CZ85797A3 - Deriváty chinoxalinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty chinoxalinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ85797A3 CZ85797A3 CZ97857A CZ85797A CZ85797A3 CZ 85797 A3 CZ85797 A3 CZ 85797A3 CZ 97857 A CZ97857 A CZ 97857A CZ 85797 A CZ85797 A CZ 85797A CZ 85797 A3 CZ85797 A3 CZ 85797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- dichloro
- pharmaceutically acceptable
- nmr
- methanesulfonamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů chinoxalinu, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutických prostřědků na jejich bázi
Dosava~dní~stav'~technikv-—--------— -----~—----—------------L-Glutamová kyselina je excitačním aminokyselinovým neurotransmiterem. Její fyziologická role v mozku zahrnuje interakci se čtyřmi receptory, tři z nich jsou nazvány podle selektivních agonistů, NMDA (N-methyl-D-aspartátu), AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyselině) a kainátu. Čtvrtý receptor je označován jako metabotropní receptor. Kromě vazebnémho. místa, pro glutamoyou kyselinu receptor NMDA vykazuje vysokou afinitu vazebných míst pro disociativní anestetika (např. ketamin), polyaminy (např. spermin), glycin a některé ionty kovů (např. hořečnaté a zinečnaté). Jelikož absolutním předpokladem aktivace receptoru NMDA je, aby vázal glycin, mohou antagonisty glycinu účinkovat jako funkční antagonisty NMDA.
V oblasti mozkového, infarktu, například anoxie vyvolá abnormálně vysokou koncentraci uvolněné glutamové kyseliny, což vede k nadměrné stimulaci receptorů NMDA. Výsledkem je degenerace a zánik neuronů. Antagonisté receptoru NMDA, u nichž bylo zjištěno, že blokují neurotoxické úč inky g lutamové .kys e 1 iny. in vitro. ain vivo, mohou______ být užitečné při léčbě a/nebo prevenci patologických stavů, u nichž se předpokládá důležitá role aktivace receptoru
NMDA. Jako příklady takových stavů je možno uvést neurode··«« * * ♦ · · » • * · · · · · · · • · · » ·· «· »»· · · • « **·« * · · · · ·· ·· *· generativní choroby včetně senilní demence a Alzheimerovy choroby a stavy, které jsou důsledkem náhlých příhod, jako je mrtvice, transientní ischemický záchvat, perioperativní ischemie a traumatické poškození hlavy s následky na mozku nebo páteři. Také by mohly být užitečné u stavů, při nichž dochází k poškození funkce periferních nervů, jako je . degenerace sítnice a makuly.
b Ί í :
Dále bylo zjištěno, že antagonisté NMDA vykazují antikonvulsivní a anxiolytickou účinnost, a může se jich tedy ' ~ používat—při^léčbě-epi-lepsie-a-úzkosti-.—Jsou—také—užitečné—.----.
při léčbě bolesti.
Antagonisté NMDA také mohou oslabovat následky abstinence u živočichů fyzicky závislých na alkoholu (K. A-. Grant et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1992), 260, 1017), a mohou být proto používány při léčbě alkoholové závislosti.
Byly popsány různé deriváty 1,2,3,4-ťetřáhýdřóchinolih-2,4-dionu jako antagonisté NMDA (glycinového místa) (viz EP-A-0 459 561 a EP-A-0 481 676), zatímco WO-A-91/13878 a JP-A-3220124 popisují 1,4-dihydrochinoxalín-2,3-diony, jako antagonisty glutamové kyseliny. WO-A-94/00124 popisuje l,4-dihydrochinoxalin-2,3-diony (včetně 6,7-dichlor-5nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dionu), které mají vysokou afinitu pro vazebná místa glycinu a jsou Užitečné pro léčbu mrtvice a s ní spojených poruch.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty chinoxalinu obecného vzorce I
• φ « 9 !_····
9 9 9 9 9 9
99 9· 99 kde
A představuje atom dusíku nebo skupinu CH;
R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalky1------—skupinou-se- -3 až -7- -atomy- uhl íku nebo_ aryl skupinou.,..
cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo arylskupinu;
R4 představuje atom vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až atomy uhlíku nebo alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylskupinou popřípadě substituovanou až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až·4 atomy uhlíku atom, halogen a trifluormethylskupinu, heterocyklylskupinou popřípadě substituovanou až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu a oxoskupinu a popřípadě přikondenzovanou k benzenovému kruhu, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinou vzorce Č02H, alkóxykářbonýlskupinou s l až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku • · · • .,..
« ·
Μ · · · · » » • « ·· • · · · • · * · ·♦ ·· v každé z alkylových částí nebo skupinou vzorce NHSO2CF3, CONR5R6, NHCONR5R6 nebo O{CH2)nNR5R6;
R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují pyrrolidino-, piperidino- nebo morfolinoskupinu; a n představuje číslo 2, 3 nebo 4;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Tyto sloučeniny jsou v tomto textu dále označovány výrazem sloučeniny podle vynálezu.
Farmaceuticky vhodné soli zahrnují soli, které mohou tvořit sloučeniny podle vynálezu, které obsahují kyselé nebo bázické skupiny (například Sodné soli sloučenin podle vynálezu, v nichž jsou přítomny skupiny karboxylové kyseliny a hydrochloridové soli sloučenin podle vynálezu, v nich jsou přítomny aminoskupiny).
*<*
Zbytek A představuje přednostně atom dusíku.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor, chlor a brom.
R3- a R2 představují každý nezávisle přednostně atom halogenu nebo alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku. Zbytky R1 a R2 mohou například oba představovat atomy chloru, nebo jeden z těchto zbytků může představovat atom chloru a druhý methylskupinu nebo ethylskupinu.
··«« * · · » ’ ” « * ♦ · «·« · * »· • · «· » » * « ·· · · · • · · · ♦ · »·· ·· ·· ·* **
Pod pojmem aryl se rozumí aromatický uhlovodíkový zbytek, jako naftyl nebo - výhodněji - fenyl.
R3 přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylskupinu.
Pod pojmem heterocyklyl se rozumí aromatická nebo nearomatická heterocyklická skupina, která obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku. Tato skupina může být k
------- alkyl sXUpině-s-1—až-e-atomy-uhl-íku-připojena-prostřednictvím_____ atomu dusíku, nebo výhodněji, atomu uhlíku. Jako příklady heterocyklických skupin je možno uvést pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl a thiazolyl. Heterocyklické skupiny s přikondenzovaným benzenovým kruhem zahrnují benzimidazolyl.
R4 přednostně představuje alky Iškúpiriů š '1 áž 6 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou nebo skupinou CO2H, výhodněji představuje skupinu CH2CH2OH nebo ch2co2h.
Alkyiové, alkoxyiové, alkenylové, alkinylové a alkanoylové skupiny mohou mít ve všech případech řetězec přímý nebo rozvětvený.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde kyslíkový nebo dusíkový atom v R4 je k A připojen prostřednictvím jediného atomu uhlíku, nemusí být dostatečně stabilní ňa to, aby jich bylo možno použít jako léčiv. Žádná z těchto nestabilních sloučenin není předmětem tohoto vynálezu. _
J
V některých případech se sloučeniny podle vynálezu mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Všechny tyto tautomery • · · » spadají do rozsahu tohoto vynálezu, ať již jsou odděleny nebo neodděleny. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují asymetrická centra, se mohou vyskytovat ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Do rozsahu vynálezu spadají jak jednotlivé oddělené enantiomery, tak i jejich směsi.
Ve sloučeninách podle vynálezu může být omezena rotace okolo vazby mezi A a l,4-dihydro-2,3-dioxochinoxalinovým kruhem, a může se u nich tedy vyskytovat atropoisomerie. Pokud A představuje atom dusíku, je ve sloučeni-ně-obacného—vzorce-I-přednostně_zb_ytek R4 umístěn nad rovinou papíru a zbytek SOjR3 je umístěna pod rovinou papíru, jak je to zobrazeno v obecném vzorci IA
chemické označení této vazby (R) a když R4 představuje methylskupinu je tímto označením (S).
Optické isomery (včetně atropoisomerů) je možno oddělovat za použití obvyklých postupů, jako je frakční krystalizace diastereomerních derivátů [viz například Příklad 80(b)].
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se ze
(II) • » · « ·Φ· · · ·· • * · « « · · ·· · · φ ··* «* φ
Ιφ·Α*·** · · ·· ** kde A a R1 až R4 mají výše uvedený význam a P1 a P2 představují chránící skupiny hydroxyskupin připojených k aromatickým kruhům; odstraní chránící skupiny a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl nebo se získaná sůl převede na sloučeninu obecného vzorce I.
Chránící skupiny P1 a P2 mohou představovat benzylskupinu a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylskupinu. Tyto chránící skupiny je možno odstraňovat za použití obvyklých deprotekčních postupů (viz Protectiv Groups in —Organic-SynthesiS7-T—W-Green-and-P-.^G.-M.—Wuts-,_John_Wiley. and Sons, lne., 1991). Pokud je chránící skupinou například methylskupina, je možno ji odstraňovat kyselou hydrolýzou za použití zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové (například 2M). Deprotekční reakce se obvykle provádí za zahřívání sloučeniny obecného vzorce II, přednostně na teplotu zpětného toku, ve směsi zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a vhodného organického rozpouštědla, jako dioxanu nebo acetonu, například po dobu 2 až 48 hodin, dokud říění reakce dokončena. Sloučeniny podle vynálezu je poté možno izolovat a čistit za použití obvyklých postupů.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce II uvedeného výše.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 nepředstavuje atom vodíku, je možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, kde R4 představuje atom vodíku, s vhodným halogenidem obecného vzorce R4aX, kde X představuje atom chloru, bromu nebo jodu, a R4a má stejný význam jaký je uveden výše pro R4 s tou výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku, za přítomnosti báze, jako’terč. butoxidu draselného. Obvykle se báze přidává k roztoku sloučeniny obecného vzorce II (kde R4 představuje atom vodíku) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Vzniklá směs se několik minut míchá a přidá se k ní halogenid vzorce R4X. Reakční směs se míchá několik hodin přibližně při teplotě místnosti [například viz příklad 7(a)]. Požadovaný meziprodukt je poté možno izolovat a čistit za použití obvyklých postupů.
Kromě toho je sloučeniny obecného vzorce II možno za použití obvyklých postupů připravovat z jiných sloučenin obecného vzorce II. Tak je například možno sloučeniny obecného vzorce II, kde A představuje skupinu CH a R4 představuj e-a-l-l-y-l-skup i nu-, - možno-ozonolýzou_a nás 1ednou. redukcí......
převést na sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 představuje 2-hydroxyethylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce II, kde A představuje skupinu CH a R4 představuje allylskupinu, je rovněž možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, kde R4 představuje atom vodíku, reakcí s diallylkarbonátem (viz například příklad 93).
Pokud ve sloučenině obecného vzorce II, A představuje atom dusíku, je jako alternativu výše popsaného alkylačního postupu možno použít Mitsunobuho reakci. Při této reakci se alkohol obecného vzorce R4aOH, kde R4a má výše uvedený význam, nechá reagovat s diethylazodikarboxylátem, trifenylfosfinem a sloučeninou obecného vzorce II, kde R4 představuje atom vodíku. Reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, přibližně při teplotě místnosti za míchání po dobu například 6 až 12 hodin [viz například příklad 49(a)].
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou, je také možno připravit způsoby popsanými v preparativních postupech 8 až 10 nebo analogickými způsoby. Tyto způsoby spočívají ve vytvoření alkanoylalkylového derivátu, který se bud redukuje, například diisobutylalu• * ·· ··« · · • ♦ · »· ·· miniumhydridem, nebo nechá reagovat s alkylmagnesiumhalogenidem.
# ♦ · · v w • · · · »·* » ' · ·· ft » « • * · · · · ···· ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 představuje atom vodíku a A představuje atom dusíku, je možno připravovat sulfonylací odpovídajícího chinoxalinu obecného vzorce
III
(III) kde R1, R2, P1 a P2 mají výše uvedený význam, za použití vhodného sulfonylchloridu obecného vzorce R3SO2C1 nebo anhydridu obecného vzorce (R3SO2)2O, Kde R3 má výše uvedený význam, ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, za přítomnosti akceptoru kyseliny, jako pyridinu (viz preparativní postup 5) nebo triethylaminu. Pokud se použije velkého přebytku sulfonylchlorídu nebo anhydridu, může u některých výchozích látek dojít k disulfonylaci nebo určitému stupni disulfonylace. V tomto případě je jeden ze substituentů R3SO2- možno odstranit reakcí disulfonylovaného produktu s vodným hydroxidem sodným (viz například preparativní postup 3). Sloučeniny obecného vzorce III lze připravovat obvyklými postupy, které jsou ilustrovány v preparativních postupech 1 a 2.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 představuje atom vodíku a A představuje skupinu CH, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) • * ·· ··» · · • · · ·· · ι6» ·-···· «· * ··♦ • · · · • · ·
Β« kde R1, R2, P1 a P2 mají výše uvedený význam, s thiolátem obecného vzorce NaSR3, kde R3 má výše uvedený význam, a následnou oxidací za použití peroxokyseliny, jako 3-chlorperoxobenzoové kyseliny (viz například preparativní postup 29). Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat za použití obvyklých postupů (viz například preparativní postup 28).
Při syntéze sloučenin podle vynálezu může být nezbytné nebo žádoucí chránit citlivé funkční skupiny a později_ provést...deprotekci. Při_. těchto_operacích se. používá.. postupů známých odborníkům v tomto oboru, které jsou popsány například ve výše uvedené publikaci Protective Groups in Organic Synthesis.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou účinnost na živočichy, včetně člověka. Sloučeniny podle vynálezu jsou konkrétně užitečné při léčbě nebo prevenci neurodegenerativních chorob, včetně senilní demence a Alzheimerovy choroby a stavů, které jsou důsledkem náhlých příhod, jako je mrtvice, transientní ischemičký záchvat, perioperativní ischemie a traumatické poškození hlavy s následky na mozku nebo páteři, degenerace sítnice a makuly, křečí, bolesti a úzkosti. V tomto ohledu je zejména zajímavé léčení mrtvice.
Podle dalšího aspektu jsou tedy předmětem vynálezu anxiolytické, ántikonvulsivní, analgetické nebo neuroprotektivní způsoby léčby, při nichž se pacientu, který takovou léčbu potřebuje, podává sloučenina podle vynálezu. Předmětem vynálezu je také použití sloučenin podle vynálezu jako léčiv ; a~dáTe~póuži t i' sloučenin podle vynálezu pro “výrobu anxiolytického, ántikonvulsivního, analgetického nebo neuroprotektivního farmaceutického prostředku.
V»*W νν» • · · · · Φ· * · · · « · ·' · Φ. φ · » ··· · * φ ·,· · φ Φ · ΦΙ ·
ΙΦ··*··..........
Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat následujícími zkouškami:
(a) Vazebná afinita ke glycinovému místu receptoru MNDA
Touto zkouškou se měří schopnost sloučenin vytěsnit selektivní radioligand glycinového místa z membrán mozku krysy, jak je popsáno v Brit. J. Pharm. (1991), 104, 74. Při jedné variantě této zkoušky se důkladně promytý membránový protein 90 minut inkubuje s [3H]-L-689,560 za použití trisacetátového pufru (pH J7,4.)„._-Vytěsnění _radioligandu_za,__,----.použití řady koncentrací zkoušených sloučenin se použije pro stanovení hodnot IC50 (50% inhibiční koncentrace).
(b) Vazebná afinita k receptoru AMPA
Touto zkouškou je možno stanovit schopnost sloučenin vytěsnit radioligand [3H]-AMPA z membrán mozku krysy. Membránový homogenát se inkubuje s radiorigánděm (lOnM) za přítomnosti zkoušených sloučenin v různých koncentracích nebo za jejich nepřítomnosti po dobu 45 minut při 4°C. Volný a vázaný radioligand se oddělí rychlou filtrací a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací.
(c) Funkční antagonismus NMDA in vitro
Funkční antagonismus NMDA in vitro se demonstruje jako schopnost sloučenin inhibovat depolarizace v řezech krysího kortex inkudované NMDA podobným postupem, jaký je popsán v J. Med. Chem. (1990), 33, 789 a Brit. J. Pharm. (1985), 84, 381. Při jedné variantě této zkoušky se měří odpověď nastandardní“ koncentraci”NMDA zapřítórnnosti” řády koncentrací zkoušených sloučenin. Získaných výsledků se použije pro stanovení hodnot IC50 (50% inhibiční koncentrace).
- 48- -.
ϊ”· · • t « f I • ··· « · ·· •« · * ···· * • ·ι · · · · · (d) Antagonismus NMDA in vivo
Antagonismus NMDA in vivo jě možno demonstrovat na schopnosti sloučeniny inhibovat NMDA-indukované divoké pobíhání myší za použití varianty způsobu popsaného v Brit. J. Pharm. Proceedings SUppl. (1992), 107, 58P. V tomto modelu se skupiny myší před podáním MNDA (60 mg/kg i. v.) ošetří různými dávkami zkoušených sloučenin. Zaznamená se latence vypuknutí divokého pobíhání a přítomnosti nebo nepřítomnosti takového chování se použije pro stanovení EDgQ-.-Pro-stanovení—dá vky,-při— n-í-ž~se-u-50-%-myší_nedostavíprojev divokého pobíhání během 10 minut po podání NMDA, sé použije analýzy probit.
(e) Blokování deprese šířící se v kortexu
In vivo účinnost sloučenin je také možno demonstrovat měřením jejich schopnosti blokovat propagaci elektricky iniciované deprese šířící se v kortexu u áněstetízóvariých potkanů. Při tomto pokusu se potkaní samci ahestetizují a pro zaznamenávání aktivity mozku se jim do pravého parietálního kortexu zavedou do hloubky 0,5 až 1 mm dvě skleněné mikroelektrody. Před mikroelektrody se na důra také umístí bipolární stimulační elektroda. Důra se potom elektricky stimuluje v desetiminutových intervalech a vlny šířící se deprese se detegují mikroelektrodami, amplifikují a zaznamenávají zapisovačem. Zkoušené sloučeniny v podobě sodných solí nebo hydrochloridů (pokud jsou dostupné) se rozpustí ve vodě a podávají i.v. injekcemi v různých dávkách, aby bylo možno stanovit minimální dávku blokující propagaci šířící se deprese.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat pacientům, kteří takovou léčbu potřebují, za použití různých obvyklých způsobů podávání, včetně podávání orálního a • · * · · # « · »«· · · ·· • « * « · · · · · · • ♦ ♦ · ·» · a i · · a a · · intravenosního. Protože sloučeniny podle vynálezu mají schopnost být absorbovány v gastrointestinálním traktu, je také možno použít forem s pomalým uvolňováním prostředku.
Při orálním podávání přichází v úvahu terapeuticky účinná dávka v rozmezí od 0,1 do 100, přednostně od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Při intravenosním podávání přichází v úvahu terapeuticky účinná dávka v rozmezí od 0,01 do 10, přednostně od 0,1 do 5 mg mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Je-li to žádoucí,
- j e-sloučeniny-podle -vynálezu-také-možno -podávat- i-ntrave-------nosními infusemi, pro něž přicházejí v úvahu dávky v rozmezí od 0,01 do 1 mg/kg/h. Konkrétní dávku, která bude nejvhodně jší pro každého jednotlivého pacienta, stanoví ošetřující lékař. Tato dávka bude kolísat v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Uvedené dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů.
V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.
Ačkoliv je sloučeniny podle vynálezu možno podávat samotné, budou obvykle podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Pro orální podávání například přicházejí v úvahu tablety, které obsahují takové excipienty, jako škrob nebo laktosu; kapsle, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty; nebo forma elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálními, například intravenosními, intramuskulárními nebo subkutánními, injekcemi, nejvýhodněji ve formě sterilních vodných roztoků vhodných solí sloučenin podle vynálezu nebo roztoků, které mohou * · • «·· * · • · • · β · *· ·« fr · · « · ·· • · · · • · »» «· obsahovat další látky, jako soli pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi.
Předmětem vynálezu je tedy dále farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné v tom, že jsou účinnější, rozpustnější, selektivnější [jsou
-——například- účinnými— antagonist-y—recep,toru-NMDA-(glycinového— místa) s malou nebo žádnou afinitou k receptoru AMPA], méně toxické a popřípadě mohou vykazovat další výhodnější vlastnosti než sloučeniny podle dosavadního stavu techniky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Meziprodukty je možno připravovat způsoby popsanými v prěparativních postupech.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání byly stanoveny za použití Buchiho bodotávku ve skleněné kapiláře a jsou nekorigovány. Spektroskopické údaje byly naměřeny na zařízení Perkin-Elmer 983 (infračervený spektrometr), Fisons Trio 1000 (hmotnostní spektrometr, termosprej za použití octanu amonného ve vodném methanolu, jako nosiči) a Burker AC300 a Varian Unity 300 NMR (oba 300 MHz), a jsou v souladu s uvedenými strukturami. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu Keiselgel 60 (38 až 63 μιη) od firmy E. Merck, Darmstadt.
Pro chromatografií na tenké vrstvě bylo použito desek Kieselgel 60 F254 od firmy E. Merck a sloučeniny byly vizualizovány UV světlem nebo roztokem kyseliny hexachlor• · • ··· * « · • · · • » » ’ • · ··»· · · « φ · platičité a jodidu draselného. V případech, kdy byly sloučeniny analyzovány jak hydráty, je přítomnost vody patrná ze zvýšeného píku ve spektru protonové NMR.
