DE19728326A1 - Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

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DE19728326A1
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Description

Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwen­ dung in Arzneimitteln.
Aus zahlreichen Publikationen wie beispielsweise aus WO94/25469 ist es bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen. Ferner ist von 1-Car­ bonsäurechinoxalinderivaten bekannt, daß sie sehr schwer löslich sind und auf Grund ihres schlechten Löseverhaltens nicht als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Es stellte sich daher die Aufgabe, neue Verbindungen zu synthetisieren, die sowohl sehr gut löslich sind und auf den AMPA-Rezeptor spezifisch antagonistisch einwirken, wodurch sie als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, die durch die Hyperaktivität der excitatorischen Aminosäuren vermittelt werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur hervorragende Affinität zu dem AMPA-Rezeptor aufweisen sondern sich gleichzeitig durch eine sehr gute Löslichkeit im Wasser auszeichnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
worin
R1 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, NO2, Halogen, Cyano oder gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl bedeuten,
R7 -(CH2)p-NR8R9
R2 Wasserstoff oder -(CH2)q-R3
R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR10R11,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
p 0, 1, 2, 3 oder 4,
Z COR16,
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin oder Hexahydroazepin bedeuten, die substituiert sein können mit C1-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest,
R16 OH, C1-6-Alkoxy oder NR12R13
R10 und R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann
sowie deren Isomeren oder Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Die Substituenten R5, R6 und R7 können in beliebiger Position stehen, bevorzugt in 6- und 7-Stellung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei C1-4-Alkylreste bevorzugt werden.
Ist der Alkylrest halogeniert, so kann dieser ein- bis mehrfach bzw. perhalogeniert vorliegen und bedeutet insbesondere CF3.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Bilden R10 und R11, R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Die Heterocyclen können wie auch der Heterocyclus NR8R9 1-3-fach substituiert sein mit C1-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannte N-Methyl­ piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin oder Phenylpiperazin.
Als bevorzugt sind Verbindungen zu betrachten, worin R5 CF3 und R7 Morpholin,Thiomorpholin bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit Z=COOH.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie die Salze mit N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HCl, H2SO4, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäß können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV- Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat- Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6°°-18°° Uhr Hell/Dunkelrhythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8°° und 13°° Uhr vorgenommen.
AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec. beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 sec. andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampf­ schwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD50) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD50- und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze funktionelle Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA-Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden.
Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktionellen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Durch übliche pharmakologische Teste können die Indikationen gezeigt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R2, R5, R6, R7, n und m die obige Bedeutung haben und Z' die Bedeutung von Z oder -C∼N hat, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert oder
  • b) eine Verbindung der Formel III
    worin R2, R5, R6, R7, n und m die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls anschließend die Carboxylgruppe verestert oder amidiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Verbindungen der Formel II und III erhält man beispielsweise, indem man in einer Verbindung der Formel IV
worin R1' R1 oder (CH2)n-CR2H-(CH2)m-C∼N bedeutet und R5', R6' und R7' eine Fluchtgruppe oder R5, R6 oder R7 bedeuten, eine Fluchtgruppe substituiert und die Nitrogruppe reduziert und analog zu der Verfahrensvariante a) mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäurederivaten wie z. B. Imidazoliden in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid oder auch in Wasser nach Schotten Baumann in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin oder auch Soda oder Natronlauge umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Lösungsvermittler wie Alkohol oder Acetonitril zugesetzt werden kann.
Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.
Als Fluchtgruppen der Verbindungen der Formel III sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O-Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet.
Die nucleophile Substitution mit Aminen wird bei möglichst niedriger Temperatur vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Ein Überschuß an Amin ist nicht von Nachteil. Das Amin kann auch als Lösungsmittel benutzt werden. Als Lösungsmittel geeignet sind Ether wie Tetrahydrofuran oder Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid.
Die Substitution durch Alkenylverbindungen erfolgt unter Katalyse von Übergangsmetallkomplexen wie Pd(0), z. B. Palladiumtetrakistriphenylphosphin oder Pd(2+), wie z. B. Palladium-bis-Tri-o-tolylphosphin-dichlorid oder Nickel(0) nach literaturbekannten Methoden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z. B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.
