PT101004B - Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a derivados dos ácidos quinoxalinadiona-carboxílico e quinoxalinadiona-fosfónico, a um processo para a sua preparação e à sua utilização em composi pões farmacêuticas.
É conhecido que os derivados da quinoxalina possuem afinidade com os receptores do quisqualato, e que graças a esta afinidade são adequados como composiçoes farmacêuticas para tratamento de doenças do sistema nervoso central.
Descobriu-se agora que os compostos a que se refere a presente invenção se caracterizam, quando comparados com as guinoxalinas das EP-A-315 959 e WO 91/138 78, pela sua boa capacidade de ligação aos receptores do quisqualato.
Os compostos a que se refere a presente inven ção têm a formula geral I
(I) na qual
2
R representa um grupo alquilo com CÍ-C12 substituido com R , um grupo alcelino cóm C2-C12 substituido com R , um grupo alcinilo com C2-C12 substituido com R , um grupo ciclo-alquilo com C3-C7 substituido com R2, um grupo arilo-(CH_) com C6-C12 no radical arilo, e que pode ser substituido com Rz no radical arilo ou alquilo, ou um grupo heteroarilo-(CHO) que pode ser substituido “
com R no radical heteroarilo ou alquilo,
R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C12 substituido
2 com R , um grupo alcenilo com C2-C12 substituido com R , um grupo alcinilo com C2-C12 substituido com
26-C12 no radical arilo, e que pode
R , um grupo arilo-(CH0) com 2 “ ser substituido com R no radical arilo ou alquilo, ou um grupo heteroarilo-(CH_) que pode
2 ser substituido com R no radical heteroarilo ou alquilo,
R , R , R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hi9 10 11 12 irogenio, halogênio, nitro, NR R , NHCOR , S0oR , cicloalquilo 13 2 xi com C3-C7, COR , ciano, CF^/ alquilo com C1-C6, alcoxi com
2i-C4, e imidazol eventualmente substituido com ciano, alquilo som C1-C4 ou -COO-alquilo tendo o radical alquilo C1-C6, ou R e
78
R ou R e R podem representar um anel benzênico condensado, =m que
32
R representa -CO-R , ou -PO-XY, estando R presente uma duas vezes e podendo ser igual ou diferente, e . i representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e *3 - -9 10 •R representa hidroxi, alcoxi com C1-C6 ou NR R ,
X e Y podem ser iguais ou diferentes e representam hidroxi, alcoxi com C1-C6, alquilo com C1-C4 ou e
R^ e rIQ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C4 ou representam em conjunto com o ãtomo de azoto um hetero-ciclo saturado com 5 ou 6 átomos, que podem conter ainda um ãtomo de oxigénio, enxofre ou azoto, rH representa um grupo alquilo com C1-C6 ou fenilo,
R representa hidrogénio, alquilo com C1-C4, NH2, N-(alquilo com Cl-C4)2, e
R representa hidroxi, um grupo alcoxi com C1-C6, alquilo com
10
C1-C6 ou NR R , bem como os seus isómeros ou os seus sais, em que
45678 - 1 se R , R , R , R e R representarem hidrogénio, R nao pode re presentar carbamoil-metilo, 1-carboxi-l-fenil-metilo ou um grupo alquilo com C1-C6 de cadeia linear, substituido na posição 1 com -COOH ou -COO-alquilo com C1-C6, e se r! representar um grupo alquilo com C1-C6 de cadeia linear, _ 6 substituido na posição 1 com -COOH ou -COO-alquilo com C1-C6, R β 8 ~ - e/ou R ou R e R não podem representar flúor, cloro ou bromo, 4 8 e R -R representarem respectivamente hidrogénio, e se R1 representar -CHo-COOH,
a) R e Rz não podem representar em simultâneo metilo ou
b) r6 ou R7 não podem representar N02 e R^-R^ representar respectivamente hidrogénio
Os compostos da fórmula geral I englobam ainda as formas tautoméricas possíveis e os isómeros E ou Z ou, ca so esteja presente um centro quirãlico, os racematos ou enantiõmeros.
’ Os substituintes encontram-se de preferência nas posições 6 e/ou • 7.
ϊ
Os substituintes R , iguais ou diferentes, podem encontrar-se presentes uma ou duas vezes em qualquer posição dos radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, ciclo-alquilo, hetero-arilo ou arilo.
Por alquilo compreendem-se respectivamente um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, como p.e. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, tert.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, monilo, decilo, podendo os radicais alquilo ter C1-C6.
Os radicais alcenilo compreendem em especial radicais alcenilo com C2-C6, que podem ser de cadeia linear ou ramificada, como p.e. 2-propenilo, 2-butenilo, 3-metil-2-propenilo, 1-propenilo,
1-butenilo, vinilo.
Como radicais alcinilo são adequados em especial os grupos etini lo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, com 2-4 átomos de carbono.
Por radicais ciclo-alquilo com C3-C7 compreendem-se respectivamente os grupos ciclo-propilo.,. ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, em especial grupos ciclo-alquilo com C3-C5.
Como radicais arilo podem citar-se p.e. os grupos fenilo, naftilo, bifenililo e indenilo, em especial (CH2)n~fenilo com n = 0, 1 ou 2.
Como radicais hetero-arilo são adequados grupos hetero-aromãticos com 5 ou 6 átomos no anel, com 1-3 átomos de azoto, como p. e. pirazol, imidazol, pirazina, piridina, pirimidina, piridazina triazina.
Por halogéneo compreende-se flúor, cIoto, bromo e iodo.
910
No caso de R e R formarem em conjunto com o átomo de azoto um grupo heterocíclico saturado, compreende-se p.e. piperidina, pirrolidina, morfolina, tio-morfolina ou piperazina.
No caso de R representar alquilo com C1-C12 e R representar
5 8 910
COR , R -R são em especial substituintes como NO2, NR R ,
NHCOR11, SOnR12, ciclo-alquilo com C3-C7, COR13, ciano, CFO, al• coxi com C1-C4, imidazol eventualmente substituído ou um anel benzénico condensado. Os compostos da formula geral I com R = = -PO-XY caracterizam-se por uma muito boa solubilidade em água. Por sais fisiologicamente toleráveis compreendem-se sais de bases orgânicas ou inorgânicas, como p.e. os sais alcalinos e terras alcalinas facilmente solúveis, bem como N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexanodiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidréxi-metil -amino-metano, amino-propanodiol, base Sovak, l-amino-2,3,4-butanotriol.
Os compostos da formula I, bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis, podem ser utilizados como composições farmacêuticas graças â sua afinidade com os receptores do quisqualato. Graças ao seu perfil de eficácia, os compostos a que se refere a presente invenção são adequados para o tratamento de doenças provocadas, pela hiper-actividade de aminoâcidos excitantes, tais como glutamato ou aspartato. Uma vez que os novos compostos actuam como antagonistas dos aminoâcidos excitantes e apresentam uma elevada afinidade específica com os receptores AMPA, substituindo o agonista específico, marcado radioactivamente, (RS)^ -aminO'3-hidrõxi-5-metil-4-isoxazolpropi.onato (AMPA) dos receptores AMPA, são especialmente adequados para o tratamento de doenças que podem ser influenciadas através dos receptores dos ami noãcidos excitantes, em especial o receptor AMPA, como p.e. a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, à doença de Huntington, epilepsia, hipoglicêmia, psicoses, rigidez muscular, emese, estados dolorosos, anoxia e deficiência apos isquêmia.