Čistota sloučenin byla pečlivě stanovena za použití analytické chromatografie na tenké vrstvě a protonové nukleární magnetické resonance (300 MHz). Protonové NMR bylo použito pro vypočtení množství rozpouštědla v solvatovaných vzorcích.
V případě vícestupňových reakčních sekvencí byla “čistota—a-struktura-meziproduktů-ověřena-spektroskopiGk-y---protonovou NMR. Posuny v protonové NMR jsou uváděny v ppm směrem dolů od tetramethylsilanu.
V příkladech a preparativňích postupech se používá určitých zkratek, které jsou běžné pro odborníky v tomto oboru. Tak například Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Ac znamená acetyl a h znamená hodinu.
Příklad 1
N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)ethansulfonamid
Směs N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)ethansulfonamidu (preparativní postup 4) (100 mg, 0,273 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dioxanu (4 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje ve vodě, — 16.*τ· ··*.
• · • I·· • » • · · · • · ·· >·* * * • · · > *· vodná suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje vodou a etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (90 mg, 98 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 297'C (za rozkladu).
Analýza pro CjQHgCljí^O^S.HjO: vypočteno: C 33,72, H 3,11, N 11,79 % nalezeno: C 33,97, H 2,97, N ll>68 %.
Příklady 2 až 6
----------------—Způsobem-popsaným_v„_příkladu_l_se_za_použití_odp_or_ vídajících 2,3-dimethoxychinoxalinových derivátů (z preparativních postupů 3, 5 až 7 a 12) vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1.
φφφ · • φ φφ «
- 1%*- ·’ ··*· φφφφ • I φ » · * φ • ··
Ή OS
| Analýza (%) nalezeno /. (vypočteno) | Z | oo oo 00 CM T- c\l t— -r- | lf) 00 r-x co o o T“ T— | (69ΨΙ- --- | co co CO 't | CO co 00 00 ·* *»» T- v— |
| I | co io co o? cm | CO IO r- co cm' cm' | 00 O) fx. CO Tt' | O) 0) o .*» ·«. Xt IO | s o co co“ co~ | |
| O | co co co io *· CO CO | o 1- IO co co* xř 2- | T- O CM CM co'co' | o oo CM 'V oo' oo' 'V 7L | IO O) 't *χ . χ co co | |
| 1 1 Vzorec | O ÍM X w v o (0 z OJ ϋ ÍX X 0} o | co v o co z CM ϋ o Z v T- O | ÓsHSÍ-íO*SkOcNGlHuO 1 | CO v O Cí z m X OJ d | ČT ÍM X ώ -7 O Γ5 Z LL o V— X d | |
| O O +J +J | o CO CO Λ | o o co Λ | O O CO Λ | IO co Λ | o o co Λ | |
| Výtěžek | χΡ θ'- LO | χξ ν' CO 00 | 0^ 00 co | ν' l-x CD | x© ν' 00 | |
| n ce | n X o * | JZ CL 1 | co X o • 1 | o X ϋ CM X ϋ 1 | LL O 1 | |
| OJ CE t· | _O - 1 | ‘Ό J | co X “C · 1 | cí X..... „ o 1 | C3 ...X___- ϋ l | |
| Příklad | CM | co | LO | co |
Ν-(1,4-Dihydro-6 f7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-N(methyl)ethansulfonamid
18*-.· « * • « ··· * · « · · • · · ·
99
Příklad 7
OCHj
OCHj (b)
-►
(a) Terc.butoxid draselný (67,5 mg, 1,1 mmol) se pod atmosférou dusíku při 20“C přidá k míchanému roztoku N- <6,7-dichlor-2-, -3-dimethoxychinoxalin-5-yl.).ethansulfónamidu (z preparativního postupu 4) (200 mg, 0,55 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml). Po 5 minutách se ke vzniklé směsi přidá methyljodid (38 μΐ, 1,1 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 20’C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické extrakty se promyjí zředěným vodným hydroxidem sodným. Výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(methyl)ethansulfonamid (150 mg, 79 %).
^•H NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 3,35 (3H,
S )-,-3^3-7--(-ZH-r-q-r J = 7-Hz),..,-4-r14~(-3H.,-S.)-, -4.,20^(.3Η,- sl, ...3.,.9.2.
(IH, s); m/z (termosprejj 380 (MH+).
* • · ♦·· • · » · « 4 « · · ·· »· • ·· • 9 · » ·· (b) Směs N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yl)-N-(methyl)ethansulfonamidu (150 mg, 0,39 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (4 ml) a dioxanu (8 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje ve vodě a vzniklá suspenze se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg,
%) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 300eC.
Analýza pro ClAlC12N3°4S: vypočteno: C 37,51, H 3,15, N 11,93 % ___nalezeno_:_.C._3.7.,.69.,..H_3_,.09_,„N_ll,_8_4_%_._____________________________
Příklady 8 až 4 8
Způsobem popsaným v příkladu 7 se za použití odpovídajícího 2,3-dimethoxychinoxalinového derivátu (z preparativních postupů 3, 4, 6, 7, 11, 12, 13 a 14) a vhodného alkylhalogenidu (tj. methyljodidu, ethyljodidu, n-btitylbromidu, 3-(N,N-dimethylaminojpropylchlOridu, benzylchloridu, fenylethylbromidu, 2-propylbromidu, 2-methoxyethylbromidu, allylbromidu, cyklopentylbromidu, 2-(morfolino)ethylchloridu, 4-pikolylchloridu, 2-hydroxyethylbromidu, n-propylbromidu, 2-pikolylchloridu, 3-hydroxypropylbromidu, chloracetonu, propargylbromidu a 2-(brommethyl)6-methoxypyridinu (sloučenina z preparativního postupu 22)] vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2.
* ·
20/“ • ·· · • · ♦· • · • · » ·· ♦ · ’··· • ··· · · •« · ·· ·♦
| j Analýza (%) i ” nalezeno Z (vypočteno) 1 | Z | LO O CM *. -M. r- OJ t r- | 11,40 11,93) | b ín b. o O TT— 7“* | co CD -r-^ oo o? | O b? co xr « >» 1 T— T- | |
| I | CM CO CO 00 cm' cm | 03 xf 05 Tc\T co | 05 03 O 05 ’Φ' CO' | 1- co 05 05 *» «s co co | CO 03 in m ·* *« co co | ||
| o | b o o ω ιη xf co co | CO τι- m b b co co | CM Cg xf O T“ ‘T·’ xr X. | -r- CO 05 i“ •s *· b oo . xt_X | co m co <o στ sf CO CO | ||
| o O U '0 N >· | o w X in o ώ ΤΓ O <0 Z CM O O I a T- -O | ω O rt z Cl o X d | cd v o rt z w o ΙΛ X « d | cd O rt z Cl o n X (0 d | uexoip- ťcrsWiíW^ | CD v o rt z CM O rt X CM d | |
| O O +-· 4 +J | o co co Λ | n o> CM 1 Xř a> CM | co CM 1 O CO CM | co co CM CM 00 CM | co co CM 1 m co CM | o o CO Λ | |
| E | rt X o 1 | rt X o Cl X o | rt X o Cl X o « X o CJ X o 1 | s: E CM X o 1 | .c 0. CM X o « X O 1 | w *rt X Ό X O 1 | |
| o: | rt X o | rt X _O~ - | rt X -O·—· 1 | rt X o 1 | rt X -o- 1 | rt X υ— 1 | |
| o 1 | o 1 | o » | δ 1 | δ 1 | δ 1 | ||
| P* »o | 00 | o | o | s | CM | co |
21.:.-.:..
··* k · ·· • · »· ·* (pokračování)
| Analýza (¾) j nalezeno / (vypočteno) j | 2 | co ν' V lij -» *s τ™ τ— | v CO h~ v. o o | ιη σΤ co σ> ο ο τ— | CO V ·* %, r* | CM h· co in cm cm ί— i— | 05 CO CO CD ·» *» | co co CO 05 CM^ | |
| X | r- v 05 o ** ·» CM CO | V IO CO CO co co | Τ- CO I- V co co | V το o co co | 05 O V CO v v | CD V V o *. * v v | 00 1CO CM co co | ||
| O | CM N v w 05 05 co £2, | co CO r- cd CM CM v | CD -r05 h- N N co co | CM CD 03 CO tn co ' « £2, | V CM N bnn CO co | CO CM t. O rC co co co | r- in v co co co co co | ||
| i Vzorec 1 ί , 1 ; i | CD V o o z cy ϋ X cy ó | ω wř O σι z OJ ϋ ιΛ X ϋ | ω Irt Q z cy ó | co ΙΛ O σι z Ol q X d | O X co v o v z Ol o Φ w X v d | o X co LQ O v z OJ ϋ «0 X IQ O | 1 co v Qo 5x od -X X ΙΛ d | - | |
| O O +< Ή | N N CM 1 CD N CM | 1 Ν ο C 0 tn m ® tí UJ to 1 CM | v h- CM 1 co Γ-- CM | 0) CM 0) CD CM | c-s ctí 0 N Ό '-'tí N CM o CM h | « i S 89 J- n n-2 CM | 05 N CM 1 CD č- CM | ||
| GC | OJ X O II X o Ol X o í | 7 | rt X o o OJ X o OJ X o 1 | X o cy X o CM X o 1 | w < A X O 2 Γ» X· O λ X ϋ a X o » | O Q CM X u « X u 1 | 2 9 o d X t | ||
| O X | w X ϋ_ | η X JO____ | « X J0_ | C3 X _q___ | n X q_____ | « X JJ...... | « X _o.„ | ||
| cy cc X | o 1 | ο | o 1 | o 1 | d 1 | ó 1 | o 1 | ||
| F1 ‘9 | v *r— | ιη τ™ | co | +- r- | 00 r- | 05 T | o CM |
♦ · ·· · “ 2?
(pokračování) ι • — ·« · φ * ··« « · · • · · ι· ·· «
·♦ ··
| ’ 0 β .φ X—, +-> | 2 | 1- o CM V cf | τ- Oi °ί σ?θ | CD O τ- -fc ·» r— *r- | 10,63 10,50) | m co τ- CO ·% CO CO *Γ~ ’Τ“' | U3 CO CO CO cm' cm' τ— T- | T- <ÁP 03 03 •fc- h, C\J OJ τ— | O CO CD CD c\T cm' |
| ο\0 / 0 &·> ι cfl rt | I | CO O 03 0) CM*- O? | N- bCM τ- •w *1 | CM CO lf) ’Φ co co' | co co *· *» co co | CM tO xr to uf uf | l·'· Φ CO CM cď ccf | 'Φ co -^co uf v? | CD CO •v co uf uf |
| < ο <β ω Ν Φ *3 β^ | O | CO CO CD CD CD 03* co co | co co co © τ-'θ | τ— 00 m OJ fc. *- 1“ τ- | CM O *» W co co co.o | -V CM Γ. N •fc —> 03 03 | v co T- o co'co' -U3-U3; | IO Trs. h- fc. 'fc T- T“* -IO-U3; | CD CM co 03 co'co' |
| ο φ ř-l ' 0 Ν > | O X ώ o *T z OJ o Ol X ΙΛ d | r m Ó ώ T O σι Z OJ °OC ÍS ~_Oϋ =6 | ω 7ř O « z N O rt ™rt d | O OJ X ώ <5 rt z Ol o rt »· X OJ . Q | O Ol X U3 τ- Ο CO T O to z h- X to d | ω O rt z OJ X m o | O w X d ώ O tO z r» X v d | o Ol X CO O ώ Ul z r*fc X n - d - | |
| Ο 0 +* +> | CO 1 co 0^ tn v m oi oj ϋ* N F—1 CM | cn CD 1 N 03 T“ | o o co Λ | o o co Λ | O) co CM 1 co CM | T- co I co o co | co CD CM 1 N CO CM | Tl- co 1 co τ— co | |
| *e CE | 9 o r, X 1 | rt X o 04 X o < | OJ X o il X o Ol X o . 1 | X o « X o Ol X o 1 | rt X o Ol X o 1 | rt X o « X o et X o OJ X o | Ol X o II X o OJ X o 1 | X o « X O CJ X O 1 | |
| rt _____χ | — | rt X _.o________ 1 | o X o Ol --x-- o 1 | rt X o Ol -X— o 1 | rt X o Ol •χ— o 1 | rt X e - - | rt X ϋ— » | tO X CT’ 1 | rt X Ό 1 |
| Cd £E T~ CE | o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | rt X o 1 | rt X o 1 | . rt X o 1 | n X o 1 | |
| » &J >φ , | CM | CM CM | co CM | Φ CM | U3 CM | CO CM | r- CM | co CM |
» 'Μ ·· t t » ··· t ·· ·· » · • · ·· (pokračování)
| Λ o C o oP - >O | Z | 10.79 10.99) | b. Ί- M- Sl * 1“ | Ί 1,50 11,60) | co io co o O 1— V T— | 05 t05 05 cm cm | N IO Xř Xř cm Od i- T— |
| 0 <ΰ . ( r-H cii _ a | I | l·* co io xr co co | O CD co w co co | o o xi- to Od Od | CO Od CO 05 Od“ cm | CM 05 CD CD **- IO IO | χΤ co N co io io |
| <3, : O C ' Φ N a> 3 C | O | ío b' kn co ω | 05 IO -I- co o® co co | CO 05 r- rσ?σ> co co | CM O 05 05 Nr- co co | xř 00 05 CD ·“ s io io | Od o N xf co co io JO, |
| . -1--. --L . | T — | -e- -‘i-. | ' | - - | |||
| Vzorec | ω Ul o co z CM O co I OJ r- O | co o Cl Z OJ o Cí X o | ω xf o Cí z CM O Ol X CM O | ω IO o CJ z OJ ϋ X OJ d | ω d O z 01 Z xr 6 | ω o Cl z 0) z Ul d | |
| O O * +> 4-1 | σ> xř Od 1 co xf C\1 | Γ'- oo Cd i co CD Od | co <o - Od Λ ' N <o 2 CM | o o co Λ | CD xr Od 1 IO xř Od | 00 o CM 1 co o CM | |
| a: | X O « X c o OJ X o 1 | Cl X o CM X o CM X o | X ' ϋ lil o CM X o | Cl X o o o CM X o 1 | Cl X o CM Z o 1 | CM X o II X o OJ X o 1 | |
| Cl OC | -— | ci X o _____ 1 | Cl X o__ í | Cl X o _ 1 | Cl X o___ 1 | Cl X o CM -X-- o | Cl X o CM -X------ O 1 |
| <M x x | o I | d 1 | o r | o 1 | Cl X o 1 | C) Z o 1 | |
| . Λ >o | CD od | o co | T“ CO | Od co | co co | xř CO |
··♦ — ·· « « «** v · · · i * · «· ··
| počteno) | 2 | o co χτ to Cd 0? | xř cn co | 6? m· CD | xr co cm | .12,60) | w v- | 11,38) | CM T“ | 5 <» 7“ | ||||
| v | Q >» ύΡ s ti N ti ' Λ | X | CD v— xr in cm cm | CM CO LO y cm cm | co T-1 •fc co | co o co | Χί- ο Xt | CM y xt | IO y | co y v | ||||
| * | C c < s N Φ i—( ti ff | .O | Μ- LO O CD o“ cd CO CM. | CM h~ co CM | O CD co CM, | co LO bs o xí- | IO o xř | co co cm —Tt— | CM CO cm y,_ | 00 00 cm -y- | co m^- co -Xt— | |||
| -------------- · —»--- | --T | |||||||||||||
| 2 (pokračování) | o Φ 0 N > | ω ** o rt Z £· CD X ir* o | ω U) o ω 2 £* CO *- X o | ω uj o xř z CM O OJ X iť> *- O | O cm X LO N <s o | r- c? ώ O rt 2 G (0 w X o o | OJ o cy X o | ω o rt z o CD X Cl o | ω LO O rt 2. G O Τ’ I « G | |||||
| . Λ ... | - | |||||||||||||
| 44 | ||||||||||||||
| T a b u 1 | O +-> +-» | y O co 1 CM O CO | co CD CM 1 cň CM | o o co | N 0 Q t* d <S cfl N 71 | cn N CM 1 co ř- CM | cn co CM 1 LO co CM | o o co t co cn CM | ||||||
| CE | rt X G <y X o 1 | X O CJ X o OJ X o 1 | rt X U J o' | X O CM X o w X o | - | rt X o cy X G | X O CM X G CM X G | |||||||
| O EE | rt X ' o * | rt X o 1 | n X G | o X o | n X G | rt X G | ||||||||
| _ , ...... | —.—·» | . ,-τ+- | ||||||||||||
| CM CC X | L. CD . 1 | k_ CD 1 | o | Ň ó co | rt X o CM X o 1 | G CD | o X G CM X G I | CD O 1 N | rt X G cy X G 1 | |||||
| >ÍH . Cm >y | IO co | co co | fe | 00 co . | Ó- •v CD CO | O y |
(pokračování) »4 * » t 1 * '· * ·4* — ι (pokračování)
| ! Analýza (%) | nalezeno / (vypočteno) t | 2 | st P N CO -r-“' CM T“ T~ | St CD 1- O ta ta CM | ||||||
| 2 | T- tn T- CM ta· ta 't Tj- | N CD ί- O ta ta st st | |||||||
| O | CD Mi- co co st X. | CO st LO St *. * v- t“ St | |||||||
| 1 Vzorec | (fl . T <ž 2 O I v o | (fl 0 D 2 w I OJ r- O | (fl o o 2 O 2 O | (fl to o 03 2 ϋ •v 2 ·· OJ ó | (fl O 03 2 O 2 OJ ó | (fl (O O O 2 O 2 ' OJ o | (fl o o) LL v X co o | (fl IA O 03 2 LL V 2 03 6 | |
| O Ή -H | σ> CM 1 N 00 CM | o o co Λ | st o co 1 o o co | o O co Λ | o cd CM 1 0) CD CM | xta ita .44 -r-. N T- O ω £. | N- CO CM 1 m co CM | st CM 1 CD CO CM | |
| 2 | 03 2 O cm 2 ϋ OJ 2 ϋ | D 2 ϋ | ΓΪ 2 O OJ 2 O | 2 O Ol 2 O Ol . 2 O | O) 2 O CM 2 ϋ | 2 O OJ 2 ϋ cm 2 ϋ | 05 2 O CM 2 O | 2 O OJ 2 O . CM 2 O | |
| oj CC | n 2 | « 2 O | rt 2 _O_„ | n 2 O_____ | Cí 2 ϋ | 03 2 O ..... | LL o | LL O | |
| oj DC 2 | rt 2 ϋ | n 2 O | £ « O X ώ 9 | N * m o X ώ 9 | CO rt O X Ň 9 | <0 o o x £ 9 | 03 2 O | « 2 O | |
| >řď CL >O | e ta* v— st | ta* CM st | c* To st | o ta* | Tn st | Tb St | 3 N st | 2- 'co |
Poznámky k tabulce 2
a) 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 3,39 (3H, s) , 4,74 (ÍH, d, J = 14 Hz), 4,82 (lH,d , J = 14 Hz), 7,20 (4H, m) , 7,30 (2H, m), 10,24 (ÍH, brs), 12,13 (ÍH, brs)
b) Vyrobí se způsobem popsáným v příkladu 7(b) za použití N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-[(6methoxypyridin-2-yl)methyl]methansulfonamidu (z preparativního postupu 22). Během hydrolýzy dimethoxychinoxalinu se methoxypyridin převede na 2-pyridon.
c) 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,95 (3H, t, J = 8 Hz), 1,18 (3H, t, J = 8 Hz), 2,70 (2H, q, J =8 Hz), 3,20 (3H, s), 3,71 (2H, m), 7,05 (1H, š), 10,75 (ÍH, brs), 12,09 (ÍH, brs); m/z (termosprej) 357 (MNH4+), vmax (KBr) 3300,
| 2950, 1720, 1330 a 1150 | cm1 | ||||
| d) 1H | NMR. (. 30.0. | MHz., | DMSO-dg) | : δ 0 | ,80 (3H, t, J = 8 |
| Hz), 1,30 (2H, | m), 2,19 | (3H, | s) , 2,22 | (3H, | s), 3,19 (3H, |
| nejasný), 3,49 | (2H, m), | 6,98 | (ÍH, s), | 9,95 | (ÍH, brs), 11,83 |
(ÍH, brs); m/z (termosprej) 326 (MH+), 343 (MNH4+), vmax (Kbr) 3380, 3220, 1720, 1680 a 1150 cm1
e) NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, S), 3,16 (3H, s), 6,95 (ÍH, s), 10,67 (ÍH, brs), 11,82 (ÍH, brs); m/z (termosprej) 298 (MH+), 315 (MNH4+), vmax (KBr) 3225, 1700, 1325, 1140 a 750 cm1
f) 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ l,00(3H, t, J = 8 Hz), 2,35 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,72 (2H, m), 7,12 (ÍH, s),
10τ40~(-1Η-, -brs)-,—12-,0l4-lH,_brs.).um/z„ (termosprej ); „349__ (MNH4 +), vmax (KBr) 3450, 3260, 2950, 1700, 1380, 1330, 1150 a 520 cm1 • · ····· · · »» . · · - » · · · ··· · · · ·»·· ···
- 27ί·τ···*' *· ·· ·· ··
g) NMR (300 MHz, DMSO-άθ): 6 2,31 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,34 (2H, m), 4,02 (2H, m), 7,10 (IH, s), 10,80 (IH, brs), 12,10 (IH, brs); m/z (termosprej) 365 (MNH4 +)
h) l-H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ l,0é (3H, t, J = 7 Hz), 2,30 ?3H, s), 3,23 (3H, s), 3,65 (2H, q, J = 7 Hz),
7,24 (IH, s), 10,40 (IH, brs), 11,93 (IH, brs); m/z (termosprej) 349 (MNH4 +)
i) ^H NMR (300 MHZ, DMSO-dg): δ 2,30 (3H, s), 3,19 _________(3H,_nejasnýJL, 3,34 (2H, m) , 3,74 (IH, m), 4,05 (IH, m),
5,98 (IH, brs), 7,23 (IH, s), 10,92 (IH, brs), 11,91 (IH, brs); m/z (termosprej) 348 (MH+), 365 (MNH4 +)
j) NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,05 (3H, t, J = 8
Hz), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,90 (2H, m), 7,10 (IH, s),
10,82 (IH, brs), 11,94 (IH, brs); m/z (termosprej) 383 (MNH4 +) kj- NMR (-300 MHz-, DMSO-dg ) : δ 2,18-(3H,. s), 2,22 (3H, s), 3,35 (IH, m), 3,50 (IH, m), 3,70.(IH, m), 4,16 (IH,
m), 6,10 (IH, brs), 7,05 (IH, s), 10,85 (IH, brs), 11,95 (IH, brs); m/z (termosprej) 382 (MH+), 399 (MNH4 +)
-|- Sloučeninu z příkladu 17 je alternativně možno připravit následujícím postupem:
* « * ·Φ· • ·Ι r* · Φ « na — · ·'·)· · ^ί?·· ··♦ ·* · ·· • ««· · · » « · • Φ ·· (RS)-Ν-(1,4-dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)Ν-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
a) Směs uhličitanu draselného (25,81 g, 0,187 mol), 2-bromethanolu (13,26 ml, 0,187 mol) a N-(6,7-dichlor-2,3dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamidu (preparátivní postup -3) (-55,-0 g, 0,156. mol.) v acetonu (2,5 litru) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní aceton. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a IM hydroxid sodný. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí trojnásobným překrystalováním z methanolu. Získá se (RS)-N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N(2-hydroxyethyl)methansulfonamid (43,7 g, 70 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 240 až 242’C.
