
アミノエチル）メタンスルホンアミド
（ａ）トリエチルアミン（１３μｌ、８ｍｇ、０．１３９ミリモル）、次いで、
無水トリフルオロメタンスルホン酸（２３μｌ、３９ｍｇ、０．１３９ミリモル
）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジ
メトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−メタンスルホ
ンアミド（調製例２７から得た、５０ｍｇ、０．１２６ミリモル）の攪拌溶液に
窒素下−７８℃で滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、室温に温めた。
混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥
した（ＭｇＳＯ4）。減圧下での濃縮によりＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−
ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ′−トリフルオロメタン
スルホニル）アミノエチル）メタンスルホンアミドを淡黄色の固形物（５０ｍｇ
、７５％）として得た。1
H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 3.20(3H，s)，3.20 - 3.30(1H，m)，3.52 -3.62(1
H，m)，3.86 - 3.96(1H，m)，4.04 - 4.17(1H，m)，4.18(3H，s)，4.23(3H，s)
，8.00(1H，s)．m/z（サーモスプレー）527(MH+)．
（ｂ）標記化合物を、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ′−トリフルオロメタンスルホニル）アミノエ
チル）メタンスルホンアミド［工程（ａ）から得た］から実施例７（ｂ）の方法
により融点２０３．８−２０７．７℃の固形物（６０％）として調製した。分析％
：測定値：C，29.13; H，2.77; N，9.96. C12H11N4S2O6Cl2F3.H2O.3/10E
t2Oから算定した理論値：C，29.39; H，2.99; N，10.38．
実施例８８ Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（２−［メチルアミノカルボニル］アミノエチル）
メタンスルホンアミド
（ａ）メチルイソシアナート（８．２μｌ、８．０ｍｇ、０．１４ミリモル）を
、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−メタンスルホンアミド
（調製例２７から得た、５０ｍｇ、０．１２７ミリモル）溶液に、窒素下、室温
で加えた。３０分後、混合物を、減圧下で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し
、減圧下で濃縮してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（２−［メチルアミノカルボニル］アミノエチル）メタンス
ルホンアミドを淡黄色の泡状物質（５２ｍｇ、９１％）として得た。1
H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 2.74（3H，d，Ｊ2Hz)，3.18(3H，s)，3.36(2H，
m)，3.92(2H，m)，4.15(3H，s)，4.17(3H，s)，4.2(1H，br s)，5.14(1H，br s)
，7.96(1H，s)．m/z（サーモスプレー）452(MH+)．
（ｂ）標記化合物を、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−Ｎ−（２−［メチルアミノカルボニル］アミノエチル）メタン
スルホンアミド［工程（ａ）から得た］から実施例７（ｂ）の方法により淡黄色
の泡状物質（６０％）として調製した。分析％
：測定値：C，32.90; H，3.90; N，14.50. C13H15N5O5Cl2S.21/2H2Oから
算定した理論値：C，33.27; H，4.30; N，14.92%．1
H NMR(300MHz，d6-DMSO):δ =2.43(3H，s)，3.21(3H，s)，3.59 - 3.65(2H，m)
，3.75 - 3.86(2H，m)，7.40(1H，s)，10.60(1H，s)，12.11(1H，s)．
実施例８９ Ｎ−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン−
５−イル）−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル）メタンスルホンアミド
（ａ）クロロアセトニトリル（２３３μｌ、２７９ｍｇ、３．６９ミリモル）を
、窒素下、アセトン（５０ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメト
キシキノキサリン−５−イル）メタン−スルホンアミド（調製例３から得た、１
．００ｇ、２．８４ミリモル）および炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４１ミリ
モル）の還流混合物に加えた。混合物を１８時間還流し、次いで、冷まし、酢酸
エチル（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）に分配した。有機相を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、減
圧下で濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１
００％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出）により
精製してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル
）−Ｎ−（シアノメチル）メタンスルホンアミドをオフホワイトの固形物（６０
０ｍｇ、５４％）として得た。1
H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ = 3.31(3H，s)，4.07(3H，s)，4.08(3H，s)，4.84
(1H，d，Ｊ= 19Hz)，5.10(1H，d，Ｊ= 19Hz)，8.11(1H，s)．
（ｂ）トルエン（１０ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（シアノメチル）メタンスルホンアミド（１０
０ｍｇ、０．２５６ミリモル）およびアジ化トリブチル錫（１７０ｍｇ、０．５
１２ミリモル）(Synthesis，1976，329)の混合物を１８時間還流加熱した。冷却
後、混合物を減圧下で濃縮し、残分を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタンから９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：アンモニアの勾配
溶出）により精製してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル）メタンスルホンアミドをオフ
ホワイトの固形物（７８ｍｇ、７０％）として得た。1
H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 3.30(3H，s)，4.14(3H，s)，4.18(3H，s)，5.12(1
H，d，Ｊ16Hz)，5.31(1H，d，Ｊ16Hz)，7.99(1H，s)．m/z(サーモスプレー）434
(MH+)．
（ｃ）標記化合物を、エーテルの代わりに水でこねたことを除いては実施例７（
ｂ）の方法により、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
−５−イル）−Ｎ−（５−テトラゾリルメチル）−メタンスルホンアミドから調
製して融点＞３００℃の白色固形物（６６％）を得た。分析％
：測定値：C，32.79; H，2.15; N，23.25．
C11H9N7O4Cl2S.1/10ジオキサンから算定した理論値：C,32.99; H，2.38; N，23.
62%．
実施例９０
（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）メチル メチル スルホン
（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メチル
メチル スルホン（８０ｍｇ、０．２２８ミリモル）（調製例２９）、２Ｍの塩
酸（１ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱し、減圧下
で濃縮した。残分を水で希釈し、得られた白色固形物を濾過により集め、水およ
びエーテルで洗浄し、６０℃の減圧下で乾燥して標記化合物（５８ｍｇ、７９％
）を融点＞３００℃の白色固形物として得た。分析％
：測定値：C，37.35; H，2.35; N，8.44．
C10H8N2O4Cl2Sから算定した理論値：C,37.17; H，2.50; N，8.67%．
実施例９１
（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）メチル エチル スルホン
標記化合物を、（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）メチル エチル スルホン（調製例３０）から実施例９０の方法により調製
し、融点＞３００℃の白色固形物（６５％）として得た。分析％
：測定値：C，39.21; H，2.99; N，8.25; S，9.70. C11H10N2O4Cl2Sから
算定した理論値：C,39.18; H，2.99; N，8.31; S，9.51%．
実施例９２
（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）メチル ベンジル スルホン
標記化合物を、（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）メチル ベンジル スルホン（調製例３１）から実施例９０の方法により調
製し、融点＞３００℃の白色固形物（９２％）として得た。分析％
：測定値：C，48.30; H，3.12; N，6.65．
C16H12N2O4Cl2S 0.2ジオキサンから算定した理論値：C,48.40; H，3.29; N，6.7
2%．
実施例９３
１−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）３−ブテニル メチル スルホン
（ａ）乾燥テトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）中の（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メチル メチル スルホン（５０ｍｇ、０
．１４２ミリモル）（調製例２９）および炭酸ジアリル（４１μｌ、４０ｍｇ、
０．２８５ミリモル）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）中のト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）．クロロホルムアダクツ（
７．４ｍｇ、０．００７ミリモル）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタン（１１．
３ｍｇ、０．０２８ミリモル）の混合物に、窒素下、室温でカニューレを介して
加えた。混合物を、室温で５分間、次いで、還流で２時間攪拌した。混合物を冷
まし、ジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマト
グラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製して１−（６，
７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−３−ブテニル
メチル スルホンをジアステレオ異性体の混合物（1Ｈ ＮＭＲにより約２０：１
）の白色泡状物質（２９ｍｇ、５２％）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ =(主要なジアステレオ異性体のみ)2.93(3H，s)，3.3
6(1H，m)，3.84(1H，m)，4.16(3H，s)，4.25(3H，s)，5.00(2H，m)，5.45(1H，m
)，5.60(1H，m)，7.96(1H，s)．m/z（サーモスプレー）391(MH+)．
（ｂ）１−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−３−ブテニル メチル スルホン（工程（ａ）から得た、２７ｍｇ、０．０６９
