RU2117663C1 - Производные хиноксалина, способ их получения и средство с квисквалат-антагонистическим действием на их основе - Google Patents

Производные хиноксалина, способ их получения и средство с квисквалат-антагонистическим действием на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2117663C1
RU2117663C1 RU93044489A RU93044489A RU2117663C1 RU 2117663 C1 RU2117663 C1 RU 2117663C1 RU 93044489 A RU93044489 A RU 93044489A RU 93044489 A RU93044489 A RU 93044489A RU 2117663 C1 RU2117663 C1 RU 2117663C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
dioxo
nitro
tetrahydro
alkyl
Prior art date
Application number
RU93044489A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93044489A (ru
Inventor
Хут Андреас
Шмихен Ральф
Беетц Ильзе
Шуманн Ингрид
Турски Лехослав
Андреас Лешманн Петер
Норман Штефенс Давид
Зайдельманн Дитер
Крюгер Мартин
Ратц Дитер
Хельшер Петер
Original Assignee
Шеринг Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4135871A external-priority patent/DE4135871A1/de
Application filed by Шеринг Аг filed Critical Шеринг Аг
Publication of RU93044489A publication Critical patent/RU93044489A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2117663C1 publication Critical patent/RU2117663C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы. Продукты: производные хиноксалина ф-лы (I), где R1 - замещенный остатком R2: C1 - C12 - алкил, С2-C12 - алкенил или алкинил, C3 - C7 - циклоалкил или (CH2)n-фенил, R2 - COR3 или РОХУ, причем R2 встречается от одного до двух раз, R4 - H или R1, R5 - R8 - одинаковые или разные: водород, галоген, нитро, группа NR9R10, NHCOR11, циано, CF3 C1-C6 - алкил, C1 - C4-алкокси- или имидазол, n = 0 - 5, R3 - гидроксил, C1 - C6-алкоксил или NR9R10, x и y - гидроксил, C1 - C6 - алкоксил, C1 - C4 - алкил или NR9R10 R9 и R10 - H, C1 - C4 - алкил, R11 - C1 - C6 - алкил. Реагент I: соединение формулы (II), где R1, R5, R6, R7 и R8 имеют значения, указанные для соединений формулы (I), которое подвергают циклизации с реакционноспособным производным щавелевой кислоты, и в случае необходимости образующееся соединение обрабатывают соединением R4' - X, где X - галоген, тозилат, мезилат и трифталат; R4' имеет значения R4 за исключением водорода. Соединения формулы I не токсичны и отличаются улучшенной квисклат - антагонистической активностью. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к производным хиноксалина, а точнее к производным хиноксалиндион-карбоновой и фосфоновой кислоты, их получению и применению в качестве лекарственных средств.
Известно, что производные хиноксалина обладают сродством к квисвалат-рецепторам и на основании сродства пригодны в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы.
В настоящее время найдено, что предлагаемые согласно изобретению соединения по сравнению с известными из европейского патента А-315 959 и ВОИС 91/138 78 хиноксалинами отличаются хорошей способностью связывания с квисквалат-рецепторами.
Предлагаемые согласно изобретению соединения представляют собой производные хиноксалина формулы 1.
Figure 00000014

где
R1 обозначает замещенный остатком R2 - C1 - C12 - алкил; замещенный остатком R2 - C2 - C12 - алкенил; замещенный остатком R2 C2 - C12 - алкинил; замещенный остатком R2 C3 - C7 - циклоалкил; -/CH2/n - /C6 - C12/ - арил, который в арильном или в алкильном остатке замещен с помощью остатка R2, или -/CH2/n - гетероарил, который в гетероарильном или алкильном остатке замещен с помощью остатка R2;
R4 обозначает водород; замещенный остатком R2 C1 - C12 - алкил; замещенный остатком R2 C2 - C12 - алкенил; замещенный остатком R2 C2 - C12 -алкинил; /CH2/n - /C6 - C12/ - арил, который в арильном или алкильном остатке замещен с помощью остатка R2; или -/CH2/n - гетероарил, который в гетероарильном или алкильном остатке замещен с помощью остатка R2;
R5, R6, R7 и R8 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, галоген, нитро, NR9 R10, NHCOR11, SO2R12, C3 - C7 - циклоалкилокси, COR13, циано, CF3, C1 - C6 - алкил, C1 - C4 - алкоксил или в случае необходимости замещенный циано-группой, C1 - C4 - алкилом или СОО - C1-C6 - алкилом имидазол, или
R5 и R6 или R7 и R8 представляют собой наконденсированное бензольное кольцо, причем
R2 обозначает -CO-R3 или -PO-XY и R2 встречается один раз до двух и является одинаковым или различным и "n" = 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и
R3 обозначает гидроксил, C1 - C6 - алкоксил или NR9 R10;
X и Y являются одинаковыми или разными и обозначают гидроксил, C1 - C6 -алкоксил, C1 - C4 - алкил или NR9 R10, и
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, C1 - C4 - алкил или вместе с атомом азота образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать другой атом кислорода, серы или азота;
R11 обозначает C1 - C6 - алкил или фенил;
R12 обозначает водород, C1 - C4 - алкил, NH2, N(C1-C4 - алкил)2 и
R13 обозначает гидроксил, C1 - C6 - алкоксил, C1 -C6 - алкил или NR9 R10,
а также их изомеры или соли, причем в случае, если R4, R5, R6, R7 и R8 обозначают водород, то R1 не может представлять собой карбамоилметил, 1-карбокси-1-фенилметил или линейный C1 - C6 - алкил, который в 1-положении замещен с помощью -COOH или -COO-(C1 - C6) - алкила, и
в случае, если R1 обозначает линейный C1 - C6 - алкил, который в 1-положении замещен с помощью -COOH или -COO-(C1 - C6/ - алкила, то R6 и/или R7, соответственно, R6 и R8 не могут обозначать фтор, хлор или бром, а R4 oC R8, смотря по обстоятельствам, не могут обозначать водород, и
в случае, если R1 обозначает -CH2 - COOH, то
а/ R6 и R7 не могут обозначать одновременно метил или
б/ R6 и R7 не могут обозначать группу NO2 и R4 oC R8, смотря по обстоятельствам, не могут обозначать водород.
Соединения общей формулы 1 включают также возможные таутомерные формы и охватывают E- или Z-изомеры, если имеется хиральный центр, рацематы или энантиомеры.
Заместители находятся предпочтительно в 6- и/или 7-положении.
Заместитель R2, встречающийся одно- oC двукратно, одинаковый или разный находится в любом положении в алкильном, алкенильном, алкинильном, циклоалкильном, гетероарильном или арильном остатке.
Под алкилом, смотря по обстоятельствам, нужно понимать линейный или разветвленный алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, причем C1-C6 - алкильные остатки предпочтительны.