Analýza pro C13H15N3°5C^2: vypočteno: C 39,41, H 3,82, N 10,61 % nalezeno: C 39,35, H 3,78, N 10,55 %
----------b)—Směs-~(-RS)-N-(-6-r7-dichlor-2.,.3-dimethoxychinoxa-_„ lin-5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamidu (11,41 g,
0,029 mol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (300 ml) se 18,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí v ledové • *»' lázni. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,65 g, 91 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 272 až 274C.
Analýza pro C11H11N3°5C12S:
| vypočteno: | C | 35,88, | H | 3,01, | N | 11,41 | % |
| nalezeno: | C | 35,82, | H | 3,04, | N | 11,37 | % |
| P | ř í k | 1 | a d | 4 9 |
Hydrochloríd N-(1,4-dihydró-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-
(á) Diethylazodikarboxylát (90 μΐ, 0,57 mmol) se pod atmosférou dusíku při 23 “C přidá k míchanému roztoku N- (6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl Jmethansulfonamidu (200 mg, 0,57 mmol, viz preparativní postup 3),
3- (hydroxymethy Γ) pyr ídinu“( 55 ~μΐ7^0757- mmol) - a trif enyl- fosfinu (149 mg, 0,57 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml). Z reakční směsi se po 8 hodinách za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí mžikovou chro• »f v matografií za použití gradientu směsi etheru a methanolu, jako elučního činidla. Získá se N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) —N— (3-pyridylmethyl )methansulfonamid (145 mg, 57 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 217°C (za rozkladu).
1H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 3,18 (3H, s), 4,10 (3H, s) , 4,14 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,17 (IH, dd, J = 4 a 6 Hz), 7,68 (IH, dt, J = 2 a 6 Hz), 7,90 (IH, s), 8,41 (TH, d, J = 2 Hz), 8,48 (IH, dd, J = 2 a 4 Hz); m/z (termosprej) 443 (MH+) __________(b) Směs N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yl)-N-(3-pyridylmethyl)methansulfonamidu (130 mg, 0,293 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dioxanu (4 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (1 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a etherem. Získá, se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg, 98 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 234 až 235'C (za rozkladu). Analýza pro · HG1-:
vypočteno: C 39,88, H 2,90, N 12,40, S 7,10 % nalezeno: C 39,67, H 3,06, N 12,20, S 7,05 %
Příklady 50 až 65
Způsobem popsaným v příkladu 49 se za použití odpovídajícího 2,3-dimethoxychinoxalinového derivátu (z preparativních postupů 3 a 4) a vhodného alkoholu (dostupného na trhu a/nebo získaného podle preparativních postupů 15 až 19) vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 3. Tritylová chránící skupina ve sloučeninách z preparativních postupů 15 až 19 se odstraní současně v závěrečném stupni kyselé hydrolýzy.
TV ·· » *»··
Β ' Β Β ·
Bl Β. · ·« »·
- 31 * bbbb ·»ΒΒ
-»
SO,R
Ο C
οΡ σ3
Ν d
ο d
φ +j >υ ο
Λ ί» >
ο σ> ο οο to if?
ο ιη τ- Ν co' οΓ
| ο d φ Ν | CO | |
| Φ | Ν V | |
| fH cd | o | ΙΟ ίο |
| d . | CO CO |
ο φ
Ρμ
Ο
Ν >
Ο
I ώ
V ο
ΙΛ ζ
CM
Ο
X
Μ
| Ν 0 Pd | |
| ΙΟ | cd |
| t | Ν |
| OJ |
d
Ό
| C3 | « I |
| X | o 1 |
| Ν | |
| cc | — |
| o | |
| cc | |
| o | |
| eu >o | to |
CO ρ·Ί “θ’ ί!
.> Λ
Η
32• »· * ···· • · «»· · · · « ·· » ·« ·*
Τι · ·· • ·♦· · ·
.. · · ·' ·« *· (pokračování)
| -- Analýza (%) nalezeno / (vypočteno) | Z | CO r*. co sř x? | CO CM CD ro •t—' v- τ- | o ST N co m tr? T” | |
| X | o i- co co“ | in o 0) o * to | 1- io CO N cm cm | ||
| O | in N ao w ww co co | O CM cm m oo * s | i co CO v inm co co | ||
| J ΐ i Vzorec ? j 1 i | 1 « 'tf oo tft C4 Z X OJ O O οχ X v 6 | o X ώ ΙΛ O m z w o s X r*. 6 | O X ώ o m z oj o o X v ó | δ X ώ δ ifl z OJ q X o o | |
| o +J +* | σ> co OJ ( 00 co CM | o N CM 1 CD <D CM | CD CO CM 1 m co CM | 1 N o O ph d ° «3 w S2 | |
| •Ť X | 1 Cl X u íX s~ (V“ | M “čí o -S Qo ?x Ss. rz | 1 04 X o 1 2X X Ol X | rt X o «=4 | |
| <·) X | Ci X o 1 | O X o 1 | co X o 1 | CO X o 1 | |
| x_ X | o 1 | δ 1 | δ 1 | δ 1 | |
| >ÍJ . řu >o | íň | CM in | o CO m | v in |
φφ • · ·- * «
φφ ····
3¾ ·* v » • · • φ · φ φ φφ φφφ φ
φ • φ φ φφ* • « * (pokračování)
- 34 * , «··· ···· ··· • · · • · · » ·· • · ··. • ♦·· · * • * ·· ·· (pokračování) .
| o\s | o c . o +- | z | io ST 'ζΤ OJ 'w. ** o o OJ OJ | o o? CD N 00 co V— T— | ||
| >□ | ||||||
| 0 | ||||||
| -Ců N | o co | CO | co | |||
| ř> | X | Tt CD ·-» | 00^ | |||
| A | o | OJ OJ | OJ | co | ||
| c | ||||||
| < | 0 | |||||
| Pl | ||||||
| Qí | OJ o | o | ID | |||
| N | •sř oo | Ol | ||||
| Φ i-H | O | v“ sf | co“ | CO | ||
| ti | co co | co | co | |||
| c | *V* | |||||
| o | -Θ OJ | |||||
| OJ | ||||||
| ω v o | _1_ | X | ||||
| .0.5 | 0.51 | c | ||||
| o . Φ | m Z | ω sy | CD | co X | ||
| ří 0 N | OJ ϋ | O CD | ó ca | o T3 | ||
| > | Z | z | ID | |||
| I o | o | o | Γ- CO | |||
| ó | X w | o X CSJ | o“ | |||
| o | ó | |||||
| - | -. , | .. . | ||||
| O | o | o | o | |||
| o | o | o | ||||
| co | co | CO | ||||
| Λ | Λ | Λ | ||||
| +-» | ||||||
| X | ||||||
| o | Τ' | |||||
| / | o | |||||
| v oc | v»? | z x „z xs \y | ||||
| ''S, | 2 Λ \\ | \^J | ||||
| X | V | |||||
| Γ3 | n | O | ||||
| CO OC | X | X | X | |||
| o | o | o | ||||
| OJ | ||||||
| oc | __„ | |||||
| o | o | o | ||||
| oc | ||||||
| J | 2 | |||||
| 3 | 3 | 3 | ||||
| >Pt . | oo | cd | o | |||
| Ph xý | in | LD | co |
• · · • « ·· • · • * · · · • •Φ» ···» ·♦ «φ ( pokračování)
ΐ ~ * ·♦· · · ·· • ······· j· · . * «·«* ·· · .··♦··· · ·· ·· ·· (pokračování)
| Analýza (%) nalezeno / (vypočteno) ' | Z | 11,98 11,98) | •M· CO O CO tí? tf? |
| X | 2,59 2,80 | cm vn 0) CM cm” 0? | |
| o | v- CM CO lf) •k CO 00 co co | r-χ o v o | |
| o o h o N > | o X ώ 10 O v z w o w X 10 d | -u)---------- CM A c w £ X O .2 Z 2 o c? -F θ X oj Z X o | |
| O 0 i | 285-290 (za rozkladu) | o o co Λ | |
| v CE | l s o | χ1 υ Μ w | |
| X | co X ϋ | X ο | |
| w CC X | o | ο | |
| CL >o | 't co | Ιί) CO |
• · * á »·· • ♦ · · ě · i · · · · i·· ···· · «· • · ·· ··· « · ·· ··
Poznámky k tabulce 3 i (a) NMR (300 MHz, DMSO-dg, rozšířené signály vyvolané vzájemnou konverzí tautomerů): fi 2,10 (3H, s),
3,22 (3H, brs), 4,80 (2H, brs), 7,38 (IH, s), 8,65 (IH, brs), 12,23 (IH, brs), 14,0 (IH, brs) (b) Jak je uvedeno výše pro Mitsunobuho reakci, heterocykly se chrání tritylovou skupinou, jak je popsáno v preparativních postupech 15 až 19. Tritylová chránící skupina se odstraní současně s hydrolýzou dimethoxychinoxalinu a vedlejší proďukt’’óbŠahuj ič'í''třrtýlškupinu^se~odstranítřiturací s acetonem.
(c) 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 3,22 (3H, s), 4,73 (IH, d, J = 15 Hz), 4,89 (IH, d, J = 15 Hz), 7,23 (IH, s),
7,47 (2H, s), 10,68 (IH, brs), 12,10 (IH, brs)
Příklad 66 (RS), (RS) -N- (1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin5-yl)-N-(2-hydroxypropyl)methansulfonamid
» * ····« · · ·· • * · · » · · · ··· · « • · · · · * «·« ····«·«· ·· ·· ·· ··
- ·?··
Způsobem popsaným v příkladu 1 se z (RS)-N-{6,7dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-hydroxypropyl)methansulfonamidu (z preparativního postupu 9) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 81 % jako bílá pevná látka (směs diastereomerů) o teplotě tání 291 až 292’C (po překrystalování z vody).
Analýza pro cx2H13c^2N3°5Sl
| b | vypočteno: | C 37,71, | H | 3,43, | N | 10,99 % |
| b | nalezeno: | C 37,77, | H | 3,15, | N | 10,63 % |
| M | P | ř í k | 1 | ad 6 7 |
N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-N-(2hydroxy-2-methylpropyl)methansulfonamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se z N-(6,7-dichlor2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)methansulfonamidu (z preparativního postupu 10) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 83 % ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 252 až 253C (za rozkladu).
Analýza pro C13H15C12N3°5S: vypočteno: C 39,40, H 3,81, N 10,60 % nalezeno: C-39,32, H 3,.71., N 10,55 % _ « · ·· ··· « · • · · • · «· • · · · *«· • · · · · • » · » · ·····»·· η ··
Příklad 68
N- (1,4-Dihydro-6-chlor-7-trif luormethyl-2,3-dioxochinoxalin5-yl)-N-ethylmethansulfonamid
(a) Směs N-(3-amino-6-chlor-7-trifluormethyl-2methoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamid (z preparativní ho postupu 20, 73 mg, 0 , -2 mmol ) a -bezvodý uhličitan-draselný:
(33 mg, 0,24 mmol) v acetonu se za míchání 20 minut zahřívá ke zpětnému toku, načež se k němu přidá jodethan (32 μΐ, 0,4 mmol). Reakční směs se Zahřívá ke zpětnému toku další 2 hodiny, přidá se k ní další jodethan (32 μΐ, 0,4 mmol) a v ref luxování se pokračuje ještě 4 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se N-(3-amino-6-chlor-7-trifluormethan-2-methoxychinoxalin5-yl)-N-ethylmethansulfonamid (75 mg, 96 %) ve formě bílé pevné látky ;—------------------------------- ---------r----- -----------TH NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 3,20 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,16 (3H, s), 5,50 (2H, brs), 8,06 (IH, s) m/z (termosprej) 399 (MH+) * · • · (Jo) Směs N-(3-amino-6-chlor-7-trifluoremthyl-2methoxychinoxalin-5-yl)-N-methylmethansulfonamidu (ze stupně (a), 70 mg, 0,18 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a dioxanu (6 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě a vodná suspenze se přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje vodou a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 mg, 48 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 300°C.
, Analýza pro C12H1:1C1P3H3O4S:
------------------vypočteno :-C 37..,.3.6.,_,H_2.,_87, _N 10,89 % nalezeno: C 37,61, H 2,73, N 10,80 %
Příklad 69
N-(1,4-Dihydro-6-chlor-7-trifluormethyl-2,3-dioxochinoxalin5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
H0
• · * · ·♦♦ ···· • · * ·' ·· · · ··« 4 · • · « ··· ··· ♦ ·«· ···· ·« ·♦ ·· ··
Způsobem popsaným v příkladu 68 se za použití 2-bromethanolu namísto jodethanu vyrobí sloučenina uvedená nadpisu (40 mg, 44% výtěžek ze dvou stupňů) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 292 až 294C.
Analýza pro c12hucif3h305s: vypočteno: C 35,88, H 2,76, N 10,46 % nalezeno: C 36,17, H 2,73, N 10,26 % ►
•I
Příklad 70 —------- (RS.)-N-(Karboxymethy l.)^N_-{ 1,4-dihydro-6,7-dichlor-2_,3-dioxochinoxalin-5-ylJmethansulfonamid
Směs N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)N-(methoxykarbonylmethyl)methansulfonamidu (z preparativního postupu 21, 3,17 g, 7,48 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (80 ml) a dioxanu (80 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se žlutá pevná látka (2,85 g, 100 %) o teplotě tání 271’C .(za rozkladu).
Analýza pro C-^^HgCljNjOgS.O^HjO:
vypočteno: C 33,77, H 2,58, N 10,74 % nalezeno: C 33,98, H 2,64, N 10,50 % *··· ··· *
*.»·*« · · ·· » « · · · · · · · ·
9 9 · 9 9 · ·» « + ·· ··
Příklad 71 (RS) -Ν- (1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl) N-(methoxykarbonyImethyl)methansulfonamid
Roztok N-(karboxymethyl)-Ν-(1, 4-dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)methansulfonamidu (příklad 70, 2,85 g, 7,46 mmol) v suchém methanolu (100 ml) nasycený plynným chlorovodíkem se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se žlutá pevná látka ( 2-, 838 g , 96 %-) o-teplotě tání 301 e.C tza. rozkladu).
Analýza pro C12H11C12N3°6S; vypočteno: C 36,38, H 2,80, N 10,61 nalezeno: C 36,29, H 2,60, N 10,49
Příklad 72
Ν- (1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl) -N(N'-methylkarbamoyImethyl)methansulfonamid
· * « * · · • φ ····φφφφ ;'ř · ··· · ♦ · • · φ φφ φφ φ · φφ φφφφ φ ♦ φ ·
Směs Ν-(1,4-dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-Ν-(methoxykarbonylmethyl)methansulfonamidu (z příkladu 71, 150 mg, 0,38 mmol), ethanolu (3 ml) a methylaminu {33% roztok v ethanolu, 3 ml) se v uzavřené nádobě zahřívá l hodinu na 75’C a 1,5 hodiny na 90’C, ochladí a pomalu nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové v přebytku. Bílá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (107 mg, 72 %) o teplotě tání 289C.
Analýza pro C12H12C12N4°5S: vypočteno: C 36,47, H 3,06, N 14,18 % .nalezeno:__C_36,24, JI 2,99,_N _13_,98_%
Způsobem popsaným v příkladu 72 se ze sloučeniny z příkladu 17 a za použití vhodného aminu namísto methylaminu vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 4.
* • 4 ·£.· 4 ··« • · · ·' « · · • · 4 * · · • ••»•44* · ··
4 4* ··« « ··
CONR R
♦ · ·.· * ··· · · ·· • ···,» · * ···· ·
·. · ·«·· ··· .··· ·»··. *· · ·* ·
Příklad 79 {RS),(RS)-N-(1-Karboxyethyl)-N-(1,4-dihydro-6,7-dichlor2,3-dioxochinoxalin-5-yl)methansulfonamid
Směs dvou isomerů N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (1-methoxykarbonyl-l-ethylJmethansulfonamidu v poměru 1 : 1 (z preparativního postupu 23, 1,40 g, 32 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (40 ml) a dioxanu (40 ml) se v autoklávu zahřívá 48 hodin na 130 °C a 24 hodin na 150°C... Reakční směs se ophladí _a za sníženého tlaku zkoncentruje na malý objem. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a rozpustí v 1M vodném hydroxidu sodném (40 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2M kyselina chlorovodíková (do pH 3). Vysrážená bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,13. g, 89 %) ve formě směsi diasterěomerú o teplotě tání 282 (za rozkladu).
Analýza pro ci2HllCl2N3°6S*°»5H2O:
| vypočteno: | C | 34,06, | H | 3,33; | N | 9,93 | % |
| nalezeno: | C | 33,68, | H | 3,17, | N | 9,61 | % |
| P | ř í k | 1 | a d | 8 0 |
(R)- a (S)-N-(l,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)methanšulfonamid * φ · φ ··· • ♦: φ; · · « φ · φ φ φφφφ φφφφ ♦ ··,· φφ φφ φ φφφ> φφφ φ * φ φ · φφ φφ {a) (RS)-Ν- (Karboxymethyl)-Ν-(1,4-dihydřo-6,7-dichlor2,3-dioxochinoxalin-5-yl)methansulfonamid
(i) Směs uhličitanu draselného (42,37 g, 0,3 mol), methylbromacetátu (48,4 ml 0,51 mol) a N-(6,7-dichlor-2,3dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamidu (z preparativního postupu 3) (90 g, 0,256 mol).v acetonu (1,75 litru) se
8,5- hodiny- zahřívá ke -zpětnému - toku, ochladí a- za sní ženého tlaku se z něj odstraní aceton. Zbytek se 0,25 hodiny míchá s vodou (1,5 litru). Pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a poté etherem. Získá se (RS)-N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (methoxykarbonylmethyl Jmethansulfonamid (108 g, 100 %).
Analýza pro C14H15Cl2N3°6S: vypočteno: C 39,63, H 3,56, N 9,90 % nalezeno: C 39,51, H 3,52, N 9,89 % (ii) Směs (RS)-N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-( methoxykarbony lmethyl)methansulfonamidu ze stupně (i), 2M kyseliny chlorovodíkové (1 litr) a dioxanu —(1ϋ;t-r ) se -18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, - ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje ve vodě (1,5 litru). Vodná suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou a etherem. Získá se • · •r' ·.· • · ·*»· ····, «V · ·«· ' · » · · • · ♦ «Γ ·* ·· · · * · • ··· · · • · · ··'· *·· sloučenina uvedená v podnadpisu {95 g, 92 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání 271°C (za rozkladu).
Analýza pro C11H9Cl2N3O6S.0,5H2O: vypočteno: C 33,77, H 2,58, N 10,74 % nalezeno: C 33,98, H 2,64, N 10,50 % (b) (R) -N- (Karboxymethyl) -N- (1,4-dihydro-6,7-dichlor-2,3dioxochinoxalin-5-yl)methansulfonáraid a (S)-N-(karboxyme thyl)-N-{1,4-dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5yl)methansulfonamid
Chinin (25,48 g, 0,078 mol) v ethanolu (300 ml) se přidá k refluxujícímu roztoku (RS)-N-(karboxymethyl)-N(1,4-dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl )methansulf onamidu (ze stupně á, 30 g, 0,078 mol) v ethanolu (2,1 litru). Po 0,5 hodiny refluxování se vzniklá suspenze za horka přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje ethanolem. Získá se sloučenina uvedená v podnadpisu, která vykazuje (S-) stereochemii r ve formě chininové solili 23,2 g, 41,3 %).
[a)25D = -125,7’ (c = 0,07, MeOH)
Filtrát se za míchání nechá zchladnout na teplotu místnosti, nechá 1 hodinu stát a poté přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v podnadpisu, která vykazuje R stereochemii, ve formě chininové soli (19,1 g, 34 %).