ミリモル）、２Ｍの塩酸（０．５ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）の混合物を
、９０℃で１５時間温め、冷まし、減圧下で濃縮した。残分をエーテルおよび数
滴のメタノールと共に超音波処理し、その結果できた白色固形物を濾過により集
め、エーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（１７ｍｇ、６８％）を融点２７０
．５−２７２℃の白色粉末として得た。分析％
：測定値：C，42.98; H，3.35; N，7.45. C13H12N2Cl2O4Sから算定した
理論値：C，42.99; H，3.33; N，7.71%．
実施例９４
１−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル メチル スルホン
（ａ）−７８℃の乾燥ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中の１−（６，７−ジクロ
ロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−３−ブテニル メチル スル
ホン（５０ｍｇ、０．１２８ミリモル）［実施例９３（ａ）］の溶液に、青色が
現れるまでオゾンを吹き込んだ。混合物を５分間攪拌し、次いで、酸素、次に窒
素気流で置換した。メタノール（１．３ｍｌ）を加え、水素化硼素ナトリウム（
１２ｍｇ、０．３１９ミリモル）を２回に分けて加える前に混合物を−７８℃で
平衡にした。混合物を５分間攪拌し、次いで、室温に温めた。混合物を２Ｍの塩
酸（２０ｍｌ）に注ぎいれ、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた抽出物を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃
縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル
で溶出）により精製して１−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル メチル スルホン（３５．６ｍｇ、
７０％）を白色泡状物質として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 2.96(3H，s)，3.05(2H，m)，3.51(1H，m)，3.87(1
H，m)，4.15(3H，s)，4.22(3H，s)，5.18(1H，dd，Ｊ6,8Hz)，7.98(1H，s）m/z
（サーモスプレー）395(MH+)．
（ｂ）１−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−３−ヒドロキシプロピル メチル スルホン（工程（ａ））（３２．４ｍｇ、０
．０８２ミリモル）、２Ｍの塩酸（０．５ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）の
混合物を、１６時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。残分をエーテルと
共に超音波処理し、その結果できた固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し
、６０℃の減圧下で乾燥して標記化合物（２４．７ｍｇ、８２％）を融点２６７
−２６９℃の淡黄色固形物として得た。分析％
：測定値：C，39.12; H，3.21; N，7.81. C12H12N2Cl2O5Sから算定した
理論
値：C，39.25; H，3.29; N，7.63%．
実施例９５
１−（１，４−ジヒドロ−６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソキノキサリン
−５−イル）−４−ヒドロキシブチル メチル スルホン
テトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ、
１．０７ｍｌ、０．５３７ミリモル）溶液を、窒素下、室温で１−（６，７−ジ
クロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−３−ブテニル メチル
スルホン（実施例９３（ａ））（２００ｍｇ、０．５１１ミリモル）の攪拌溶液
に加えた。混合物を２０時間攪拌し、次いで、Ｎ−酸化トリメチルアミン（１１
９ｍｇ、１．５８ミリモル）を少しづつ加えた。混合物を、室温で２時間、次い
で還流で３０分間攪拌し、冷まし、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマ
トグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル、次いで、ニートな酢酸エチルで
溶出）により精製して１−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシブチル メチル スルホン（１２０ｍｇ、５７％
）をジアステレオ異性体の混合物（1Ｈ ＮＭＲにより）として得た。1
H NMR(300MHz，CDCl3):δ =(主要なジアステレオ異性体のみ)1.29(1H，m)，1.4
0(1H，m)，2.66(1H，m)，2.89(3H，s)，3.26(1H，m)，3.65(2H，m)，4.15(3H，s
)，4.22(3H，s)，5.42(1H，dd，Ｊ6，8Hz)，7.98(1H，s)．m/z（サーモスプレー
）409(MH+)．
（ｂ）標記化合物を、１−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシブチル メチル スルホン（工程（ａ）、９２ｍ
ｇ、０．２２５ミリモル）から実施例９４（ｂ）の方法ならびにエーテル、メタ
ノールおよびジイソプロピルエーテルの混合物を用いた超音波処理により調製し
て融点３０６−３０７．５℃の淡灰色固形物（４３ｍｇ、５３％）（1Ｈ ＮＭＲ
によるいずれかの単一のジアステレオ異性体）を得た。分析％
：測定値：C，41.06; H，3.76; N，7.26. C13H14Cl2N2O5Sから算定した
理論値：C，40.96; H，3.70; N，7.35%．
1H NMR(300MHz，d6-DMSO):δ = 1.15(1H，m)，1.32(1H，m)，2.20(1H，m)，2.37
(1H，m)，3.30(5H,不明瞭，m)，5.32(1H，dd，Ｊ6，8Hz)，7.38(1H，s)，10.31(
1H，s)，12.12(1H，s)．
実施例９６
いくつかの実施例の化合物のＮＭＤＡ受容体のグリシン部位への結合親和性を
上記試験（ａ）で測定し、以下の実施例：１、８、１７、２９、４０、５６、７
０、８０（ｂ）（初めの化合物）および８０（ｄ）の化合物を含むものが５０ｎ
Ｍ未満のＩＣ50を有することが分かった。
合成中間物質の調製
調製例１ ５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
（ａ）６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−５−ニトロキノキサリン−２，３
−ジオン（ＷＯ−Ａ−９４／００１２４の実施例１、８４ｇ、０．３４モル）、
塩化
チオニル（８４０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物を
３時間還流加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加
え、減圧下で除去し、次いで、石油エーテル（沸点１００−１２０℃）で続けた
。固形残分を石油エーテル（沸点１００−１２０℃）から再結晶化して２，３，
６，７−テトラクロロ−５−ニトロ−キノキサリン（７８ｇ、７３％）を淡黄色
固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 8.6(1H，s)．
（ｂ）塩化錫（ＩＩ）二水塩（３４６．３ｇ、１．５４モル）を、酢酸エチル（
１．８Ｌ）中の上記（ａ）から得た生成物（９６．２ｇ、０．３１モル）の溶液
に加えた。混合物を４時間還流加熱し、冷まし、過剰の水性飽和重炭酸ナトリウ
ムに注意深く注ぎいれた。混合物を、゛セライト゛（商標）を介して濾過し、酢酸
エチルで十分洗浄した。濾過ケーキを更なる酢酸エチルに浸して柔らかくし、固
形材料を濾別した。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で
濃縮して５−アミノ−２，３，６，７−テトラクロロキノキサリン（７３．４ｇ
、８４％）を黄色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ =5.45(2H，br，s)，7.47(1H，s)．m/z（サーモスプ
レー）385(MH+)．
（ｃ）ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中の２５％溶液、２７４ｍｌ、１
．２８モル）を、乾燥メタノール（１Ｌ）中の５−アミノ−２，３，６，７−テ
トラクロロキノキサリン（７２．４ｇ、０．２５６モル）の懸濁液に加え、その
結果できた混合物を３０分間還流加熱した。混合物を冷まし、減圧下で濃縮し、
残分を、水および酢酸エチルに分配した（合計８Ｌ）。有機溶液を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノールと共にこね、続いてジク
ロロメタン（２Ｌ）に溶解し濾過することにより精製した。濾液を減圧下で濃縮
して標記化合物を黄色固形物（５５．０ｇ、７９％）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ =4.13(3H，s)，4.14(3H，s)，5.07(2H，brs)，7.26(
1H，s)．m/z（サーモスプレー）274(MH+)．
調製例２ ５−アミノ−２，３−ジメトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン
（ａ）１，４−ジヒドロ−６，７−ジメチルキノキサリン−２，３−ジオン（１
０．０ｇ、５２．６ミリモル−J．Liebigs Ann．Chem.，1982，754-761参照）を
、０℃で濃硝酸（密度、１．４２ｇｃｍ-3、１００ｍｌ）に１０分にわたって少
しづつ加えた。５分後、冷浴を取り除き、必要に応じて冷浴を用いて混合物を２
０℃で７時間攪拌した。溶液を氷水に注ぎいれ、その結果できた固形物を濾別し
、７５℃の真空で乾燥して１，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５−ニトロキ
ノキサリン−２，３−ジオン（７．４４ｇ、６０％）を融点２８０−２９０℃（
分解）（ジメチルホルムアミド／水から）の淡黄色固形物として得た。 1H-NMR
(300MHz，DMSO-d6):δ = 2.08(3H，s)，2.25(3H，s)，7.06(1H，s)，11.7
0(1H，br，s)，12.06(1H，br，s)．νmax（KBr）3185，1703，1533，1400，1355
cm-1．m/z（サーモスプレー）253(MNH4 +)．
（ｂ）１，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５−ニトロキノキサリン−２，３
−ジオン（工程（ａ）から得た、７．４４ｇ、３１．６ミリモル）、塩化チオニ
ル（６９．２ｍｌ、０．９４９モル）およびジメチルホルムアミド（０．２５ｍ
ｌ、３．１６ミリモル）の混合物を、３時間還流加熱し、冷まし、氷および水（
１．２Ｌ）の激しく攪拌する混合物に１５分にわたって徐々に加えた。その結果
できた沈
殿を濾別し、８０℃の真空で乾燥して２，３−ジクロロ−６，７−ジメチル−５
−ニトロキノキサリン（８．３４ｇ、９７％）を融点１３３−１３４℃の淡いオ
レンジ色の固形物として得た。 1H-NMR
(300MHz，DMSO-d6):δ = 2.38(3H，s)，2.54(3H，s)，8.12(1H，s)．νma x
（KBr）1537，1388，1377，1269，1163 cm-1．m/z（サーモスプレー）289(MNH4 +
)．
（ｃ）酢酸エチル（３００ｍｌ）中の２，３−ジクロロ−６，７−ジメチル−５
−ニトロキノキサリン（工程（ｂ）から得た、８．３３ｇ、３０．６ミリモル）
および塩化第一錫二水塩（３４．５４ｇ、１５３ミリモル）の混合物を１１時間
還流加熱した。更なる量の塩化第一錫二水塩（１３．８２ｇ、６１．２ミリモル
）を加え、混合物を２時間加熱し、冷まし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し
た。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）に加え、濾過し、濾過
ケーキを酢酸エチルで十分洗浄した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ム（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残
分をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで勾配溶出）
により精製して５−アミノ−２，３−ジクロロ−６，７−ジメチルキノキサリン
（６．１５ｇ、８３％）を融点１７８−１８０℃のオレンジ色の固形物として得
た。 1H-NMR
(300MHz，DMSO-d6):δ = 2.38(3H，s)，2.54(3H，s)，8.12(1H，s)．νma x
（KBr）3475，1613，1267，1178 cm-1．m/z（サーモスプレー）242(MNH4 +)．
（ｄ）ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％溶液、１３．９ｍｌ、６１
ミリモル）を、窒素下、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の５
−アミノ−２，３−ジクロロ−６，７−ジメチルキノキサリン（工程（ｃ）から
得た、６．１５ｇ、２５．４ミリモル）の攪拌溶液に１２分にわたって加えた。
混合物を、０℃で２０分間、室温で７２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（７
５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２５０ｍｌ）および食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／ジクロロメタンで勾配溶出）により精製して標記化合物を融
点１６６−１６７℃の白色固形物（４．５５ｇ、７７％）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ =2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，4.14(3H，s)，
4.15(3H，s)，5.06(2H，br，s)，7.06(1H，s)．νmax（KBr）3540，2950，1600
，1535，1395，1335，1240 cm-1．m/z（サーモスプレー）234(MH+)．
調製例３
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
メタンスルホンアミド
（ａ）乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の５−アミノ−６，７−ジクロロ−
２，３−ジメトキシキノキサリン（調製例１参照）（１０．０ｇ、３６．５ミリ
モル）、無水メタンスルホン酸（３１．８ｇ、１８３ミリモル）およびピリジン
（１４．８ｍｌ、１８３ミリモル）の混合物を２０℃で１６時間攪拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残分を、水（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ
）の混合物に溶解した。１０分間攪拌後、溶液を、酢酸エチルおよび２Ｍの塩酸
に分配した。合わせた有機溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
／ジクロロメタンで勾配溶出）による残分の精製により、６，７−ジクロロ−５
−ジ（メタンスルホニル）アミノ−２，３−ジメトキシキノキサリンを融点２４
０−２４４℃のオフホワイトの固形物（１２．３ｇ、７８％）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)：δ =3.62(6H，s)，4.16(3H，s)，4.18(3H，s)，8.02(1
H，s)．m/z（サーモスプレー）430，432(MH+)．
（ｂ）水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、１４５ｍｌ、１４５ミリモル）を、６，７
−
ジクロロ−５−ジ（メタンスルホニル）アミノ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン（工程（ａ）から得た、１２．２８ｇ、２８．６ミリモル）の懸濁液に加え、
混合物を室温で１６時間攪拌した。その結果できたオレンジ色の溶液を２Ｍの塩
酸で処理し（ｐＨ３に）沈殿した固形物を濾別し、水およびエーテルで洗浄し、
８０℃の真空で乾燥してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサ
リン−５−イル）メタンスルホンアミド（８．４６ｇ、８４％）を融点２２５−
２２７℃の白色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ =3.42(3H，s)，4.15(3H，s)，4.20(3H，s)，7.15(1H
，br，s)，8.02(1H，s)．m/z（サーモスプレー）352(MH+)．
調製例４
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
エタンスルホンアミド
標記化合物を、調製例３（ａ）および（ｂ）の方法により無水エタンスルホン
酸[J Am Chem Soc，76，1222(1954)]および５−アミノ−６，７−ジクロロ−２
，３−ジメトキシキノキサリンを用いて調製し、融点１７４−１７６℃の淡黄色
固形物（４７％収率）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 1.38(3H，t，Ｊ7Hz)，3.56(2H，q，Ｊ7Hz)，
4.13(3H，s)，4.20(3H，s)，6.97(1H，br s)，7.85(1H，s)．m/z（サーモスプレ
ー）366(MH+)．
この場合、工程（ａ）は、生成物の混合物に帰し、これを調製例３の工程（ｂ
）の通りに処理した。
調製例５
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−
ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン（調製例１）（５４８ｍｇ、２．０ミリモル）、塩化
ベンゼンスルホニル（１．２８ｍｌ、１０ミリモル）およびピリジン（０．８ｍ
ｌ、１０ミリモル）の混合物を、１００時間還流で攪拌した。混合物を酢酸エチ
ル／水に注ぎいれ、白色固形物を濾別し、水、酢酸エチル、次いでエーテルで洗
浄し、８０℃の真空で乾燥して融点２９２−２９３℃の標記化合物（２５０ｍｇ
、３０％）を得た。 1H-NMR
(300MHz，DMSO-d6):δ = 3.53(3H，s)，4.02(3H，s)，7.48(2H，Ｊ8Hz)，
7.63(3H，m)，8.00(1H，s)，10.22(1H，br，s)．m/z（サーモスプレー）414(MH+
)．
調製例６
Ｎ−（２，３−ジメトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−
メタンスルホンアミド
乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の５−アミノ−２，３−ジメトキシ−６
，７−ジメチルキノキサリン（調製例２から得た）（５０ｍｇ、０．２１４ミリ
モル）、無水メタンスルホン酸（１８７ｍｇ、１．０７ミリモル）およびピリジ
ン（８７ｍｌ、１．０７ミリモル）の混合物を、２０℃で２．７時間攪拌した。
水（０．３ｍｌ）を加え、混合物を４０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１
５ｍｌ）および２Ｍの塩酸（５ｍｌ）に分配した。有機溶液を飽和水性重炭酸ナ
トリウム（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して標記化
合物（６３ｍｇ、９４％）を融点２１９℃の白色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ =2.46(3H，s)，2.55(3H，s)，2.87(3H，s)，4.16(6H
，s)，7.00(1H，br，s)，7.57(1H，s)．νmax（KBr）3545，1480，1160 cm-1．m
/z（サーモスプレー）312(MH+)．分析％
：測定値：C，50.02; H，5.48; N，13.35; S，10.51. C13H17N3SO1から
算定した理論値：C，50.15; H，5.50; N，13.50; S，10.30%．
調製例７
Ｎ−（２，３−ジメトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−
エタンスルホンアミド
乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の５−アミノ−２，３−ジメトキシ−６
，７−ジメチルキノキサリン（調製例２から得た）（５０ｍｇ、０．２１４ミリ
モル）、塩化エタンスルホニル（１３８ｍｇ、１．０７ミリモル）およびピリジ
ン（８７μｌ、１．０７ミリモル）の混合物を、２０℃で３．５時間攪拌した。
更なる量の塩化エタンスルホニル（１３８ｍｇ、１．０７ミリモル）およびピリ
ジン（８７ｍｌ、１．０７ミリモル）を加え、混合物を更に４日間攪拌した。水
（０．６ｍｌ）を加え、混合物を４０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１５
ｍｌ）および２Ｍの塩酸（５ｍｌ）に分配した。有機溶液を、水（５ｍｌ）、飽
和水性重炭
酸ナトリウム（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して標
記化合物（６７ｍｇ、９６％）を融点２０１−２０３℃の麦わら色の固形物とし
て得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 1.35(3H，t，Ｊ7Hz)，2.44(3H，s)，2.54(3H，s)
，3.03(2H，q，Ｊ7Hz)，4.15(3H，s)，4.16(3H，s)，6.96(1H，br，s)，7.56(1H
，s)．νmax（KBr）3250，2940，1480，1323，1239，1157 cm-1．m/z（サーモス
プレー）326(MH+)．分析％
：測定値：C，51.88; H，6.02; N，12.43. C14H19N3SO4.0.15酢酸エチル
から算定した理論値：C，51.79; H，6.01; N，12.41%．
調製例８
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（２−オキソプロピル）メタンスルホンアミド
カリウムｔ−ブトキシド（２４６ｍｇ、２．２ミリモル）を、２０℃の窒素下
、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３
−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド（７０２ｍｇ、２
．０ミリモル、調製例３参照）の攪拌溶液に加えた。クロロアセトン（１７５ｍ
ｌ、２．２ミリモル）を加え、混合物を４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮
し、残分を１Ｍの水性水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出
物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して白色固
形物を得、これをエーテルと共にこね、濾過し、乾燥して融点２４７−２４８℃
の標記化合物（７２０ｍｇ、８８％）を得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 2.23(3H，s)，3.42(3H，s)，4.17(3H，s)，4.23(3
H，s)，4.45(1H，d，Ｊ18Hz)，4.74(1H，d，Ｊ18Hz)，7.95(1H，s)．m/z（サー
モスプレー）408(MH+)．
調製例９
（ＲＳ）−Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、１．０ｍｌ
、１．０ミリモル）を、２０℃の窒素下で、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ
−（２−オキソプロピル）−メタンスルホンアミド（２０４ｍｇ、０．５ミリモ
ル−調製例８）の攪拌溶液に滴下した。４時間後、飽和水性塩化アンモニウム（
２ｍｌ）を加え、混合物を、゛Ａｒｂｏｃｅｌ゛（商標）濾過助剤を介して濾過す
る前に１５分間攪拌した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン／エーテルで勾配溶出）により精製して標記化合物（１８２ｍｇ、８９
％）を融点１７６−１７７℃の白色固形物として得た。分析％
：測定値：C，40.67; H，4.07; N，10.06. C14H17Cl2N3O5Sから算定した
理論値：C，40.99; H，4.18; N，10.24%．
調製例１０
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド
臭化メチルマグネシウム（１．４ｍｌ、ジ−ｎ−ブチルエーテル中の１Ｍ、１
．４ミリモル）を、５℃の窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
Ｎ−
（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２
−オキソプロピル）メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．３５ミリモル、調
製例８参照）の溶液に滴下した。混合物を徐々に室温に温め５時間攪拌した。飽
和水性塩化アンモニウム（１ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去
した。残分を水および酢酸エチルに分配した（３回）。合わせた抽出物を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、残分を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／エーテルで勾配溶出）により精製して標記化合物（１０５ｍｇ、７５％
）を融点１６０℃の由色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 0.97(3H，s)，1.30(3H，s)，3.22(3H，s)，3.56(1
H，s)，3.79(1H，d，Ｊ15Hz)，3.96(1H，d，Ｊ15Hz)，4.14(3H，s)，4.19(3H，s
)，7.96(1H，s)．m/z（サーモスプレー）424(MH+)．
調製例１１
Ｎ−（６，７−ジブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−
イル）−メタンスルホンアミド
（ａ）１，４−ジヒドロ−６，７−ジブロモ−５−ニトロキノキサリン−２，３
−ジオン（ＷＯ−Ａ−９４／００１２４、実施例３３参照）を調製例１（ａ）の
方法により６，７−ジブロモ−２，３−ジクロロ−５−ニトロキノキサリンに変
換した。生成物を融点１２６−１２８℃（ヘキサンから）のオフホワイトの固形
物（７２％
収率）として得た。 1H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 8.50(1H，s)．
（ｂ）上記（ａ）から得た中間物質を、調製例１（ｂ）の方法により５−アミノ
−６，７−ジブロモ−２，３−ジクロロキノキサリンに変換した。生成物を（フ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製後）融点１０８−１１０℃の黄色固形物
（６１％収率）として得た。 1H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 5.55(2H，br s)，7.6
8(1H，s)．
（ｃ）上記（ｂ）から得た中間物質を、調製例１（ｃ）の方法により５−アミノ
−６，７−ジブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリンに変換した。生成物を（
フラッシュクロマトグラフィーによる精製後）融点１４８−１５０℃の黄色固形
物（５９％収率）として得た。 1H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 4.13(6H，s)，5.20
(2H，br s)，7.51(1H，s)．m/z（サーモスプレー）364(MH+)．
（ｄ）上記（ｃ）から得た中間物質を、調製例３（ａ）の方法により（フラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製後）融点２０４−２０６の淡黄色固形物として
の６，７−ジブロモ−５−ジ（メタンスルホニル）アミノ−２，３−ジメトキシ
キノキサリン（８５％収率）に変換した。 1H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 3.61(6H
，s)，4.15(3H，s)，4.19(3H，s)，8.20(1H，s)．m/z（サーモスプレー）520(MH+
)．
（ｅ）上記（ｄ）から得た中間物質を、調製例３（ｂ）の方法によりＮ−（６，
７−ジブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−メタンスルホン
アミドに変換した。生成物を融点１８６−１８７℃の淡黄色固形物（８６％収率
）として得た。 1H NMR(300MHz，CDCl3):δ = 3.45(3H，s)，4.16(3H，s)，4.21(
3H，s)，7.08(1H，br，s)，8.09(1H，s)．m/z（サーモスプレー）442(MH+)．
調製例１２
Ｎ−（２，３−ジメトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−ト リフルオロメタンスルホンアミド
無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２６ｍｌ、０．７５ミリモル）を、窒
素下、−５０℃で、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の５−アミノ−２，３−
ジメトキシ−６，７−ジメチルキノキサリン（調製例２）（１７０ｍｇ、０．７
３ミリモル）およびトリエチルアミン（１１２ｍｌ、０．８１ミリモル）の溶液
に滴下した。混合物を−３０℃で２時間攪拌し、水に注ぎいれ、ジクロロメタン
で３回抽出した。生成物を、次いで、１Ｍの水性水酸化ナトリウムを用いてジク
ロロメタンから抽出した。水相を、過剰の２Ｍの塩酸で酸性にし、生成物をジク
ロロメタン中に抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減
圧下で濃縮して白色固形物（２６０ｍｇ、９８％）を得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 2.44(3H，s)，2.49(3H，s)，4.14(3H，s)，4.15(3
H，s)，7.13(1H，br s)，7.61(1H，s)．m/z（サーモスプレー）366(MH+)．
調製例１３ Ｎ−（６−クロロ−７−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル） メタンスルホンアミドおよびＮ−（７−クロロ−６−エチル−２，３−ジメトキ シキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
（ａ）１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−エチルベンゼン
５−クロロ−４−エチル−２−ニトロアニリン（Sigma-Aldrich Library of R
are Chemicals より供給、２．６２ｇ、１３．１ミリモル）、塩化錫（ＩＩ）二
水塩（１４．７ｇ、６５．３ミリモル）および酢酸エチル（１３０ｍｌ）の混合
物を２２時間還流下で加熱した。混合物を冷まし、１Ｍの水性水酸化ナトリウム
（５００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル
（２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を飽和水性塩化ナトリウム（１００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して白色固形物（２．７
０ｇ、＞１００％）を得、これを更に精製することなく直接用いた。
1H NMR(300MHz，CDCL):δ =1.19(3H，t，Ｊ7Hz)，2.63(2H，q，Ｊ7Hz)，3.30(4H
，br s)，6.57(1H，s)，6.70(1H，s)．
（ｂ）１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチルキノキサリン−２，３−ジオ ン
１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−エチルベンセン（（ａ）から得た、２．
７
０ｇ、約１３ミリモル）、蓚酸（１．６５ｇ、１８．３ミリモル）および４Ｍの
塩酸（６６ｍｌ）の混合物を４．６時間還流加熱し、冷まし、濾過により灰色固
形物を集め、水で洗浄した。固形物を５０℃の真空で乾燥して融点＞３１５℃の
標記化合物（２．３４ｇ、８０％）を得た。分析％
：測定値：C，53.60; H，3.87; N，12.40. C10H9ClN2O2から算定した理
論値：C，53.47; H，4.04; N，12.47%．1H NMR
(300MHz，DMSO-d6)δ = 1.17(3H，t，Ｊ7Hz)，2.66(2H，q，Ｊ7Hz)，7.05
(1H，s)，7.14(1H，s)，11.78(1H，br s)，11.82(1H，br s)．
（ｃ）１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチル−５−ニトロキノキサリン− ２，３−ジオンおよび１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−エチル−５−ニトロ キノキサリン−２，３−ジオン
１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−エチルキノキサリン−２，３−ジオン（
（ｂ）から得た、２．３４ｇ、１０．４ミリモル）を、室温で、激しく攪拌する
濃硝酸（２０ｍｌ）に少量づつ１０分にわたって加えた。混合物を、次いで、４
０℃で１２時間加熱し、冷まし、氷水に注ぎ入れた。形成した黄色固形物を濾別
し、水で洗浄し、乾燥して標記化合物（２．５５ｇ、９１％）を混合物（１．７
：１の比率）として得た。1H NMR
(300MHz，DMSO-d6)δ = 1.09 - 1.19(3H，m)，2.56(1.3H，q，Ｊ7Hz)，2.
71(0.7H，q，Ｊ7Hz)，7.19(0.4H，s)，7.29(0.6H，s)，11.95 - 12.15(2H，br m
)．m/z（サーモスプレー）287(MNH4 +)．
（ｄ）２，３，７−トリクロロ−６−エチル−５−ニトロキノキサリンおよび２ ，３，６−トリクロロ−７−エチル−５−ニトロキノキサリン
上記（ｃ）から得たキノキサリン（２．７５ｇ、１１ミリモル）、塩化チオニ
ル（２８．６ｍｌ、０．３０５モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８
５μｌ、１．０ミリモル）の混合物を、窒素下で２４時間還流加熱した。溶液を
冷まし、攪拌氷−水（６００ｍｌ）に慎重に滴下した。１時間後、ベージュ色の
固形物を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥して標記化合物（２．２６ｇ、６７％
）の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン
＝３：１で溶出）による混合物の精製により、特徴づけの目的で少量の２種の異
性体を単離した。
初めに溶出した異性体は、融点１０６−１０９℃であった。分析％
：測定値：C，39.21; H，1.99; N，13.71. C10H6Cl3N3O2から算定した理
論値：C，39.18; H，1.97;N，13.71%． 1H NMR
(300MHz，CDCl3):δ = 1.41(3H，t，Ｊ7Hz)，3.06(2H，q，Ｊ7Hz)，8.02(
1H，s)．
m/z（サーモスプレー）323(MH+)．
二番目の異性体は、融点８８−９２℃であった。分析％
：測定値 C，39.06; H，1.87; N，13.85% 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 1.35(3H，t，Ｊ8Hz)，2.98(2H，q，Ｊ8Hz)，8.19(1
H，s)．
m/z（サーモスプレー）323(MH+)．
（ｅ）５−アミノ−２，３，７−トリクロロ−６−エチルキノキサリンおよび５ −アミノ−２，３，６−トリクロロ−７−エチルキノキサリン
上記（ｄ）から得たキノキサリン（２００ｍｇ、０．６５２ミリモル）、塩化
錫（ＩＩ）二水塩（１．０３ｇ、４．５７ミリモル）および酢酸エチル（６．５
ｍｌ）の混合物を４時間還流加熱し、冷まし、酢酸エチルで希釈した。溶液を１
０％水性炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を、１０％水性炭酸ナトリウム（２ｘ２５ｍ
ｌ）、飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
減圧下で濃縮して標記化合物を１：１の比率でオレンジ色の固形物（１７４ｍｇ
、９１％）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 1.25(1.5H，t，Ｊ8Hz)，1.37(1.5H，t，Ｊ8Hz)，2.
84 - 2.98(2H，m)，5.05(1H，br s)，5.28(1H，br s)，7.22(0.5H，s)，7.43(0.