Алкенил включает, в частности, C2 - C6 - алкенильные остатки, которые могут быть линейными или разветвленными, как, например, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-метил-2-пропенил, 1-пропенил, 1-бутенил, винил.
В качестве алкинильных остатков пригодны, в частности, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил с 2-4 C-атомами.
Под C3-C7 - циклоалкилом, смотря по обстоятельствам, понимают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, в особенности C3-C5 - циклоалкил.
В качестве арильных остатков следует назвать, например, фенил, нафтил, бифенилил и инденил, в частности /CH2/n - фенил с "n"=0,1 или 2.
В качестве гетероарильного остатка пригодны 5- или 6-членные гетероароматические соединения с 1-3-мя атомами азота, как, например, пиразол, имидазол, пиразин, пиридин, пиримидин, пиридазин, триазин.
Под галогеном нужно понимать фтор, хлор, бром и иод.
Если R9 и R10 вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, то под ним понимают, например, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин или пиперазин.
Если R1 обозначает C1-C12 - алкил и R2 обозначает COR3, то R5 oC R8, в частности, представляют собой заместители, как NO2, NR9 R10, NHCOR11, SO2R12, C3 - C7 - циклоалкилокси, COR13, циано, CF3, C1-C4 - алкоксил, в случае необходимости замещенный имидазол или наконденсированное бензольное кольцо. Соединения формулы 1 с R2 = - PO-XY отличаются очень хорошей растворимостью в воде.
Под физиологически совместимыми солями нужно понимать соль органических и неорганических оснований, как, например, хорошо растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также N-метил-глюкамина, диметил-глюкамина, этил-глюкамина, лизина, 1,6-гександиамина, этаноламина, глюкозамина, саркозина, серинола, трис-окси-метил-аминометана, аминопропандиола, Sovak - основания, 1-амино-2,3,4-бутантриола.
Соединения формулы 1, а также их физиологически совместимые соли, на основании их сродства к квисквалат-рецепторам, применимы в качестве лекарственного средства. На основании своего профиля действия предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются гиперактивностью возбуждающих /раздражающих/ аминокислот, как глутамат или аспартат. Так как новые соединения действуют как антагонисты возбуждающих аминокислот и обладают высоким специфическим сродством к AMPA-рецепторам тем, что они вытесняют радиоактивно маркированные специфические агонисты /RS/ - - амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионата /AMPA/ из AMPA-рецепторов, они в особенности пригодны для лечения таких заболеваний, на которые можно оказывать влияние через рецепторы возбуждающих аминокислот, в особенности AMPA-рецептор, как, например, болезнь Паркинсона, болезнь Alzheimer, болезнь Huntington, эпилепсия, гипогликемия, психозы, ригидность мышц, рвота, состояния боли, аноксия и дефициты после ишемии.
Новые соединения не токсичны и отличаются от уровня техники тем, что они не являются антагонистами глицина, как раскрыто в WO 9113878 на странице 3 для заявленных там соединений. По сравнению с описанными в EPA-0315959 соединениями соединения согласно изобретению отличаются улучшенной эффективностью. Улучшенная квисквалат-антагонистическая активность по сравнению с уровнем техники следует из следующих данных:
Соединение - Эффективность связывания AMPA 1C50, мкмоль
A - 2,22
B - 1,79
C - 64,82
D - 7,31
E - 2,6
F - 1,6
A=1-(трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидроквиноксалин-1-ил)- уксусная кислота
B= 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)- пропан 1-фосфоновая кислота
C= 1-(1-карбокси)бутил)квиноксалин-2,3(1H,4H)-дион (пример 8, патент США 5 166 155)
D = 1-(1-карбокси)гексил-6-бромоквиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион (пример 15, патент США 5 166 155)
E = 1-карбоксиметил-6-нитроквиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион (пример 7, патент США 5 166 155)
F = 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидроквиноксалин-1-ил)- пропионовая кислота
патент США 5 166 155 идентичен Европатенту EPA-0315959.
Изобретение охватывает также комбинацию предлагаемых в изобретении соединений с допаминагонистами, как лизурид, тергурид, бромкриптин, производные амантадина, мемантин и его производные и описанные в европейском патенте A-351 352 соединения, а также комбинацию с L-DOPA, соответственно, L-DOPA и бензеразидом. В комбинации снижается используемая доза обычного лекарственного средства и его действие повышается синергически.
Сродство предлагаемых согласно изобретению соединений к центральным AMPA-рецепторам испытывали ин витро классических исследованиях связывания. Они связываются с высоким сродством с маркированными с помощью 3H-AMPA местами связывания.
Для испытания качества действия и эффективности ин виво соединения испытывались после внутривенного введения мышам. После предобработки с помощью предлагаемых в изобретении соединений антагонизируются в зависимости от дозы высвобожденные за счет интрацереброжелудочковой инъекции AMPA спазмы.
Для парентерального применения пригодны в особенности растворы для инъекций или суспензии, в особенности водные растворы активных соединений в полиоксиэтоксилированном касторовом масле.
В качестве основных систем могут также применяться поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли галловых кислот или животные или растительные фосфолипиды, однако, также их смеси, а также липосомы или их составные части.
Для орального применения в особенности пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородной основой или связующими, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение также можно осуществлять в жидкой форме, как, например, в виде сока, к которому в случае необходимости добавляется подслащивающее вещество.
Доза биологически активных веществ может изменяться в зависимости от пути введения, возраста и веса пациента, рода и тяжести излечиваемого заболевания и подобных факторов. Суточная доза составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг, причем дозу можно давать в виде сразу вводимой одноразовой дозы или в виде разделенных на две или более суточных доз.
Получение предлагаемых согласно изобретению соединений осуществляют известными способами. Например, соединения формулы I получают тем, что
а/ соединение формулы II:
Figure 00000015

где
R1, R5, R6, R7 и R8 имеют вышеуказанное значение, циклизуют с реакционноспособными производными щавелевой кислоты и в случае необходимости вводят во взаимодействие с R4' -X, где X обозначает галоген, тозилат, мезилат или трифлат и R4' имеет значение R4 за исключением водорода, или
б/ соединение формулы III:
Figure 00000016

где
R4, R5, R6, R7 и R8 имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с R1 - X с получением соединений формулы I и в желательном случае сложноэфирную группу омыляют или кислотную группу этерифицируют до сложноэфирной или амидируют или восстанавливают нитро-группу до амино-группы или амино-группу алкилируют или ацилируют или амино-группу обменивают на галоген или циано-группу или амино-группу вводят во взаимодействие с 2-азабутадиеном формулы IV:
Figure 00000017

где
U и V -представляют собой летучие группы и R11 обозначает водород, циано или COO-/C1-C6/-алкил и R12 обозначает водород или C1 - C6 - алкил,
с получением имидазольного производного, или изомеры разделяют, или получают соли.