[a]25D = -98,7° (c = 0,15, MeOH)
Chininové soli se jednotlivě suspendují ve vodě {1,3 litru) a ke vzniklé suspenzi se za intenzivního míchání přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (22 ml). Po filtrací se získají dvě sloučeniny uvedené v podnadpisu.
Sloučenina uvedená v podnadpisu, která vykazuje R stereochemii, se získá ve formě bílé pevné látky (9,8 g, 95 %) o teplotě tání nad 218’C (za rozkladu).
[a]25D = +19,4’ (c = 0,18, MeOH)
Analýza pro Cj^HgCljN-jOgS.0,5H20:
vypočteno: 33,77, H 2,58, N 10,74 % nalezeno: 33,51, H 2,32, N 10,46 %
Sloučenina uvedená v nadpisu s S stereochemii se získá ve formě bílé pevné látky (11,9 g, 95 %).
(c) (R)-N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin5—yl)-N-(methoxykarbonylmethyl)methansulfonamid
Směs (R)-N-(karboxymethyl)-N-(l,4-dihydro-6,7dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)methansulfonamidu (ze stupně b), 20,34 g, 0,053 mol) a methanolu (266 ml) nasycená $
t £( ά ξι ¢¢.1 c v cí d ( £ c <
< €? ¢1 Ci· C. Cl ,,Ι.Γ-ί Γ·*·.Γ;Γ · ΐ\ί· f?rC
Cý ' o <: cj r.
π c
O C.I plynným chlorovodíkem*se*18 hodin míchá při ' teplotě '/ místnosti a odpaří doásucha. Zbytek se suspenduje v methanolu (300. ml), vzniklá suspenzejse ;0,5.;hodiriy míchá, načež
J.ji L - * - A- ··« V 4 i » ’ · se. z/ní filtrací.oddělí pevnárlátka./Získá. se/sloučenina
J i * .· I* uvedená yffpodnadpisu,ve (formě jediného atropoisomeru (17,5 g, 83 %)>.o teplotě tání 290’C’ (za rozkladu).
*/«.,.·.. Jh .../.-..-,··· I · I [α]25β,= -1,7’. ,(c.= 0,12, MeOH) * 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): fi 3,1 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,5 (IH, d), .4,85 (IH, d) , „7,35 (IH, s), 10,8'(lH,h brs), 12,2 (IH, brs); m/z (termosprej) 396 (MH)+‘., - · ‘ (d) (R)-N-( 1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3rdioxochinoxalin-5A.. ‘ f yl)-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
, . Lithiumaluminiumhydrid (39,4 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 39,4 mmol) se přidá k (R)-N-(l,4-dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-N-(methoxykarbonylmethyl) methansulfonamidu (ze stupně c), 9,75 g, 24,6 mmol) v tetra4 rf ~ ‘ hydrofuranu (590 ml) ochlazenému v ledové lázni na 0 až 5’C. Po 0,25 hodiny se ke vzniklé směsi přidá další lithiumaluminiumhydrid (2,4 ml, 2,46 mmol). Reakční směs se míchá další 0,5 hodiny a přidá se k ní methanol (20 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml). Vzniklá směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou.Organickéextrakty se vysuší
4·* ť /' síranem sodným a zkoncentrují za-sníženého tlaku. Zbytek se ./¼ přečistí mžikovou‘chromatografií za použití gradientu směsi díchlormethanu a methanolu s 10% obsahem kyseliny octové v
Ί ‘í * ’ · ϊ ϊ ··« ί ·'*· • ··«·»»· · · • · ♦ · · · 9·· ···· ···» 9» ·« ·· 9· poměru 100 ; 0 až 95 ; 5, jako elučního činidla, získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako první ve formě jediného atropoisomer (6,0 g, 66 %) o teplotě tání 293 až 294’C. [a]25D = +49,0 (c = 0,1, IM vodný hydroxid sodný)
Analýza pro clAlcl2N3°5S: vypočteno; C 35,88, H 3,01, N 11,41 nalezeno: C 35,89, H 2,83, N 11,42 (e) (S)-N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin5-yl)-N-(methoxykarbonylmethyl)methansulfonamid
Způsobem popsaným ve stupni (c) se z (S)-N-karboxy methyl-(1,4-dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5yl)methansulfonamidu (ze stupně b) získá sloučenina uvedená v podnadpisu (výtěžek 78 %) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 3,30 (3H, sj, 3,75 (3H, s), 4,32 (IH, d), 4,85 (IH, d), 7,35 (IH, s), 10,85 (IH, s), 12,60 (IH, s); m/z (termosprej) 396 (MH)+ (f) (S)-N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5yl-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
• * ··«·· · · ·· • *······ ·*· · · • · ···· · · » ···» ···· ·· ·· *« ··
Způsobem popsaným ve stupni (d) se z (S)-N-{1,4dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl) -N-(methoxykarbonylmethyljmethansulfonamidu (ze stupně e) získá sloučenina uvedená v nadpisu jako druhá (výtěžek 60 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 300°C.
[a]25D = -45,0 (c = 0,1, IM vodný hydroxid sodný) 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 3,21 (5H, m), 3,65 (IH, m),
4,03 (IH, m), 6,02 (IH, brs), 7,32 (IH, s), 11,00 (IH, brs), 12,12 (IH, brs); m/z (termosprej) 369 (MH)+
.................................P ř_í.k i a d _ 8 1 (RS), (RS)-N-(l,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin5-yl) -N- (1-methoxykarbonýlethyl Jmethansulf onamid
N- (1-Karboxyethyl) -N- (1, 4-dihydro-6,7-dichlor2,3-dioxochinoxalin-5-ylJmethansulfonamid (z příkladu 79, 1 g, 2,53 mmol) v methanolu (100 ml) nasycený plynným chlorovodíkem se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté 8 hodin při 60’C. Filtrací se oddělí pevná látka. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě směsi diastereomerů (431 mg, 42 %).
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 1,70 (3H, d), 3,17 (3H, s),
3,77” (3H , s)~, 4; 57 (1H7 q)~,~ 7,39 (-1H,--s-)-r 11,
12,20 (IH, s); m/z (termosprej) 413, 415 (MNH4)+ • · · «Ζ·· ,♦ · ·· * · · · «* 9 9 · · · · · • * · » * · · · ♦ ···· «»·· *· ·« *· *»
Příklad 82 (RS),(RS)-N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin5-yl) -N- (1-(N' -methylkarbamoyl) ethyl) methansulf onamid
N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin5-yl)-N-(l-methoxykarbonylethýl)methansulfonamid (z příkladu 81, 110 mg, 0,27 mmol) v 33% methylaminu v ethanolu (6 ml) v uzavřené nádobě se 5 hodin zahřívá na 10Ó°C, ochladí a ke přidá se k 2M kyselině chlorovodíkové.(400.ml). Vyloučená pevná' laťka se Odfiltruje- a rozpust-í- v IM hydroxidu sodném. Ke vzniklému roztoku se přidá 2M kyselina chlorovodíková. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě směsi dvou diastereomerů (63 mg, 57 %) o teplotě tání 250 aC (za rozkladu).
Analýza pro C13H14C12N4°5S: vypočteno: C 37,66, H 3,55, N 13,51 % nalezeno: C 37,98, H 3,37, N 13,19 % φφφφ φ » · ♦ β • φ φ ·
II·· ΦΦΦΦ «Φ
Příklad 83
Ν-(1,4-Dihydro-7-chlor-6-fluor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)Ν-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
(a) N-(7-Chlor-6-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yl)methansulfonamid (z preparativního postupu 25) se způsobem popsaným v příkladu 17(a) převede na N-(7-chlor-6fluor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid. Produkt se získá ve formě bílé pevné látky (výtěžek 91 %) o teplotě tání 209 až 210C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)í δ 3,18 (3H, s), 3,32 (ÍH, m), 3,50 (ÍH, m), 3,74 (2H, m), 4,08 (ÍH, m), 4,14 (3H, s), 4,20 (3H, s), 7,90 (ÍH, d, J = 8 Hz); m/z (termosprej) 380 (MH+) (b) N-(7-Chlor-6-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid (ze stupně a) se způsobem popsaným v příkladu 17(b) převede na N-(l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-N-(2hydroxyethyl)methansulfonamid. Produkt se získá ve formě bilé.„peyné„_látkY (86 %) o teplotě tání 298 až 300*C.
Analýza pro C-^-^H^^ClFN^O^S:
vypočteno; C 37,56, H 3,15, N 11,95 % nalezeno: C 37,44, H 3,00, N 11,79 %
- 54 ι · · *·« ř * · · ·*
Příklad
Ν-(1,4-Dihydro-6-chlor-7-fluor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl) N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid
(a) N-(6-Chlor-7-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin5-ýl)methansulfonamid (z preparativního postupu 26) se způsobem' popsaným v pří-k-l-adu l-7-(-a) -převede- na M-(6.-chlor7
7-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid. Produkt se 2Íská ve formě bílé pevné látky (výtěžek 68 %).
XH NMR (300 MHz, CDCl-*): δ 3,26 (3H, s), 3,50 až 4,10 (4H, m), 4,16 (3H, s), 4,20 (3H, s), 7,60 (IH, d, J = 10 Hz); m/z (termosprej) 380, 382 (MH+) (b) N-(6-Chlor-7-fluor-2,3-dimethoxychinoxa1in-5yl)-N-(2-hydroxyethyl)methansulfonamid (ze stupně a) se způsobem popsaným v příkladu 17(b) převede na N-(l,4-dihydro-5-chlor-7-fluor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-N-{2-hydroxy ethyl)methansulfonamid. Produkt se získá ve formě Έιίέ-'ρβνηβ“ ráťky~(výtěžek~75 ^%j-o-teplotě-tání 290 až 29170.. Analýza pro C^jHj^ClF^OgS;
vypočteno; C 37,56, H 3,15, N 11,95 % nalezeno: C 37,62, H 3,10, N 11,88 % * · · » * ·*· 4444 ··· • 4 • 4
4 • 4 44
Příklad 85
Ν-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)Ν-(2-aminoethyl)methansulfonamid
Způsobem popsaným v příkladu 7(b) se z N-(6,7-di-_ chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-aminoethyl)methansulf onamidu (z preparativního postupu 27, 40 mg, 0,101 mmol) získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (18 mg, 48 %) o teplotě tání nad 300’C.
Analýza pro Ο^^Ή·^2^ΐ2^4θ4^·^^3**θ^4Η2θ·0,1ΟΗ2^ΐ2.
vypočteno: C 31,79, H 3,36, N 13,36 % nalezeno: C 41,85, H’3,74, N 1-3,-1-5 %
Příklad 86
Ν-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)N-(2-ftalimidoethyl)methansulfonamid
Způsobem popsaným v příkladu 85 se z N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-ftalimidoethyl)methansulfonamidu (z preparativního postupu 27a, 150 mg, • · ··· ··»····· «*· · · « « · ·· ··
0,285 mmol) získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (131 ing, 92 %) o teplotě tání nad 300’C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 3,25 (3H, s), 3,70 - 3,82 (2H, m), 3,91 - 4,07 (2H, m), 7,25 (IH, s), 7,80 (4H, s), 11,09 (IH, s), 12,15 (IH, s); m/z (termosprej) 497 (MH+)
Příklad 87
N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)N- (2-(N'-trifluormethansulfoňyl)aminoethyl)methansulfonamid
H
(a) K míchanému roztoku N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-aminoethyl)methansulfonamidu (z preparativního postupu 27, 50 mg, 0,126 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se při -78’C pod atmosférou dusíku přikape triethylamin (13 μΐ, 8 mg, 0,139 mmol) a poté anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (23 μΐ, 39 mg, 0,139 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti, promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého -tlaku. Získá.. se N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-(Ν'trif luormethansulf onyl) aminoethyl )methansulf onamid ve formě světle žluté pevné látky (50 mg, 75 %).
• · ·»······ • i ·*· • · · · • · · • · ♦· ·♦· · · v · · ·« ·· ΧΗ NMR (300 MHz, CDCl-j): 5 3,20 (3H, s), 3,20 - 3,30 (IH, m), 3,52 - 3,62 (IH, m), 3,86 - 3,96 (IH, m), 4,04 - 4,17 (IH, m), 4,18 (3H, s), 4,23 (3H, s), 8,00 (IH, s); m/z (termosprej) 527 (MH+) (b) Způsobem popsaným v příkladu 7(b) se z N-(6,7dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (2- (N' -trif luormethan sulfonyl)aminoethyl)methansulfonamidu (ze stupně a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (60 %) o teplotě tání 203,8 až 207,7’C.
Analýza pro C12I111^4S206C-2F3'II20,0'.3Et20: vypočteno: C 29,39, H 2,99, N 10,38 nalezeno: C 29,13, H 2,77, N 9,96
Příklad 88
N-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)N-(2-(methylaminokarbonyl)aminoethylJmethansulfonamid
H
• ··· (a) Methylisokyanát (8,2 μΐ, 0,14 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku N- (6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (2-aminoethyl)methansulfonamidu (z.preparativního postupu 27, 50 mg, 0,127 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Po 30 minutách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se N-(6,7-dichlor2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (2- (methylaminokarbonyl) aminoethyl)methansulfonamid ve formě světle žluté pěny (52 mg., . 91 %) ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,74 (3H, d, J = 2 Hz), 3,18 (ŠH/ s), 3,36 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,15 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,2 (IH, brs), 5,14 (IH, brs), 7,96 (IH, s); m/z (termosprej) 452 (MH+) (b) Způsobem popsaným v příkladu 7(bj se z N-(6,7dichlor- 2,3 -dimethoxychinoxalin- 5-yl) -N- (2- {methylaminokarbonyl) aminoethyl) methansulf onamidu (ze stupně a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pěny (60 %).
Analýza pro C13H15N5°5C12S·2·5H2°: vypočteno: C 33,27, H 4,30, N 14,92 % nalezeno: C 33,90, H 3,90, N 14,50 % XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,43 (3H, s), 3,21 (3H, s),
3,59 - 3,65 (2H, m), 3,75 - 3,86 (2H, m), 7,40 (IH, s),
10,60 (IH, s), 12,11 (IH, s)
V φφφ φ φφφ « ·' φ φ · · φ φ · · · »»«φ ♦··· φφ «φ
Příklad 8 9
Ν-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-Ν-(5tetrazolylmethyl)methansulfonamid
(a) Chloracetonitril (233 μΐ, 279 mg, 3,69 mmol) se pod afemosférouu dusíku přidá k. refluxující směsi N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamidu (z preparativního postupu 3, 1,00 g, 2,84 mmol) a uhličitanu draselného (0,47 g, 3>41 mmol) v acetonu (50 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a vodu (500 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 0 až 100% ethylacetátu v hexanu a poté 5% methanolu v dichlormehtanu, jako elučního činidla. Získá se N- (6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -řl·· (kyanomethyl) methansulfonamid ve formě špinavě bílé pevné látky (600 mg, 54 %).
- : NMR (-3O0-MHZ,—DMSO-d6) 3,31—(3H,_s).,_ A,A7^_(_3H, s),
4,08 (3H, s), 4,84 (IH, d, J = 19 Hz), 5,10 (IH, d, J = 19
Hz), 8,11 (IH, s)
í? Ί? <P ς c ftfifi C f· 06 ft'i ίΊ
0½ í>r.< fr\« c c* c g <·.· c lit (b) Směs’N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yl)-N-(kýanomethylJmethansulfonamidu (100 mg/ 0,256 mmol) a třibutylčínazidu (170-mg ,> 0,512 mmol) (Syňthesis, 1976 /329) v toluenu·(10 ml) ’se‘18 -hodin- zahřívá Jke.j zpětnému toku, »· ochladí a’zkoncentruje za sníženého tlakuZ Zbytek*se přečistí^ mžikovou chromatografií ža poúžitítgradientu směsi' ’ dichlormethanu,v methanolu a amoniaku v'poměrul00 : 0 : o až 90 10 :1/jako’elučního činidla.. Získá se N-(6,7-dichlor2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (5-tetrazolylmethyl) methansúlfonamid ve, formě špinavě bílé pevné látky (78 mg, 70 %).
(-3OOÚ-MHz-,2_CDČl3.).:2ÍS._3.,.3jD__(3H, s), 4,14 (3H, s4,18^ (3H; š), 5,12 (IH, d, J = 16 Hz), 5,31 (lH,d, J = 16 Hz), 7,99 (IH, s); m/z (termosprej) 434 (MH+) (c) Způsobem popsaným v příkladu 7(b), při němž se však pro ttituráči použije vody namísto etheru, se z N-(6,7dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl )-N-( 5-tetrazolylmethyl) methansulfonamidu získá bílá pevná látka (66 %) o teplotě tání nad 3_0’0’’ C7 '
Analýza pro C£]H9N7O4Cl2S.0,l dioxan:
vypočteno: C>3299/H 2,38, N 23,62 %Ύ f nalezeno: G/32,79,; H 2,15, N 23,25 % ; n
Příklad 90 (1,4-Dihýdro-6,7-dičhlor-2,3-di'oxóčhiňoxalin-5-yl )methýl. * - ř i methyl sul fén 1
3'JfUř-vn’
* » ····. ··· ·«· · · • · · · ··'
Směs (6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methylmethylsulfonu (80 mg, 0,228 mmol, z preparativního postupu 29), 2M kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a dioxanu (3 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou.
Vyloučená bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje vodou a etherem a vysuší za sníženého tlaku při 60’C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (58 mg, 79 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 300’C.
Analýza pro C10H8N2°4Cl2S:
| vypočteno: | C | 37,17, | H | 2,50, | N | 8,67 | % |
| nalezeno: | C | 37,35, | H | 2,35, | N | 8,44 | % |
| P | ř í k | 1 | a d | 9 1 |
(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl )methylethylsulfon
Způsobem popsaným v příkladu 90 se z (6,7-dichlor2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methylethylsulfonu (z preparativního postupu 30) získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (65 %) o teplotě tání nad 300’C.
Analýza pro CllH10N2°4C12S: vypočteno: C 39,18, H 2,99, N 8,31, S 9,51 nalezeno:' C 39,21, H 2,99, N 8,25, S 9,70 ----- . ....
··· · · · · · « · ·' ·· · ·»· · · • · * ·♦ ··
Příklad 92 (1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl) měthylbenzylsulfon
Způsobem popsaným v příkladu 90 se z (6,7-dichlor2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methylbenzylsulfonu (z preparativního postupu 31) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (92 %) o teplotě tání nad 300eC.
Analýza pro ci6^12N2°4c^2S·0'2 dioxan:
vypočteno: C 48,40, H 3,29, N 6,72 % nalezeno: C 48,30, H 3,12, N 6,65 %
Příklad 93
1- (1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochiňoxalin-5-yl) 3-butenylmethylsulfon
• · • · • · · • 9 9 ·* · · ·*· · · « · · ·· ·♦ (a) Roztok (6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yl)methylmethylsulfonu (50 mg, 0,142 mmol, z preparativního postupu 29) a diallylkarbonátu (41 μΐ, 40 mg, 0,285 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (0,8 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti kanylou přidá ke směsi aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(O) s chloroformem (7,4 mg, 0,007 mmol) a 1,2-bis(difenylfosfino)ethanu (11,3 mg, 0,028 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (0,6 ml). Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti, poté 2 hodiny při teplotě zpětného toku, nechá zchladnout a zředí dichlormethanem.^pichlormethanová směs se_ zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se Í-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin5-yl)-3-butenylmethylsulfon jako směs dvou diastereomerů (asi 20 : 1 podle NMR) ve formě bílé pěny (29 mg, 52 %). I-H NMR (300 MHz, CDC13): 5 (pouze hlavní diastereomer) 2,93 (3H,s), 3,36 (IH, m), 3,84 (IH, in)., 4,16 (3H, s), 4,25 (3H, s) , 5,00 (2H, mj, 5,45 (1Ή, m), 5,60 (-1H, ra)., 7.,.96 (IH,. s.) ? m/z (termosprej) 391 (MH+) (b) Směs l-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin5-yl)-3-butenylraethylsulfon (ze stupně a, 27 mg, 0,069 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) a dioxanu (1 ml) se 15 hodin zahřívá na 90’C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s etherem a několika kapkami methanolu a vzniklá směs se zpracuje ultrazvukem. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí filtrací, promyje etherem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (17 mg, 68 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání 270,5 až 272’C.
Analýza pro' C^H^N^CljO^S:’------------------- · -- — — vypočteno: C 42,99, H 3,33, N 7,71 % nalezeno: C 42,98, H 3,35, N 7,45 % •Ί · ·) • · ··♦· ··· · r>t ·’ϊ*· • · · · »' • · * · ·♦ ·» ··· · · e o « »· ··.
Příklad 9 4
1-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)3-hydroxypropylmethylsulfon
a) Roztokem
- (6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-3-butenylmethylsulfonu (50 mg, 0,128 mmol) (z příkladu 93a) v suchém dichlormethanu (1,3 ml) se při -78’C nechá probublávat ozon, dokud se nevyvine modré zabarvení sfifěsi, Reakční směs se 5 minut míchá-, poté promyje . proudem kyslíku a poté dusíku a přidá se k ní methanol (1,3 ml). Reakční směs se nechá ekvilibrovat při -78’C, načež se k ní ve dvou dávkách přidá tetrahýdrobořitan sodný (12 mg, 0,319 mmol). Vzniklá směs se míchá 5 minut, poté nechá Zahřát na teplotu místnosti, nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : i, jako elučního činidla. Získá se l-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin5-yl)-3-hydroxypropylmethylsulfon (35,6 mg, 70 %) ve formě bí rě’ pěhy. ' - ---------------------------— ΧΗ NMR (300 MHz, CDCl3): 6 2,96 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,51 (IH, m), 3,87 (IH, m), 4,15 (3H, s), 4,22 (3H, s), 5,18 (IH, dd, J = 6,8 Hz), 7,98 (IH, s); m/z (termosprej) 395 (MH+) • · · • · ·· • ··* * · ο β. ·
9 9' (b) Směs l-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin5-yl)-3-hydroxypropylmethylsulfonu (ze stupně a, 32,4 mg, 0,082 mmol), 2M kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) a dioxanu (1 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sonikaci s etherem. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje etherem a vysuší za vakua při 60“C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (24,7 mg, 82 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 267 až 269C.