5H，s)．
（ｆ）５−アミノ−６−クロロ−７−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン および５−アミノ−７−クロロ−６−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン
無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の上記（ｅ）から得たトリクロロキノキ
サリン（１６９ｍｇ、０．６１１ミリモル）の混合物を、攪拌しながら０℃でナ
トリウムメトキシド（０．８４ｍｌ、メタノール中の２５％溶液、１．４７ミリ
モル）
の溶液で処理した。３．５時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ１０ｍ
ｌ）、飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１９
：１で溶出）による精製により二つの画分を得た。
初めに溶出した化合物、５−アミノ−６−クロロ−７−エチル−２，３−ジメ
トキシキノキサリン（４２ｍｇ、２６％）を白色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 1.32(3H，t，Ｊ8Hz)，2.87(2H，q，Ｊ7Hz)，4.18(6
H，s)，4.90(2H，br s)，7.08(1H，s)．
二番目に溶出した化合物、５−アミノ−７−クロロ−６−エチル−２，３−ジ
メトキシ−キノキサリン（５７ｍｇ、３５％）を淡緑色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 1.14(3H，t，Ｊ7Hz)，2.84(2H，q，Ｊ7Hz)，4.12(3
H，s)，4.14(3H，s)，4.70(2H，br s)，7.22(1H，s)．
（ｇ）Ｎ−（６−クロロ−７−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５− イル）メタンスルホンアミド
無水メタンスルホン酸（６７１ｍｇ、３．８５ミリモル）を、無水テトラヒド
ロフラン（７．７ｍｌ）中の５−アミノ−６−クロロ−７−エチル−２，３−ジ
メトキシキノキサリン（２０７ｍｇ、０．７７ミリモル）および無水ピリジン（
３０５ｍｇ、３．８５ミリモル）の攪拌溶液に室温で加えた。７２時間後、水（
３ｍｌ）を加え、混合物を更に６０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し
、２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０
ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して標記化合物（２０６ｍｇ、７７％）を得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 1.37(3H，t，Ｊ8Hz)，2.89 - 3.00(2H，m)，3.39(3
H，s)，4.16(3H，s)，4.19(3H，s)，7.01(1H，s)，7.60(1H，s)．m/z（サーモス
プレー）346(MH+)．
（ｈ）Ｎ−（７−クロロ−６−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリン−５− イル）メタンスルホンアミド
５−アミノ−７−クロロ−６−エチル−２，３−ジメトキシキノキサリンを、
上記工程（ｇ）の方法によりメタンスルホンアミド誘導体に変換した。生成物を
４
７％収率で得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 1.25(3H，t，Ｊ8Hz)，3.00(3H，s)，3.28(2H，q，
Ｊ7Hz)，4.17(3H，s)，4.27(3H，s)，6.87(1H，s)，7.83(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）346(MH+)．
調製例１４ Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）
メタンスルホンアミドおよびＮ−（７−クロロ−２，３−ジメトキシ−６−
メチルキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
下記に記載した以下の化合物を、調製例１３で調製した６−クロロ−７−エチ
ルおよび７−クロロ−６−エチル誘導体と同様の方法で得た。
１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチルキノキサリン−２，３−ジオンを
、１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−メチルベンゼン（Maybridge Chemicals
により供給）から融点＞３３０℃の暗灰色固形物として得た。分析％
：測定値：C，51.58; H，2.98; N，13.27; C9H7ClN2O2から算定した理論
値C，51.32; H，3.35; N，13.30%．
１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−メチル−５−ニトロキノキサリン−２，
３−ジオンおよび１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−メチル−５−ニトロキノ
キサリン−２，３−ジオンを、黄色固形物（１：２の比率）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 2.23(2H，s)，2.35(1H，s)，7.19(0.3H，s)，7.30(
0.7H，s)，11.9 - 12.25(2H，br m)．
２，３，７−トリクロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリンおよび２，３
，６−トリクロロ−７−メチル−５−ニトロ−キノキサリンを、麦わら色の粉末
として得、特徴づけ目的のため困難ではあったが分離することができた。フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタンで勾配溶出）により、初め
に６−メチル−７−クロロ異性体を融点１６４−１６５℃の白色固形物として得
た。分析％
：測定値：C，36.76; H，1.37; N，14.43. C9H4Cl3N3O2から算定した理
論値：C，36.96; H，1.38; N，14.37%．
二番目に溶出した異性体（７−メチル−６−クロロ）は融点１２１−１２２℃の
麦わら色の固形物であった。分析％
：測定値：C，39.78; H，2.02; N，13.23. C9H4Cl3N3O2.0.22ヘキサンか
ら算定した理論値：C，39.80; H，2.29; N，13.49%．
５−アミノ−２，３，７−トリクロロ−６−メチルキノキサリンおよび５−ア
ミノ−２，３，６−トリクロロ−７−メチルキノキサリンを、褐色の固形物とし
て得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 2.41(2H，s)，2.55(1H，s)，5.03(1.3H，br s)，5.
08(0.7H，br s)，7.23(0.3H，s)，7.44(0.7H，s)．
５−アミノ−７−クロロ−２，３−ジメトキシ−６−メチルキノキサリンおよ
び５−アミノ−６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリンを、
ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、続いてジクロロメタンで溶出するシリカゲル上
の反復カラムクロマトグラフィーにより分離した。
初めに溶出した化合物、６−クロロ−７−メチル異性体を、融点１６９−１７０
℃のオフホワイトの固形物として得た。分析％
：測定値：C，53.80; H，5.16; N，16.18. C11H12ClN3O2.0.15ヘキサン
から算定した理論値：C，53.61; H，5.33; N，15.76%．
二番目に溶出した化合物、７−クロロ−６−メチル異性体を、融点１８１−１８
２℃のオレンジ色の固形物として得た。分析％
：測定値：C，52.55; H，4.72; N，16.61. C11H12ClN3O2.0.05ヘキサン
から算定した理論値：C，52.61; H，4.96; N，16.29%．
Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル
）メタンスルホンアミドを、融点１９８℃の白色固形物として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 2.58(3H，s)，3.38(3H，s)，4.15(3H，s)，4.18(3H
，s)，7.00(1H，br s)，7.60(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）332(MH+)．νmax（KBr）3230，2950，1480 1150 cm-1．
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル
）
メタンスルホンアミドを、融点２２８−２２９℃の白色固形物として得た。分析％
：測定値：C，43.51; H，3.98; N，12.60. C12H14ClN3O1Sから算定した
理論値：C，43.44; H，4.25; N，12.60%．
調製例１５ ４−ヒドロキシメチル−２−（トリフェニルメチル）−１，２，３−トリアゾー ル
（ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル［J Org Chem 4 1
,1041(1976)］（１．００ｇ、７．０９ミリモル）を、窒素下、室温で、無水テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２３４ｍｇ、８０％油
分散液、７．８０ミリモル）の攪拌懸濁液に加えた。２０分後、混合物を０℃に
冷却し、塩化トリチル（２．１７ｇ、７．８０ミリモル）を加えた。混合物を０
℃で４時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを減圧下で
除去した。残った混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して固形物を得、これを、ヘキサン中
の５−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。初めに溶出した生成物を、暫定的に１−（トリフェニルメチ
ル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルとして同定し、白色固
形物（６００ｍｇ、２１％）として得た。1
H NMR（300MHz，CDCl3）δ = 3.92(3H，s)，7.11(6H，m),7.32(9H，m)，
8.15(1H，s)．
二番目に溶出した生成物を、暫定的に２−（トリフェニルメチル）−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルとして同定し、白色固形物（５００ｍ
ｇ、１８％）として得た。1
H NMR（300MHz，CDCl3）δ = 3.94(3H，s)，7.11(6H，m)，7.36(9H，m)，8.02(
1H，s)．
（ｂ）水素化アルミニウムリチウム（１．０４ｍｌ、テトラヒドロフラン中の１
Ｍ、１．０４ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（
３０ｍｌ）中の２−（トリフェニルメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−
カルボン酸メチル（工程（ａ）から得た、５００ｍｇ、１．３８ミリモル）の攪
拌溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、水（２ｍｌ）、１５
％水性水酸化ナトリウム（４ｍｌ）および次に更なる水（４ｍｌ）を加えた。そ
の結果できた懸濁液をArbocel濾過助剤を介して濾過し、濾液を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、減圧下で濃縮した。残分をジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（１
５０ｍｌ）に分配した。ジクロロメタン層を水（６００ｍｌ）で洗浄し、次いで
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮したところ白色固形物（４０１ｍｇ、８
５％）としての標記化合物が残った。1
H NMR（300MHz，CDCl3）δ = 2.05(1H，t，Ｊ7Hz)，4.81(2H，d，Ｊ7Hz)，7.12
(6H，m)，7.35(9H，m)，7.47(1H，s)．
調製例１６ ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール
（ａ）水素化ナトリウム（９００ｍｇ、８０％油分散液、３０ミリモル）を、窒
素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−メチル−イミダ
ゾール−５−カルボン酸エチル（３．８５ｇ、２５ミリモル）の攪拌溶液に５分
にわた
って小分けして加えた。１０分後、塩化トリチル（８．３６ｇ、３０ミリモル）
を一度に加えた。１時間後、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（
２００ｍｌ）で洗浄した。洗浄物を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分を、フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）により精製して５−メ
チル−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．
０１ｇ、１０％）を白色固形物として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.38(3H，t，Ｊ6Hz)，1.83(3H，s)，4.36(2H，q
，Ｊ6Hz)，7.14(6H，m)，7.35(10H，m)．
（ｂ）水素化アルミニウムリチウム（７．６５ｍｌ、テトラヒドロフラン中の１
Ｍ、７．６５ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、１分にわたって無水テトラ
ヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−メチル−１−（トリフェニルメチル）イミダ
ゾール−４−カルボン酸エチル（１．０１ｇ、２．５５ミリモル）の攪拌懸濁液
に滴下した。３０分後、水（３００μｌ）、続いて水性水酸化ナトリウム（１Ｍ
、３００μｌ）および水（９００μｌ）を慎重に加えた。懸濁液をArbocel濾過
助剤を用いて濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄
した。濾液を減圧下で濃縮し、残分を、沸騰しているメタノール（５０ｍｌ）に
溶解した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）および無水硫酸マグネシウムを加え、
混合物を、Arbocel濾過助剤を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して白色固
形物（３２５ｍｇ、３６％）を得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.47(3H，s)，4.05(2H，s)，7.14(6H，m)，7.35(
10H，m)．
調製例１７
４−ヒドロキシメチル−１−（トリフェニルメチル）ピラゾール
（ａ）１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５０ｇ、１０．７ミリモ
ル）を、窒素下、室温で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化ナ
トリウム（３５３ｍｇ、８０％油分散液、１１．８ミリモル）の攪拌懸濁液に小
分けして加えた。２０分後、混合物を０℃に冷却し、塩化トリチル（３．２８ｇ
、１１．８ミリモル）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、一晩室温に温め
た。混合物を、次いで、５０℃で３時間加熱し、更なる量の水素化ナトリウム（
３２１ｍｇ、１０．７ミリモル）および塩化トリチル（１．０ｇ、３．５９ミリ
モル）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却し、水（５０ｍｌ）で処
理し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に抽出し、溶液
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）により精製して１−（トリフェニル
メチル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．２７３ｇ、５６％）を白色
固形物として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.31(3H，t，Ｊ7Hz)，4.27(2H，q，Ｊ7Hz)，7.13
(6H，m)，7.32(9H，m)，7.94(1H，s)，8.02(1H，s)．
（ｂ）水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、４．４
５ｍｌ、４．４５ミリモル）を、窒素下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（３
００ｍｌ）中の１−（トリフェニルメチル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
ル（２．２７ｇ、５．９３ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。１時間後、混合物
を、水（３ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（３ｍｌ）および水（６ｍｌ）
で連続して処理した。混合物をArbocel濾過助剤を介して濾過し、濾液を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して４−ヒトドキシメチル−１−（トリフェニル
メチル）ピラゾール（１．７４６ｇ、８６％）を白色固形物として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.43(1H，br s)，4.35(2H，s)，7.16(6H，m)，7.