Циклизацию соединений формулы II с реакционноспособным производным щавелевой кислоты осуществляют в одну стадию или также в две стадии. Как предпочтительный нужно рассматривать двухстадийный способ, при котором диамин вводят во взаимодействие с производным щавелевой кислоты, как неполный сложный эфир - хлорангидрид щавелевой кислоты, в полярных растворителях, как диметилформамид или циклические или ациклические простые эфиры или галогенированные углеводороды, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метиленхлорид, в присутствии основания, как органические амины, например триэтиламин, пиридин, основание Хенига или диэтиламинопиридин. Последующую циклизацию можно осуществлять в основной или также кислой среде, предпочтительно, однако, в кислой среде, причем к растворителю можно добавлять спирт.
Введение заместителей R1 и R4 осуществляют обычными способами алкилирования тем, что хиноксалиндион вводят во взаимодействие с R1 - X или R4 - X, где X = тозилат, мезилат или в особенности трифлат или галоген, в присутствии оснований, при комнатной или повышенной температуре, в апротонных растворителях. Можно также получать анион, прежде чем добавлять R1 - X или R4' - X. В качестве оснований пригодны, например, соединения щелочных металлов, как карбонат калия; гидроксид натрия; алкоголяты щелочных металлов, и в особенности гидриды металлов, как гидрид натрия. Соединения щелочных металлов также можно вводить во взаимодействие в условиях фазового переноса. Если получают смеси соединений с заместителем R1, соответственно, R4, то их обычным образом разделяют.
Пригодными для взаимодействия растворителями являются апротонные полярные растворители, как диметилформамид, N-метилпирролидон, однако, также циклические простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран. Если при варианте способа б/ осуществляют взаимодействие с 2-мя молями R1 - X при прочих аналогичных реакционных условиях, то одновременно вводят заместители R1 и R4.
В случае необходимости последующее омыление сложноэфирной группы можно осуществлять в основной или предпочтительно в кислой среде, тем, что гидролизуют при повышенной температуре вплоть до температуры кипения реакционной смеси в присутствии кислот, как более высококонцентрированная кислота или спирты. Сложные эфиры фосфоновой кислоты предпочтительно гидролизуются путем нагревания в высококонцентрированных водных кислотах, как, например, концентрированная соляная кислота, или путем обработки триметилсилилбромидом и последующей обработки с помощью воды.
Этерификация карбоновой кислоты или фосфоновой кислоты осуществляется известным образом с помощью соответствующего спирта в кислоте или в присутствии активированного производного кислоты. В качестве активированных производных кислот принимают во внимание, например, хлорангидрид, имидазолид или ангидрид кислоты. В случае фосфоновых кислот возможно взаимодействие со сложными орто-эфирами соответствующего спирта. Также взаимодействие с продуктом присоединения дициклогексилкарбодиимида и соответствующего спирта приводит к сложному эфиру. Сложные метиловые эфиры могут получаться путем реакции с диазометаном.
Амидирование осуществляют при использовании свободных кислот или их реакционноспособных производных, как, например, хлорангидриды, смешанные ангидриды, имидазолиды или азиды, путем введения их во взаимодействие с соответствующими аминами при комнатной температуре.
Восстановление нитро-группы до амино-группы осуществляют каталитически в полярных растворителях при комнатной или повышенной температуре под давлением водорода. В качестве катализаторов пригодны металлы, как никель Ренея, или катализаторы на основе благородных металлов, как палладий или платина, в случае необходимости, на носителях. Вместо водорода можно также известным образом использовать формиат аммония. Также могут применяться восстановители, как хлорид олова-II или хлорид титана-III, как и комплексные гидриды металлов, в известных случаях в присутствии солей тяжелых металлов. Может оказаться предпочтительным введение перед восстановлением сложноэфирной группы.
Если желательно алкилирование амино-группы, то можно алкилировать обычными способами, например, с помощью алкилгалогенидов. Также возможно восстановительное аминирование с помощью альдегида и восстановителей, как цианоборгидрид натрия. Ацилирование осуществляют известными способами. Например, превращение осуществляют в водной среде в присутствии основания, вводя во взаимодействие с соответствующими ангидридами или галоидангидридами кислот.
Введение циано-группы можно осуществлять с помощью реакции Зандмейера; например, промежуточно образовавшиеся из амино-соединений с нитритами соли диазония можно вводить во взаимодействие с цианидами в присутствии цианида меди-1 или с K2Ni /CN/4.
Введение галогенов - хлора, брома или иода - через амино-группу можно осуществлять в водной или неводной среде; например, согласно Зандмейеру, в водной среде тем, что промежуточно образовавшиеся с нитритами соли диазония вводят во взаимодействие с хлоридом меди-I или бромидом меди-I в присутствии соответствующей кислоты - соляной или бромоводородной кислоты-, или с иодидом калия. При осуществлении реакции в неводной среде гидрохлорид известным образом вводят во взаимодействие с изоамилнитриnом и, например, метилениодидом или бромоформом в апротонных растворителях, как диметилформамид. Введение фтора осуществляют, например, путем реакции Balz-Schiemann с диазонийтетрафторборатом.
Взаимодействие амино-группы с 2-азабутадиенами формулы IV с получением имидазольных производных осуществляется в присутствии кислот при температурах 0 - 150oC. Удаляемые группы U и V могут быть одинаковыми или разными; в особенности пригодны C1 - C3 - диалкиламины, как диметил-, диэтил- и дипропиламин, и циклические амины, как пирролидин.
Взаимодействие осуществляется, например, так, что амино-производное и азадиен в органической кислоте, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота или трифторуксусная кислота, сначала перемешивают при комнатной температуре и затем нагревают вплоть до температуры кипения реакционной смеси /примерно до 120oC/.
Кислота может служить одновременно в качестве реактива и также в качестве растворителя. Однако также можно добавлять растворитель, как, например, спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, как этилацетат, углеводороды, как толуол, или галогенуглеводороды, как четыреххлористый углерод.
Количество кислоты может изменяться в широких пределах, однако кислота применяется в избытке. Предпочтительно выбирают 3-10-кратный избыток кислоты, в расчете на амин и азадиен.
Смеси изомеров можно разделять обычными методами, как, например, кристаллизация, хроматография или переведение в диастереомеры, как, например, солеобразование, в энантиомеры, соответственно, E/Z - изомеры.
Получение солей осуществляют обычным образом тем, что раствор соединения формулы I смешивают с эквивалентным количеством или избытком соединения щелочного или щелочноземельного металла, которое в случае необходимости используется в виде раствора, и осадок отделяют или обычным образом раствор обрабатывают.
Поскольку получение исходных соединений не описывается, то они известны или их можно получать аналогично известным соединениям или здесь описанным способам.