A afinidade dos compostos da presente invenção com os receptores centrais de AMPA foi testada nas condições clássicas de ensaio in vitro. Ligam-se com elevada afinidade aos receptores marcados 3 coro H-AMPA.
Para o ensaio da sua qualidade de acção e eficácia in vivo, os compostos foram testados após administração intravenosa em ratinhos. Apos tratamento prévio com os compostos a que se refere a presente invenção, as contracções provocadas por injecção intracerebroventricular de AMPA são antagonisadas em função da dose aplicada.
Estes achados revelam que os compostos são potentes antagonistas do AMPA com acção central. Assim, são adequados para o tratamen-
to de estados patológicos resultantes de uma perturbação do meta bolismo do glutamato. São em especial indicados para o tratamento da isquêmia cerebral de diferentes etiologias, da doença de Parkinson e também de outras doenças referidas acima.
Para utilização dos compostos a que se refere a presente invenção como composições farmacêuticas, são incorporados em preparações galênicas contendo para além do ingrediente activo, excipientes farmacêuticos inertes, orgânicos ou inorgânicos, adequados para administração entérica ou parentêrica, como p.e. âgua, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, tal co, óleos vegetais, polialquileno-glicõis, etc.. As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob forma solida, como p.e. comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas, ou sob forma líquida, p.e. sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente podem conter ainda adjuvantes, tais como conservantes, agentes estabilizadores, agentes humectantes ou emulsionantes, sais para alteração da pressão osmõtica ou compostos tampão
A presente invenção engloba também a combinação dos compostos da presente invenção com antagonistas da dopamina, como lisurida, tergurida, bromocriptina, derivados da aman tadina, memantina e seus derivados, e os compostos descritos na EP-A-351 352, bem como a combinação com L-dopa ou L-dopa e benserazida. Na combinação, a dose a administrar do ingrediente activo tradicional é diminuída e o seu efeito potenciado de forma sinergética.
Para a administração parentêrica são em especial indicadas as soluções ou suspensões injectâveis, em especial soluções aquosas dos compostos activos em õleo de rícino poli hidrõxidetoxilado.
Como excipientes podem também ser utilizados adjuvantes tensio-activos, tais como sais dos ácidos biliares ou fosfolipídeos animais ou vegetais, e também suas misturas, bem como ainda liposomas ou seus componentes.
Para a administração oral são adequados em es pecial comprimidos, drageias ou cápsulas com talco e/ou excipien tes ou aglutinantes hidrocarbonetos, como p.e. lactose, amido de milho ou de batata.
A administração pode também ser efectuada sob forma liquida, como p.e. em xarope ao qual é adicionado eventual mente um edulcorante.
A dosagem dos compostos activos pode variar consoante a via de administração, a idade e o peso do doente, o tipo e gravidade da doença a tratar, e outros factores semelhantes.
A dose diária ê de 0,5-100 mg, de preferência 50-200 mg, podendo essa dose ser administrada sob forma de toma unica ou dividida por duas ou mais tomas ao longo do dia.
A preparação dos compostos a que se refere a presente invenção faz-se através de métodos em si já conhecidos, êor exemplo, podem obter-se os compostos da fórmula geral I
a) por se ciclizar um composto dói formula geral II
na qual r\ R5, R6, R7 e R8 têm as definições anteriores, com derivados reactivos do ãcidc oxãlico e eventualmente com R4-X, na qual X representa halogênio, tosilato, mesilato outriflato, e R4 tem as definições indicadas para R4 ã excepção do atomo de hidrogénio, ou
b) se fazer reagir um composto da fórmula geral III
(III)
na qual r\ r\ R^, R^ e R& têm as definições anteriores, com R^-X, de modo a obter compostos da formula geral I, e se desejado se saponificar o grupo éster ou se esterificar o grupo ácido ou se transformar em grupo amida, ou se reduzir o grupo nitro de modo a obter o grupo amino, ou se alquilar ou acilar o grupo amino, ou se substituir o grupo amino por um grupo halogé nio ou ciano, ou se fazer reagir o grupo amino com um 2-azabuta-.
t dieno da formula geral IV
(IV) na qual U e V representam grupos de eliminação, e R representa hidrogénio, ciano ou -COO-alquilo com C1-C6, e R representa hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C6, de modo a obter um derivado do imidazol, e se separarem os isémeros ou se formarem os sais desejados.
A ciclização dos compostos da formula geral II com um derivado reactivo do ácido oxãlico faz-se num unico passo ou em dois passos de processo. Dã-se preferência ao proces so em dois passos, no qual se faz reagir a diamina com um derivado do ácido oxãlico, como o semi-cloridrato do oxalato de acilo em solventes polares como a dimetil-formamida ou éteres cícli cos ou acíclicos, ou hidrocarbonetos halogenados, p.e. tetrahidro-furano, êter dietilico ou cloreto de metilenõ, na presença de uma base, como aminas orgânicas, p.e. trietil-amina, piridina base de Hunig ou dimetilamino-piridina. A posterior ciclização pode ser realizada em condições alcalinas ou ácidas, mas de pre ferência em meio ácido, podendo ser adicionado álcool ao solven• te.
A introdução dos substituintes R e R faz-se pelos processos usuais de alquilação, fazendo reagir a quinoxa1 4 lina-diona com R -X ou R -X, nas quais X representa tosilato mesilato ou em especial trifalato ou halogênio, na presença de bases, â temperatura ambiente ou a temperatura aumentada, em solventes aprôticos.
ô-nião pode também ser produzido antes de 14 se adicionarem os compostos R -X ou R -X. Como bases sao adequadas p.e. compostos alcalinos, tais como carbonato de potãssic hidróxido de sódio, alcoolatos alcalinos e em especial hidretos metálicos como hidreto de sódio. Os compostos alcalinos podem eventualmente ser também transformados em condições de transferência de fase. No caso de se obterem misturas de compostos com 14 os substituintes R ou R , estas sao separadas pelos processos usuais.
Solventes para a transformação são solventes polares aprôticos, como dimetil-formamida, N-metil-pirrolidona, e também éteres cíclicos como dioxana ou tetrahidro-furano.
Caso na variante de processo b) se efectue . a transformação com 2 moles de R1 -X mantendo as restantes condições de reacção, são introduzidos em simultâneo os substituin 1 4 tes R e R .
A eventual saponificação posterior do grupo éster pode ser feita em condições alcalinas ou de preferência acidas, hidrolisando a temperaturas aumentadas até à temperatura de ebulição da mistura de reacção, na presença de ãcidos, tais como ãcidos clorídrico aquoso concentrado, em solventes co mo p.e, ãcido trifluoracêtico, ou alcoõis. Os. ésteres do ácido fosfônico são hidrolisados de preferência através de aquecimento com ãcidos aquosos altamente concentrados, como p.e. ãcido clorídrico concentrado, ou através de tratamento com brometo de trimetil-sililo e posterior tratamento com agua.