Als Nucleophile sind beispielsweise die entsprechenden Boronsäuren oder -borane oder Zinnorganische Verbindungen, Zinkorganische Verbindungen, Grignard-Verbindungen oder auch die Alkenyle als solche geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, in Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder in Ethern wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Diethylether vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -acetate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, DBU, Hünigbase gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser geeignet.
Die sich gegebenenfalls anschließende oxydative Spaltung der Alkenylverbindungen zum Aldehyd kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen. Bevorzugt ist die Ozonisierung in Lösungsmitteln wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen oder aber Mischungen davon bei Temperaturen von -78°C bis Raumtemperatur. Das sich bildende Ozonid wird reduktiv durch Abfang mit Thioharnstoff, Trialkylphosphiten oder vorzugsweise mit Triarylphosphinen zum Aldehyd gespalten.
Der Aldehyd kann kettenverlängert werden, indem man z. B. durch Petersonolefinierung, oder durch Wittig- oder Wittig-Horner-Reaktion zunächst einen entsprechenden Enoläther herstellt. Dazu wird der Aldehyd mit dem vorher erzeugten Anion z. B. eines entsprechend substituierten Phosphoniumsalzes oder Phosphonsäureesters in Lösungsmitteln wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethoxyethan umgesetzt. Als Basen sind z. B. Alkalihydride, Alkaliamide, Alkalialkoholate wie beispielsweise Kaliumtertiärbutylat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydroxide gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie z. B. Kronenäthern oder auch organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicycloundecan gegebenenfalls in Gegenwart von Salzen wie Lithiumbromid geeignet. Der entsprechende Enoläther kann anschließend durch Säure gespalten werden.
Die Aldehyde können nach literaturbekannten Verfahren zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie z. B. Natriumboranat in Lösungsmitteln wie Alkohol durchgeführt.
Die Hydroxygruppe kann nach literaturbekannten Methoden nach verschiedenen Verfahren in Fluchtgruppen wie Chlorid, Bromid, Jodid, Triflat, Mesylat oder Tosylat überführt werden. Vorzugsweise wird mit Tosylchlorid in Gegenwart von Basen wie z. B. Triethylamin, Etyldiisopropylamin oder Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern in das Chlorid oder auch Tosylat überführt.
Die nucleophile Substitution erfolgt durch Nucleophile wie Amine in Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen oder ohne Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe einer Base wie Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -carbonat oder auch organischen Basen wie z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder Dimethylaminopyridin.
Die Reduktion der Nitrogruppe erfolgt in üblicher Weise katalytisch oder durch Reduktion mit Eisenpulver in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder auch mit Natriumsulfid und Ammoniumhydroxid in Alkohol. Die Reduktion der Alkenylgruppe erfolgt in üblicher Weise katalytisch und läuft dann üblicherweise mit der Reduktion der Nitrogruppe zusammen ab.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe oder die Verseifung einer Nitrilgruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur. Die Amidierung kann auch direkt vom Ester durch Umsetzung mit einem Amin in Gegenwart von Trimethylaluminium erfolgen.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO94/25469, PCT/DE96/0227 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgt nach literaturbekannten Verfahren.
Beispiel 1
A.) 2,3 g 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-nitrobenzol werden in 10 ml Toluol gelöst, mit 0,84 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit einem Zweiphasengemisch von 0,95 g Aminoacetonitril in 5 ml Toluol versetzt. Es wird dann 3,75 h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Abkühlen wird mit 50 ml Wasser versetzt, und dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2,6 g 2-Cyanomethylamino-4-fluor-5-trifluormethyl-nitrobenzol.
In analoger Weise wird hergestellt:
2-(2-Cyanoethylamino)-4-fluor-5-trifluormethyl-nitrobenzol.
B.) 3,5 g 2-Cyanomethylamino-4-fluor-5-trifluormethylbenzol werden in 15 ml Morpholin 6,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser versetzt und abgesaugt. Man erhält 3,97 g 2-Cyanomethylamino-4- morpholino-5-trifluormethyl-nitrobenzol.