Например, соединения формулы II можно получать тем, что 2,4-динитроариламины получают по методу Зангера, благодаря тому, что O-галоген-нитро-ароматические соединения, предпочтительно, o-фтор-нитро-ароматические соединения, как, например, динитрофторбензол, в водной среде вводят во взаимодействие с производными аминокислот в присутствии основания, как карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, при температурах от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником и затем восстанавливают. Эту реакцию также можно переносить на другие замещенные 2-нитрогалоген-соединения. Также по реакции Ullmann из динитрохлорбензола с ароматическим амином можно получать диариламино-соединения. Для этой реакции применяют высококипящие растворители, как диметилформамид или коллидин, и твердый карбонат калия и порошок меди в качестве основания. Также можно получать соответствующие o-нитроанилины путем алкилирования или с помощью замещенных альдегидов путем восстановительного алкилирования. Последующее восстановление 0-нитро-группы протекает, при наличии нескольких нитро-групп, селективно благодаря сульфиду натрия в присутствии аммиака, а также хлорида аммония, в полярных растворителях, при комнатной температуре или при повышенной температуре. В некоторых случаях предпочтительно осуществлять взаимодействие со сложными эфирами и в последней стадии их гидролизовать.
Разделение энантиомеров можно осуществлять на последней стадии или в промежуточных стадиях благодаря оптически активным вспомогательным основаниям, как, например, бруцин или 1-фенилэтиламин, или, однако, также путем хроматографии через оптически активные носители. Энантиомеры, однако, также можно получать синтетически путем взаимодействия соответствующих оптически активных аминокислот с соответствующими фторнитроароматическими соединениями по способу Зангера и путем дальнейшей обработки аминонитроароматических соединений, как описано выше.
Нижеследующие примеры должны пояснять предлагаемый в изобретении способ.
Пример 1. Метиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты и метиловый эфир 3-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты
1,03 г /5 ммоль/ 6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в токе азота и в присутствие влажности вносят в 50 мл диметилформамида, при комнатной температуре. К смеси добавляют 330 мг /11 ммоль/ гидрата натрия /80%-ного/ тремя порциями. Затем перемешивают 1 час при комнатной температуре. К смеси прикапывают 1,26 г /5,5 ммоль/ метилового эфира 3-бромметилбензойной кислоты в 5 мл диметилформамида и дополнительно перемешивают 3,5 часа. После концентрирования остаток распределяют в смеси: подкисленная уксусной кислотой вода/этилацетат. Органическую фазу отделяют, сушат, отфильтровывают и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси дихлорметан/этанол = 95: 5. Получают, наряду с 211 мг метилового эфира 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/- бензойной кислоты, который очищают еще далее, 222 мг метилового эфира 3-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/- бензойной кислоты с т. пл. 265-267oC.
Аналогичным образом получают:
метиловый эфир 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1- -ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. 308-314oC;
метиловый эфир 4-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. > 300oC;
этиловый эфир 2-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. 279oC/ 283-284oC;
этиловый эфир 2-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-бензойной кислоты /без дальнейшей очистки обрабатывается далее/;
1-/3-метоксикарбонил-2-пропенил/-6-нитрохиноксалин-2,3- /1Н, 4Н/-дион с т.пл. 256-265oC при разложении;
1-/3-этоксикарбонилпропил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т.пл. 215-217oC;
1-/3-этоксикарбонилпропил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т.пл. 215-217oC;
диэтиловый эфир 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-фенилфосфоновой кислоты с т.пл. 114oC/ 129-131oC;
диэтиловый эфир 4-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил-метил/-фенилфосфоновой кислоты /без очистки обрабатывается далее/;
диэтиловый эфир 3-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-проп-1-ен-1-фосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 3-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-проп-1-ил-1-фосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/-пропан-1-фосфоновой кислоты;
трет.-бутиловый эфир 1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-метанкарбоновой кислоты.
Пример 2. При введении удвоенного количества метил-3-бромметилбензоата и в остальном при таком же проведении реакции, как в примере 1, кроме того, можно выделить 503 мг 3-/4-/3-метоксикарбонилбензил/-6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты с т.пл. 238-240oC.
Аналогичным образом получают:
метиловый эфир 4-/4-/4-метоксикарбонилбензил/-6-нитро-2,3- диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты с т. пл. 225-227oC;
этиловый эфир 2-/4-/2-этоксикарбонилбензил/-6-нитро-2,3- диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты с т. пл. 230-234oC;
1,4-бис-/3-метоксикарбонил-2-пропенил/-6-нитрохиноксалин-2,3- /1Н,4Н/-дион с т.пл. 181-183oC.
Пример 3.
A/Этиловый эфир 4-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты
1,01 г /5 ммоль/ 1-Хлор-2,4-динитробензола, 1,01 г /6 ммоль/ этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 13 мг /0,2 ммоль/ порошка меди и 961 мг /7 ммоль/ карбоната калия /в виде порошка/ в 5 мл абсолютного диметилформамида перемешивают в течение 25 минут при температуре бани 180oC в атмосфере аргона и в отсутствии влажности.
После концентрирования вносят в воду, подщелачивают аммиаком, встряхивают с этилацетатом, а также органическую фазу сушат, отфильтровывают и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси циклогексан/этилацетат = 8:2. Получают 768 мг этилового эфира 4-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты с т.пл. 99-102oC.
Аналогичным образом получают:
этиловый эфир 3-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты с т.пл. 108-110oC;
этиловый эфир 3-/2,4-динитрофенил/-аминофенилфосфоновой кислоты, который без дальнейшей очистки обрабатывают далее;
этиловый эфир 2-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты, который без дальнейшей очистки обрабатывают далее.
Б/Этиловый эфир 4-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты
566 мг /1,7 ммоль/ Этилового эфира 4-/2,4-динитрофениламино/- бензойной кислоты, 761 мг /12,2 ммоль/ хлорида аммония, 0,68 мл концентрированного аммиака, 15 мл этанола и 6 мл дистиллированной воды объединяют вместе при внутренней температуре 78oC /температура бани 90oC/. Тремя порциями добавляют 1,27 г /5,68 ммоль/ сульфида натрия /35%-ного/ и дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Смесь отсасывают при комнатной температуре и сначала промывают водой и затем эфиром. Получают 535 мг этилового эфира 4-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты в виде сырого продукта /обрабатывают далее без дальнейшей очистки/.
Аналогичным образом получают:
этиловый эфир 3-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты с т.пл. 145-150oC;
этиловый эфир 3-/2-амино-4-нитрофениламино/-фенилфосфоновой кислоты с т. пл. 160-163oC.