26(9H，m)，7.37(1H，s)，7.68(1H，s)．
調製例１８ ３−ヒドロキシメチル−１−（トリフェニルメチル）−１，２，４−トリアゾー ル
トリエチルアミン（１．１３ｍｌ、８．０８ミリモル）を、０℃で、乾燥ジク
ロロメタン（８ｍｌ）中の３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール[J Am Chem Soc，77，1538(1955)]（４００ｍｇ、４．０４ミリモル）の懸
濁液に加えた。無水テトラヒドロフラン中の塩化トリチル（１．２４ｇ、４．４
４ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、水（７
５ｍｌ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）に分配した。有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧下で濃縮して標記化合物（１．５４７ｇ、＞１００％）を得、こ
れを精製することなく用いた。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.77(2H，s)，7.13(6H，m)，7.32(9H，m)，7.95(
1H，s)．
調製例１９
３−（ヒドロキシメチル）−１−（トリフェニルメチル）ピラゾール
この化合物を、上記調製例１８の方法を用い、３−（ヒドロキシメチル）−１
Ｈ−ピラゾール[J．Am．Chem．Soc，71，3996，(1949)]、塩化トリチルおよびト
リメチルアミンから調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチルで勾配溶出）により精製して白色固形物（１．４２８ｇ、６
０％）を得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.14(1H，t，Ｊ5Hz)，4.67(2H，dd，Ｊ2および5H
z)，6.22(1H，d，Ｊ2Hz)，7.16(6H，m)，7.30(10H，m)．
m/z（サーモスプレー）341(MH+)．
調製例２０
Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−
メトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
（ａ）１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル ベンゼン
水（７００ｍｌ）中の亜二チオン酸ナトリウム（５１．０ｇ、２９３ミリモル
）の溶液を、室温でメタノール（７００ｍｌ）中の５−クロロ−４−トリフルオ
ロメチル−２−ニトロアニリン[Khim Geterotsikl Soedin，1136(1976)]（２３
．５ｇ、９７．７ミリモル）および重炭酸カリウム（５１．０ｇ）の攪拌混合物
に加えた。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残分を、ジクロロメタンおよび
水に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して
オレンジ色の固形物（１３．３ｇ、６５％）を得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 3.37(2H，br s)，3.70(2H，br s)，6.78(1H，s)
，6.98(1H，s)．
（ｂ）１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロメチルキノキサリン− ２，３−ジオン
１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼン（１３．４
ｇ、６３．６ミリモル）および蓚酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を、攪拌し
ながら窒素下で５時間還流加熱した。冷却後、形成した固形物を濾別し、エーテ
ルで十分洗浄して淡いオレンジ色の固形物（１４．５ｇ、８６％）を得た。分析％
：測定値：C，40.93; H，1.35; N，10.43. C9H4ClF3N2O2から算定した理
論値：C，40.85; H，1.52; N，10.59%．
（ｃ）１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−５−ニトロキ ノキサリン−２，３−ジオンおよび１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−トリフ ルオロメチル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン
１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２，
３−ジオン（工程（ｂ）から得た、１４．０６ｇ、５３．１ミリモル）を、０℃
で、攪拌発煙硝酸（１００ｍｌ）に小分けして加えた。添加が終了した後、混合
物を３０分にわたって２０℃に温め、その結果できた溶液を氷冷水上に注ぎ、沈
殿した固形物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して淡いオレンジ色の固形物（１５．
０６ｇ、９２％）を異性体の２：１の混合物として得た。 1H NMR
(300MHz，DMSO-d6)δ = 7.42(1Hマイナー，s)，7.62(1Hメジャー，s)，12
.33(1Hメジャー，1Hマイナー，br s)，12.51(1Hメジャー，1Hマイナー，
br s)．
（ｄ）２，３，６−トリクロロ−７−トリフルオロメチル−５−ニトロキノキサ リンおよび２，３，７−トリクロロ−６−トリフルオロメチル−５−ニトロキノ キサリン
上記（ｃ）から得たキノキサリンジオン（１４．７ｇ、４７．５ミリモル）、
塩化チオニル（１４０ｍｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１．４ｍｌ）の
混合物を３０分間加熱還流し、冷まし、氷冷水に滴下した。形成した固形物を酢
酸エチル中に抽出し、溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムで１回および水で２回
洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して黄色油状物質（１７
．９ｇ、１００％）を得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 8.33(1Hマイナー，s)，8.58(1Hメジャー，s)．
（ｅ）６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジメトキシ−５−ニトロ キノキサリンおよび７−クロロ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジメトキシ −５−ニトロキノキサリン
水素化ナトリウム（０．９５ｇ、８０％油分散液、３１．７ミリモル）を、室
温で、無水メタノール（１２５ｍｌ）中の上記（ｄ）から得たトリクロロキノキ
サリンの混合物（５．０ｇ、１４．４ミリモル）の攪拌溶液に小分けして加えた
。１８時間後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、その結果できた固形物を
濾別し、水で洗浄し、乾燥して白色固形物（４．４ｇ、９０％）を異性体の２：
１の混合物として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.10(3Hマイナー，s)，4.15(3Hメジャー，s)，4.
20(3Hメジャー，3Hマイナー，s)，8.00(1Hマイナー，s)，8.25(1Hメジャー，s)
．
（ｆ）３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−メトキシ−５− ニトロキノキサリンおよび３−アミノ−７−クロロ−６−トリフルオロメチル− ２−メトキシ−５−ニトロキノキサリン
上記（ｅ）から得たジメトキシキノキサリン異性体（０．５ｇ、１．５ミリモ
ル）および飽和メタノール性アンモニア（７ｍｌ）の混合物を、１００℃で４時
間密閉加圧容器内で加熱した。混合物を冷まし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３
回抽
出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。同じ規模
で反応を繰り返し、粗生成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製した。初めに溶出した化合物は、オ
フホワイトの固形物として得られた６−クロロ−７−トリフルオロメチル異性体
（５９０ｍｇ、６１％）であった。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.08(3H，s)，7.88(1H，br s)，8.08(1H，s)，8.
43(1H，br.，s)．
二番目に溶出した化合物は、オフホワイトの固形物として得られた７−クロロ−
６−トリフルオロメチル異性体（２０５ｍｇ、２１％）であった。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.12(3H，s)，5.65(2H，br.，s)，7.80(1H，s)．
（ｇ）３，５−ジアミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−メトキシ キノキサリン
ヒドラジン水化物（０．３４ｍｌ、７．０ミリモル）を、窒素下、還流で、懸
濁した炭素担持１０％ルテニウム（５５ｍｇ）を含有するエタノール（２５ｍｌ
）中の３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−メトキシ−５−
ニトロキノキサリン（０．５５ｇ、１．７ミリモル）の攪拌溶液に加えた。２０
分後、更なるヒドラジン水化物（０．１７ｍｌ、３．４ミリモル）を加え、混合
物を３０分間還流で攪拌し、次いで、室温で一晩静置した。混合物をArbocel濾
過助剤を介して濾過し、濾過ケーキをエタノールおよびジクロロメタンで洗浄し
た。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（０．５０ｇ、１００％）をオフホワイ
トの固形物として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.13(3H，s)，5.08(2H，br s)，5.30(2H，br s)
，7.47(1H，s)．
（ｈ）Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−メトキシ キノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミド
無水メタンスルホン酸（２．９ｇ、１６．６ミリモル）を、窒素下、室温で、
無水テトラヒドロフラン中の３，５−ジアミノ−６−クロロ−２−メトキシ−７
−トリフルオロメチルキノキサリン（０．４８ｇ、１．６４ミリモル）およびピ
リジン
（１．３４ｍｌ、１６．６ミリモル）の攪拌溶液に加えた。１８時間後、混合物
を減圧下で濃縮し、水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した（３回）。合
わせた有機溶液を、２Ｍの塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化
ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して黄色固形物（０
．９ｇ）を得た。この物質を、５０℃で２時間エタノール（２０ｍｌ）中のエチ
ルアミンの２５％溶液に懸濁した。混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよ
び２Ｍの塩酸に分配した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。
残分をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタ
ン／メタノール＝９９：１および最後にジクロロメタン／メタノール＝９８：２
で溶出）により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
に溶解し、２Ｍの塩酸で抽出した。酸性溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムの添加
により塩基性（ｐＨ８）にし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機溶液を、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標記化合物（０．２５ｇ、４１％）を白色固形
物として得た。 1H NMR
（300MHZ，DMSO-d6）δ = 3.29(3H，s)，4.07(3H，s)，7.70(2H，br s)，
7.90(1H，s)，9.35(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）371(MH+)．
調製例２１
Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−メタンスルホンアミド
無水炭酸カリウム（１．６０ｇ、１１．２ミリモル）を、攪拌しながら、アセ
トン（７０ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−メタンスルホンアミド（調製例３参照、３．０ｇ、９．４ミリ
モル）の懸濁液に加えた。混合物を１５分間還流加熱し、冷まし、ブロモ酢酸メ
チル（１．８ｍｌ、１８．７ミリモル）を加えた。混合物を、次いで、２時間還
流加熱し、冷
まし、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。
有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで勾配溶出）により精製して標記化合物を白
色固形物（３．１７７ｇ、８０％）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 3.44(3H，s)，3.71(3H，s)，4.14(3H，s)，4.20(
3H，s)，4.37(1H，d，Ｊ18Hz)，4.71(1H，d，Ｊ18Hz)，7.95(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）424(MH+)．
調製例２２ Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−メタンスルホンアミド
この化合物を、ブロモ酢酸メチルの代わりに２−（ブロモメチル）−６−メト
キシピリジン[Synth commun，24，1367(1994)参照]を用い、上記調製例２１の方
法により調製した。化合物を白色固形物（２９９ｍｇ、８４％）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 3.38(3H，s)，3.68(3H，s)，4.07(3H，s)，4.15(
3H，s)，4.85(1H，d，Ｊ14Hz)，4.99(1H，d，Ｊ14Hz)，6.58(1H，d，Ｊ8Hz)，6.