A esterificação do ãcido carboxílico ou do ãcido fosfônico faz-se por processos em si jã conhecidos, com o respectivo álcool em ãcido ou na presença de um derivado activa do do ãcido.
Como derivados activados de ãcidos podem con siderar-se p.e. os cloretos, imidazolidos ou anidridos de acilo, No caso dos ácidos fosfônicos ê possível a transformação com os orto-êsteres do respectivo ãlcool. Também a transformação com o produto de adição de diciclohexil-carbodiimida e do respectivo ãlcool conduz ao éster. Os ésteres metálicos podem ser preparados através de reacção com diazometano.
A amidação faz-se com os ãcidos livres ou com os seus derivados reactivos, como p.e. cloretos de acilo, anidridos mistos, imidazolidas ou azidas, através de transforma ção com as respectivas aminas â temperatura ambiente.
A redução do grupo nitro de modo a obter o grupo amino faz-se cataliticamente em solventes polares, à temperatura ambiente ou temperatura aumentada, sob pressão de hidrc gênio. Como catalizadores são adequados metais, como o níquel de Raney, ou catalizadores de metais preciosos, como palãdio ou platina, eventualmente sobre um suporte. Em lugar de hidrogénio pode também ser utilizado formiato de amónia, pelo processo jã conhecido. Podem igualmente ser utilizados agentes redutores, como cloreto de estanho (II) ou cloreto de titânio (III), bem como hidretos metálicos complexos, eventualmente na presença de sais de metais pesados. Pode ser vantajosa a introdução do grupo éster antes da redução.
No caso de se desejar a alquilação do grupo amino, pode alquilar-se pelos processos usuais, por exemplo com halogenetos de alquilo. Também ê possível a aminação reductiva com um aldeído e agentes redutores como ciano-borohidreto de sõ dio, A acilação faz-se pelos processos conhecidos, p.e. em meio aquoso na presença de uma base com os respectivos anidridos de acilo ou halogenetos de acilo.
A introdução do grupo ciano pode ser efectua da com o auxílio da reacção de Sandmeier. Por exemplo, pode fazer-se reagir os sais de diazénio, formados intermediariamente a partir dos compostos aminados com nitritos, com cianetos na presença de cianeto de cobre (1) ou KgNiíCN)^.
• A introdução dos halogêneos cloro, bromo ou e
. iodo através do grupo amino pode ser feita em meio aquoso ou ♦
não aquoso. Poe exemplo, segundo Sandmeyer em meio aquoso, fazendo reagir os sais de diazõnio, formados intermediariamente com nitritos, com cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I) na presença do respectivo acido (ácido clorídrico) ou ácido bromídrico), ou com iodeto de potássio. Em meio não aquoso, o cloridrato ê transformado pelos processos usuais com nitrito de i-amilo e p.e. iodeto de metilenó ou bromofõrmio em solventes aprõticos como dimetilformamida. A introdução de fluor faz-se p. e. através da reacção de Balz Schiemann com o tetrafluor-borato de diazõnio.
A transformação do grupo amino com 2-azabuta dienos da fórmula IV de modo a obter os derivados de imidazol faz-se na presença de ácidos, a temperaturas de 0-150°C. Os gru pos de eliminação U e V podem ser iguais ou diferentes; são em especial indicados as dialquil-aminas com C1-C3 nos radicais alquilo, como dimetil-amina, dietil-amina e dipropil-amina, a aminas cíclicas como pirrolidina.
A transformação faz-se por exemplo, agitando o derivado de amina e o azadieno num ácido orgânico, p.e. ácido fõrmico, ácido acético, ácido propiõnico ou ácido trifluor-acêti co, primeiro ã temperatura ambiente depois atê ã temperatura de ebulição da mistura de reacção (atê aprox. 120°C), ácido pode servir em simultâneo de reagente e também de solvente. No entanto, podem ser também utilizados solventes como p.e. álcoois, éteres, cetonas, ésteres, como acetato de etilo, hidrocarbonetos como tolueno, ou hidrocarbonetos halogenados, como tetracloreto de carbono.
A quantidade de ácido pode variar dentro de limites alargados, no entanto ê utilizado em excesso. De preferência, escolhe-se um excesso de 3-10 vezes de ácido relativamen te ã amina e ao azadieno.
As misturas de isõmeros podem ser separadas pelos processos usuais, p.e. através de cristalização, cromatografia ou transformação nos diastereõmeros, como p.e. formação de sais, de modo a obter os enantiêmeros ou isõmeros E/Z.
A preparação dos sais faz-se pelos processos usuais, fazendo reagir uma solução do composto da formula I com a quantidade equivalente ou um excesso do composto alcalino ou ci tULVitStXKJ
de terras alcalinas, eventualmente em solução, e se separar o precipitado, ou tratando a solução da forma usual.
Sempre que não ê descrita a preparação dos compostos de partida, estes são conhecidos ou podem ser prepara dos em analogia com compostos conhecidos ou com processos aqui descritos.
Por exemplo, os compostos da fórmula II podem ser preparados produzindo 2,4-dinitroaril-aminas pelo método de Sanger, fazendo reagir compostos o-halogêneo-nitro-aromãticos, de preferência o fluor-nitro-aromáticos como p.e. dinitro-fluor-benzeno, com derivados de aminoâcidos em solução aquosa, na pre sença de uma como carbonato de sõdio ou bicarbonato de sódio, a temperaturas entre 0°C até ã temperatura de refluxo, e reduzindo em seguida. Esta reacção pode também ser efectuada com outros compostos 2-nitro-halogenados substituidos. Os compostos diaril -amino podem também ser obtidos através da reacção de Ullmann, i com dinitro-cloro-benzeno e uma amina aromática. Para esta reac çãc são utilizados solventes de alto ponto de ebulição, como dimetil-formamida ou colidina, e carbonato de potássio e cobre em pé como base. Ê também possível a preparação das respectivas o-'nitro-anilinas através de alquilação, ou com aldeídos substitui dos através de alquilação reductiva. A posterior redução do gru po o-nitro faz-se na presença de vários grupos nitro, de forma selectiva com sulfureto de sodio na presença de amoníaco e cloreto de amónia, em solventes polares, ã temperatura ambiente ou aumentada. Em alguns casos é vantajoso realizar a transformação com ésteres, e hidroli,zálos no ultimo passo.
A separação dos enantiómeros pode ser feita no passo final, ou nos passos intermédios, através de bases auxiliares opticamente activas, como p.e. brucina ou 1-fenetil-amina, ou também através de cromatografia sobre materiais de su porte opticamente activas.
Os enantiómeros podem também ser preparados sinteticamente, através de transformação dos respectivos aminoã eidos opticamente activos com os respectivos compostos fluor-nitro-aromáticos, de acordo com o método de Sanger, e posterior tratamento dos compostos amino-nitro-aromãticos como acima descritos.
Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção.
EXEMPLO 1
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-ll-metil)benzoato de metilo e
3- (,7-Nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil) benzoato de metilo
A temperatura ambiente, deitar 1,03 g (5 mM) de 6-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4 -tetrahidroquinoxalina em 50 ml de dimetil-formamida, sob fluxo de azoto e em condições anidras. Juntar 330 mg (11 mM) de hidreto de sõdlo (a 80%), em três porções. Depois agitar durante 1 hora ã temperatura ambiente. Adicionar ã mistura, gota a gota, 1,26 g (5,5 nM) de 3-bromometil-benzoato de metilo em 5 ml de dimetil-formamida, e agitar durante 3,5 horas. Depois de evaporar distribuir o resíduo entre ãgua acidificada com acido acético e acetato de etilo. Separar a fase orgânica, secar, filtrar e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com dicloro-metano ; etanol. = 95:5. Obtêm-se, para além de 211 mg de
3- (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil) ben-zoato de metilo, que não ê posteriormente purificado, 222 mg de 3-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)-benzoato de metilo com um ponto de fusão de 265-267°C.
Em analogia, podem preparar-se:
4- (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)-benzoato de metilo com um ponto de fusão de 308-314°C
4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)benzoato de metilo com um ponto de fusão >300°C
2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)benzoato de etilo com um ponto de fusão de 279°C / 283-284°C 2- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)benzoato de etilo (trabalhado sem qualquer purificação)
1- (.3-metoxicarboni.l-2-propenil) -6-nitroquinoxalina-2,3- (1H,4H) diona com um ponto de fusão de 258-265°C e decomposição
1- (,3-etoxicarbonil-propil) -6-nitroquinoxalina-2,3- (1H,4H) -diona com um ponto de fusão de 215-217°C • 1- (.3-etoxicarbonil-propil) -7-nitroguinoxalina-2,3- (1H,4H) -diona
com um ponto de fusão de 215-217°C
4~(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)fenil-fosfonato de dietilo com um ponto de fusão de 114°C / 129131°C
4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)fenil-fosfonato de dietilo (trabalhado sem qualquer purificação)
3-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il) -prop-l-eno-l-fosfonato de dietilo
3- (6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il) -prop-l-ino-fosfonato de dietilo
3- (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-propano -1-fosfonato de dietilo
1- (6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il) -metano-carboxilato de tert.-butilo
EXEMPLO 2
Utilizando o dobro da quantidade de 3-bromometil-benzoato de metilo, mantendo em tudo o resto as condições de reacção do exemplo 1, ê possível isolar ainda 503. mg de ácido 3-/ 4-(3-metoxicarbonilbenzil)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil7-benzõico, com p.f. = 238-240°C
Em analogia podem preparar-se:
4- / 4-(4-metoxicarbonilbenzil)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil/-benzoato de metilo, com p.f.= 225-227°C
2- / 4-(2-etoxicarbonilbenzll)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil/-benzoato de etilo, com p.f.= 230-234° C
1,4-bis- (3-metoxicarbonil-2-propenil)r6-nitroquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona, com p.f.= 181-183°C
EXEMPLO 3
A) 4-(2,4-Dinitrofenil)-amino-benzoato de etilo
Agitar durante 25 minutos a uma temperatura de banho de 180°c, sob atmosfera de argon e em condições anidras, 1,01 g (5mM) de l-cloro-2,4-dinitro-benzeno, 1,01 g (6 mM) de 4-amino-benzoato de etilo, 13 mg (0.2 mM) de põ de cobre e 961 mg (7 mM) de carbonato de potássio (pulverizado) em 5 ml de dimetil-formamida
absoluta.
Depois de evaporar, vazar em agua, alealinizar com amoníaco, ex trair com acetato de etilo, secar a fase orgânica, filtrar e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com ciclohexano: acetato de etilo = 8:2. Obtêm-se 768 mg de 4-(2,4-dinitrofe nil)-amino-benzoato de etilo, com p.f. = 99-102°C
Em analogia.podem preparar-se:
3-(2,4-dinitrofenil)-amino-benzoato de etilo, com p.f.=102-110°C
S-(2,4-dinitrofenil)-amino-fenil-fosfonato de etilo, trabalhado sem qualquer purificação
2- (2,4-dinitrofenil)-amino-benzoato de etilo, trabalhado sem qualquer purificação.
B) 4-(2-amino-4-nitrofenilamino)-benzoato de etilo
Num recipiente, colocar 566 mg (1,7 mM) de 4-(2,4-dinitrofenil-amino)-benzoato de etilo, 761 mg (12,2 mM) de cloreto de amónia 0,68 ml de amoníaco concentrado, 15 ml de etanol e 6 ml de agua destilada, mantendo uma temperatura interna de 78°C (temperatura do banho 90 C). Juntar em tres porçoes 1,27 g (5,68 mM) de sulfureto de sódio (a 35%) e agitar durante 1 hora. Filtiar a mistu ra por aspiração â temperatura ambiente, e lavar primeiro com agua e depois com êter. Obtêm-se 535 mg de 4-(2-amino-4-nitrofe nilamino)-benzoato de etilo como composto bruto (trabalhado sem qualquer purificação previa).
Em analogia podem preparar-se:
3- (2-amino-4-nitrofenilamino)-benzoato de etilo, com p.f. = 145-150°C
3- (2-amino-4-nitrofeni.lamino) -fenilfosfonato de etilo, com p.f. = 160-163°C.
C) 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-ben zoato de etilo
A 4 C de temperatura do banho, sob fluxo de argon e em condições anidras, deitar 582 mg (2,3 mM) de 4-(2-amino-4-nitrofenilaminobenzoato de etilo e 488 mg (4,8 mM) de trietil-amina) em 27 ml de tetrahidro-furano anidro. Juntar gota a gota ã mistura, uma solução de 659 mg (4,8 mM) de cloreto de oxalato de etilo e 8ml • de tetrahidro-furano anidro, e agitar durante 2 horas â tempera . tura ambiente. Adicionar â mistura 0,2 ml de trietil-amina e
0,1 ml de cloreto de oxalato de etilo e agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Depois filtrar e evaporar o filtrado. Distribuir entre água/acetato de etilo. Evaporar a fase orgânicó Ferver o resíduo em 25 ml de HC1 IN e 25 ml de HC1 IN e 25 ml de etanol, durante 2 horas, a uma temperatura do banho de refluxo. Filtrar o precipitado por aspiração, lavar com agua e secar. Obtêm-se 220 mg de 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-benzoato de etilo (trabalhar sem qualquer purificação previa).