В/. Этиловый эфир 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/-бензойной кислоты
582 мг /2,3 ммоль/ Этилового эфира 4-/2-амино-4-нитрофениламино/- бензойной кислоты смешивают с 488 мг /4,8 ммоль/ триэтиламина в 27 мл безводного тетрагидрофурана при температуре бани +4oC в атмосфере аргона и в отсутствие влажности. К смеси прикапывают раствор из 659 мг /4,8 ммоль/ этилового эфира - хлорангидрида щавелевой кислоты и 8 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляют 0,2 мл триэтиламина и 0,1 мл этилового эфира-хлорангидрида щавелевой кислоты и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток распределяют в смеси вода/этилацетат. Органическую фазу выпаривают. Остаток в 25 мл 1н. соляной кислоты и 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Осадившийся продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 220 мг этилового эфира 4-/6-нитро-2,3-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/-бензойной кислоты/ /без очистки обрабатывают далее/.
Аналогичным образом получают:
этиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/бензойной кислоты с т.пл. 258-263oC;
этиловый эфир 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин -1-ил/фенилфосфоновой кислоты.
Пример 4.
А/. 2-/2,4-динитрофенил/-аминобензойная кислота
1,37 г /10 ммоль/ 2-Аминобензойной кислоты вместе с 2 г /18,7 ммоль/ карбоната натрия в 40 мл воды при температуре бани 40oC и при интенсивном перемешивании смешивают с 1,86 г /10 ммоль/ 2,4-динитрофторбензола и перемешивают 2 часа. Смесь разбавляют примерно 400 мл воды и осаждают с помощью 4н. HCl. Продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,8 г 2-/2,4-динитрофенил/-аминобензойной кислоты с т.пл. 266-270oC.
Аналогичным образом получают:
3-/2,4-динитрофениламино/-пропионовую кислоту с т.пл. 134-137oC;
4-/2,4-динитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту с т.пл. 271-272oC при разложении;
2-/2,4-динитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту, которую без очистки обрабатывают далее;
/2,4-динитрофениламино/-метанфосфоновую кислоту с т.пл. 225-227oC;
2-/2,4-динитрофениламино/-этанфосфоновую кислоту, которую без очистки обрабатывают далее;
3-/2,4-динитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту;
/2-нитро-1-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту;
/1-нитро-2-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-1-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/1-нитро-2-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2,4-динитрофениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
3-/2,4-динитрофениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту;
4-/2,4-динитрофениламино/-бутан-1-фосфоновую кислоту;
/2-нитро-4-фторфениламино/-метанфосфоновую кислоту;
/2-нитро-4-хлорфениламино/-метан-фосфоновую кислоту;
/2-нитро-4-бромфениламино/-метан-фосфоновую кислоту;
/2-нитро-4-метилфениламино/-метан-фосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-4-фторфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-4-хлорфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-4-бромфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-4-метилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-фенил-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-метил-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-гексан-1-фосфоновую кислоту;
1-метил-2-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
2-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту;
1-метил-2-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-циклопропан-1-фосфоновую кислоту;
/+/-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
/-/-1-/2-нитро-4-трифторметил-фениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
P,P-диметил-/2,4-динитрофениламино/-метан-фосфиноксид;
P-метил-/2,4-динитрофениламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/5-/имидазол-1-ил/-2,4-динитрофениламино/-метилфосфоновую кислоту;
1-/5-/имидазол-1-ил/-2-нитро-4-трифторметил-фениламино/- метилфосфоновую кислоту;
Б/. 1-/5-/Имидазол-1-ил/-2,4-динитрофениламино/-этан-1- фосфоновая кислота
600 мг 5-Фтор-2,2-динитрофторбензола вносят в 30 мл воды и 10 мл этанола при 40oC и по каплям смешивают с раствором из 376 мг рацемической аминоэтилфосфоновой кислоты в 10 мл воды и 600 мг карбоната натрия. Перемешивают 1,5 часа при той же температуре. После отгонки этанола экстрагируют уксусной кислотой. Водную фазу смешивают с 200 мг имидазола и нагревают при 110oC в течение 2 часов. После этого еще раз добавляют 200 мг имидазола и нагревают при 110oC в течение 2 часов. Подкисляют 4н. соляной кислотой, отфильтровывают от нерастворившейся части и фильтрат промывают этилацетатом. Водную фазу концентрируют и кипятят с этанолом. Этанольный экстракт концентрируют и хроматографируют через силикагель с помощью смеси метанол/бутанол/вода/аммиак = 75: 25:17:3. Получают 300 мг 5-/имидазол-1-ил/-2,4-динитрофенил-/1-аминоэтил-фосфоновой кислоты/.
В/. 2-/2-Амино-4-нитрофениламино/-бензойная кислота
1,80 г /6 ммоль/ 2-/2,4-Динитрофениламино/-бензойной кислоты, 2,66 г /42,6 ммоль/ хлорида аммония, 2,4 мл концентрированного аммиака, 52 мл этанола и 21 мл дистиллированной воды смешивают вместе при внутренней температуре 78oC /температура бани 90oC/. Тремя порциями к смеси добавляют 4,44 г /20 ммоль/ сульфида натрия /35%-ного/ и дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Смесь отсасывают при комнатной температуре и промывают последовательно водой и эфиром. Фильтрат концентрируют вплоть до водной фазы и встряхивают с этилацетатом. Органическую фазу высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Водную фазу подкисляют 1н. соляной кислотой и отсасывают. Получают 1,1 г 2-/2-амино-4-нитрофениламино/-бензойной кислоты /обрабатывают без очистки/.
Аналогичным образом получают и обрабатывают далее без очистки:
3-/2-амино-4-нитрофениламино/-пропионовую кислоту;
4-/2-амино-4-нитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту;
2-/2-амино-4-нитрофениламино/-фенилфосфоновую кислоту;
/2-амино-4-нитрофениламино/-метилфосфоновую кислоту;
/2-амино-4-нитрофениламино/-этилфосфоновую кислоту;
1-/2-амино-4-нитрофениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
3-/2-амино-4-нитрофениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту;
4-/2-амино-4-нитрофениламино/-бутан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-циклопропан-1-фосфоновую кислоту;
P,P-диметил-/2-амино-4-нитрофениламино/-метанфосфоноксид;
P-метил-/2-амино-4-нитрофениламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/5-/имидазол-1-ил-2-амино-4-нитрофениламино/-метилфосфоновую кислоту.
Г/. /2-Амино-4-трифторметил-фениламино/-метанфосфоновая кислота
894 г /2-Нитро-4-трифторметилфениламино/-метанфосфоновой кислоты в 180 мл этанола смешивают с 3 г никеля Ренея и гидрируют 3 часа при комнатной температуре под нормальным давлением водорода. Реакционную смесь отсасывают от катализатора и фильтрат концентрируют. Остаток без дальнейшей очистки используют в стадии Д/.