73(1H，d，Ｊ7Hz)，7.40(1H，dd，Ｊ8および7Hz)，7.92(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）473(MH+)．
調製例２３ Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（１−メトキシカルボニルエチル）−メタンスルホンアミド
この化合物を、ブロモ酢酸メチルの代わりに２−ブロモプロパン酸メチルを用
い、上記調製例２１の方法により調製した。生成物を２種のジアステレオマーの
混合物として得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ルで勾配溶出）により分離することができた。初めの異性体を白色固形物として
得た（１．４５６ｇ、５７％）（Ｒｆ．０．６３、ヘキサン／酢酸エチル＝１：
１）。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.11(3H，d，Ｊ7Hz)，3.36(3H，s)，3.82(3H，s)
，4.15(3H，s)，4.18(3H，s)，5.10(1H，q，Ｊ7Hz)，7.96(1H，s)．m/z（サーモ
スプレー）438(MH+)．
二番目の異性体を白色固形物として得た（０．７５ｇ、２９％）（Ｒｆ．０．４
５、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.26(3H，d，Ｊ7Hz)，3.36(3H，s)，3.61(3H，s)
，4.15(3H，s)，4.21(3H，s)，4.98(1H，q，Ｊ7Hz)，7.97(1H，s)．m/z（サーモ
スプレー）438(MH+)．
調製例２４ ５−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリンおよ
び５−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
（ａ）１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２，３−ジ
オン（ＷＯ９４／００１２４、実施例１７参照）（０．２００ｇ、０．９３ミリ
モル）を、室温で発煙硝酸（密度、１．５ｇ．ｃｍ-3、５ｍｌ）に小分けして加
えた。３０分後、混合物を水（５０ｍｌ）に加えた。その結果できた固形物を濾
別し、真空で乾燥して１，４−ジヒドロ−６−クロロ−７−フルオロ−５−ニト
ロキノキサリン−２，３−ジオンおよび１，４−ジヒドロ−７−クロロ−６−フ
ルオロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（０．０９５ｇ、３９％）の
６：１の混合物を淡いオレンジ色の固形物として得た。 1H NMR
（300MHz，DMSO-d6）δ = 7.24(1Hメジャー，d，Ｊ10Hz)，7.39(1Hマイナ
ー，d，Ｊ8Hz)，12.17(1Hメジャー，1Hマイナー．br s)，12.29(1Hメジャー，1H
マイナー，br s)．
m/z（サーモスプレー）277，279(MNH4 +)．
（ｂ）上記（ａ）から得た中間物質の混合物を、調製例１（ａ）の方法により２
，３，６−トリクロロ−７−フロオロ−５−ニトロキノキサリンおよび２，３，
７−トリクロロ−６−フロオロ−５−ニトロキノキサリンの６：１の混合物に変
換した。生成物の混合物を淡黄色固形物（９２％収率）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 7.90(1Hメジャー，d，Ｊ10Hz)，8.28(1Hマイナー
，d,Ｊ8Hz)．
（ｃ）上記（ｂ）から得た中間物質の混合物を、調製例１（ｂ）の方法により５
−アミノ−２，３，６−トリクロロ−７−フロオロキノキサリンおよび５−アミ
ノ−２，３，７−トリクロロ−６−フロオロキノキサリンの６：１の混合物に変
換した。生成物の混合物を黄色固形物（１００％収率）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.92(2Hマイナー，br s)，5.45(2Hメジャー，br
s)，7.08(1Hメジャー，d，Ｊ10Hz)，7.38(1Hマイナーd，Ｊ8Hz)．m/z（サーモス
プレー）267(MH+)．
（ｄ）上記（ｃ）から得た中間物質の混合物を、調製例１（ｃ）の方法により５
−アミノ−６−クロロ−７−フロオロ−２，３−ジメトキシキノキサリンおよび
５−アミノ−７−クロロ−６−フロオロ−２，３−ジメトキシキノキサリンの混
合物に変換した。生成物の混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン
で溶出）
により分離して５−アミノ−６−クロロ−７−フロオロ−２，３−ジメトキシキ
ノキサリンを融点１９９−２００℃の白色固形物（２７％収率）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.15(6H，s)，5.04(2H，br s)，6.90(1H，d，Ｊ1
0Hz)．
m/z（サーモスプレー）258，260(MH+)．
５−アミノ−７−クロロ−６−フロオロ−２，３−ジメトキシキノキサリンを
融点１９８−１９９℃の白色固形物（６％収率）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.14(3H，s)，4.18(3H，s)，4.62(2H，br s)，7.
40(1H，d，Ｊ8Hz)．
m/z（サーモスプレー）258，260(MH+)．
調製例２５ Ｎ−（７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル
）メタンスルホンアミド
無水メタンスルホン酸（０．５５ｇ、３．１６ミリモル）およびピリジン（２
５５μｌ、３．１５ミリモル）を、窒素下、室温で、ジクロロメタン（１５ｍｌ
）中の５−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン（調製例２４参照）（０．２７４ｇ、１．０６ミリモル）の攪拌懸濁液に加え
た。混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮乾固し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ
）に懸濁した。反応混合物を、氷冷しながら１Ｍの水酸化ナトリウム（５．３ｍ
ｌ、５．３ミリモル）で処理し、続いて５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物
を、２Ｍの塩酸でｐＨ２に酸性にし、濃縮し、水およびジクロロメタンに分配し
た。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して淡黄色固形物を得た。ＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁し
、５℃で１Ｍの水酸化ナトリウム（５．３ｍｌ、５．３ミリモル）で処理し、続
いて室温で２時間攪拌した。
反応混合物を、２Ｍの塩酸でｐＨ２に酸性にし、少容量に濃縮し、水で希釈し、
濾過した。濾液を、水および冷ジエチルエーテルで洗浄して融点２２７−２２８
℃の白色固形物（０．３２ｇ、９０％）を得た。 1H NMR
（300MHz，DMSO-d6）δ = 3.12(3H，s)，4.04(3H，s)，4.12(3H，s)，7.9
0(1H，d，Ｊ8Hz)，9.50(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）336，338(MH+)．
調製例２６ Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル
）メタンスルホンアミド
５−アミノ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（
調製例２４参照）を、調製例２５の方法によりＮ−（６−クロロ−７−フルオロ
−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）メタンスルホンアミドに変換し
た。生成物を白色固形物（３０％収率）として得た。 1H NMR
（300MHz，DMSO-d6）δ = 3.16(3H，s)，4.04(3H，s)，4.12(3H，s)，7.7
2(1H，d，Ｊ10Hz)，9.60(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）336，338(MH+)．
調製例２７ Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−
（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド
（ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１．７３ｇ、６．８１ミリモ
ル）を、アセトン（１００ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメト
キシ−キノキサリン−５−イル）−メタンスルホンアミド（調製例３、２．００
ｇ、５．６８ミリモル）および炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６３ミリモル
）の還流混合物に窒素下で加えた。４８時間後、更なるＮ−（２−ブロモエチル
）フタルイミド（１．７３ｇ、６．８１ミリモル）を加え、還流を１８時間継続
した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残分をジクロロメタンに溶解した。そ
の結果できた溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、水および食塩水で２回洗浄し
、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製してＮ−（６，７−ジ
クロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミ
ドエチル）メタンスルホンアミドを淡黄色固形物（２．５５ｇ、８５％）として
得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 3.25(3H，s)，3.64(2H，t，Ｊ8Hz)，3.90 -4.02(
2H，m)，4.12(3H，s)，4.17(3H，s)，7.65 - 7.80(3H，m)，7.82 -7.92(2H，m)
．
m/z（サーモスプレー）525(MH+)．
（ｂ）ＩＭＳ（工業用メチル化酒精）中のメチルアミンの３３％溶液（１．７７
ｍｌ、１９．０３ミリモル）を、ゴムの隔膜を取り付けた窒素充填フラスコ内の
ジクロロメタン（３８ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ
キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）メタンスルホンア
ミド（２．００ｇ、３．８１ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物を７２時間
攪拌し、次いで、更にＩＭＳ中の３３％メチルアミン溶液（１．７７ｍｌ、１９
．０３ミリモル）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し
た。残分をジクロロメタンに溶解し、１０％水性クエン酸で２回抽出した。有機
相を減圧下で濃縮してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリ
ン−５−イル）−Ｎ−（Ｎ′−（［２−メチルアミノカルボニル］ベンゾイル）
アミノエチル）メタンスルホンアミドを固形物（９９６ｍｇ、４９％）として得
た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.92(3H，d，Ｊ5Hz)，3.20(3H，s)，3.45 -3.62(
2H，m)，3.97(3H，s)，3.98 - 4.10(2H，m)，4.13(3H，s)，6.60(1H，br d)，7.