Em analogia podem preparar-se:
3-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrõquinoxalina-l-il)-benzoato de etilo, com p.f. =258-263°C
3-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-fenilfosfonato de etilo
EXEMPLO 4
A) Ãcido 2-(2,4-Dinitrofenil)-aminobenzoico
A uma temperatura do banho de 40°C, agitar vigorosamente 1,37 g (10 mM) de ácido 2-aminobenzoico e 2 g (18,7 mM) de carbonato de sodio em 40 ml de água, com 1,86 g (10 mM) de 2,4-dinitroflu or-benzeno, e agitar durante 2 horas. Diluir a mistura com aprox, 400 ml de água, e precipitar com HC1 4N. Filtrar o composto por aspiração, lavar com água e secar. Obtêm-se 2,8 g de ácido 2(2,4-dinitrofenil)-aminobenzoico, com p.f. =266-270°C.
Em analogia podem preparar-se:
ãcido 3-(2,4-dinitrofenilamino)-propionico, com p.f.=134-137°C ãcido 4—(2,4-dinitrofenilamino)-fenilfosfónico, com p.f.= 271272°C, sob decomposição ácido 2-(2,4-dinitrofenilamino)-fenilfosfonico, trabalhado sem qualquer purificação previa ãcido (2,4-dinitro.fenilamino)-metanofosfonico, com p.f. =225-227c C ácido 2-(2,4-dinitrofenilamino)-etanofosfonico, trabalhado sem qualquer purificação previa ácido 3-(2,4-dinitrofenilamino)-fenilfosfonico . ãcido (2-nitro-l-naftilamino)-metanofosfonico ácido (l-nitro)-2-naftilamino)-metanofosfónico
ácido 1-(2-nitro-l-naftilamino)-etano-l-fosfónico acido Ι- (l-nitro-2-naftilamino) -etano-l-fosfõnico acido (2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-metanofosfõnico ácido 1- (2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-etano-l-fosfõnico acido 1-(2,4-dinitro-fenilamino)-etano-l-fosfõnico acido 3-(2,4-dinitro-fenilamino)-propano-l-fosfõnico acido 4-(2,4-dinitro-fenilamino)-butano-l-fosfõnico acido (2-nitro-4-fluorfenilamino)-metano-fosfõnico acido (2-nitro-4-clorofenilamino)-metano-fosfõnico acido (2-nitro-4-bromofenilamino)-metano-fosfõnico acido (,2-nitro-4-metilfenilamino) -metano-fosfõnico acido 1-(2-nitro-4-fluorfenilamino)-etano-l-fosfõnico acido 1- (2-nitro-4-clorofenilamino)-etano-l-fosfõnico ãcido 1-(2-nitro-4-bromofenilamino)-etano-l-fosfõnico acido 1-(2-nitro-4-metilfenilamino)-etano-l-fosfõnico ãcido 1-fenil-l-(2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-metanofosfõnico ãcido 1-metil-l-(2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-etano-lfosfõnico ãcido 1-(2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-hexano-l-fosfõnico ãcido l-metil-2- (2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino) -etano-lfosfõnico ãcido 2- (2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-propano-l-fosfõnico ãcido l-metil-2-(2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-propano-lfosfõnico ãcido 1-(2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino)-ciclopropano-l-fosfõnico ãcido (.+) -Ί- (2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino) -etano-l-fosfõnico ãcido (.-) -1- (2-nitro-4-trifluormetil-fenilamino) -etano-l-fosfõnico
P,P-dimetil- (2,4-dinitrofenilamino) -metano-fosf inõxido ãcido P-metil-(2,4-dinitrofenilamino)-metano-fosfxnico ãcido 1/ 5-(imidazol-l-il)-2,4-dinitrofenilamino/-metil-fosfõnico ãcido 1-/ 5-(imidazol-l-il)-2-nitro-4-trifluormetilfenilamino/metil-fosfõnico
i.
B) Ãcido 1-/ 5- Çimidazol-1-il) -2,4dinitrofenilamino/-etano-fosfonico
Deitar 600 mg de 5-fluor-2,2-dinitrofluor-benzeno em 30 ml de ãgua e 10 ml de etanol a 40 C, juntar gota a gota uma solução de 376 mt de racemato do ácido aminoetil-fosfónico em 10 ml de agua e 600 mg de carbonato de sódio. Agitar durante 1,5 horas a esta temperatura. Depois de destilar o etanol, extrair com ãcido acético. X fase aquosa juntar 200 mg de imidazol e aquecer durante 2 horas a 110 C. Depois juntar 200 mg de imidazol e aquecer durante 2 horas a 110 C. Acidificar com HC1 4N, filtrar por aspiração os componentes não dissolvidos, e lavar o filtrado com acetato de etilo. Evaporar a fase aquosa e ferver com etanol. Evaporar o extracto etanólico e cromatografar sobre silicagel com metanol:butanol:agua:amoníaco = 75:25:17:3. Obtêm-se 300 mg de ãcido 5-(imidazol-l-il)-2,4-dinitrofenil-(1-aminoetil-fosfónico).
C) Ãcido 2-(2-amino-4-nitrofenilamino)-benzóico
Num recipiente, colocar 1,80 g (6 mM) de ãcido 2-(2,4-dinitro-fenilamino)-benzóico, 2,66 g (42,6 mM) de cloreto de amónia, 2,4 ml de amoníaco concentrado, 52 ml de etanol e 21 ml de agua destilada, mantendo uma temperatura interna de 78°c (temperatura do banho 90°C). Juntar em três porções 4,44 g (20 mM) de sulfureto de sódio(a 35%) e agitar durante 1 hora. Filtrar a mistura por aspiração ã temperatura ambiente, e lavar primeiro com agua e depois com éter. Evaporar o filtrado até se obter a fase aquosa, e extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica, filtrar e evaporar. Acidificar a fase aquosa com HC1 IN e filtrar por aspiração. Obtêm-se 1,1 g de ãcido 2-(2-amino-4-nitrofenil-amino)-benzóico (trabalhado sem qualquer purificação previa). Em analogia podem preparar-se e trabalhar sem qualquer purificação prévia;
ãcido 3-C2-amino-4-nitrofenilamino)-propiónico ãcido 4- (.2-amino-4-nitrofenilamino) -fenil-fosfónico acido 2-(2-amino-4-nitrofenilamino)-fenil-fosfónico ãcido (2-amino-4-nitrofenilamino)-metil-fosfónico ãcido (2-amino-4-nitrofenilamino)-etil-fosfónico ãcido 1- (,2-amino-4-nitrofenilamino) -etano-l-fosfõnico ácido 3-(2-amino-4-nitrofenilamino)-propano-l-fosfónico acido 4-(2-amino-4-nitrofenilamino)-butano-l-fosfónico ácido 1-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-ciclopropano-1fosfónico
Ρ,Ρ-dimetil-(2-amino-4-nitrofenilamino)-metano-fosfinóxido ãcido P-metil-(2-amino-4-nitrofenilamino)-metano-fosfínico acido 1-/ 5-(imidazol-l-il)-2-amino-4-nitrofenilamino_/-metilfosfõnico
D) Ãcido (2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-metano-fosfõnico Fazer reagir 894 mg de ãcido 2-NO2-4-trifluormetilfenilamino)metanofosfónico em 180 ml de etanol, com 3 g de niquel de Raney, e hidrogenar durante 3 horas ã temperatura ambiente e sob pressão normal de hidrogénio. Filtrar o catalisador por aspiração e evaporar o filtrado. Ê utilizado sem qualquer purificação prévia no passo D).