В принципе аналогичным образом получают:
1-/2-амино-1-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-амино-2-нафтиламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-амино-1-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/2-амино-2-нафтиламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-метан-1-фосфоновую кислоту;
/2-амино-4-метилфениламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/2-амино-4-метилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-фенил-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-метил-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-гексан-1-фосфоновую кислоту;
1-метил-2-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
2-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту;
1-метил-2-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-пропан-1-фосфоновую кислоту;
/+/-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
/-/-1-/2-амино-4-трифторметилфениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
/4-хлор-2-аминофениламино/-метанфосфоновую кислоту;
1-/4-хлор-2-аминофениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту;
/4-фтор-2-аминофениламино/-метанфосфоновую кислоту;
/5-/имидазол-1-ил/-4-трифторметил-2-амино-фениламино/- метилфосфоновую кислоту;
1-/4-фтор-2-аминофениламино/-этан-1-фосфоновую кислоту.
Д/. 3-/6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/- пропионовая кислота
211 мг /0,9 ммоль/ 3-/2-Амино-4-нитрофениламино/-пропионовой кислоты смешивают с 200 мг /2 ммоль/ триэтиламина в 20 мл безводного тетрагидрофурана при температуре бани +4oC в атмосфере аргона и в отсутствие влажности. К смеси прикапывают раствор из 270 мг /2 ммоль/ этилового эфира-хлорангидрида щавелевой кислоты и 5 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Дополнительно добавляют 0,05 мл триэтиламина и 0,05 мл этилового эфира-хлорангидрида щавелевой кислоты и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток распределяют в смеси вода/этилацетат. Органическую фазу концентрируют. Остаток обрабатывают 15 мл этанола и 15 мл 1н. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов при температуре бани 110oC. Смесь концентрируют, обрабатывают небольшим количеством воды и отсасывают. Получают 120 мг 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/-пропионовой кислоты с т.пл. 140-156oC при разложении.
Аналогичным образом получают:
2-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/- бензойную кислоту с т.пл. > 255oC;
4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/-фенилфосфоновую кислоту с т.пл. > 252oC;
2-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/- фенилфосфоновую кислоту с т.пл. > 310oC;
/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту с т.пл. 180-200oC при разложении;
2-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/- этанфосфоновую кислоту с т.пл. 304-308oC при разложении;
/2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо/./-хиноксалин-4-ил/- метанфосфоновую кислоту;
/2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо/. /хиноксалин-4-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту;
/2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-бензо/. /хиноксалин-1-ил/- метан-фосфоновую кислоту;
/2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-бензо/. /хиноксалин-1-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту;
/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту с т.пл. 202oC;
1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- этанфосфоновую кислоту с т.пл. 274oC;
1-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту с т.пл. 297-300oC при разложении;
3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-пропан -1-фосфоновую кислоту с т.пл. 200oC при вспенивании;
4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-бутан -1-фосфоновую кислоту с т.пл. 285-287oC;
/6-фтор-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту;
/6-хлор-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту;
/6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту;
/6-метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту;
1-/6-фтор-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту с т.пл. 259oC;
1-/6-хлор-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту;
1-/6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту;
1-/6-метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту;
1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/ -1-фенил-метан-1-фосфоновую кислоту с т.пл. 245oC;
1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/ -1-метил-этан-фосфоновую кислоту;
1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- гексан-1-фосфоновую кислоту;
1-метил-2-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин -1-ил/-этан-1-фосфоновую кислоту;
2-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/ -пропан-1-фосфоновую кислоту;
1-метил-2-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин- 1-ил/-пропан-1-фосфоновую кислоту;
1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/ -циклопропан-1-фосфоновую кислоту;
/+/-1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин -1-ил/-этан-1-фосфоновую кислоту; [α 20 546 ] = +7,4o / c = 0,505; вода/;
/-/-1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин -1-ил/-этан-1-фосфоновую кислоту; [α 20 546 ] = -5,9o / c = 0,510, вода/;
P-метил-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метан-фосфоновую кислоту с т.пл. 320-325oC при разложении;
/P, P-диметил-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин -1-ил/-метанфосфиноксид, т.пл. 325-330oC при разложении;
/6-нитро-7-/имидазол-1-ил/-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро- хиноксалин-1-ил/-метилфосфоновую кислоту;
/6-трифторметил-7-/имидазол-1-ил/-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро- хиноксалин-1-ил/-метилфосфоновую кислоту.
Пример 5.
3-/6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- бензойная кислота
211 мг /0,6 ммоль/ Метилового эфира 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойной кислоты смешивают с 4 мл 4н. соляной кислоты, 4 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 3,5 часа при температуре бани 110oC. Реакционную смесь после охлаждения до комнатной температуры разбавляют водой и отсасывают. Остаток на фильтрате промывают водой и этанолом и высушивают. Получают 179 мг 3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- бензойной кислоты с т.пл. > 330oC.
Аналогичным образом получают:
3-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- бензойную кислоту с т.пл. > 330oC;
3-/4-/3-карбоксибензил/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро- хиноксалин-1-ил/-метил/-бензойную кислоту с т.пл. 298-300oC;
2-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- бензойную кислоту с т.пл. 329-334oC при разложении;
2-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/- бензойную кислоту с т.пл. 328-330oC;
2-/4-/2-карбокси бензил/-6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/-бензойную кислоту с т.пл. > 300oC;
4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил/- бензойную кислоту с т.пл. > 310oC;
4-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- бензойную кислоту с т.пл. 320-324oC при разложении;
4-/4-/4-карбоксиметилбензил/-6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/-бензойную кислоту с т.пл. > 310oC;
4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- бензойную кислоту с т.пл. > 345oC;
3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- бензойную кислоту с т.пл. > 250oC;
1-/3-карбокси-2-пропенил/-6-нитро-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т.пл. 242-243oC;
1,4-бис-/3-карбокси-2-пропенил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т. пл. 241-247oC при разложении;
1-/3-карбоксипропил/-6-нитро-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т.пл. 230-232oC;
1-/3-карбоксипропил/7-нитро-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион с т.пл. 325-327oC при разложении;
1-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- уксусную кислоту с т.пл. 320oC.
Пример 6.
4-/6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- фенилфосфоновая кислота
582 мг /1,4 ммоль/ Этилового эфира 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидро-хиноксилин-1-ил-метил/-фенилфосфоновой кислоты в 6 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь смешивают с водой и отсасывают. Фильтровальный осадок высушивают. Получают 253 мг 4-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- фенилфосфоновой кислоты с т.пл. 253-265oC при разложении.