In analoger Weise wird hergestellt:
2-Cyanomethylamino-4-(thiomorpholin-1-yl)-5-trifluormethyl-nitrobenzol
2-Cyanomethylamino-4-(2,6-dimethylmorpholin-1-yl)-5-trifluormethyl-nitrobenzol
2-(2-Cyanoethylamino)-4-morpholino-5-trifluormethyl-nitrobenzol.
C.) 2,95 g Ammoniumchlorid werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 1,88 g Eisenpulver versetzt. Zu diesem Ansatz wird eine Aufschlämmung von 3,7 g 2- Cyanomethylamino-4-morpholino-5-trifluormethyl-nitrobenzol in 120 ml Methanol getropft. Während der Zutropfzeit wird der Ansatz auf 80°C Badtemperatur gebracht und nach beendetem Zutropfen 1,5 h auf diese Temperatur erwärmt. Nach Absaugen über Kieselgur und Nachwaschen mit heißem Methanol wird das Filtrat bis zum Wasser eingeengt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Man erhält 3,09 g 3-Amino-4-cyanomethylamino-6-morpholino­ trifluormethylbenzol.
In analoger Weise wird hergestellt:
3-Amino-4-cyanomethylamino-6-(thiomorpholin-1-yl)-trifluormethylbenzol
3-Amino-4-cyanomethylamino-6-(2,6-dimethylmorpholin-1-yl)- trifluormethylbenzol
3-Amino-4-(2-cyanoethylamino)-6-(morpholin-1-yl)-trifluormethylbenzol.
D.) 3,09 g 3-Amino-4-cyanomethylamino-6-morpholino-trifluormethylbenzol werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,35 g Triethylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung von 3,16 g Oxalsäureesterchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird vom Triethylaminhydrochlorid abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol aufgenommen, mit 100 ml 1N-Salzsäure versetzt und für 2 h auf 110°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann das Ethanol abgezogen, und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Etanol=10: als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,67 g 1-Cyanomethyl-6- trifluoromethyl-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin vom Schmelzpunkt 279°C.
In analoger Weise wird hergestellt:
1-Cyanomethyl-6-trifluoromethyl-7-(thiomorpholin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxo-chinoxalin
1-Cyanomethyl-6-trifluoromethyl-7-(2,6-dimethylmorpholin-1-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin
1-Cyanoeth-2-yl-(6-trifluoromethyl)-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo­ chinoxalin.
E.) 300 mg 1-Cyanomethyl-6-trifluoromethyl-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxochinoxalin werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure 3 h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen wird in Wasser kristallin gerührt und abgesaugt. Man erhält 300 mg 1-(6-Trifluoromethyl-7-[morpholin-1-yl]-1,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)essigsäure vom Schmelzpunkt <300°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
1-(6-Trifluoromethyl-7-[thiomorpholin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalin-1-yl)essigsäure
1-(6-Trifluoromethyl-7-[2,6-dimethylmorpholin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalin-1-yl)essigsäure
2-(6-Trifluormethyl-7-[morpholin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1- yl)propionsäure.

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, NO2, Halogen, Cyano oder gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl bedeuten,
R7 -(CH2)p-NR8R9
R2 Wasserstoff oder -(CH2)q-R3
R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR10R11,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
p 0, 1, 2, 3 oder 4,
Z COR16,
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin oder Hexahydroazepin bedeuten, die substituiert sein können mit C1-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest,
R16 OH, C1-6-Alkoxy oder NR12R13
R10 und R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Al­ kyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann
sowie deren Isomeren oder Salze.
2. 1-(6-Trifluoromethyl-7-[morpholin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalin-1-yl)essigsäure
1-(6-Trifluoromethyl-7-[thiomorpholin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalin-1-yl)essigsäure
1-(6-Trifluoromethyl-7-[2,6-dimethylmorpholin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalin-1-yl)essigsäure
2-(6-Trifluormethyl-7-[morpholin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1- yl)propionsäure.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R2, R5, R6, R7, n und m die obige Bedeutung haben und Z' die Bedeutung von Z oder -C∼N hat, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert oder
  • b) eine Verbindung der Formel III
    worin R2, R5, R6, R7, n und m die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls anschließend die Carboxylgruppe verestert oder amidiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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