Através de processo em princípio anãlogo podem preparar-se: ãcido 1-(2-amino-l-naftilamino)-etano-l-fosfónico ãcido 1- (l-amino-2-naftilamino).-etano-l-’fosfónico ãcido 1-(2-amino-l-naftilamino)-metano-fosfônico ãcido 1-(l-amino-2-naftilamino)-metano-fosfõnico ãcido l-.(2-amino-4-trif luormetilfenilamino) -etano-l-fosfónico ãcido 1-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-metano-l-fosfõnico ãcido (2-amino-4-metilfenilamino)-metano-fosfõnico ãcido 1-(2-amino-4-metilfenilamino)-etano-l-fosfõnico ãcido 1-fenil-l-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-metano-fosfónico ãcido 1-metil-1-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-etano-l-fosfónico ãcido 1- (2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-hexano-l-fosfónico ãcido l-metil-2-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-etano-l-fosfónico ãcido 2-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-propano-l-fosfónico ãcido l-metil-2-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-propano-lfosfónico ãcido (+)-1-(2-amino-4-trifluormetilfenilamino)-etano-l-fosfónico ãcido (.-) -1- (2-amino-4-trifluormetilfenilamino) -etano-l-fosfóniãcido (4-cloro-2-aminofenilamino) -metano-fosfõnico ãcido 1-(4-cloro-2-aminofenilamino)-etano-l-fosfónico ãcido (4-fluor-2-aminofenilamino)-metano-fosfõnico ãcido /~5-(imidazol-l-il)-4-trifluormetil-2-amino-fenilamino_/metil-fosfõnico ãcido 1- (4-fluor-2-aminofenilamino)-etano-l-fosfônico
D) Ãcido 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-lil)-propionico
à uma temperatura do banho de +4°C vazar 211 mg (0,9 mM) de ãcido 3-(2-amino-4-nitrofenilamino)-propionico e 200 mg (2 mM) de trietil-amina em 20 ml de tetrahidro-furano anidro, sob atmos fera de argon e em condições anidras. Juntar gota a gota ã mistu ra uma solução de 270 mg (2 mM) de cloreto de oxalato de etilo e 5 ml de tetrahidro-furano anidro, e agitar durante 2 horas ã temperatura ambiente. Adicionar mais 0,05 ml de trietilamina e 0,05 ml de cloreto de oxalato de etilo e agitar durante 1 hora ã temperatura ambiente. Filtrar a mistura e evaporar o filtrado. Distribuir entre ãgua e acetato de etilo. Evaporar a fase orgâni ca. Retomar o resíduo com 15 ml de etanol e 15 ml de HC1 IN e deixar ferver sob fêfluxo durante 2 horas a uma temperatura do banho de 110 C. Evaporar a mistura, retomar com um pouco de ãgua e filtrar por aspiração. Obtêm-se 120 mg de ãcido 3-(6-nitro-2,3 -dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-ptopiônico, com p.f. = 148-156°C e decomposição.
Por processo análogo podem obter-se:
ãcido 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)benzõico, com p.f. ^255°C ãcido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)fenilfosfõnico, com p.f.> 252°C ácido 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)fenilfosfõnico, com p.f.>310°C ãcido (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metanofosfõnico, com p.f. = 180-200°C sob decomposição ãcido 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il) etanofosfônico, com p.f. = 304-308°C sob decomposição ãcido 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzeno(f)-quinoxalina-4-ilmetanofosfõnico
acido 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo (f) -quinoxalina-4-iletano-l-fosfõnico acido 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo(f)-quinoxalina-l-ilmetanofosfõnico acido 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrobenzo(f)-quinoxalina-l-iletano-l-fosfõnico acido (6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalinal-il) -metanofosfõnico, com p.f. =202°C acido 1-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-etanofosfonico, com p.f. = 274°C ácido 1-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahfiroquinoxalina-l-il)etano-l-fosfÕnico, com p.f. = 297-300°C, sob decomposição ãcido 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)propano-l-fosfõnico, com p.f.= 200°C, sob formação de espuma ãcido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)butano-l-fosfõnico, com p.f.= 285-287°C ãcido (6-fluor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfõnico ãcido (6-cloro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfõnico ãcido (6-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfõnico ãcido (6-metil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfõnico ãcido 1-(6-fluor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-l-fosfônico ãcido 1-(6-cloro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-l-fosfõnico ãcido 1-(6-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-l-fosfõnico ãcido 1-(6-metil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-l-fosfõnico ãcido 1-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-1-fenil-metano-l-fosfónico, com p.f. =245°C ãcido 1-(6-trifluormetíl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina -1-il)-1-metil-etano-fosfõnico ãcido 1-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-hexano-l-fosfõnico
ácido l-metil-2-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-etano-l-fosfónico ácido 2- (6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-propano-l-fosfónico acido l-metil-2-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-propano-l-fosfónico ácido 1-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-ciclopropano-l-fosfõnico acido (+)-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-etano-l-fosfónico, 2°546_/ = + 7,4° (c = 0,505; h20) acido (-)-1-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-etano-l-fosfónico, /í720 546_7 = ~ 5,9° (c = 0,510; «2°>
acido P—(metil-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina1-il)-metano-fosfínico, com p.f. = 320-325°C sob decomposição acido P,P-dimetil-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-1-il)-metano-fosfinõxido, com p.f. = 324-330°C sob decomposição acido 6-nitro-7-(imidazol-l-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-metano-fosfõnico acido 6-trifluormetil-7-(imidazol-l-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-metano-fosfõnico
EXEMPLO 5 acido 3- (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-ilmetil)-benzóico
Vazar 211 mg (0.6 mM) de 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro quinoxalina-l-il-metil)-benzoato de metilo em 4 ml de HC1 4N, juntar 4 ml de ãcido trifluor-acêtico e agitar durante 3,5 horas a uma temperatura do banho de 110°C. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, diluir a mistura com agua e filtrar por aspiração. Lavar o resíduo com agua e etanol e secar, Obtêm-se 179 mg de ãcido 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-1-il-metil)-benzóico com p.f.;> 330°C.