Аналогичным образом получают:
4-/7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил/- фенилфосфоновую кислоту с т.пл. > 250oC;
3-/6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- фенилфосфоновую кислоту с т.пл. 304-307oC при разложении;
3-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- проп-1-ин-1-фосфоновую кислоту;
3-/6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- проп-1-ен-1-фосфоновую кислоту.
Пример 7.
Моноэтиловый, а также диэтиловый эфир /6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-метанфосфоновой кислоты
К 300 мг /6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновой кислоты в 5 мл абсолютного диметилформамида при -15oC прикапывают 0,29 мл /476 мг/ тионилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре бани +4oC. Затем к реакционной смеси добавляют 0,35 мл /276 мг/ этанола и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме хроматографируют остаток через силикагель с помощью смеси толуол/ледяная уксусная кислота/вода = 10:10:1.
Сначала получают 100 мг диэтилового эфира /6-нитро-2,3-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-метанфосфоновой кислоты с т.пл. 220-260oC и затем получают 36 мг моноэтилового эфира /6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-метанфосфоновой кислоты с т.пл. 197oC.
Аналогичным образом получают:
моно-N-, N-диметил-амид, а также бис-N, N-диметиламид /6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-метанфосфоновой кислоты.
Пример 8.
1-/6-Амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновая кислота
300 мг 1-/6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновой кислоты растворяют в 60 мг метанола и в атмосфере азота последовательно смешивают с 50 мг Pd /C/ 10%, 300 мг формиата аммония и 18 мл воды и нагревают при 80oC в течение 1 часа. После охлаждения отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают и остаток подвергают сушке вымораживанием. Получают 200 мг 1-/6-амино- 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-/метанфосфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Аналогичным образом получают:
1-/6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил/- этанфосфоновую кислоту.
Пример 9.
1-/6-/4-Карбэтокси-имидазол-1-ил/-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахиноксалин -1-ил/-метанфосфоновой кислоты
200 мг 1,4-бис-диметиламино-3-карбэтокси-2-азабутадиена-1,4 смешивают с 3 мл ледяной уксусной кислоты при мягком охлаждении и перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. После этого 100 мг 1-/6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин -1-ил/-метанфосфоновой кислоты, растворенные в 3 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют к реакционной смеси и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем нагревают 4 часа при температуре бани 110oC. После концентрирования получают 50 мг 1-/6-/4- карбэтоски-имидазол-1-ил/-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахиноксалин-1-ил/- метанфосфоновой кислоты в виде масла.
Аналогичным образом получают:
1-/6-/4-циано-5-метил-имидазол-1-ил/-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-метанфосфоновую кислоту.
Пример 10.
1-/6-Иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновая кислота
180 мг 1-/6-Амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновой кислоты прикапывают к 10 мл 25%-ной серной кислоты. После перемешивания в течение 5 минут образуется суспензия соли, которую охлаждают до 0oC. К ней прикапывают раствор 60 мг нитрита натрия в 2 мл воды. После перемешивания в течение 15 минут при 0oC реакционная смесь почти растворяется. К ней прикапывают раствор 180 мг иодида калия в 2 мл воды. Ледяную баню удаляют и нагревают 2 часа при 100oC. Охлажденную реакционную смесь нейтрализуют с помощью концентрированного раствора аммиака и выпаривают досуха. Остаток кипятят с этанолом и небольшим количеством воды, отфильтровывают и фильтрат концентрируют. После хроматографии через силанизированный силикагель с помощью смеси вода/метанол = 4: 1 получают 40 мг 1-/6-иод-2,3-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/метанфосфоновой кислоты с т. пл. 295-297oC.
Аналогичным, соответственно, известным из литературы образом получают:
1-/6-иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-этан-1-фосфоновую кислоту;
1-/6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту;
1-/6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-этан -1-фосфоновую кислоту;
1-/6-циано-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- метанфосфоновую кислоту.
Пример 11.
6-Иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метанфосфоновая кислота
100 мг 6-Амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил- метанфосфоновой кислоты растворяют в концентрированной соляной кислоте и концентрируют досуха. Гидрохлорид хорошо высушивают, вносят в 10 мл диметилформамида и смешивают последовательно с 4 мл метилениодида и 0,6 мл изоамилнитрита. После нагревания в течение 2 часов при температуре бани 80oC все растворяется. Концентрируют в трубке с шаровым расширением в вакууме и остаток хроматографируют через силанизированный силикагель 60 /обращенная фаза/ с помощью смеси вода/метанол = 4:1 в качестве растворителя. Получают 20 мг 6-иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метанфосфоновой кислоты с т. пл. 295-297oC.
Аналогичным образом получают:
6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метанфосфоновую кислоту;
1-/6-иод-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- этанфосфоновую кислоту;
1-/6-бром-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/- этанфосфоновую кислоту.
Пример 12. 100 мг 1-/6-Амино-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил/-метанфосфоновой кислоты в 20 мл воды с помощью насыщенного раствора карбоната натрия доводят до pH-значения 9,5 и смешивают с 0,2 мл ацетангидрида. После перемешивания в течение часа концентрируют, растворяют в по возможности незначительном количестве воды, переносят на ионообменник /1R 120, сильно кислый/ и элюируют водой: соответствующие фракции объединяют, концентрируют и высушивают. Получают 110 мг 1-/6-ацетиламино-2,3- диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил/-метанфосфоновой кислоты с т.пл. 120oC.

Claims (5)

1. Производные хиноксалина общей формулы I
Figure 00000018

где R1 - замещенные остатком R2 С1 - С12-алкил, С2 - С12-алкенил, С2 - С12-алкинил, С3 - С7-циклоалкил или (СН2)n-фенил, который в фенильном или алкильном остатке замещен остатком R2;
R4 - водород или R1;
R5 - R8, одинаковые или разные - водород, галоген, нитро, группа NR9R10, NHCOR11, циано, CF3, С1 - С6-алкил, С1 - С4-алкокси- или имидазол, в случае необходимости замещенный цианогруппой, С1 - С4-алкилом или СООС1 - С6-алкилом, или R5 и R6 или R7 и R8 - приконденсированное бензольное кольцо;
R2 - COR3 или POXY, причем R2 встречается от одного до двух раз и является одинаковым или разным;
n - 0 - 5, целое число;
R3 - гидроксил, С1 - С6-алкоксил или NR9R10;
X и Y, одинаковые или разные, - гидроксил, С1 - С6-алкоксил, С1 - С4-алкил или NR9R10,
R9 и R10, одинаковые или разные, - водород, С1 - С4-алкил,
R11 - С1 - С6-алкил,
их изомеры или соли,
причем в случае, когда R4 - R8 - водород, то R1 не может обозначать карбамоилметил, 1-карбокси-1-фенилметил или линейный С1 - С6-алкил, который замещен в первом положении -СООН или -СООС1 - С6-алкилом, и в случае, если R1 - линейный С1 - С6-алкил, который в первом положении замещен -СООН или СООС1 - С6-алкилом, R6 и/или R7, R6 и R8 не могут обозначать фтор, хлор или бром, а R4 - R8, смотря по обстоятельствам, не могут обозначать водород, и в случае, если R1 - -СН2-СООН, то а) R6 и R7 одновременно не могут обозначать метил или б) R6 или R7 не могут обозначать NO2 и R4 - R8, смотря по обстоятельствам, не могут быть водородом.