Analýza pro C12H12N2C12°5S:
-vypočtenot_C..3.9„,.25.,_H_ 3,29, _N 7,63 %__________ nalezeno: C 39,12, H 3,21, N 7,81 %
Příklad 95
1-(1,4-Dihydro-6,7-dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-4hydroxybutylmethylsulfon
Roztok 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu v tetrahydrofuraríu'(0;5M, 1707ml707537“ mmol) se při teplotě místnosti----pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku l-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-3-butenylmethylsulfonu (z příkladu 93a, 200 mg, 0,511 mmol). Výsledná směs se míchá • * ΓίΜ ·' >! · · ' · · • · · · ·
Β··· ···· «Μ «· hodin, načež se k ní po částech přidá N-oxid trimethylaminu (119 mg, 1,53 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté 30 minut při teplotě zpětného toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylácetátu v poměru 1:1a poté čistého ethylácetátu, jako elučního činidla. Získá se l-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-4-hydroxybutylmethylsulfon (120 mg, 57 %) jako směs diastereomerů (podle NMR).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (pouze hlavní diastereomer) 1,29 ----- -----·Γ(-1Η.,.-ΐη>-,.._1.,..4.0._ΧΐΗ,._ΐη)_,__2,66 (IH, m), 2_, 89 (3H, s), 3,26 (IH, rn), 3,65 (2H, m), 4,15 (3H, s), 4,22 (3H, s), 5,42 (IH, dd,
J = 6,8 Hz), 7,98 (IH, s); m/z (termosprej) 409 (MH+) (b) Způsobem popsaným v příkladu 94 b) a sonikací se směsí etheru, methanolu a diisopropyletheru se za použití 1-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-4-hydroxybutylmethylsulfonu (ze stupně a, 92 mg, 0,225.mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve-formě- světle šedé. pevné, látky (43 mg, 53 %) o teplotě tání 306 až 307,5“C (podle NMR se jedná o jediný blíže neurčený diastereomer).
Analýza pro C13H14C12N2°5S: vypočteno: C 40,96, H 3,70, N 7,35 % nalezeno: C 41,06, H 3,76, N 7,26 % ^H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (IH, m), 1,32 (IH, m),
2,20 (IH, m), 2,37 (IH, m), 3,30 (5H, nejasný m), 5,32 (IH, dd, J = 6, 8 Hz), 7,38 (IH, s), 1,31 (IH, s), 12,12 (IH, s)
Příklad 96
Způsobem popsaným výše ve zkoušce (a) se stanoví vážebná~ afinita-pro“glycinové~misto NMDAreceptoru -sloučenin z některých příkladů. Bylo zjištěno, že sloučeniny z příkladů 1, 8, 17, 29, 40, 56, 70, 80(b) (první sloučenina) a 80(d) vykazují hodnotu IC50 nižší než 50nM.
Φ, « φφφ « · » t * * • · « · φφ φφ
Φ 1 Φ» Φφφ φ φ » φ φ φφ φ*
Příprava meziproduktů pro syntézu
Preparativní postup 1
5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
(a) Směs 6,7-dichlor-l,4-dihydro-5-nitrochinoxalin 2,3-dionu (příklad 1 z WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 mol), thio nylchloridu (840 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml) se 3 hóďiňý zahřívá ke zpětnému- toku, ochladí a zkonqeňtruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (300 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, načež se k ní přidá petrolether (o teplotě varu 100 až 120’C). Pevný zbytek se překrystaluje z petroletheru (o teplotě varu 100 až 120’C), čímž se získá 2,3,6,7-tetrachlor-5-nitrochinoxalin (78 g, 73 %) ve formě světle žluté pevné látky.
''H NMR (300 MHz, CDC13): fi 8,6 (IH, s) (b) Dihydrát chloridu cínatého (346,3 g, 1,54 mol) se přidá k roztoku produktu ze stupně a) (96,2 g, 0,31 mol) v ethylacetátu (1,8 litru). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a opatrně nalije do přebytku nasyceného vodného roztokuhydrogenuhličitanusodného. .......
Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a důkladně promyje ethylacetátem. Filtrační koláč se extrahuje dalším ethylacetátem a pevná látka se odfiltruje. Spojené ethylacetá68 tové roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 5-amino-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalin (73,4 g, 84 %) ve formě žluté pevné látky.
NMR (300 MHz, CDClg): δ 5,45 (2H, brs), 7,47 (1H> s); m/z (termosprej) 385 (MH+) (c) Roztok methoxidu sodného (25% roztok v methanolu, 274 ml, 1,28 mol) se přidá k suspenzi 5-amino-2,3,6,7tetrachlorchinoxalinu (72,4 g, 0,256 mol) v suchém methanolu (1 litr). Výsledná směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát (celkem 8 litrů). Organický roztok sě vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí trituraci s methanolem, rozpustí v dichlormethanu (2 litry) a odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (55,0 g, 79 %).
ΊΗ NMR- (-300 MHz-, CDGl-y) : δ 4-,1-3 (-3H-, S-),- 4,14. ( 3H, s)., 5,07 (2H, brs), 7,26 (IH, s); m/z (termosprej) 274,(MH+)
Preparativní postup 2
5-Amino-2,3-dimethoxy-6,7-dimethylchinoxalin
Φ *·· φ ο a «φ ··♦· φ φ · · · φ · φφφ φφφφ φφφ· ·· ·· φφ φφ (a) 1,4-Dihydro-6,7-dimethylchinoxalin-2,3-dion (10,0 g, 52,6 mmol, viz J. Liebigs. Ann. Chem., 1982, 754 až 761) se během 10 minut při 0‘C po částech přidá ke koncentrované kyselině dusičné (o hustotě 1,42 g.cm“3, 100 ml). Po 5 minutách se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se míchá 7 hodin při 20’C, je-li to potřebné, za chlazení. Vzniklý roztok se nalije do ledové vody. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua při 75’C. Získá se l,4-dihýdro-6,7-dimethyl-5-nitrochinoxalin-2,3-dion (7,44 g, 60 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 280 .až_29.0.1C_.(.za_.rpzkladu)_(po_překrystaloyání ze směsi dimethylformamidu a vody).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 2,08 (3H, s), 2,25 (3H, s),
7,06 (IH, s), 11,70 (IH, brs), 12,06 (IH, brs); vmax (KBr) 3185, 1703, 1533, 1400, 1355 cm-1; m/z (termosprej) 253 (mnh4 +) (b) Směs l,4-dihydro-6,7-dimethyl-5-nitrochinoxal'in-2,3-ďionu ( ze stupně-a ) , 7,44 g, 31,6 mmol) thionylchloridu (69,2 ml, 0,949 mol) a dimethylformamidu (0,25 ml, 3,16 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a postupně během 15 minut přidá k intenzivně míchané směsi ledu a vody (1,2 litru). Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua při 80“C. Získá se 2,3-dichlor-6,7-dimethyl5-nitrochinoxalin (8,34 g, 97 %) ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 133 až 134’C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,38 (3H, s), 2,54 (3H, s),
8,12 (IH, s); vffiax (KBr) 1537, 1388, 1377, 1269, 1163 cm”1; m/z (termosprej) 289 (MNH4 +) (c) Směs 2,3-dichlor-6,7-dimethyl-5-nitrochinoxalinirTžěn stupně b,~ 87 3 3- g ρ 3 Ο76 -mmol )-a dihydrátu- chlor idu__ . cínatého (34,54 g, 153 mmol) v ethylacetátu (300 ml) se 11 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další dávka dihydrátu chloridu cínatého (13,82 g, 61,2 mmol).
···· · · · · • ··« * · ·· φ 3 3 · · · 3 * ♦ * » · ♦ · ·· ·· ·· ··
Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá, ochladí, zředí ethylacetátem (500 ml) a přidá k nasycenému vodnému hydrogenuhličitanů sodnému (200 ml). Výsledná směs se přefiltruje a filtrační koláč se dobře promyje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi methanolu a dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 5-amino-2,3-dichlor-6,7-dimethylchinoxalin (6,15 g, 83 %) ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 178 až 180’C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,38 (3H, s), 2,54 (3H, s),
8,12 (IH, s); vmax (KBr) 3475, 1613, 1267, 1178 cm1; m/z (termosprej) 242 (MNH4 +) (d) Methoxid sodný (25% roztok v methanolu, 13,9 ml, 61 mmol) se během 12 minut pod atmosférou dusíku při 0’C přidá k míchanému roztoku 5-amino-2,3-dichlor-6,7-dimethylchinoxalinu- ( ze-stupně c , 6-,-15-g-, 25-, 4. mmol ). v suchém tetrahydrofuranu (250 ml). Reakční směs se míchá 20 minut při 0’C a poté 72 hodin při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem (750 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (2 x 250 ml) a vodným chloridem sodným (250 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (4,55 g, 77 %) o teplotě tání 166 až 167’C.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,32 (3H, s) , 2,35 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,15 (3H, s), 5,06 (2H, brs), 7,06 (IH, s); Vmax (KBr) 3540, 2950, 1600, 1535, 1395, 1335, 1240 cm-1; m/z (térmosprej')-*234” ('MH+j- -------------------- -- ------------------71 ««« 4 4 44
4 »4 · · 4 · 4 • * · 4 4 · 44«
4444 444· ·· |» βφ
Prepárativní postup 3
Ν- (6,7-Dichlor-2,3-dime thoxychinoxalin-5-yl) methansulf onamid
(a) Směs 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (viz preparativní postup 1) (10,0 g, 36,5 mmol), anhydridu methansulfonové kyseliny (31,8 g, 183 mmol) a
-pyridinu (14,8 ml, 183 mmol) v suchém dichlormethanu (150 ml) se 16 hodin míchá-při 20-·-€·> načež-se z n-í- za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi vody (5 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml). Vzniklý roztok se míchá 10 minut a rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným hydřogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu á dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se
6,7-dichlor-5-di (methansulf onyl) amino-2,3-dimethoxychinoxalin ve formě špinavě bílé pevné látky (12,3 g, 78 %) o teplotě tání 240 až 244C.
3H NMR (300 MHz, CDC13): 6 3,62 (6H, s), 4,16 (3H, s), 4,18 (3H’/”sjV 8/02 lHy“s j r m/z—(termosprej) 4-30/ 432 -(-MH--)----------(b) Vodný hydroxid sodný (IM, 145 ml, 145 mmol) se přidá k suspenzi 6,7-dichlor-5-di(methansulfonyl)amino-2,372 • * φ φ φφφ
Φ ΦΦΦΦ®
Φ Φ Φφφφ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Φ Φ ΦΦ φφ Φ φ φ φ φ φ φφ φφ dimethoxychinoxalinu (ze stupně a, 12,28 g, 28,6 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti.
Vzniklý oranžový roztok se smísí s 2M kyselinou chlorovodíkovou (pH se nastaví na 3). vyloučená pevné látka se odfiltruje, promyje vodou a etherem a vysuší za vakua při 80°C. Získá se N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yljmethylsulfonamid (8,46 g, 84 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 227°C.
1H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 3,42 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,20 (3H, s), 7,15 (ÍH, brs), 8,02 (ÍH, s); m/z (termosprej) 352 (Wí+)______________________
Preparativní postup 4
N- (6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) ethansulf onamid
Způsobem popsaným v preparativním postupu 3a a 3b se za použití anhydridů ethansulfonové kyseliny (J. Am.
Chem. Soc., 76, 1222 (1954)) a 5-amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxych inoxa l inu vyrobí—sloučenina- uvedená vnadpi se- ve — formě světle žluté pevné látky (výtěžek 47 %) o teplotě tání 174 až 176’C.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,65 (2H, • · • · «·«· ΒΒ·Β • * Β·Β • Β · • · ♦ *
ΒΒ Β«
Β » »· • ♦Β · Β • · Β
ΒΒ ♦· q, J = 7 Hz), 4,13 (3Η, s), 4,20 (3Η, s), 6,97 (IH, brs), 7,85 (IH, s); π/z (termosprej) 366 (MH+)
V tomto případě se při postupu podle stupně (a) preparativního postupu získá směs produktů, která se podrobí zpracování podle stupně (b) preparativního postupu 3.
P r eparativní post u p 5
N- (6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl )benzensulfonamid
Směs 5-amino-6,7-dihydro-2,3-dimethoxychinoxalinu (z preparativního postupu l, 548 mg, 2,0 mmol), benzensulfonylchloridu (1,28 ml, 10 mmol) a pyridinu (0,8 ml, 10 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml) se 100 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku a poté nalije do směsi ethylacetátu a vody. Bílá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, ethylacetátem a poté etherem a vysuší za vakua při 80C.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (250 mg, 30 %) o teplotě tání 292 až 293C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 3,53 (3H, s), 4,02 (3H, s),
7,48 (2H, J = 8 Hz), 7,63 (3H, m), 8,00 (IH, s), 10,22 (IH, brs); m/z (termosprej) 414 (MH+)
P r e/p a r a t i vni p o s t u p 6
N- (2,3-Dimethoxy-6,7-dimethylchinoxalin-5-yl )methansulfonamid ···« ···· ♦ 9 999 9 9 . 99 • · » ·« ·· · · ·
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Směs 5-amino-2,3-dirnethoxy-6,7-dimethylchinoxalinu (z preparativního postupu 2, 50 mg, 0,214 mmol), anhydridů methansulfonové kyseliny (187 mg, 1,07 mmol) a pyridinu (87 ml, 1,07 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) se 2,7 hodiny míchá při 20°C, načež se k ní přidá voda (0,3 ml). Vzniklá směs se 40 minut míchá a poté rozdělí mezi ethylacetát (15 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkvou (5 ml). Organický roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem
I sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (63 mg, 94 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 219°C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): fi 2,46 (3H, s), 2,55 (3H, s). 2.98 3H, s), 4,16 (6H, s), 7,00 (IH, brs), 7,57 (IH, s) i Vmax (KBr) 3545, 1480, 1160 cm1; m/z (termosprej) 312 (MH+) Analýza pro C13H17N3SO4: vypočteno: C 50,15, H 5,50, N 13,50, S 10,30 % nalezeno: C 50,02, H 5,48, N 13,35, S 10,51 %
Preparativní postup 7
N-(2,3-Dimethoxy-6,7-dimethylchinoxalin-5-yl)ethansulfonamid
• · · · ·ι« * » »» • *··'»·*· *·· · * « · ··· · · · «··· ···· ·» I» ·* ·
Směs 5-amino-2,3-dimethoxy-6,7-dimethylchinoxalinu (z preparativního postupu 2, 50 mg, 0,214 mmol), ethansulfonylchloridu (138 mg, 1,07 mmol) a pyridinu (87 μΐ, 1,07 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) se míchá 3,5 hodiny při 20°C, načež se k ní přidá další dávka ethansulfonylchloridu (138 mg, 1,07 mmol) a pyridinu (87 ml, 1,07 mmol). Reakční směs se míchá další 4 dny a přidá se k ní voda (0,6 ml). Po 40minutovém míchání se směs rozdělí mezi ethylacetát (15 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkvou (5 ml). Organický roztok se promyje vodou (5 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (67 mg, 96 %) ve formě slámově zbarvené pevné látky o teplotě tání 201 až 203°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,35 (3H, t, J = 7 Hž), 2,44 (3H, S), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,15 (3H, s) , 4,16 (3H, S), 6,96 (IH, brs), 7,56 (IH, s); vffiax (KBr) 3250,
2940, 1480, 1323, 1239, 1157 cm-1; m/z (termosprej) 326 (MH+) Analýza pro C14HigN3S04.0,15 ethylacetát vypočteno: C 51,79, H 6,01, N 12,41 % nalezeno: C 51,88, H 6,02, N 12,43 %
Preparativní postup 8
N-(6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-y1)-N-(2-oxopropyl)methansulfonamid
• · φ φ 9 ·«** • · » φ φ « · ·· φ · φ • · φ ♦ ♦ · φφφ «φφφ φφφφ φφ «· »♦ ·Φ terč.Butoxid draselný (246 mg, 2,2 mmol) se pod atmosférou dusíku při 20’C přidá k míchanému roztoku N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamidu (702 mg, 2,0 mmol, viz preparativní postup 3) v suchém dimethylformamidu (10 ml). K výsledné směsi se přidá chloraceton (175 ml, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ÍM vodný hydroxid sodný a ethylacetát. Organické extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku, získá se bílá pevná látka, která se trituruje s etherem. Po filtraci a vysušení se získá sloučenina uvedená v nadpisu (720 mg,
%) o teplotě tání 247 až 248°C.
3H NMR (300 MHZ, CDC13}: δ 2,23 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,23 (3H, s), 4,45 (IH, d, J = 18 Hz), 4,74 (IH, d, J = 18 Hz), 7,95 (IH, s); m/z (termosprej) 408 (MH+)
Preparativní postup 9 (RS)-N-( 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2hydroxypropyl)methansulfonamid
Diisobutylaluminiumhydrid (l,0M v dichlormethanu, 1,0 ml, 1,0 mmol) se pod atmosférou dusíku při 20’C přikape k míchanému roztoku N“(6,7-ďichlOr-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-oxopropyl)methansulfonámidu (204 mg, 0,5 mmol, z preparativního postupu 8) v suchém dichlormethanu (10 ml). Po 4 hodinách se ke vzniklé smési přidá nasycený
4, <·< <
ί.. <’ <?<*'<>< <ί· <>..··<
* », <Ί i: <ν. i í: rf f· 4 «',
f. Η i f; 4-3 · » ·<
ftff> <··<: tit rf «« vódný«chlóridíamonnýj(2‘ml).(Reakční směs se míchá 15 minut a 'přefiltruje přes1 pomocnou filtrační, látku Arbocelí?? . Filtrační*koláčise-promýjé dichlormethanem a filtrát se výsuší síranem„sodným,zkoncentruje zá,snízeného,tlaku; Zbytek í se-přečistí mžikovou chromatografií za' použití (v, a, gradientů směsi'* hexanu;a, ethéru^ 1 jako 1 elUčníhói činidla. / Získá se'sloučenina uvedená v nadpisu (182 mg, 89 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 176 až 177‘C.
Analýza pro C^4H17C12N3O5S: >
vypočteno: C 40,99, H 4,18, N 10,24 % nalezeno.:'.C. 40,.67/ H.4,07, N 10,06 % _ ' ν’
Preparativní p os tup 10
N-(6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2-hydroxy2-methylpropyl)methansulfonamid
a, , J. .
. .· Methylmagnesiumbromid (1,4· ml, IM v di-n-butylΪ ' ’ í 1 I etheru,. 1,4 mmol) se pod atmosférou^.dusíku při 5’C přikape k roztoku N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-(2oxopropyl)methansulfonamidu (143 mg, 0,35 mmol, viz preparativní způsobu 8) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti, 5 hodin .míchá a přidá se k ní nasycený vodný chlorid amonný (1 ml). Teťřáhýdřofuranrserodstranírzasnízeného tlaku a zbytek se »rozdělí^měziV vodu‘ávethylacetát<(3 dávky). Spoj ené .extrakty vysuší'síranem sodným a .zkoncentrují za sníženého tlaku.
* Zbytek sé přečíst íVnižikovoů chromatografií za použití gra78 • φ • φ • φ φφφ φφφφ • * Φ·· • φ φ · * • φ φ φ φφ φφ ♦ φ φφ φφφ · φ φ φ φ φφ φφ dientu směsi hexanu a etheru, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu {105 mg, 75 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160’C.