44(1H，m)，7.60(1H，m)，7.72(1H，m)，7.83(1H，m)，7.95(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）556(MH+)．
（ｃ）ヒドラジン水化物（２６μｌ、２６ｍｇ、０．５３１ミリモル）を、ジク
ロロメタン（５ｍｌ）中のＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキ
サリン−５−イル）−Ｎ−（Ｎ′−（［２−メチルアミノカルボニル］ベンゾイ
ル）アミノエチル）メタンスルホンアミド（２８３ｍｇ、０．５３１ミリモル）
の溶液に滴下し、混合物を４時間還流した。メタノール（１ｍｌ）を加え、還流
を１８時間継続した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残分を酢酸エチルに
溶解し、１０％クエン酸で抽出した。水層を固形炭酸カリウムでｐＨ８に調整し
、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減
圧下で濃縮してＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５
−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミドを淡黄色固形物（１
３８ｍｇ、６６％）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.70 - 2.88(2H，m)，3.11(3H，s)，3.79(2H，t
，Ｊ8Hz)，4.17(3H，s)，4.20(3H，s)，7.95(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）395(MH+)．
調製例２８
５−ブロモメチル−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
（ａ）乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の２，４，５−トリクロロニト
ロベンゼン(Jpn．Kokai Tokyo Koho JP 81,169,651(1980)，Chem．Abstr．1981
，96，162307q)（１０３ｇ、０．４６モル）およびクロロ酢酸ｔ−ブチル（７９
ｍｌ、０．５５モル）の溶液を、−４０℃の温度を維持しながら窒素下で、乾燥
テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１２８ｇ、１
．１４モル）の溶液に攪拌しながら３０分にわたって滴下した。添加が完了した
後、その結果できた暗青色溶液を更に３０分間攪拌した。混合物を０．５Ｍの塩
酸（２Ｌ）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（２．５Ｌおよび１Ｌ）中に抽出し
た。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲル（７０−２００ｍ、
２００ｇ）上に蒸着させた。このシリカゲルをシリカゲルクロマトグラフィーカ
ラム（８００ｇ）の一番上に供し、生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用い
て溶出した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて黄色固形物を得、これをヘキ
サンでこねて２−ニトロ−３，５，
６−トリクロロフェニル酢酸ｔ−ブチル（９１．８ｇ、５９％）を白色固形物と
して得た。
測定値：C，42.32; H，3.50; N，4.03 C12H12Cl3NO4から算定した理論値：C，4
2.32; H，3.55; N，4.11%． 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.42(9H，s)，3.73(2H，s)，7.60(1H，s)m/z（サ
ーモスプレー）357(MNH4 +)．
（ｂ）２−メトキシエタノール（３６０ｍｌ）中の２−ニトロ−３，５，６−ト
リクロロフェニル酢酸ｔ−ブチル（工程（ａ）から得た、１２３ｇ、０．３６１
モル）および飽和アンモニア水（３００ｍｌ）の混合物を、オートクレーブ内で
１５０℃で７２時間加熱した。その結果できた粘稠な黒色混合物を、水（１Ｌ）
および酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、Arbocel濾過助剤を介して濾過した。暗赤
色濾液を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液
を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲル（７０−２００
ｍ、２００ｇ）上に蒸着させた。このシリカゲルを、シリカゲル（４０−６０ｍ
、８００ｇ）を充填したクロマトグラフィーカラムの一番上に供した。ヘキサン
／酢酸エチル（９８：２−９２：８）を用いた溶出により、５−アミノ−３，６
−ジクロロ−２−ニトロトルエン（１４％）が混ざった３−アミノ−５，６−ジ
クロロ−２−ニトロトルエン（Ｅｕｒ．Ｐａｔ．３８５，８５０）を鮮やかなオ
レンジ色の固形物（３９．７ｇ）として得た。この混合物を更に精製することな
く次の工程に用いた。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.48(3H，s)，4.80(2H，s)，6.82(1H，s)．
（ｃ）水（１Ｌ）中の亜二チオン酸ナトリウム（９４ｇ、０．５４モル）溶液を
、メタノール（１Ｌ）中の３−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ニトロトルエン
（工程（ｂ）から得た、３９．７ｇ、０．１８モル）および重炭酸カリウム（９
４ｇ、０．９４ミリモル）の攪拌混合物に室温で加えた。３０分後、混合物を減
圧下で濃縮し、その結果できた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（合計７００ｍｌ
）。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して２，３−ジアミノ−５，
６−ジクロロトルエン（２６．１ｇ、２工程にわたり３８％）を褐色固形物とし
て得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.28(3H，s)，3.36(2H，br s)，3.42(2H，br s)
，6.72(1H，s)．
（ｄ）塩酸（４Ｍ、９００ｍｌ）中の２，３−ジアミノ−５，６−ジクロロトル
エン（工程（ｃ）から得た、２１．６ｇ、０．１３７モル）および蓚酸（１８．
４５ｇ、０．２０６モル）の混合物を６時間還流加熱し、冷まし、濾過した。暗
褐色固形物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、更なるエーテルで洗浄して６
，７−ジクロロ−５−メチル−キノキサリン−２，３−ジオン（２２．０６ｇ、
６６％）を得た。 1H NMR
(300MHz，DMSO)δ = 2.40(3H，s)，7.14(1H，s)，11.37(1H，s)，11.94(1
H，s)．
（ｅ）６，７−ジクロロ−５−メチルキノキサリン−２，３−ジオン（工程（ｄ
）から得た、２２．０６、９０ミリモル）、塩化チオニル（３００ｍｌ）および
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱し、冷まし、氷冷水
に徐々に注ぎ入れた。その結果できた暗黄色沈殿物を濾別して５−メチル−２，
３，６，７−テトラクロロキノキサリン（２４．４２ｇ、９６％）を得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.85(3H，s)，8.02(1H，s)．
（ｆ）ナトリウムメトキシド（３８ｍｌ、メタノール中の２５％溶液、１７５ミ
リモル）の溶液を、２０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の５−
メチル−２，３，６，７−テトラクロロキノキサリン（工程（ｅ）から得た、２
１ｇ、７４ミリモル）の溶液に１０分にわたって加えた。穏やかな発熱反応に続
いて沈殿を形成した。１時間後、混合物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、水（１
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して６，７−ジクロロ−２
，３−ジメトキシ−５−メチルキノキサリン（２０．３ｇ、１００％）を得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.75(3H，s)，4.15(3H，s)，4.18(3H，s)，7.78(
1H，s)．
m/z（サーモスプレー）273(MH+)．
（ｇ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−メチルキノキサリン（工程
（ｆ）から得た、２２．０ｇ、８０．５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（１７．２ｇ、９６．６ミリモル）およびα、α−アゾイソブチロニトリル（１
．３ｇ、８．０ミリモル）の混合物を、１，１，１−トリクロロエタン（４００
ｍｌ）中で、５００Ｗの太陽灯照射下で４時間還流加熱した。混合物を冷まし、
シリ
カゲル（５０ｇ、６０−２３０ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残分を、
シリカゲルクロマトグラフィーカラムの一番上に供し、ヘキサン／酢酸エチル勾
配を用いて生成物を溶出した。生成物をヘキサンでこねて５−ブロモメチル−６
，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（２５．３ｇ、８７％）をふ
わふわした白色固形物として得た。測定値：C，37.72; H，2.40; N，7.40; C11
H9BrCl2N2O2から算定した理論値：C，37.53; H，2.58; N，7.96%． 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 4.15(3H，s)，4.22(3H，s)，5.20(2H，s)，7.89(
1H，s)．
調製例２９
（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
メチル メチル スルホン
（ａ）メタンチオール酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．３１２ミリモル）を、窒素
下、室温で、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５−ブロモメチル−６，
７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（調製例２８参照）（１００ｍ
ｇ、０．２８４ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物を１０分間攪拌し、次い
で、食塩水で反応停止し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を乾
燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキ
サン：ジクロロメタンで溶出）により精製して６，７−ジクロロ−２，３−ジメ
トキシ−５−メチルチオメチルキノキサリン（７９ｍｇ、８７％）を融点１４３
−５℃の白色固形物として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.10(3H，s)，4.12(3H，s)，4.15(3H，s)，4.39(
2H，s)，7.81(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）319(MH+)．
（ｂ）３−クロロ過安息香酸（５０％、１．９０４ｇ、５．５２ミリモル）を、
窒素下、室温で、乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の６，７−ジクロロ−２，
３−ジメトキシ−５−メチルチオメチルキノキサリン（工程（ａ）から得た、８
００ｍｇ、２．５１ミリモル）の攪拌溶液に小分けして加えた。混合物を３０分
間攪拌し、次いで、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、有機層を分離
した。ジクロロメタン溶液を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧下で濃縮して（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−キノキ
サリン−５−イル）メチルメチルスルホン（９８０ｍｇ、＞１００％いくらかの
ジクロロメタンを含有）を融点１６１−３℃の白色固形物として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 2.92(3H，s)，4.13(3H，s)，4.19(3H，s)，5.16(
2H，s)，7.94(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）351(MH+)．
調製例３０
（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
メチル エチル スルホン
標記化合物を、エタンチオール酸ナトリウムを用い調製例２９（ａ）および（
ｂ）の方法により調製例２８の化合物から調製し、融点１５０−２℃のオフホワ
イトの固形物（２工程で３１％）として得た。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 1.43(3H，t，Ｊ8Hz)，3.08(2H，q，Ｊ8Hz)，4.16
(3H，s)，4.21(3H，s)，5.14(2H，s)，7.96(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）365(MH+)．
調製例３１
（６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イル）
メチル ベンジル スルホン
（ａ）炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８１ミリモル）続いてベンジルメルカ
プタン（９２μｌ、９７ｍｇ、０．７８１ミリモル）を、窒素下、室温で、乾燥
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−ブロモメチル−６，７−ジクロロ−
２，３−メトキシキノキサリン（調製例２８）（２５０ｍｇ、０．７１ミリモル
）の攪拌溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、食塩水および酢酸エ
チルに分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をフラッシュクロマト
グラフィー（３：１次いで２：１のヘキサン：ジクロロメタンで溶出）により精
製して５−ベンジルチオメチル−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキ
サリン（２６８ｍｇ、９６％）を融点１２１−１２２℃の白色固形物として得た
。 1H NMR
（300MHz，CDCl3）δ = 3.86(2H，s)，4.00(3H，s)，4.14(3H，s)，4.43(
2H，s)，7.25(5H，m)，7.80(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）395(MH+)．
（ｂ）標記化合物を、調製例２９（ｂ）の方法により５−ベンジルチオメチル−
６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（工程（ａ））から調製し
、融点１８５−７℃の白色固形物（９３％）として得た。 1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ = 4.03(3H，s)，4.12(3H，s)，4.35(2H，s)，5.12(2H
，s)，7.40(5H，m)，7.93(1H，s)．
m/z（サーモスプレー）427(MH+)．
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フロントページの続き
(72)発明者 ストビエ，アラン
イギリス国ケント州サンドウィッチ ラム
ズゲイト・ロード（番地なし） ファイザ
ー・セントラル・リサーチ内