2. Производные по п.1, представляющие собой метиловый эфир 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-бензойной кислоты, 1-(3-этоксикарбонил-пропил)6-нитро-хиноксалин-2,3-(1Н, 4Н)-дион, диэтиловый эфир 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил-метил)-фенилфосфоновой кислоты, этиловый эфир 2-[4-(2-этоксикарбонилбензил)-6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил]-бензойной кислоты, этиловый эфир 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-бензойной кислоты; 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-пропиновую кислоту, (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метилфосфоновую кислоту, 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-метил)-фенилфосфоновую кислоту, (6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро- хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту, 1-(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этанфосфосфоновую кислоту, (+)-1-(6-трифторметил-2,3-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этанфосфоновую кислоту, (-)-1-(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этанфосфоновую кислоту, 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-этан-1-фосфоновую кислоту, 4-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил-)-бутан-1-фосфоновую кислоту, 1-(6-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро- хиноксалин-1-ил)-1-фенилэтан-1-фосфоновую кислоту, Р-метил-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метан-фосфоновую кислоту, (Р,Р-диметил)-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту, 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-фенилфосфоновую кислоту, (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту, 1-(6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-мет- анфосфоновую кислоту, 1-(6-карбэтокси-имидазол-1-ил)-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту, 1-(8-трифторметил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидро-хиноксалин-1-ил)уксусную кислоту, 3-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)-пропан-1-фосфоновую кислоту.
3. Производные по п.1 в качестве антагонистов квисквалатных рецепторов.
4. Средство, проявляющее антагонистическую активность в отношении квисквалатных рецепторов, содержащее активное вещество и обычные добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит производные хиноксалина формулы I по п.1 в количестве 0,5 - 1000,0 мг.
5. Способ получения производных хиноксалина общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Figure 00000019

где R1, R5 - R8 имеют указанные в п.1 значения;
подвергают циклизации с реакционноспособным производным щавелевой кислоты и в случае необходимости образующееся соединение обрабатывают R4′-X, где Х - галоген, тозилат, мезилат или трифталат, R4' имеет значения R4, за исключением водорода, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в изомер или соль.
RU93044489A 1991-10-26 1992-10-25 Производные хиноксалина, способ их получения и средство с квисквалат-антагонистическим действием на их основе RU2117663C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4135871A DE4135871A1 (de) 1991-10-26 1991-10-26 Chinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DEP4135871.6 1991-10-26
DE4224200 1992-07-17
DEP4224200.2 1992-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93044489A RU93044489A (ru) 1996-07-20
RU2117663C1 true RU2117663C1 (ru) 1998-08-20

Family

ID=25908683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93044489A RU2117663C1 (ru) 1991-10-26 1992-10-25 Производные хиноксалина, способ их получения и средство с квисквалат-антагонистическим действием на их основе

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0565683A1 (ru)
JP (1) JP3258008B2 (ru)
KR (1) KR100262371B1 (ru)
CN (1) CN1038840C (ru)
AU (1) AU664212B2 (ru)
CA (1) CA2099270A1 (ru)
CZ (1) CZ286351B6 (ru)
FI (1) FI932959A0 (ru)
HU (1) HUT64756A (ru)
IL (1) IL103538A (ru)
NO (1) NO304693B1 (ru)
NZ (1) NZ244896A (ru)
PL (1) PL171125B1 (ru)
PT (1) PT101004B (ru)
RU (1) RU2117663C1 (ru)
SK (1) SK281518B6 (ru)
WO (1) WO1993008173A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
DE4314592A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-03 Schering Ag Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4428152A1 (de) * 1994-06-22 1996-01-04 Basf Ag Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6096743A (en) * 1994-09-27 2000-08-01 Yamanouchi Pharmaceuticals Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivative
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6110911A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Warner-Lambert Company Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
DE19521058A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
DE19624808A1 (de) 1996-06-21 1998-01-02 Basf Ag Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
FR2769309B1 (fr) 1997-10-08 2001-06-15 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un derive d'aminoacide en tant que base d'oxydation et nouveaux derives d'aminoacides
GB0311406D0 (en) * 2003-05-17 2003-06-25 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0118982A1 (en) * 1983-02-01 1984-09-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic phosphorous quinoxalinone and their production and use
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
NO932344D0 (no) 1993-06-25
FI932959A (fi) 1993-06-24
NZ244896A (en) 1995-07-26
NO932344L (no) 1993-06-25
HU9301877D0 (en) 1993-09-28
PT101004A (pt) 1994-01-31
IL103538A (en) 2001-07-24
PT101004B (pt) 1999-10-29
IL103538A0 (en) 1993-03-15
PL171125B1 (pl) 1997-03-28
JP3258008B2 (ja) 2002-02-18
FI932959A0 (fi) 1993-06-24
KR100262371B1 (ko) 2000-08-01
CZ286351B6 (cs) 2000-03-15
KR930703271A (ko) 1993-11-29
AU2889492A (en) 1993-05-21
WO1993008173A1 (de) 1993-04-29
CN1038840C (zh) 1998-06-24
NO304693B1 (no) 1999-02-01
CZ138793A3 (en) 1994-01-19
JPH06503583A (ja) 1994-04-21
AU664212B2 (en) 1995-11-09
SK281518B6 (sk) 2001-04-09
EP0565683A1 (de) 1993-10-20
CA2099270A1 (en) 1993-04-27
HUT64756A (en) 1994-02-28
CN1072929A (zh) 1993-06-09
PL299929A1 (en) 1994-04-05
SK72793A3 (en) 1993-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2117663C1 (ru) Производные хиноксалина, способ их получения и средство с квисквалат-антагонистическим действием на их основе
US5750525A (en) Quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
EP0315959B1 (en) Quinoxaline compounds and their preparation and use
EP0377112B1 (en) Quinoxaline compounds and their preparation and use
US6143733A (en) Quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
JPH0532391B2 (ru)
US6288065B1 (en) Quinoxaline-carboxylic acid derivatives
US6136805A (en) Quinoxaline dione derivatives, their production and their use in medicaments
US5710138A (en) Benzo f!quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
EP0783504A1 (en) [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
CA2238023A1 (en) New quinoxalindione derivatives, their preparation and use in medicaments
JP2001253892A (ja) ６−スルファモイル−３−キノリルホスホン酸化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物