Por processo análogo podem preparar-se:
ãcido 3- (,7-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il22
metil)benzóico, com p.f.;> 330°C acido 3/ 4 (3carboxibenzil) 6nitro2,3dioxol,2,3,4tetra hidroquinoxalina-l-il-metil)-benzóico, com p.f.: 298300°C acido 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina71-ilmetil)-benzoico, com p.f.: 329-334 C sob decomposição acido 2- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-'ilmetil)-benzóico, com p.f.: 328-330°C acido 2-/ 4-(2-carboxibenzil)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)-benzóico, com p.f.>300°C acido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-ilmetil)-benzóico, com p.f.>31o C ãcido 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-ilmetil)-benzóico, com p.f.: 320-324°C, sob decomposição ãcido 4-/ 4-(4-carboximetilbenzil)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)-benzóico, com p.f.>310°C ãcido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)benzóico, com p.f.>345°C ãcido 3- (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetraKidroquinoxalina-l-il)benzóico, com p.f.>25o°C
1- (3-carboxi-2-propenil) -6-nitroquinc>xalina-2,3- (1H,4H) -diona, com p.f.: 242-243°C
1,4-bis-(3-carboxi-2-propenil)-6-nitroquinoxalina-2,3-(1H,4H)diona, com p.f.: 241-247°C sob decomposição
1-(3-carboxipropil)-6-nitroquinoxalina-2,3-(1H,4H)-diona, com p.f.: 230-232°C
1-(3-carboxipropil)-7-nitroquinoxalina-2,3-(1H,4H)-diona, com p.f.; 325-327°C sob decomposição ãcido 1-(6-trifluormetil)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-acético, com p.f.: 32o°C
EXEMPLO 6
Ãcido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-ilmetil)-denilfosfónico
Ferver sob refluxo durante 2 horas 582 mg (1,4 mM) de 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metil)-fenilfosfonato de etilo em 6 ml de HC1 concentrado. Depois de arrefe• cer, juntar ãgua e filtrar por aspiração. Secar o resíduo.
Obtêm-se 253 mg de acido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro guinoxalina-l-il-metil)-fenil-fosfonico, com p.f.: 253-265°C sob decomposição.
Por processo análogo podem obter-se:
ácido 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroguinoxalina-l-ilmetil)-fenil-fosfonico, com p.f.> 250°C acido 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)fenil-fosfonico, com p.f.: 394-307°C sob decomposição ácido 3- (β-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina -1-il)-prop-l-ino-l-fosfõnico ácido 3-(6-trifluormetilo2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina -1-il)-prop-l-eno-l-fosfónico.
EXEMPLO 7 (6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-metanofos fonato de monoetilo bem como de dietilo
A 300 mg de ácido (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il) -metano-fosfónico em 5 ml de dimetilformamida absoluta adicionar gota a gota, a -15°C, 0,29 ml (476 mg) de cloreto de tionilo. Depois de completada a adição agitar a mistura durante 20 minutos a +4°C de temperatura do banho. Em seguida juntar ã mistura 0,35 ml (276 mg) de etanol e agitar durante 1,5 horas ã temperatura ambiente.
Depois de evaporar sob pressão reduzida, cromatografar sobre silicagel com. tolueno: ácido acético glacial:ãgua = 10:10:1.
Obtêm-se em primeiro lugar 100 mg de (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidroquinoxa-lina-l-il)-metano-fosfonato de dietilo com p.e 220-260°C, e depois 36 mg de (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxa-lina-l-il)-metano-fosfonato de monoetilo com p.f.: 197°C.
Por processo análogo pode obter-se:
(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-metanofosfono-mono-N,N-dimetilamida, bem como (6-nitro-2,3-dioxo-l,2-
3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-metano-fosfono-bis-N,N-dimetilamida.
EXEMPLO 8
Ãcido 1-(6-amlno-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfónico
Dissolver 300 mg de ãcido l-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il) -metano-fosfónico em 60 mg de metanol e sob atmosfera de azoto, juntar sucessivamente 50 mg de Pd/C (10%), 300 mg de formiato de amónia e 18 ml de ãgua, e aquecer durante 1 hora a 80°C. Depois de arrefecer, filtrar o catalizador, evaporar o filtrado e liofilizar o resíduo. Obtêm-se 200 mg de ãcido 1-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-metano-fosfónico sob a forma de um composto sólido branco.
Por processo análogo pode preparar-se:
ãcido 1-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-fosfónico.'
EXEMPLO 9
Ãcido 1-/ 6-(4-carbetóxi-imidazol-l-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il/-metano-fosfónico
A 200 ml de l,4-bis-dimetilamino-3-carbetóxi-2-azabutadieno-l,4 juntar, sob arrefecimento moderado, 3 ml de ãcido acético glacial e agitar durante lo minutos ã temperatura ambiente. Deois jun tar 180 mg de ãcido 1-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquino xalina-l-il)-metano-fosfónico dissolvidos em 3 ml de ãcido acético glacial e agitar durante a noite à temperatura ambiente. Depois aquecer durante 4 horas a uma temperatura do banho de 100 C. Após evaporação obtêm-se 50 mg de ãcido 1-/ 6-(4-carbetoxi-imidazol-l-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina-l-il/ -metano-fosfónico sob a forma de um óleo.
Por processo análogo pode obter-se: ãcido 1-/ 6-(4-ciano-5-metil-imidazol-l-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidroquinoxalina-l-il/-metano-fosfónico.
EXEMPLO lo
Ãcido 1- (6-ipdo-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il) metano-fosfónico
Vazar gota a gota 180 mg de ãcido 1-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidroquinoxalina-l-il) -metano-fosfonico em 10 ml de acido sulfurico a 25%. Depois de agitar durante 5 minutos forma-se uma suspensão do sal, que ê arrefecida a 0°C. Juntar gota a gota uma solução de 60 mg de nitrito de sõdio em 2 ml de ãgua. Depois de agitar durante 15 minutos a 0°C a mistura de reacção apresenta-se praticamente dissolvida. Juntar gota a gota uma solução de 180 mg de iodeto de potássio em 2 ml de ãgua. Remover o banho de gelo e aquecer durante 2 horas a 100°C. Neutralizar a mistura de reacção arrefecida com solução concentrada de amoníaco, e evaporar ã secura. Ferver o resíduo com etanol e um pouco de ãgua, filtrar e concentrar o filtrado. Apos cromatografia sobre silica gel sinalizado utilizando ãguarmetanol = 4:1 obtêm-se 40 mg de ácido 1-(6-iodo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfonico, com p.f. 295-297°C.
Por processo análogo, ou conhecido da literatura, podem preparar
-se:
ácido 1-(6-iodo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-l-fosfõnico ácido 1-(6-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfonico ácido 1- (6-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-l-fosfõnico ãcido 1-(6-ciano-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)metano-fosfonico.
EXEMPLO 11
Acido 6-iodo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metano-fosfõnico
Dissolver 100 mg de ácido 6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metano-fosfônico em ãcido clorídrico concentrado e evaporar ã secura. Secar bem o hidrocloreto, vazar em 10 ml de dimetil-formamida, e juntar sucessivamente 4 ml de iodeto de metilenõ e 0,6 ml de nitrito de i-amilo. Ao fim de 2 horas a uma temperatura do banho de 80°C verifica-se dissolução completa. Evaporar em destilador de esferas sob pressão reduzida e croma26
tografar o resíduo sobre silicagel sinalizado 60 (reversed phase = fase inversa) utilizando ãgua:metanol = 4:1 como eluente. Obtêm-se 20 mg de ácido 6-iodo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metano-fosfónico, com p.f. 295-297°C.