1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 0,97 (3H, s), 1,30 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,56 (ÍH, s), 3,79 (ÍH, d, J = 15 Hz), 3,96 (ÍH, d, J = 15 Hz), 4,14 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,96 (ÍH, s); m/z (termosprej) 424 (MH+)
Preparativní postup 11
N-( 6,7-Dibrom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamid
(a) Způsobem popsaným v preparativním postupu l(a) se l,4-dihydro-6,7-dibrom-5-nitrochinoxalin-2,3-dion (viz příklad 33, WO-A-94/00124) převede na 6,7-dibrom-2,3-di'chTór^Š^ňiYřóčhíňoxáTiň·.' Produkt'_se~ získá ve formě-: špinavě, bílé pevné látky (výtěžek 72 %) o teplotě tání 126 až 128°C (po překrystalování z hexanu).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6 8,5 (ÍH, s) • · «   ΒΒ • ····!»» ΒΒΒ Β Β * · · · Β Β Β .· · »·»«.·*·* «Β ·« ·Β ·Β (b) Způsobem popsaným v preparátivním postupu l(b) se produkt získaný podle odstavce (a) převede na 5-amino6.7- dibrom-2,3-dichlorchinoxalin. Produkt se získá ve formě žluté pevné látky (výtěžek 61 %) o teplotě tání 108 až 110’C (po přečištění mžikovou chromatografií).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 5,55 (2H, brs), 7,68 (IH, s) (c) Meziprodukt získaný podle odstavce (b) se způsobem popsaným v preparativním postupu l(c) převede na 5-amino-6,7-dibrom-2,3-dimethoxychinoxalin. Produkt se získá ve formě žluté pevné látky (výtěžek 59 %) o teplotě tání 148 až 150°C (po přečištění mžikovou chromatografií).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,13 (6H, s), 5,20 (2H, brs),
7,51 (IH, s); m/z (termosprej) 364 (MH+) (d) Meziprodukt získaný podle odstavce (c) se způsobem popsaným v preparativním postupu 3(a) převede na
6.7- dibrom-5-di(methansulfonyl)amino-2,3-dimethoxychinoxalin (výtěžek 85 %), který se získá ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 204 až 206C (po přečištění mžikovou chromatografií).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,61 (6H, s), 4,15 (3H, s), 4,19 (3H, s), 8,20 (IH, s); m/z (termosprej) 520 (MH+) (e) Meziproduikt získaný podle odstavce (d) se způsobem popsaným v preparativním postupu 3(b) převede na N-( 6,7-dibrom-2,3-dimethoxychinoxa1in-5-yl)methansulfonamid. Produkt se získá ve formě světle žluté pevné látky (výtěžek 86 %) o teplotě tání 186 až 187’C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,45 (3H> s), 4,16 (3H, s), 4,21 (3H, s), 7,08 (IH, brs), 8,09 (IH, s); m/z (termosprej)
422 (MH+j • · ♦ · ··· * * ·· * »· *«!«· ···» · * · · · »( 9 · « · ····>···· ·· .« ·· ··
Preparativní postup 12
N-( 2,3-Dimethoxy-6,7-dimethylchinoxalin-5-yl )trif luormethansulfonamid
| χ-SOjCF, | |||||||
| HN | |||||||
| CHJX | Xt' | ,,οοη. | γ/ | \ y'’\<OCHj | |||
| 1 1 | -► | ||||||
| II A | |||||||
| ch/ | Ν | xoch3 | ch/ | N OCH, |
Anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (126 ml, 0,75 mmol) se pod atmosférou dusíku při·-50C přikape k roztoku 5-amino-2,3-dimethoxy-6,7-dimethylchinoxalinu (z preparativního postupu 2) (170 mg, 0,73 mmol) a triethylaminu (112 ml, 0,81 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -30°c a nalije dó vody. Vodná směs se extrahuje třemi dávkami dichlormethanu. Produkt se poté extrahuje- z dichlormethanu za-použití IM vodného hydroxidu sodného. Vodná fáze se okyselí přebytkem 2M kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje dichlormethanem (3 dávkami). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se bílá pevná látka (260 mg, 98 %).
NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,44 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,13 (IH, brs), 7,61 (IH, s); m/z (termosprej) 366 (MH+) ·' · ····
•.
Preparativní postup • · ·*· •i « « ··' «· • t ♦· ··· · · ·* ♦ • t ··
N- (6-Chlor-7-ethyl-2,3 -dimethoxychinoxalin-5-yl) methansulf onamid a N-(7-chlor-6-ethyl-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamid
», · ··
(a) l,2-Diamino-4-chlor-5-ethylbenzen
Směs 5-chlor-4-ethyl-2-nitroanilinu {dodaný ód firmy Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals, 2,62 g, 13,1 mmol), dihydrátu chloridu cínatého {14,7 g, 65,3 mmol) a ethylacetátu (130 ml) se 22 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi IM vodný hydroxid sodný (500 ml) a ethylacetát (500 ml). Vodná vrstva se
- .extrahuje ethylacetátem (250 ml). Spojené organické roztoky se- promyj-i- nasyceným-vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se bílá pevná látka (2,70 g, >100 %), které se použije přímo, bez dalšího přečištění.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (2H,q , J = 7 Hz), 3,30 (4H, brs), 6,57 (IH, s), 6,70 (IH, s)
Γ (b) 1,4-Dihydro-6-chlor-7-ethylchinoxalin-2,3-dion
Směs l,2-diamino-4-chlor-5-ethylbenzenu (ze stupně a, 2,70 g, asi 13 mmol), kyseliny štavelové (1,65 g, 18,3 mmol) a 4M kyseliny chlorovodíkové (66 ml) se 4,6 hodiny zahřívá- ke zpětnému toku a ochladí, Vyloučená-, šedá^pevná_____ látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua při 50’C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,34 g, 80 %) o teplotě tání nad 315°č.
> ·'' ·4 I lit φ * 3 3' 3 3· 3 3 • 3 3 3 3Í 3 • »•*•411 3 3' »3 . ------1 • 3 3 · 3
·.'31 ·'
3·' ··
Analýza pro C^qHqCI^C^·' vypočteno: C 53,47, H 4,04, N 12,47 % nalezeno: C 53,60, H 3,78, N 12,40 % XH NMR (300 MHZ, DMSO-dg); δ 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 2,66 (2H, q, J = 7 HZ), 7,05 (IH, s), 7,14 (IH, s), 11,78 (IH, brs), 11,82 (IH, brs) (c) l,4-Dihydro-6-chlor-7-ethyl-5-nitrochinoxalin-2,3-dion a
1,4-dihydro-7-chlor-6-ethyl-5-nitrochinoxalin-2,3-dion _______j______1,4-Dihydro-6_rChlor-7-ethylchinoxalin-2,3-dion (ze stupně b), 2,34 g, 10,4 mmol) se po malých dávkách během 10 minut při teplotě místnosti přidá k intenzivně míchané koncentrované kyselině dusičné (20 ml). Reakční směs se poté 12 hodin zahřívá na 40°C, ochladí a nalije do ledové vody. Vyloučená žlutá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získají se sloučeniny uvedené v nadpisu (2,55 g, 91 %) ve formě směsi v poměru 1,7.: .1. ...
1H NMR ( 300 MHZ , DMSO-dg )': 6 1,09 , -1,19- (-3H, m-)-, 2,-56 (-1,3H, q, J = 7 Hz), 2,71 (0,7 H, q, J = 7 Hz), 7,19 (0,4H, s),
7,29 (0,6H, s), 11,95 - 12,15 (2H, brm); m/z (termosprej)
287 (MNH4 +).
(d) 2,3,7-Trichlor-6-ethyl-5-nitrochinoxalin a 2,3,6-trichlor-7-ethyl-5-nitrochinoxalin
Směs chinoxalinů získaných podle stupně (c) (2,75 g, 11 mmol), thionylchloridu (28,6 ml, 0,305 mol) a Ν,Νdimethylf ormamidu (85 μΐ, 1,0 mmol) se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční roztok se ochladí a opatrně přikape k míchané směsi ledu a vody (600 ml )VPo” ϊ~ hodiněΓ sě^ žďšměs iodf i 1 tru je vyloučená béžová -------- pevná látka, která se promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se směs titulních sloučenin (2,26 g, 67 %), která se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a * · ·· v-wv • »·«·»·* ···· · · · « ♦* « * · ···· ···· «· *· ·· « dichlormethanu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Toto přečištění umožní izolovat malá množství dvou isoměrů pro účely charakterizace.
Isomer eluovaný jako první má teplotu tání 106 až
109°C.
Analýza pro C10HgCl3N3O2:
vypočteno: C 39,18, H 1,97, N 13,71 % nalezeno: C 39,21, H 1,99, N 13,71 % XH NMR (300 MHz, CDCl3): 5 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 8,02 (IH, s); m/z (termosprej) 323 (MH+)
Isomer eluovaný jako druhý má teplotu tání 88 až
92'C.
Analýza: nalezeno: C 39,06, H 1,87, N 13,85 % XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,35 (3H, t, J = 8 Hz), 2,98 (2H, q, J = 8 Hz), 8,19 (IH, s); m/z (termosprej) 323 (MH+) (e) 5-Amino-2,3,7-trichlor-6-ethylchinoxalin a 5-amino2,3,6-trichlor-7-ethylchinoxalin
Směs chinoxalinů získaná podle stupně (d) (200 mg, 0,652 mmol), dihydrátu chloridu cínatého (1,03 g, 4,57 mmol) a ethylacetátu (6,5 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku ochladí a zředí ethylacetátem. Vzniklý roztok se promyje 10% vodným uhličitanem sodným (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené organické roztoky se promyjí 10% vodným uhličitanem sodným (2 x 25 ml), nasyceným vodným chloridem sodným (25 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získají se sloučeniny uvede né v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (174 mg, 91 %) v poiťiěru ΤΎ~T. · <-· - -------------- - _ —......
XH NMR (300 MHz, CDCl3): S 1,25 (1,5H, t, J =8 Hz), 1,37 (1,5H, t, J = 8 Hz), 2,84 - 2,98 (2H, m), 5,05 (IH, brs), 5,28 (IH, brs), 7,22 (0,5H, s), 7,43 (0,5H, s)
Φ « r>| » - -Φ Φ Φ«, * « ΦΦιΦ φ Φ
Φ Φ Φ, Φ i ·> · «Φ φφ ·Φ ·· (f) 5-Amino-6-chlor-7-ethyl-2,3-dimethoxychinoxalin a 5-amino-7-chlor-6-ethyl-2,3-dimethoxychinoxalin
Směs trichlorchinoxalinů ze stupně (e) (169 mg, 0,611 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) se za míchání při 0“C smísí s roztokem methoxidu sodného (0,84 ml, 25% roztok v methanolu, 1,47 mmol). Po 3,5 hodiny se vzniklý roztok zředí ethylacetátem a promyje vodou (2 x 100 ml), nasyceným vodným chloridem sodným (10 rol), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Purifikací mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 se získají dvě frakce.
Jako první se eluuje 5-amino-6-chlor-7-ethyl-2,3dimethoxychinoxalin (42 mg, 26 %), bílá pevná látka.
ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13): fi 1,32 (3H, t, J = 8 Hz), 2,87 (2H, q, J = 7 Hz), 4,18 (6H, s), 4,90 (2H, brs), 7,08 (IH, s)
Jako druhý se eluuje 5-amino-7-chlor-6-ethyl-2,3dimethoxychinoxalin (57 mg, 35 %), světle zelená pevná látka ^H NMR (300 MHz, CDC13): fi 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,70 (2H, brs), 7,22 (IH, s).
(g) N-(6-Chlor-7-ethyl-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamid
Anhydrid methánsulfonové kyseliny (671 mg, 3,85 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 5-amino-6-chlor-7-ethyl-2,3-dimethoxychinoxalinu (207 mg, 0,77 mmol) a bezvodého pyridinu (305 mg, 3,85 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (7,7 ΊηΓ)’.’;'Ρο 72~hodinách se~ke—vzniklé směsi přidá voda (3 ml), vodná směs se míchá dalších 60 minut, zředí ethylacetátem a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (50.ml), vodou (50 ml), nasyceným vodným • β Φ φ φ · φ φ φ «ο, * ♦»« « · ·' · · · « « · · ♦ · · • · Φ φ 1 φ · φι Φ
ΦΦ ·♦·· Φ« φφ ·· ·» hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (206 mg, 77 %).
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,89 3,00 (2H, m), 3,39 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,60 (IH, s); m/z (termosprej) 346 (MH+) (h) N-(7-Chlor-6-ethyl-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methansulfonamid
5-Amino-7-chlor-6-éthyl-2,3-dimethoxychinoxalin se způsobem popsaným ve stupni (g) převede na methansulfonamid. Produkt se získá ve 47% výtěžku.
XH NMR (300 MHZ, CDClg): 5 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 3,00 (3H, s), 3,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,17 (3H, s), 4,27 (3H, s), 6,87 (IH, s), 7,83 (IH, s); m/z (termosprej) 346 (MH+)
Pre p a r a' t i v n í p o s t u p 14
N-(6-Chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin-5-ylJmethansulfonamid a N-(7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalin5-yl)methansulfonamid
(σ)
v.
íh) v
Dále uvedené sloučeniny postupem jako 6-chlor-7-ethyl- a v preparativním postupu 13.
se získají podobným 7-chlor-6-ethylové deriváty
1,4-Dihydro-6-chlor-7-methylchinoxalin-2,3-dion se získá z l,2-diamino-4-chlor-5-methylbenzenu (dodaný od firmy Maybridge Chemicals) ve formě tmavošedé pevné látky o teplotě tání nad 330°C.
Analýza pro CgH7ClN2O2:
vypočteno: C 51,32, H 3,35, N 13,30 % nalezeno: C 51,58, H 2,98,. N 13,27 % l,4-Dihydro-6-chlor-7-methyl-5-nitrochinoxalin-2,3dionaT,4-dihydro-7-chlor^6^methyi-5-hitrochinoxalin-^2,3 dion se získají ve formě žluté pevné látky (v poměru 1 : .2). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,23 (2H, s), 2,35 (IH, s), 7,19 (0,3H, s), 7,30 (0,7H, s), 11,9 -12,25 (2H, brm) • 9 9 9 • 9 * · «·· 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 ··· · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99
2,3,7-Trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalin a 2,3,6trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalin se získají ve formě slámově zbarveného prášku a pro účely charakterizace je možno je obtížně oddělit. Mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a dichlormethanu, jako elučního činidla, se jako první získá 6-methyl-7-chlor isomer ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 164 až 165’C.
Analýza pro CgH4Cl3N3O2:
vypočteno: C 36,96, H 1,38, N 14,37 % nalezeno: C 36,76, H 1,37, N 14,43 %
7-Methyl-6-chlor isomer, eluovaný jako druhý, se získá ve formě slámově zbarvené pevné látky o teplotě tání 121 až 122eC.
Analýza pro CgH4Cl3N3O2.0,22 hexan vypočteno: C 39,80, H 2,29, N 13,49 % nalezeno: C 39,78, H 2,02, N 13,23 %
5-Amino-2,3,7-trichlor-6-methylchinoxalin a 5-amino-2,3,6-trichlor-7-methylchinoxalin se získají ve formě hnědé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CDC13): S 2,41 (2H, s), 2,55 (IH, s), 5,03 (1,3H, brs), 5,08 (0,7H, brs), 7,23 (0,3H, s), 7,44 (0,7H, s)
5- Amino-7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalin a 5-amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin se od sebe oddělí opakovanou chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a poté dichlormethanu, jako elučního činidla.
6- Chlor-7-methyl isomer eluovaný jako první se získá ve formě špinavě bílě~ pěvňe' latKy o teplotě tání 169až 170’C.
Φ φ •Φ»·φφφφ φ φ φφφφ •••Φ . φ φ φφ φφ φφ φφφφ · φφφ φ φ φ φ· Φ· φφ
Analýza pro chH12C1N302,0,15 hexan;
vypočteno: C 53,61, H 5,33, N 15,76 % nalezeno: C 53,80, H 5,16, N 16,18 %
7-Chlor-6-methyl isomer eluovaný jako druhý se získá ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 181 až 182°C,
Analýza pro C11H12C1N302.0,05 hexan vypočteno: C 52,61, H 4,96, N 16,29 % nalezeno: C 52,55, H 4,72, N 16,61 %
N-(6-Chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin-5-yl)methansulfonamid se získá ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198‘C.
NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,58 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,00 (ÍH, brs), 7,60 (ÍH, s); m/z (termosprej) 332 (MH+); vmax (KBr) 3230, 2950, 1480 a 1150 cm-1
N-(7-Chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin-5-yl) methansulfonamid se získá ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 228 až 229C.
Analýza pro C12H14C1N3°4S: vypočteno: C 43,44, H 4,25, N 12,60 % nalezeno: C 43,51, H 3,98, N 12,60 %
Preparativní φ · φφφφφφφφ »φ · Φ 4
Φ Φ ί
ΦΦ ΦΦ postup 15
4-Hydroxymethyl-2-(trifenylmethyl)-l,2,3-triazol
CPh,
HN í Ph3c\
N N
CO,Me
C0,Me
C0,Me (bí
CPhj \\ 11
OH (a) Methyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboxylát (J. Org. Chem. 41, 1041, 1976) (1,00 g, 7,09 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchané suspenzi λΛ· natriumhydridu (234 mg, 80% olejová disperse, 7,80 mmol) fch v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Po 20 minutách se reakční směs ochladí na 0*C a přidá se k ní tritylchlorid (2,17 g, 7,80 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při 0*C a přidá se k ní voda (100 ml). Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylácetátem (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 5 až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Produkt eluovaný jako první byl experimentálně identifikován jako methy1“-Γ^ίtrifenylmethyl)-1,2,3-triazol-4-karboxylát a byl získán ve formě bílé pevné látky (600 mg, 21 %). 1H NMR (300 MHz, CDC13): 5 3,92 (3H,s), 7,11 (6H, m), 7,32 (9H, m), 8,15 (IH, s)
Β · Β ΒΒ
Β Β Β • Β Β
ΒΒ ·«
ΒΒΒ ·
ΒΒ
Produkt eluovaný jako druhý byl experimentálně identifikován jako methyl-2-(trifenylmethyl)-1,2,3-triazol4-karboxylát a byl získán ve formě bílé pevné látky (500 mg, 18 %).
XH NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,94 (3H, s), 7,11 (6H, m), 7,36 (9H, m), 8,02 (IH, s) (b) Roztok lithiumaluminiumhydridu (1,04 ml, IM v tetrahydrofuranu, 1,04 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0’C přikape k míchanému roztoku methyl-2-(trifenylmethyl)l,2,3-triazol-4-karboxylátu (ze stupně (a), 500 mg, 1,38 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0’C, načež se k ní přidá voda (2 ml),
15% vodný hydroxid sodný (4 ml) a poté další voda (4 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje přes Arbocel. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (150 ml) a vodu (150 ml). Dichlormethanová vrstva se promyje vodou (600 ini) a poté vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisů ve formě bílé pevné látky (401 mg, 85 %).
XH NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,05 (IH, t, J = 7 Hz), 4,81 (2H, d, J = 7 Hz), 7,12 (6H, m), 7,35 (9H, m), 7,47 (IH, s)
Preparativní postup 16
4-Hydroxymethyl-5-methy1-1-(trifenylmethyl)imidazol
Ν'
H t ·· · · * · • · ···· · · ·· • · · · · · * · · · · · • · · * · · · · · ·»*«·«·» «· «· ·♦ ·* (a) Natriumhydrid (900 ng, 80% olejová disperse, 30 mmol) se pod atmosférou dusíku pří teplotě místnosti po částech během 5 minut přidá k míchanému roztoku ethyl-4-methyl imidazol-5-karboxylátu (3,85 g, 25 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Po 10 minutách se ke vzniklé směsi v jedné dávce přidá tritylchlorid (8,36 g, 30 mmol). Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem (500 ml) a ethylacetátová směs se promyje vodou (200 ml). Promývací louhy se extrahují ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se ethyl-5-methyl-l-(trifenylmethyl,imidazol-4-karboxylát (1,01 g, 10 %) ve formě bílé pevné látky, 1H NMR (300 MHz, CDC13): fi 1,38 (3H, t, 6 Hz), 1,83 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 6 Hz), 7,14 (6H, m), 7,35 (10H, m) (b.) Roz.tok ..lithiumaluminiumhydridu. ( 7 ,-65 ml , 1-M vtetrahydrofuranu, 7,65 mmol) pod atmosférou dusíku se při 0°C během 1 minuty přikape k míchané suspenzi ethyl-5-methyll-(trifenylmethyl)imidazol-4-karboxylátu (1,01 g, 2,55 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi opatrně přidá voda (300 μΐ), poté vodný hydroxid sodný (IM, 300 μΐ) a voda (900 μΐ). Suspenze se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel a filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem (2 x 30 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vroucím methanolu (50 ml). K methanolickému roztoku se přidá dichlormethan (200 ml) a bezvodý síran hořečnatý. Vzniklá směs se přefiltruje přes Arbocel. Filtrát . .se zkoncentruj e za -sní ženého tlaku . Získá se bí lá pevná------ látka (325 mg, 36 %).
TH NMR (300 MHz, CDCl3): S 1,47 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,14 (6H, m), 7,35 (10H, m) »1»· 4 * · • · « · ·Μ · · · · • · ·« » φ * · · · · * • · * « « · · · * |H* ···· ·· «· *· ··
-tl·
Preparativní postup 17
4-Hydroxymethyl-l-(trifenylmethyl)pyrazol
(a) Ethyl-lH-pyrazol-4-karboxylát (1,50 g, 10,7 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá k míchané suspenzi natriumhydridu (353 mg,
80% disperze v oleji, 11,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Po 20 minutách se výsledná směs ochladí na 0’C a přidá se k ní tritylchlorid (3,28 g, 11,8 mmol).
Reakční směs se míchá 4 hodiny při 0°C, přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti, poté 3 hodiny zahřívá na 50’C, ochladí- a př-idá se k- n-í- da-lš-í- dávka -natriumhydridu (321 mg-, 10,7 mmol) a tritylchloridu (1,0 g, 3,59 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 50’C, ochladí a smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromátografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylácetátu, jako elučního činidla. Získá se ethyl l-(trifenylmethyl)pyrazol-4-karboxylát (2,273 g, 56 %) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 7,13 (6H, m), 7,32 (9H, m), 7,94 (IH, s), 8,02 (IH, s) (b) Lithiumaluminiumhydrid (1M roztok v tetrahydrofuranu, 4,45 ml, 4,45 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0’C přikape k míchanému roztoku ethyl-l-{trifenylmethylípyrazol• ··· · # * · • » » · ·« · · · · ··*···· ··· · · « · «·«* · · * ···««··» ·· »* *· ··
4-karboxylátu (2,27 g, 5,93 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml). Po 1 hodině se vzniklá směs smísí postupně s vodou (3 ml), 15% vodným hydroxidem sodným (3 ml) a vodou (6 ml). Výsledná- smés se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku. Arbocel. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4-hydroxymethyl-l(trifenylmethyl)pyrazol (1,746 g, 86 %) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDClj): 6 1,43 (IH, brs), 4,35 (2H, s),
7,16 (6H, m), 7,26 (9H, m), 7,37 (IH, s), 7,68 (IH, s)
Preparativní postup 18
3-Hydroxymethyl-l-(trifenylmethyl)-l,2,4-triazol
Triethylamin (1,13 ml, 8,08 mmol) se při 0’C přidá k suspenzi 3-hydroxymethyl-IH-1,2,4-triazolu (J. Am. Chem. Soc., 77,. 1538, 1955) (400 mg, 4,04 mmol) v suchém dichlormethanu (8 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok tritylchloridu (1,24 g, 4,44 mmol) v bezvodém tetrahydrófuranu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a rozdělí mezi vodu (75 ml) a dichlormethan (75 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,547 g, >100 %), které se použije bez dalšího přečištění.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,77 (2H, s), 7,13 (6H m), 7,32
-----(9H, iti) , 7,95 (IH, s)---------- ----------- - ----------- .
• · · · · · * * 9 « * · • · · » · ·
9 9 9 9
9999 9999 99 99
9 9 9
9 99
999 · · • · · »» ·«
Preparativní postup 19
3-(Hydroxymethyl)-1-(trifenylmethyl)pyrazol
Způsobem popsaným v preparativním postupu 18 se z 3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazolu (J. Am. Chem. Soc., 71^ 3996, 1949), tritylchloridu a trimethylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se bílá pevná látka (1,428 g, 60 %).
XH NMŘ (300 MHz, CDC13): δ 1,14 (IH, t, J = 5 Hz), 4,67 (2H dd, J = 2 a 5 Hz), 6,22 (IH, d, J = 2 Hz), 7,16 (6H, m), 7,30' (1ΌΗ, mj;m/z (termosprej) 34-1 (MH-) • φ • φ φφ * * φ * φ · ·· «φ φ φ φ »φφ« φ.φφφ
Preparativní postup 20
Ν- (3-Amino-6-chlor-7-trif luorme thyl'-2-methoxychinoxalin-5-yl) methansulfonamid
H KHj
Φ Φφφ φ - · φ φ φφφ φ φφφφφφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφ «φ φ · φ » φ φ φφ φ· <« · φ · · φφ φφ (a) 1,2-Diamino-4-chlor-5-trifluormethylbenzen
Roztok dithioničitanu sodného (51,0 g, 293 mmol) ve vodě (700 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchané směsi
5-chlor-4-trifluormethyl-2-nitroanilinu (Chim. Geterocykl. Soedin., 1136, 1976) (23,5 g, 97,7 mmol) a hydrogenuhličitanu draselného (51,0 g) v methanolu (700 ml). Po 30 minutách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. za sníženého tlaku. Získá se oranžová pevná látka (13,3 g, 65 ~ ' XH NMR (300 MHz, CDClg): S 3,37 (2H, brs), 3,70 (2H, brs), 6,78 (IH, s), 6,98 (IH, s) (b) 1,4-Dihydro-6-chlor-7-trif luormethylchinoxalin-2,3-dion
Směs l, 2-diamino-4-chlor-5-trif luormethylbenzenu (.13,4 g_, 63.,.6 mmol). a..diethylpxalátu (10_0_ ml) se^za míchání pod atmosférou dusíku 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a důkladně promyje etherem. Získá se světle oranžová pevná látka (14,5 g, 86 %).
Analýza pro CgH4ClF3N2O2:
vypočteno: C 40,85, H 1,52, N 10,59 % nalezeno: C 40,93, H 1,35, N 10,43 % (c) 1,4-Dihydro-6-chlor-7-trif luormethyl-5-nitrochinoxalin2,3-dióh a l,4-dihydro-7-chlor-6-trifluormethyl-5-nitrochinoxalin-2,3-dion _______________1,4-Dihydro-6-chlor-7-trifluormethylchinoxalin-2 ,„3dion (ze stupně b, 14,06 g, 53,1 mmol) se při 0’C po částech za míchání přidá k dýmavé kyselině dusičné (100 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs během 30 minut nechá • * · zahřát na 20’C a vzniklý roztok se nalije do ledové vody. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se světle oranžová pevná látka (15,06 g, 92 %) jako směs Isomerů 2:1.
NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 7,42 (ÍH, vedlejší isomer, s), 7,62 (ÍH, hlavní isomer, s), 12,33 (ÍH, hlavní isomer, ÍH vedlejší isomer, brs), 12,51 (ÍH hlavní isomer, ÍH vedlejší isomer, brs) (d) 2,3,6-Trichlor-7-trifluormethyl-5-nitrochinoxalin a
2,3,7-trichlor-6-trif luormethyl-5-nitrochinoxalin
Směs chinoxalindionů ze stupně c (14,7 g, 47,5 mmol), thionylchloridu (140 ml) a suchého dimethylformamidu (1,4 ml) se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přikape k ledové vodě. Vyloučená pevná látka se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje jednou . dávkou nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a dvěma dávkami vody , vysuší síranem- hořečnatým a za -sní ženého t-lak-u zkoncentruje na žlutý olej (17,9 g, 100 %).
1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 8,33 (ÍH vedlejší isomer, s),
8,58 (ÍH hlavní isomer, s) (e) 6-Chlor-7-trifluormethyl-2,3-dimethoxy-5-nitrochinoxalin a 7-chlor-6-trifluormethyl-2,3-dimethoxy-5-nitrochinoxalin
Natriumhydrid (0,95 g, 80% disperze v oleji, 31,7 mmol) se při teplotě místnosti po částech přidá k míchanému roztoku směsi trichlorchinoxalinů z odstavce d) (5,0 g, 14,4 mmol) v bezvodém methanolu (125 ml). Po 18 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zředí vodou. Vyloučená pevná—látka-se-oďf-i-ltruj-ej-promyje vodou a vysuší. Získá se bílá pevná látka (4,4 g, 90 %) jako směs isomerů v poměru 2:1.
«·· ··· » · · * * · * ··» · 9 »· • ·»··*· ··♦ « ·
t.t i t · · · t * ··***·** ·· « 99 ·· XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,10 (3H vedlejší isomer, s),
4,15 (3H hlavní isomer, s), 4,20 (3H hlavní isomer, 3H vedlejší isomer, s), 8,00 (IH vedlejší isomer, s), 8,25 (IH hlavní isomer, s) (f) 3-Amino-6-chlor-7-trifluormethyl-2-methoxy-5-nitrochinoxalin a 3-amino-7-chlor-6-trifluormethyl-2-methoxy5-nitrochinoxalin
Směs dimethoxychinoxalinových isomerů ze stupně e) (0,5 g, 1,5 mmol) a nasyceného methanolického amoniaku (7 ml) se 4 hodiny v uzavřené tlakové nádobě zahřívá na 100’C, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Reakce se opakuje ve stejném rozsahu. Surové produkty se spojí a přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Sloučenina e-l-uovaná- jako prvn-ί-, 6-ch-lor-7-trif-luormethyl- isomer(590 mg, 61 %) se získá ve formě špinavě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,08 (3H, s), 7,88 (IH, brs),
8,08 (IH, s), 8,43 (IH, brs)
Sloučenina eluovaná jako druhá, 7-chlor-6-trifluormethyl isomer (205 mg, 21 %) se získá ve formě špinavě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,12 (3H, s), 5,65 (2H, brs),
7,80 (IH, s) (g) 3,5-Ďiámino-6-chlor-7-trif luormethyl-2-methoxychinoxalin
-— Hydrát hydra z inu—( 0 ,- 3 4-ml-f ' 7,0- mmoí) se pod- atmo---’ sférou dusíku při teplotě zpětného toku přidá k míchanému roztoku 3-amino-6-chlor-7-trifluormethyl-r2-methoxy-5-nitrochinoxalinu (0,55 g, 1,7 mmol) v ethanolu (25 ml), který • · * 9
9. 9
100
9, · ·
9. 9 999 * 9 9 9.'·· 9 • 9 9 9 9 9
9999 9*99 *· «· · 9 ·
9' 9 ·* • ··* ·, ·
9 4
9· 99 obsahuje suspendované 10% ruthenium na uhlíku (55 mg). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi přidá další hydrát hydrazinu (0,17 ml, 3,4 mmol). Reakční směs se za míchání 30 mint zahřívá ke zpětnému toku, přes noc nechá stát při teplotě místnosti a přefiltruje přes Arbocel. Filtrační koláč se promyje ethanolem a dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,50 g, 100 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): S 4,13 (3H, s), 5,08 (2H, brs),
5,30 (2H, brs), 7,47 (IH, s) {h) N-(3-Amino-6-chlor-7-trif luormethyl-2-methoxychinoxalin5-yl)methansúlfonamid
Anhydrid methansulfonové kyseliny (2,9 g, 16,6 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 3,5-diamino-6-chlor-2-methoxy-7-tri. _fluormethylchinoxalinu (0,48 g, 1,64 mmol) a pyridinu (1,34 -111-1,-1-6,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu. Po -18-hod-i-nách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku, zředí vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem (třemi dávkami).
Spojené organické roztoky se promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydřogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se žlutá pevná látka (0,9 g). Tato látka se během 2 hodin při 50’C suspenduje ve 25% roztoku ethylaminu v ethanolu (20 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií — za použití dichlormethanu, potésměsi dichlormethanu a...........
methanolu v poměru 99 : 1 a na závěr směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt se zkoncentrují za sníženého tlaku.
« · · · · · · · · » φ « ·ψ φ φφφ * · ··• · · ·γ * · · · ··· * · • · φ · · · φ φ φ •φφφφφφφ »> φ« φφ φ·
- 101
Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok se přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného alkalizuje na pH 8 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,25 g, 41 %) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5.3,29 (3H, s), 4,07 (3H, s),
7,70 (2H, brs), 7,90 (IH, s), 9,35 (IH, s); m/z (termosprej) 371 (MH+)
Preparativní postup 21
N-(6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N- (methoxykarbony lme thyl )methansulfonamid
Bezvodý uhličitan draselný (1,60 g, 11,2 mmol) se přidá k suspenzi N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yl)methansulfonamidu (viz preparativní postup 3, 3,0 g, 9,4 mmol) v acetonu (70 ml). Reakční směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní methylbromacetát (1,8 ml, 18,7 mmol). Vzniklá směs se poté 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí ethylacetátem (300 ml).
---------- Zředěná směs- sepromyj evodou (~2 x—100-~ml·) . Organická fáze-------se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního ··
102 ♦·. * • ♦ · ·* · · · ·>
• I • ··· • * * • · · ·· • ♦ · · • · ·· • ·· · »> · • ·>
·· ·· činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (3,177 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): S 3,44 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,20 (3H, s), 4,37 (IH, d, J = 18 Hz), 4,71 (IH, d, J = 18 Hz), 7,95 (IH, s); m/z (termosprej) 424 (MH+)
Preparativní postup 2 2
N-(6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N-[(6-methoxypyridin-2-yl)methyl]methansulfonamid
Způsobem popsaným v-preparáti-vní-m-postupu- 2-1- se za použití 2-(brommethyl)-6-methoxypyridinu (viz Synth.
Commun., 24, 1367, 1994) na místo methylbromacetátu získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (299 mg, 84 %).
I-H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,38 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,85 (IH, d, J = 14 Hz), 4,99 (IH, d,J = 14 Hz), 6,58 (IH, d, J = 8 Hz), 6,73 (IH, d, J = 7 Hz), 7,40 (IH, dd, J = 8 a 7 Hz), 7,92 (IH, s); m/z (termosprej) 473 (MH+)
Preparativní postup 23
N-(^T7-Dichlor-2 ,~3-&ίΝβ^οχνοΗίηοχ3θ1ίη-5-γ1~)--Ν-(-1-ϊηβ^οχγ- karbonylethyl)methansulfonamid • · ·ι · ··« · . · ·· «' · · *·· · ·' • ·; · · · · ·. · · ···♦!··♦.·'[ *t »» «« >:
a
- 103 • ·· ·
Způsobem popsaným v preparativním postupu 21 se aa použití methyl-2-brompropanoátu námisto methylbromacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Produkt se získá ve formě směsi dvou diastereomerů, které je možno od sebe oddělit mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla.
První isomer se získá ve formě bílé pevné látky (1,456 g, 57 %) (Rf. 0,63, hexan/ethylacetát 1 : 1). .....
XH- NMR ( 300 MHZ-, GDC-l-y): S 1,11 (-3H-,- -d-^ J = 7- Hz), 3,36 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,10 (IH, q, J = 7 Hz), 7,96 (IH, s); m/z (termosprej) 438 (MH+)
Druhý isomer se získá ve formě bílé pevné látky (0,75 g, 29 %) (Rf 0,45, hexan/ethylacetát 1:1).
XH NMR (300 MHz, CDC13): 5 1,26 (3H, d, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,21 (3H, s), 4,98 (IH, q, J = 7 Hz), 7,97 (IH, s); m/z (termosprej) 438 (MH+) ··· v rjLj, » « · ·<
• · ·*·-···' · · ·· ··· * · • i »1 ·
- 104 - ·' · · ·|/· ·γ · » ' φ-. · ·> φ.
φφ·· φφφ·. «· »· «· 9«
Preparativní postup 24
5-Amino-7-chlor-6-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin a 5-amino6-chlor-7-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin
(d)
l· 3 * * • · · »333 · · *· .3- » 3 3 >3 ♦ 3 3 3 3 3 3 • 3 3 333 ϊ 3 3· 3 • Ml ···· 33 «3 * ·ι »·
105 (a) l,4-Dihydro-6-chlor-7-fluorchinoxalin-2,3-dion (viz příklad 17, W094/00124) (0,200 g, 0,93 mmol) se při í ' f.
teplotě místnosti po dávkách přidá k dýmavé kyselině dusičné J
-i fr' (o hustotě 1,5 g.cm , 5 ml). Po 30 minutách se vzniklá směs přidá k vodě (50 ml). Vyloučená pevná látka se odfiltruje a J vysuší za vakua. Získá se směs 1,4-dihydro-6-chlor-7-fluor- /
5-nitrochinoxalin-2,3-dionu a l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor5-nitrochinoxalin-2,3-dionu v poměru 6 : 1 (0,095 g, 39 %) ve formě světle oranžové pevné látky.
^H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 7,24 (IH hlavní isomer, d, J =
Hz), 7,39 (IH, vedlejší isomer, d, J = 8 Hz), 12,17 (IH hlavní isomer, IH vedlejší isomer, brs7, 12,29 (ΪΗ hlavní isomer, IH vedlejší isomer, brs); m/z (termosprej) 227, 279 (mnh4 +) (b) Směs meziproduktů ze stupně a) se způsobem popsaným v preparativním postupu la) převede na směs 2,3,6-trichlor-7-fluor-5-nitrochinoxalinu a 2,3,7-trichlor.6-fluQr-.5-ni.trochinoxaliňu y p_oměru 6 : 1. Směs produktů se získá ve formě světle žluté pevné látky .(výtěžek 92 %).
^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,90 (IH hlavní isomer, d, J = 10 Hz), 8,28 (IH, vedlejší isomer, d, J = 8 Hz) (c) Směs meziproduktů ze stupně b) se způsobem popsaným v preparativním postupu lb) převede na směs 5amiňo-2,3,6-trichlor-7-fluorchinoxalinu a 5-amino-2,3,7trichlor-6-fluorchinoxalinu v poměru 6:1. Směs produktů se získá ve formě žluté pevné látky (výtěžek 100 %).
^H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 4,92 (2H vedlejší isomer, brs), 5,45 (2H hlavní isomer, brs), 7,08 (IH hlavní isomer, d, J = 10 Hz), 7,38 (IH vedlejší isomer, d, J = 8 Hz); m/z (termosprejj_267_ „(MHÍ,)__^.._________________________ ___ (d) Směs meziproduktů ze stupně c) se způsobem popsaným v preparativním postupu lc) převede na směs 5106
V » w w V * »»·<' • · 4 4 444 4 4 44
4 4 4 4 · 4 4 4 · 4 4 * • · 4 4 4 « 4»·
444* 4*44 4* *» 44 *4 amino-6-chlor-7-fluor-2,3-dimethoxychinoxalinu a 5-amino7-chlor-6-fluor-2,3-dimethoxychinoxalinu. Směs produktů se ' . '3 rozdělí mžikovou chromatografií za použití toluenu, jako < * elučního činidla. Získá se 5-amino-6-chlor-7-fluor-2,3-di- 3 methoxychinoxalin ve formě bílé pevné látky (výtěžek 27 %) o 1 teplotě tání 199 až 200°C. j 1H NMR (300 MHz, CDC13): £ 4,15 (6H, s), 5,04 (2H, brs),
6,90 (IH, d, J « io Hz); m/z (termosprej) 258, 260 (MH+)
5-Amino-7-čhlor-6-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin se získá ve formě bílé pevné látky (výtěžek 6%) o teplotě tání 198 až 199’C.
ΧΗ NMR (300 MHZ, CDClg): δ 4,14 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,62 (2H, brs), 7,40 (IH, d, J = 8 Hz); m/z (termosprej) 258,
260 (MH+)
Preparativní postup 25 _N-(-7-^Chlor-6-f luor-2,3-d-i-methox-ychinoxa-l-in-5-yl-jmethan sulfónamid
Anhydrid methansulfonové kyseliny (0,55 g, 3,16 mmol) a pyridin (255 μΐ, 3,15 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 5-amino-7--------chlor-6-f-luor-2,3-dimethoxyehinoxalinu ( viz preparativní- ;--------postup 24) (0,274 g, 1,06 mmol).v dichlormethanu (15 ml).
Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se suspenduje v tetrahydro• *·<
• · · « · »* *»
107 ·*«* «««« • · ·· * · • * · ·♦ furanu (30 ml). Reakční směs se za chlazení v ledové lázni smísí s IM hydroxidem sodným (5,3 ml, 5,3 mmol), poté míchá 1,5 hodiny při 5C, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získaná světle žlutá pevná látka se suspenduje v tetrahydrófuranu (30 ml). Výsledná suspenze se při 5’C smísí s IM hydroxidem sodným (5,3 ml, 5,3 mmol). Vzniklá směs se IM kyselinou chorovodíkovou okyselí na pH 2, zkoncentruje na malý objem a zředí vodou. Vodná směs se přefiltruje a filtrát se promyje vodou a chladným diethyletherem. Získá se bílá pevná látka (0,32 g, 90 %) o teplotě tání 227 až 228’C.
XH NMR (300 MHZ,' DMSO-dg): δ 3,12 (3H, s), 4,04 (3H, s),
4,12 (3H, s), 7,90 (IH, d, J = 8 Hz), 9,50 (IH, s); m/z (termosprej) 336, 338 (MH+)
P r e p _a r a. i, i v. n í p . o si t u ,p. 2....6.
N- (6-Chlor-7-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl Jmethansulfonamid
5-Amino-6-chlor-7-fluor-2,3-dimethoxychinoxalin (viz„preparativní .postup-24K- se-způsobem popsaným vprepa- —......----rativním postupu 25 převede na N-(6-chlor-7-fluor-2,3-dimethoxychinoxain-5-yl) methansulf onamid ve formě bílé pevné látky (Výtěžek 30 %).
W — - — V ▼ » W w ▼ * · * · aaa · a a· a 9 a o a β aa aaa a a • a «aaa aaa aaaa aaaa aa aa a« a»
108 XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 3,16 (3H, s), 4,04 (3H,š), 4,12 (3H, s), 7,72 (IH, d, J = 10 Hz), 9,60 (IH, s)i m/z (termosprej) 336, 338 (MH+)
Preparativní postup 27
N- (6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (2-aminoethyl)methansulfonamid
(a) N-(2-bromethyl)ftalimid (1,73 g, 6,81 mmol) se přidá pod atmosférou dusíku k refluxující směsi N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl )methansulf onamidu (z preparativního postupu 3, 2,00 g, 5,68 mmol) a uhličitanu draselného (1,88 g, 13,63 mmol) v acetonu (100 ml). Po 48 hodinách se ke vzniklé směsi přidá další N-(2-bromethyl)ftalimid (1,7 3 g, 6-, 81 -mmol) a v ref luxováni se pokraču j e 18 hodin. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát IM roztokem hydroxidu sodného,
109
IM ···· vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N- (2-ftalimidoethyl )methansulf onamid ve formě světle žluté pevné látky (2,55 g, 85 %).
1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 3,25 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 8 Hz), 3,90 - 4,02 (2H, m), 4,12 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,65 7,80 (3H, m), 7,82 - 7,92 (2H, ro); m/z (termosprej) 525 (MH+) (b) 33% roztok methylaminu v IMS (průmyslovém lihu denaturovaném methanolem) (1,77 ml, 19,03 mmol) se přidá k roztoku N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-N(2-ftalimidoethýl)methansulfonamidu (2,00 g, 3,81 mmol) míchané v dichlormethanu (38 ml) v nádobě naplněné dusíkem vybavené gumovou membránou. Reakční směs se 72 hodin míchá a přidá se k ní další 33% roztok methylaminu v IMS (1,77 ml, 19,03 mmol).. Reakční směs se 18 hodin míchá a poté zkoncentruje za sní ženého- tlaku. Zbytek-se rozpustí- v- dichlormethanu a dichlormethanový roztok se extrahuje dvakrát 10% vodnou kyselinou citrónovou. Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaků. Získá se N-(6,7-dichlor-2,3dimethoxychinoxalin-5-yl) -N- (N' - ((2-methylaminokarbony1) benzoyl) aminoethyl )methansulf onamid ve formě pevné látky (996 mg, 49 %).
l-H NMR (300 MHz, CDCl3)ί δ 2,92 (3H, d,.J = 5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,45 - 3,62 (2H, m), 3,97 (3H, s), 3,98 - 4,10 (2H, m), 4,13 (3H, s), 6,60 (IH, brd), 7,44 (IH, m), 7,60 (IH, m), 7,72 (IH, m), 7,83 (IH, m), 7,95 (IH, s); m/z (termosprej) 556 (MH+)
----- ----------* (e) Hydrát hydra z inu - (26 μΙ-,—26-mg, 0,53-1-mmol) -se— přikape k roztoku N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5yl) -N- (N' - ((2-methylaminokarbony1) benzoyl) aminoethyl) methansulfonamidu (283 mg, 0,531 mmol) v dichlormethanu (5 ml).