Por processo análogo podem preparar-se:
ácido 6-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il-metano-fosfónico ácido 1-(6-iodo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)etano-fosfónico ácido 1-(6-bromo-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)- ; etano-fosfónico
EXEMPLO 12
Acertar a pH 0,5 uma solução de 100 mg de ácido 1-(6-amino-2,3dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-l-il)-metano-fosfónico em 20ml de água, com uma solução saturada de carbonato de sódio, e juntar 0,2 ml de acetanidrido. Depois de agitar durante 1 hora, evaporar, dissolver no mínimo de água possível, vazar sobre uma resina de permuta iónica (IR 120, fortemente ácida) e eluir com água, Reunir as fracções respectivas, evaporar e secar. Obtêm-se 110 mg de ácido 1-(6-acetilamino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroqui noxalina-l-il)-metano-fosfonico, com p.f.: 120°C.

Claims (4)

  1. Compostos da formula geral I £1) na qual representa um grupo alquilo com C1-C12 substituído com R , . . . 2 um grupo alcenilo com C2-C12 substituído com R , um grupo alcimlo com C2-C12 substituído com R , um grupo ciclo-al2 quilo com C3-C7 substituído com R , um grupo arilo-(CE^) com C6-C12 no radical arilo, e que pode ser substituído com 2
    R no radical arilo ou alquilo, ou um grupo heteroarilo2 (CH,?) que pode ser substituído com R no radical heteroarilo ou alquilo, representa hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C12 substi-
  2. 2 . . .
    tuido com R , um grupo alcenilo com C2-C12 substituído com
    2 . - 2
    R , um grupo alcmilo com C2-C12 substituído com R , um gru po arilo-(CEL) com C6-C12 no radical arilo, e que pode ser
    4- n 2 substituído com R no radical arilo ou alquilo, ou um grupo
    2 heteroarilo-(CH2que pode ser substituído com R no radical heteroarilo ou alquilo,
    R , R , R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, nitro, NR^R1^, NHCOR13-, SO-R12, cicloalquiloxi com C3-C7, COR , ciano, CF3, alquilo com C1-C6, alcoxi com C1-C4, e imidazol eventualmente substituído com ciano, alquilo com C1-C4 ou -COO-alquilo tendo o radical alquilo C1-C6, ou
    5 g 78
    R° e R° ou R' e Ra podem representar um anel benzénico condensado , em que
    2 32
    R representa -CO-R , ou -PO-XY, estando R presente uma duas vezes e podendo ser igual ou diferente, e n representa 0,1, 2, 3, 4 ou 5, e
    R3 representa hidroxi, alcoxi com C1-C6 ou,
    X e Y podem ser iguais ou diferentes e representam hidroxi, alcoxi com C1-C6, alquilo com C1-C4 ou NR^R11^, e
    9 10 ... . - .
    R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio um grupo alquilo com Cl-CU ou representam em conjunto com o ãtomo de azoto um hetero-ciclo saturado com 5 ou 6 átomos, que podem conter ainda um átomo de oxigénio, enxofre ou azo- to,
    RXX representa um grupo alquilo com C1-C6 ou fenilo,
    R representa hidrogénio, alquilo com C1-C4, Nl·^ , N-(alquilo com 01-04)2, e
    13 - R representa hidroxi, um grupo alcoxi com C1-C6, alquilo com
    9 10
    C1-C6 ou NRaR , bem como os seus isómeros ou os seus sais, em que se R , R°, R , Rz e R representarem hidrogénio, R não pode representar carbamoil-metilo, 1-carboxi-l-fenil-metilo ou um grupo alquilo com C1-C6 de cadeia linear, substituido na posição 1 com -C00H ou -COO-alquilo com C1-C6, e se RX representar um. grupo alquilo com C1-C6 de cadeia linear, substituido na posição 1 com -COOH ou -COO-alquilo com C1-C6,
    6 7 68 κ e/ou R/ ou R° e R° não podem representar flúor, cloro ou broii o . . - .1 mo, e R -R representarem respectivamente hidrogénio, e se R representar -CH -COOH,
    a) R° e R' não podem, representar em simultâneo metilo ou
    6 7 ~ 48
    b) R ou R não podem representar N02 e R -R representar respectivamente hidrogénio,
    - 2â -
  3. 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il-metil)-benzoato de metilo
    1- (3-etoxicarbonil-propil)-6-nitroquinoxalin-2,3-(1H,4H)-diona éster dietílico do ácido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro quinoxalin-l-il-metil)-fenil-fosfónico
    2- /~4-(2-etoxicarbonilbenzil.)-6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahi droquinoxalin-l-ilmetil7-benzoato de etilo
  4. 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalin-l-il)-benzoato de etilo ácido 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il)propiónico ácido (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l~il)-metil-fosfónico ácido 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-ilmetil)-fenil-fosfónico acido (6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin1-il)-metano-fosfonico ácido 1-(g-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin1-il)-etano-fosfonico ácido (+) l-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il)-etano-fosfonico ácido (-) 1-(g-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il)-etano-fosfonico ácido l-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il)etano-l-fosfonico ácido 4(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il)butano-l-fosfonico ácido l-(6-trifluormetil-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin -1-il)-1-feniletano-l-fosfonico ácido P-(metil-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalinl-il)-metano-fosfínico (P,P-dimetil)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-lil)-1-metano-fosfinoxido ácido 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4--tetrahidroquinoxalin-l-il) fenil-fosfonico ácido (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il)metano-fosfonico ácido 1—(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-l-il)metano-fosfonico ácido l-/-6-(carbetóxiimidazol-l-il)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-1-il7-metano-fo s forixo.
    - 3a -
    Composições farmacêuticas contendo como ingre diente activo um composto de acordo com as reivindicações 1 e
    2.
    - 4a -
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas para.tratamento de doenças do sistema nervoso central • caracterizado por se utilizar como ingrediente activo um compos- * to da formula geral I de acordo com as reivindicações 1 e 2.
    < ‘1 »
    Processo para a preparação de compostos da formula geral I, caracterizado por se ciclizar um composto da formula geral II na qul R^, R^ , R^ , R? e R& têm as definições anteriores, com de rivados reactivos do acido oxalico e eventualmente com R -X, na qual X representa halogênio, tosilato, mesilato ou triflato, e R tem as definições indicadas para R a excepçao do atomo de hidrogénio, ou
    b) se fazer reagir um composto da fórmula geral III na qual R^, com R^-X, de modo a obter compostos da fórmula geral I, e se o grupo amino, ou se substituir o grupo amino por um grupo halo desejado se saponificar o grupo éster ou se esterificar o grupo acido ou se transformar em grupo amida, ou se reduzir o grupo nitro de modo a obter o grupo amino, ou se alquilar ou acilar : > e génio ou ciano, ou se fazer reagir o grupo amino com um 2-azabutadieno da formula geral IV (IV) na qual U e V representam grupos de eliminação, e R represen- · . · 12 ta hidrogénio, ciano ou -COO-alquilo com C1-C6s e R representa hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C6, de modo a obter um derivado do imidazol, e se separarem os isomeros ou se formarem os sais desejados.
    A requerente reivindica, a - prioridade dos pediI dos alemaes apresentados em 26 de Outubro de 1991 e 17 de Julho de 1992 , sobre csnúmeros de série P 4-1 35 871.6 e P 42 24 200.2.
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