φ φ · » · • φ · φφφφ · ·· • · · · « · · · φ · · · φ φ · φ · φ · φφφ φφφφ φφφφ ·· ·· ·· φφ
110
Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní methanol (1 ml) a v refluxování se pokračuje 18 hodin. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se extrahuje 10% kyselinou citrónovou. Hodnota pH vodné vrstvy se pevným uhličitanem draselným nastaví na 8 a vzniklá směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se N-(6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yÍ)-N-(2-aminoethyl)methansulfonamid ve formě světle žluté pevné látky (138 mg, 66 %)._ XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,70 - 2,88 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 8 Hz), 4,17 (3H, s), 4,20 (3H, s), 7,95 (IH, s); m/z (termosprej) 395 (MH+)
Preparativní postup 28
5-Brommethyl-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
• » · φ · · * • φ · · φφφ φ · φφ • φ φφ · · · » φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ
- 111 (a) Roztok 2,4,5-trichlornitrobenzenu (Kokai Tokyo. Koho JP 81 169 651, 1980, Chem. Abstr. 1981, 96, 162307q,
103 g, 0,46 mmol) a terc.butylchloracetátu (79 ml, 0,55 mol) v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) se během 30 minut přikape k roztoku terc.butoxidu draselného (128 g, 1,14 mol) v suchém tetrahydrofuranu (800 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při -40’C. Po dokončení přídavku se vzniklý tmavomodrý roztok míchá dalších 30 minut a výsledná směs se nalije do 0,5M kyseliny chlorovodíkové (2 litry). Produkt se extrahuje ethylacetátem (2,5 litru a 1 litr). Spojené organické roztoky sé vysuší síranem hořečnatým a odpaří na silikagelu (53 až 152 μπι, 200 g). Tento silikagel se umístí do vrchní části chromatografické kolony s náplní 800 mg silikagelu. Produkt se eluuje gradientem směsi hexanu a ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Žlutý pevný zbytek se trituruje s hexanem. Získá se terc.butyl-2-nitro3,5,6-trichlorfenylacetát (91,8 g, 59 %) ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro ^12Η12α13ΝΟ4’: vypočteno: C 42,32, H 3,55, N 4,11 % nalezeno: C 42,32, H 3,50, N 4,03 % 1H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 1,42 (9H, s), 3,73 (2H, s), 7,60 (ÍH, s); m/z (termosprej) 357 (MNH4 +) (b) Směs terc.butyl-2-nitro-3,5,6-trichlorfenylacetátu (ze stupně a), 123 g, 0,361 mol) a nasyceného vodného amoniaku (300 ml) ve 2-methoxyethanolu (360 ml) se 72 hodin zahřívá v autoklávu na 150C. Vzniklá hustá černá směs se zředí vodou (1 litr) a ethylacetátem (1 litr) a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel. Tmavočervený filtrát se oddělí a vodná vrstva se extrahuje . ethylacetátem „( 2 x_l_.li.trj... Spojenéorganickéroztokyse-------promyjí roztokem chloridu sodného (1 litr), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na silikagelu (53 až 152 μπι, 200 g).
Tento silikagel se umístí do vrchní části chromatografické • fl
112 « tflfl · · ♦ · • fl · fl flflfl · · flfl • · «fl ·« · ···« « • · ···· «flfl ···· ···· *· flfl ·· flfl kolony s náplní 800 mg silikagelu. Elucí za použití směsi i hexanu a ethylacetátu v poměru 98 : 2 až 92 : 8 se získá ·’.1
3-amino-5,6-dichlor-2-nitrotoluen (EP 385 850, 39,7 g) ve $ formě jasně oranžové pevné látky, který je znečištěn |
5-amino-3,6-dichlor-2-nitrotoluenem (14 %). Této směsi se Ί r i* použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. j 1H NMR (300 MHz, CDC13): 6 2,48 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,82 (IH, s) (c) Roztok dithioničitanu sodného (94 g, 0,54 mol) ve vodě (1 litr) při teplotě místnosti přidá k míchané směsi 3-amino-5,6-dichlor-2-nitrotoluenu (ze stupně b),
39,7 g, 0,18 mol) a hydrogenuhličitanu draselného (94 g,
0,94 mmol) v methanolu (1 litr). Po 30 minutách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem (celkem 700 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá
- se 2,3-diamino-5,6-dichlortoluen (26,1 g, 38 %.ze dvou stupňů) ve-formě hnědé-pevné-látky. 1H NMR (300 MHz, CDC13): S 2,28 (3H, s), 3,36 (2H, brs),
3,42 (2H, brs), 6,72 (IH, s) (d) Směs 2,3-diamino-5,6-dichlortoluenu (ze stupně c), 21,6 g, 0,137 mol) a kyseliny šťavelové (18,45 g, 0,206 mol) v kyselině chlorovodíkové (4M, 900 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Tmavohnědá pevná látka se suspenduje v diethyletheru, vzniklá suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje větším množstvím etheru. Získá se 6,7-dichlor-5-methylchinoxalin2,3-dion (22,06 g, 66 %).
ΣΗ NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,40 (3H, s), 7,14 (IH, s), 11,37
-------(1H> S ) f 11-94 ( IH - S)---------------........— -...............
(e) Směs 6,7-dichlor-5-methylchinoxalin-2,3-dionu (ze stupně d), 22,06 g, 90 mmol), thionylchloridu (300 ml) a « 4 »
- 113 • 4 • 444 44 4 4
4 4 4 44 4 ·
4 4 » · 4 · • 4*4 4
4 * dimethylformamidu (1 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a pomalu nalije do ledové vody. Vyloučená tmavožlutá sraženina se odfiltruje. Získá se 5-methyl2.3.6.7- tetrachlorchinoxalin (24,42 g, 96 %).
^•H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,85 (3H, s), 8,02 (IH, s) (f) Roztok methoxidu sodného (38 ml, 25% roztok v methanolu, 175 mmol) se během 10 minut při 20C přidá k roztoku 5-methyl-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalinu (ze stupně e), 21 g, 74 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Po mírné exotermické reakcj. dojde k vyloučení sraženiny. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem (3 litry), ethylacetátové směs se promyje vodou (1 litr), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se
6.7- dichlor-2,3-dimethoxy-5-methylchinoxalin (20,3 g, 100 %) XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,75 (3H, s), 4>15 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,678 (lH,s); m/z (termosprej) 273 (MH+)
- (gj Směs- 6-,7-dichior-2,3-d-imethoxy-5-methy-lchinoxalinu (ze stupně f, 22,0 g, 80,5 mmol), N-bromsukcinimidu (17,2 g, 96,6 mmol) a α,α-azoisobutyronitrilu (1,3 g, 8,0 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (400 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku za ozařování 500W horským sluncem. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní 50 g silikagelu (44 až 180 μιη). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se umístí do vrchní části chromatografické kolony s náplní silikagelu a produkt se eluuje za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu. Surový produkt se trituruje s hexanem. Získá se 5-brommethyl-6,7-dichlor2,3-dimethoxychinoxalin (25,3 g, 87 %) ve formě chmýřovité pevné látky.
Analýza” pro “C^HgBrCljNjO^· * ------------------ “ ------- vypočteno: C 37,53, H 2,58, N 7,96 % nalezeno: C 37,72, H 2,40, N 7,40 % • ·
- 114 • φφφ «φφφ • φ · · φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ » φ φ φ φφφφ .φφφ φφφφφφφφ_ φφ φφ φφ φφ 1Η NMR (300 MHz, CDClg}: S 4,15 (3Η, s), 4,22 (3Η, s), 5,20 (2Η, s), 7,89 (IH, s) J
Λ
·. .$ ' -I
Preparativní postup 29 |
0»
I
(a) Methanthiolát sodný (22 mg, 0,312 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 5-brommethyl-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalinu (viz preparativní postup 28) (100 mg, 0,284 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se míchá 10 minut, načež se rozloží vodným chloridem sodným. Vzniklá směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a díchlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-5-methylthiomethylchinoxalin (79 mg, 87 %) ve formě bílé pevné látky o teplotětání 143 až 145*0;
1H NMR (300 MHz, CDClg): S 2,10 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,39 (2H, s), 7,81 (IH, s); m/z (termosprej) 319 (MH+) • · · ♦ • · · « ··· · · ·· (b) 3-Chlorperoxobenzoová kyselina (50%, 1,904 g,
5,52 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchanému roztoku 6,7-dichlor-2,3-dimethoxy-Smethylthiomethylchinoxalinu (ze stupně a, 800 mg,
2,51 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml). Reakční směs se 30 minut míchá a rozloží 10% vodným roztokem siřičitanu sodného a oddělí se organická vrstva. Dichlormethanový roztok se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se (6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methylmethylsulfon (980 mg, >100 %:_obsáhuje určité množství dichlormethanu) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 161 až 163°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13): S 2,92 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,94 (IH, s); m/z (termosprej) 351 (MH+)
Preparativní po s _t ,u p 3 0 (6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)methylethyIsulfon
- 116 • ··· • · a «······» * t «» ·· · ♦ « • ♦ « ·· ··
Způsobem popsaným v preparativním postupu 29 (a) a (b) se ze sloučeniny z preparativního postupu 28 za použití ethanthiolátu sodného vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (31 % ze dvou stupňů) o teplotě tání 150 až 152°C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 3,08 (2H, q, J = 8 HZ), 4,16 (3H, s), 4,21 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,96 (IH, s); m/z (termosprej) 365 (MH+)
Preparativní postup 31
7^77-Ď3^T6ř--23-ďÍi5ěthóxyčhíňoxar£n;rSLyr)n'eťSýIbeňžyršurfbň''
(a)
(a) K míchanému roztoku 5-brommethyl-6,7-dichlor2,3-methoxychinoxalinu (z preparativního postupu 28, 250 mg, 0,71 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá uhličitan draselný (108 mg, 0,781 mmol) a poté benzylmerkaptan (92 μΐ, mg.,^0_,.7£l.mmol)_. .Reakční směsse 30 minut míchá a poté____ rozdělí mezi vodný chlorid sodný a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a
117 • 9 9» 999 9 9 99 β · ·· «9 · ·· · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 ·· ·· «· ·· «ΙΙ,ΙΙ zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 3:1a poté 2:1, jako elučního činidla. Získá se 5-benzylthiomethyl-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (268 mg, 96 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 121 až 122eC.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,86 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,25 (5H, m), 7,80 (IH, s); m/z (termosprej) 395 (MH+) (b) Způsobem popsaným v preparativním postupu 29b) se z 5-benzylthiomethyl-6,7-dichlor-2,3-ďiméthóxýóhinoxaliňu (ze stupně a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (93 %) o teplotě tání 185 až 187eC.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,03 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,40 (5H, m), 7,93 (IH, s); m/z (termosprej) 427 (MH+)
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY118 • ·· • · * ·ΦΦ· φ φ φ · φ φφ φφ1. Deriváty chinoxalinu obecného vzorce iAN OI (I)R1 a R2R1 a R2 představuje atom dusíku nebo skupinu CH;představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arýískupinou, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo arylskupinu;představuje atom vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arýískupinou popřípadě substituovanou až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atom, halogen a trifluormethylskupinu, heterocyklylskupinou popřípadě substituovanou a.ž třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až.4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluor• · · · ··· · · ··' • 9 9 * 9 9 *9 9*9 * · • · · ·. · · 9 9 99999 *999 99 9· 99 99119 methylskupinu a oxoskupinu a popřípadě přikondenzovanou k benzenovému kruhu, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinou vzorce CO2H, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo skupinou vzorce NHSO2CF3, CONR5R6, NHCONR5R6 nebo O(CH2)nNR5R6;R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují pyrrolidino-, piperídino- nebo morfolinoskupinu; a n představuje číslo 2, 3 nebo 4;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Deriváty chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje atom dusíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Deriváty chinoxalinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Deriváty chinoxalinu podle některého z před- chozíchnárokúobecnéhovzorcel, kde.R2 představuje halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.. * · φ φφφφ ·' ' φ φ·' • Φ »1 Φ Φ φ ·· ··♦ « « • φ φ · · φ φφφΦ··Φ φφφφ φφ φφ φφ ·Φ1120
- 5. Deriváty chinoxalinu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 6. Deriváty chinoxalinu podle nároku 5 obecného vzorce i, kde R3 představuje methylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 7. Deriváty chinoxalinu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná hydroxyskupinou nebo skupinou CO2H, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 8. Deriváty chinoxalinu podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu vzorce CH2CH2OH nebo CH2C02H,...a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 9. Deriváty chinoxalinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde chiralita vazby mezi atomem dusíku představovaným symbolem A a l,4-dihydro-2,3-dioxochinoxalinovým kruhem odpovídá obecnému vzorci IA (IA) kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky-vhodné-soli..—.., __________: „__________ • ·.• » • a' *··aaaa121 • aaaa ♦ a a a·. · ·.aa «· • a ·a * ·«a.« a · · a vaa aa
- 10. Derivát chinoxalinu podle některého z předchozích nároků, kterým je {R)-N-(l,4-dihydro-6,7-dichlor2,3-dioxochinoxalin-5-yl)-N— (2-hydroxyethyl) methansulf onamid a jeho farmaceuticky vhodné soli..
- 11. Derivát chinoxalinu podle některého z nároků 1 až 9, kterým je (R)-N-(karboxymethyl)-N-(l,4-dihydro-6,7dichlor-2,3-dioxochinoxalin-5-yl)methansulfonamid a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát chinoxalinu' obecného vzorce i nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 ve smési s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
- 13. Deriváty chinoxalinu obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako farmaceutická- činidla.
- 14. Použití derivátu chinoxalinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro výrobu anxiolytického, antikonvulsivního, analgetického nebo neuroprotektivního léčiva.
- 15. Deriváty chinoxalinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako anxiolytická, antikonvulsivní, analgetická nebo neuroprotektivní léčiva.
- 16. Způsob výroby derivátů chinoxalinu obecného ------------------ vzorce Iř-a- -jej ich f armaceutickyvhodných. solípodle nároku1, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II i• · ΦΦ··· φ · ··' • * · φ φ · φφ φφφφ · • φ φφφφ φφφ • φφφφφ'φφ ΦΦ' ΦΦ φφ ΦΦ'122 kde A, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a P1 a P2 představují chránící skupiny hydroxyskupiny a pokud je to žádoucí nebo nutné, převede se výsledná sloučenina na svou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se farmaceuticky vhodná sůl převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
- 17. Sloučeniny obecného vzorce II definované v nároku 16. .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419318A GB9419318D0 (en) | 1994-09-24 | 1994-09-24 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ85797A3 true CZ85797A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=10761869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97857A CZ85797A3 (cs) | 1994-09-24 | 1995-09-08 | Deriváty chinoxalinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5852016A (cs) |
| EP (1) | EP0783495B1 (cs) |
| JP (1) | JP2986920B2 (cs) |
| KR (1) | KR970706261A (cs) |
| CN (1) | CN1158610A (cs) |
| AT (1) | ATE213731T1 (cs) |
| AU (1) | AU688591B2 (cs) |
| BR (1) | BR9504132A (cs) |
| CA (1) | CA2200742C (cs) |
| CO (1) | CO4410336A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ85797A3 (cs) |
| DE (1) | DE69525633T2 (cs) |
| DK (1) | DK0783495T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171553T3 (cs) |
| FI (1) | FI971193A7 (cs) |
| GB (1) | GB9419318D0 (cs) |
| HU (1) | HUT77734A (cs) |
| IL (2) | IL115334A0 (cs) |
| MX (1) | MX9702259A (cs) |
| NO (1) | NO971261L (cs) |
| NZ (1) | NZ292922A (cs) |
| PE (1) | PE47596A1 (cs) |
| PL (1) | PL319405A1 (cs) |
| PT (1) | PT783495E (cs) |
| RU (1) | RU2135484C1 (cs) |
| TR (1) | TR199501158A2 (cs) |
| WO (1) | WO1996009295A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA958023B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY132385A (en) * | 1995-08-31 | 2007-10-31 | Novartis Ag | 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives |
| DK0784973T3 (da) * | 1995-10-10 | 2002-03-18 | Pfizer | Quinoxalinderivater til behandling af tinnitus |
| GB9604400D0 (en) * | 1996-03-01 | 1996-05-01 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| WO1997046539A1 (en) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Warner-Lambert Company | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
| US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
| CA2278757A1 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Uresh Shantilal Shah | 5-aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists |
| US5922715A (en) * | 1997-02-18 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones |
| TW526195B (en) | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
| KR100821446B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2008-04-10 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| GB0310881D0 (en) * | 2003-05-12 | 2003-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical formulation |
| RU2251546C1 (ru) * | 2003-08-29 | 2005-05-10 | ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" | Замещенные 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения |
| US10208000B2 (en) | 2015-12-16 | 2019-02-19 | University Of Kentucky Research Foundation | Eis inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE572852C (de) * | 1931-03-08 | 1933-03-24 | Willy Messerschmitt Dipl Ing | Verfahren zur Herstellung von Flugzeugtragfluegeln mit trapezfoermigem Grundriss |
| DK146787A (da) * | 1987-03-23 | 1988-09-24 | Ferrosan | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK715888D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK0556393T3 (da) * | 1990-11-06 | 2000-10-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Tilkondenseret pyrazinderivat |
| DE4123106A1 (de) * | 1991-07-09 | 1993-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel zur behandlung von entzugssymptomen |
| PT101004B (pt) * | 1991-10-26 | 1999-10-29 | Schering Ag | Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
| DE4217952A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| ES2313714T3 (es) * | 1992-06-22 | 2009-03-01 | The Regents Of The University Of California | Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos. |
| IL109397A0 (en) * | 1993-04-28 | 1994-07-31 | Schering Ag | Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE4439493A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4439492A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| US5614508A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Warner-Lambert Company | Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists |
-
1994
- 1994-09-24 GB GB9419318A patent/GB9419318D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-08 MX MX9702259A patent/MX9702259A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 CN CN95195253A patent/CN1158610A/zh active Pending
- 1995-09-08 HU HU9800754A patent/HUT77734A/hu unknown
- 1995-09-08 JP JP8510561A patent/JP2986920B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 ES ES95932021T patent/ES2171553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 RU RU97107018A patent/RU2135484C1/ru active
- 1995-09-08 AU AU35232/95A patent/AU688591B2/en not_active Ceased
- 1995-09-08 PT PT95932021T patent/PT783495E/pt unknown
- 1995-09-08 FI FI971193A patent/FI971193A7/fi unknown
- 1995-09-08 KR KR1019970701887A patent/KR970706261A/ko not_active Abandoned
- 1995-09-08 CA CA002200742A patent/CA2200742C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 DE DE69525633T patent/DE69525633T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 WO PCT/EP1995/003559 patent/WO1996009295A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-08 NZ NZ292922A patent/NZ292922A/en unknown
- 1995-09-08 AT AT95932021T patent/ATE213731T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 DK DK95932021T patent/DK0783495T3/da active
- 1995-09-08 PL PL95319405A patent/PL319405A1/xx unknown
- 1995-09-08 CZ CZ97857A patent/CZ85797A3/cs unknown
- 1995-09-08 US US08/809,337 patent/US5852016A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 EP EP95932021A patent/EP0783495B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 IL IL11533495A patent/IL115334A0/xx unknown
- 1995-09-20 PE PE1995279512A patent/PE47596A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-09-22 CO CO95043930A patent/CO4410336A1/es unknown
- 1995-09-22 BR BR9504132A patent/BR9504132A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 ZA ZA958023A patent/ZA958023B/xx unknown
- 1995-09-22 TR TR95/01158A patent/TR199501158A2/xx unknown
-
1997
- 1997-03-19 NO NO971261A patent/NO971261L/no unknown
-
1998
- 1998-09-07 IL IL12610498A patent/IL126104A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8329920B2 (en) | Substituted imidazoles useful for treating type II diabetes | |
| AU2010222589B2 (en) | Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors | |
| US20110130365A1 (en) | Fluorinated Heteroaryls | |
| CA2754685A1 (en) | Substituted indazole amides | |
| US11976062B2 (en) | Benzisoxazole compound | |
| JP2013523803A (ja) | Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤 | |
| JP7492597B2 (ja) | Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物 | |
| KR20240001709A (ko) | 화합물 및 cd38 억제제로서의 용도 | |
| EP3348547B1 (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis | |
| CZ85797A3 (cs) | Deriváty chinoxalinu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| US20120309786A1 (en) | 3-amino-pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders | |
| US20120095015A1 (en) | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor | |
| WO2021079962A1 (ja) | 難聴の予防および／または治療用医薬組成物 | |
| RU2384579C2 (ru) | Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство | |
| US6333326B1 (en) | Quinoxalinediones | |
| RU2775673C2 (ru) | Новое соединение бензимидазола и его медицинское применение | |
| US20230286948A1 (en) | Haloalkylpyridyl triazole mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor |