WO1996012724A1 - Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents

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WO1996012724A1
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nitrogen atom
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Andreas Huth
Martin Krüger
Eckhard Ottow
Dieter Seidelmann
Graham Hugh Jones
Herbert Schneider
Lechoslaw Turski
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • n, m and q each 0, 1, 2 or 3
  • R 12 , R 13 and R 18 are hydrogen or C 1 -4 -alkyl
  • R 14 is H or optionally substituted 1-3 times by halogen C 1 -6 alkyl
  • the Aryirest R 5 , R 6 , R 7 or R 8 has 6-12 carbon atoms such as naphthyl, biphenyl or especially phenyl and can be substituted one or more times.
  • Hetaryl is to be understood as meaning optionally substituted 5- or 6-membered heteroaromatics with 1-3 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, which can contain a fused-on benzene ring, such as thiophene, furan, oxazole, thiazole or pyridine, pyrimidine, pyrazine, Pyridazine, triazine, quinoline, isoquinoline.
  • the compounds can be used for the treatment of neurological and psychiatric disorders which are triggered by overstimulation of the AMPA receptor.
  • Neurological diseases that can be treated functionally and preventively include, for example, neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar degeneration.
  • the compounds can be used to prevent post-ischemic cell death, cell death after brain trauma, in the event of a stroke. Hypoxia, anoxia and Hypogiycaemia and for the treatment of senile dementia, AIDS dementia, neurological symptoms associated with HIV infections. Multi-infarct dementia as well as epilepsy and muscle spasticity can be used.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic,
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets. Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxyated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets are particularly suitable for oral use.
  • Dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are suitable. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily Dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered or divided into 2 or more daily doses.
  • the compound of the invention is prepared by methods known per se.
  • compounds of formula I can be obtained by using a compound of formula II
  • R 1 to R 8 have the meaning given above, cyclized with oxalic acid or reactive oxalic acid derivatives and, if desired, then saponifying the ester group or esterifying or amidating the acid group or introducing a tetrazole group or separating the isomers or forming the salts.
  • R 1 has the above meaning and R 5 ' , R 6' , R 7 ' and R 8' are a leaving group or R 5 , R 6 , R 7 or R 8 , a leaving group is replaced by aryl or hetaryl and then the Nitro group reduced to the amino group in the usual way.
  • the cyclization to compounds of formula I is carried out in a known manner with oxalic acid in a single stage in an acidic medium or with a reactive oxalic acid derivative in one or two stages.
  • the two-stage process should preferably be considered, in which the diamine with an oxalic acid derivative such as oxal ester half-chloride or reactive oxalic acid imidazolide derivatives in polar solvents such as cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride or in water according to Schotten Baumann in the presence of a base such as organic Amines, for example triethylamine, pyridine, Hünig base or dimethylaminopyridine or also soda or sodium hydroxide solution.
  • the subsequent cyclization can be carried out in a basic or acidic manner, but preferably in an acidic environment, and solubilizers such as alcohol or
  • Suitable bases for the two-stage process are also alkali metal hydrides such as NaH, which are used in inert solvents such as hydrocarbons or ethers.
  • Halogens such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or O-mesylate, O-tosylate are escape groups in the preparation of compounds of the formula II.
  • the nucleophilic substitution for the introduction of the aryl or hetaryl residues is carried out under the catalysis of transition metal complexes such as Pd (O), e.g. Palladium tetrakistriphenylphosphine or Pd (2+) e.g.
  • Palladium-bis-tri-o-tolylphosphine dichloride or nickel (O) may be carried out according to methods known from the literature in the presence of a base and is activated by an activating electron-withdrawing group such as e.g. Nitro, cyano, trifluoromethyl preferably favored in the o-position.
  • an activating electron-withdrawing group such as e.g. Nitro, cyano, trifluoromethyl preferably favored in the o-position.
  • Suitable nucleophiles are, for example, aryl or hetarylboronic acids or boranes or organotin compounds, organozinc compounds or also Grignard compounds.
  • the reaction can be carried out in polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, in hydrocarbons such as toluene or in ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane or diethyl ether.
  • Suitable bases are inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates or organic bases such as cyclic, alicyclic and aromatic amines, such as pyridine, triethylamine, DBU, Hunig base.
  • the optionally subsequent saponification of an ester group can be carried out in a basic or, preferably, acidic manner by hydrolysing at elevated temperature to the boiling point of the reaction mixture in the presence of acids such as highly concentrated aqueous hydrochloric acid, if appropriate in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • acids such as highly concentrated aqueous hydrochloric acid, if appropriate in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • Phosphonic acid esters are preferred by heating in highly concentrated aqueous Acids such as concentrated hydrochloric acid, optionally with the addition of an alcohol or by treatment with trimethylsilyl halide in inert solvents such as acetonitrile and subsequent treatment with water.
  • esterification of the carboxylic acid or phosphonic acid takes place in a manner known per se with the corresponding alcohol with acid catalysis or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • the esterification can be achieved by reaction with orthoesters, if appropriate with the addition of catalysts such as p-toluenesulfonic acid.

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Abstract

Es werden Chinoxalindionderivate (I), sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln beschrieben.

Description

Neue Chinoxalindionderivate, deren Hersteilung
und Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Die erfind ungs gemäßen Verbindungen haben die Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C1 -6-Alkyl, CF3, Nitro,
Halogen, Cyano, SOpR1 1, SO2NR12R13, SO3H, SO3C1-6-Alkyl, OR14, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl bedeuten,
wobei
R2 Wasserstoff oder -(CH2)q-R3,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR15R16,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO2R17, CO2R18, Cyano oder Tetrazol,
R11 H, C1 -6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R12, R13 und R18 Wasserstoff oder C1 -4-Alkyl,
R 14 H oder gegebenenfalls 1-3 fach mit Halogen substituiertes C1 -6-Alkyl,
R17 Hydroxy, C1 -6-Alkoxy oder NR19R20,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1 -6-Alkoxy, C1 -4-Alkyl oder NR21R22 bedeuten, R15 und R 16, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. C1 -4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1 -4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze, wobei mindestens einer der Substituenten R5, R6, R7 oder R8 Aryl oder Hetaryl bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Lsobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei C1 -4-Alkylreste bevorzugt werden.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Der Aryirest R5, R6, R7 oder R8 hat 6-12 Kohlenstoffatome wie Naphthyl, Biphenyl oder insbesondere Phenyl und kann ein- oder mehrfach substituiert sein. Unter Hetaryl sind gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroaromaten mit 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen zu verstehen, die einen ankondensierten Benzolring enthalten können wie beispielsweise Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol oder Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin, Chinolin, Isochinolin.
Als Substituenten können 1- oder mehrfach jeweils Halogen, C1 -4-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, C1-4-Alkyl, NR23R24 oder SR25 auftreten, wobei die Bedeutung von NR23R24 dem Rest NR15R16 und die Bedeutung von R25 dem Rest R14 entspricht. Der Heteroaromat kann in beliebiger Position an das Chinoxalin geknüpft sein, jedoch nicht über ein N-Atom. Bilden R15 und R16, R21 und R22, R19 und R20 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin. Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint.
Bilden R15 und R16, R21 und R22, gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten
Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie Salze mit N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin,
Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan,
Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HCl, H2SO4, Phosphorsäure, Zitronensäure. Weinsäure u.a.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I mit Z = -POXY, CO2R18, SO3H oder Tetrazol. die in 5- und/oder 6-Stellung mit CF3, Nitro, Halogen, SOpR11, SO2NR12R13 und in 7- und/oder 8- stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylrest substituiert sind.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden .
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen , die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäss können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall. Hypoxie, Anoxie und Hypogiykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen. Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen. Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten. Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyiiertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten. Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0.5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0002
worin R1 bis R8 die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Tetrazolgruppe einführt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Verbindungen der Formel II erhält man beispielsweise, indem man in einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000007_0001
worin R1 die obige Bedeutung hat und R5', R6', R7' und R8' eine Fluchtgruppe oder R5, R6, R7 oder R8 bedeuten, eine Fluchtgruppe durch Aryl bzw. Hetaryl ersetzt und anschließend die Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduziert.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäureimidazolidderivaten in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid oder auch in Wasser nach Schotten Baumann in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin oder auch Soda oder Natronlauge umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Lösungsvermittler wie Alkohol oder Acetonitril zugesetzt werden kann.
Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.
Als Fluchtgruppen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel II sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O-Mesylat, O-Tosylat. O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile Substitution zur Einführung der Aryl- bzw. Hetarylreste wird unter Katalyse von Übergangsmetallkomplexen wie Pd(O), z.B. Palladiumtetrakistriphenylphosphin oder Pd(2+), z.B. Palladium-bisTri-o-Tolylphosphin-dichlorid oder Nickel(O) nach literaturbekannten Methoden gegebenenfals in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z.B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.
Als Nucleophile sind beispielsweise Aryl oder Hetarylboronsäuren oder -borane oder Zinnorganische Verbindungen, Zinkorganische Verbindungen oder auch Grignard-Verbindungen geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, in Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder in Ethern wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Diethylether vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, DBU, Hünigbase geeignet.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trimethylsilylhalogenid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder - anhydrid in Frage. Bei den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure erreichen.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.
Die Einführung des Tetrazoles gelingt durch Umsetzung des entsprechenden Nitriles mit_einem Azid wie z.B. Trimethylsilylazid. Stickstoffwasserstoffsäure oder Natriumazid gegebenenfalls unter Zusatz einer Protonenquelle wie z.B. Ammoniumchlorid oder Triethylammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist. versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO93/08173, WO 94/25469 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern: Herstellung der Ausgangsmateriaiien:
A.) 3,3 g (30 mmol) Aminomethanphosphonsäure werden in 120 ml Wasser und 120 ml Acetonitril zusammen mit 3,37 g (31,8 mmol) Soda vorgelegt und mit 7.8 g (97%ig, 30 mmol) 3- Trifluormethyl-4,6-dichlomitrobenzol versetzt und 4 h bei 120ºC Badtemperatur am Rückfluss gerührt. Nach Abziehen des Acetonitrils am Rotationsverdampfer wird dreimal mit 100 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen. Sie enthält Ausgangsmaterial und wird verworfen. Die gesammelte wässrige Phase wird mit 4N-Salzsäure sauer auf pHl gestellt und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 6,85 g (68% d. Th.) N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 207,3º C.
B.) 1,67g N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäure werden in 25ml Orthoameisensäuretriethylester mit 190mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 3h auf 150°C Badtemperatur erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird in 25ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 25ml Essigester extrahiert. Die gesammelte Essigesterphase wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtrien und eingeengt. Man erhält 2g (>100% d.Th.) N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 1
A.) 600mg N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-phenyl)-aminomethanphosphonsäurediethyl-ester werden in 36ml Toluol mit 9ml Ethanol, 3,36ml 2M-Sodalösung, 58mg
Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 204mg Phenylboronsäure versetzt und unter Argon 4h auf 110°C Badtemperatur erhitzt. Nach Einengen wird in Essigester und Wasser verteilt und die Essigesterphase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal über Kieselgel chromatographiert., zunächst mit dem Laufrnittel Methylenchlorid:Ethanol=95:5 und dann die entsprechend zusammengefassten Fraktionen zunächst mit Cyclohexan zur Abtrennung von Triphenylphosphin und später mit Essigester. Man erhält 218mg (33% d.Th.) N-(4-Nitro-2-trifluormethyl-biphen-5-yl)-aminomethanphosphonsäurediethy lester.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Nitro-4-trifluormethyl-5-(3-pyridyl)-phenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(4-Nitro-2-trifluormethyl-4'-methoxybiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(4-Nitro-2-trifluormethyl-4'-dimethylaminobiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(4-Nitro-2-trifluormethyI-4'-thiomethylbiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsäurediethylester
N-(4-Nitro-2-trifluormethyl-4'-chlorbiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsäurediethy lester
N-(4-Nitro-2-trifluormethyl-4'-fluorbiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsäurediethylester N-(4-Nitro-2-trifluormethvl-4'-trifluormethvlbiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethylester
B.) 500mg N-(4-Nitro-2-trifluormethyl-biphen-5-yI)-aminomethanphosphonsaurediethyl-ester werden in 35ml Methanol gelost und zu einer Aufschlammung von 195mg Eisenpulver in einer Losung von 300mg Ammoniumchlond in 15ml Wasser getropft. Der Ansatz wird lh auf 80°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen wird in Essigester/ Wasser verteilt. Die Essigesterphase wird eingeengt und über Kieselgel mit Aceton : Hexan =1: 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Die zusammengefassten Fraktionen werden in Ethanol mit 1N-Salzsaure bei Raumtemperatur 1h gerührt und eingeengt. Man erhalt 214mg (60% d Th ) N-(4-Amino-2-trifluormethyl-b.phen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethylester.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-(2-Amino-4-trifluormethyl-5-(3-pyridyl)-phenyl)-aminomethanphosphonsaurediethyIester
N-(4-Amino-2-trifluormethyl-4'-methoxybiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethylester
N-(4-Amino-2-trifluormethyl-4'-dimethylaminobiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethy lester
N-(4-Amino-2-trifluormethvl-4'-thiomeihylbiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethylester
N-(4-Amino-2-tnfluormethyl-4'-chlorbiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethy lester
N-(4-Amino-2-trifluormethyl-4'-fluorbiphen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethylester
N-(4-Amino-2-tnfluoimethyl-4'-trifluormethylbiphen-5-yl)- aminomethanphosphonsaurediethy lester
C.) 416mg N-(4-Amino-2-trifluormethvl-biphen-5-yl)-aminomethanphosphonsaurediethyl-ester werden in 25ml absolutem Tetrahydrofuran gelost und mit 0,35g Triethylamin versetzt. Zu dieser Losung wird eine Losung von 0,37g Oxalsaureethylesterchlond in 12ml absolutem
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur getropft. Nach beendeter Zugabe wird 4h bei
Raumtemperatur weitergeruhrt. Es wird dann vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Ruckstand wird in 30ml IN-Salzsaure und 30ml Ethanol aufgenommen und 2h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Ruckstand über Kieselgel mit
Dichlormethan:Ethanol=10.1 Chromatographien. Man erhalt 320mg (60% d.Th.) [(6-Tr ifluormethyl-7-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsaurediethylester.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[(6-Tnfluormethyl-7-(pyrid-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsaurediethylester N-[(6-Trifluormethyi-7-(4-methoxyphenyi)-1,2.3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-dimethylaminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-thiomethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2.3-dion)-1yl]- methanphosphonsäurediethylester.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphospbonsäurediethylester.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-trifluormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester.
Beispiel 2
148mg [(6-Trifluormethyl-7-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäurediethylester werden in 4ml konzentrierter Salzsäure 2h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird über Kaliumhydroxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält 134mg [(6-Trifluormethyl-7-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[(6-Trifluormethyl-7-(pyrid-3-yl)-1,2,3.4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2.3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-dimethylaminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-thiomethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure.
N-[(6-Trifluormethyl-7-(4-trifluormethylphenyi)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1yl]-methanphosphonsäure.

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000013_0001
worin
R1 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C1 -6-Alkyl, CF3, Nitro,
Halogen, Cyano, SOpR11, SO2NR12R13, SO3H, SO3C1-6-Alkyl, OR14, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Hetaryl bedeuten,
wobei
R2 Wasserstoff oder -(CH2)q-R3,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1 -6-Alkoxy oder NR15R16,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO2R17, CO2R18, Cyano oder Tetrazol,
R11 H, C1 -6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R12, R13 und R18 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R14 H oder gegebenenfalls 1-3 fach mit Halogen substituienes C1 -6-Alkyl,
R17 Hydroxy, C1 -6-Alkoxy oder NR19R20,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1 -6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR21R22 bedeuten,
R15 und R16, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1 -4-Alkyl oder gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen gesättigten 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze, wobei mindestens einer der Substituenten R5, R6, R7 oder R8 Aryl oder Hetaryl bedeutet.
2.) [(6-Trifluonnethyl-7-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanphosphonsäurediethy lester
3.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000014_0001
worin R1 bis R8 die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Tetrazolgruppe einführt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037500A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Aktiengesellschaft Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
WO1999010355A1 (de) * 1997-08-22 1999-03-04 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von phosphonsäurederivaten
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
WO2001055110A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
EP0783495B1 (de) * 1994-09-24 2002-02-27 Pfizer Limited Chinoxalinderivate und ihre therapeutische verwendbarkeit

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
US5631373A (en) * 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
GB9605027D0 (en) * 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
WO2000001376A2 (en) * 1998-07-02 2000-01-13 Eisai Co., Ltd Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
TW200403066A (en) * 2002-04-30 2004-03-01 Novartis Ag New uses of substituted aminoalkanephosphonic acids
US20060148841A1 (en) * 2004-02-26 2006-07-06 Lundeen James E Pharmaceutical composition comprising combination of non-alkaloid and alkaloid-based component for treating skeletal muscle spasm
US20100113461A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008173A1 (de) * 1991-10-26 1993-04-29 Schering Aktiengesellschaft Chinoxalin-derivate, mit affinität an die quisqualat-rezeptoren
WO1994025469A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-10 Schering Aktiengesellschaft Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5586482A (en) * 1978-12-25 1980-06-30 Narita Katsumi Vague operation absorbing machine of safe ball receiving instrument for pinball machine
JPS59120941A (ja) * 1982-12-28 1984-07-12 Fujitsu Ltd 透過型センサ
JPS62129746A (ja) * 1985-11-30 1987-06-12 Nippon Kokan Kk <Nkk> エッジピンホール検出装置
DK142388A (da) * 1987-03-17 1988-09-18 Diagnostic Systems Inc Fremgangsmaade og apparat til detektering af analyter i fluidumproever, navnlig glucose i legemesvaesker
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
DE4217952A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008173A1 (de) * 1991-10-26 1993-04-29 Schering Aktiengesellschaft Chinoxalin-derivate, mit affinität an die quisqualat-rezeptoren
WO1994025469A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-10 Schering Aktiengesellschaft Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0783495B1 (de) * 1994-09-24 2002-02-27 Pfizer Limited Chinoxalinderivate und ihre therapeutische verwendbarkeit
WO1996037500A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Aktiengesellschaft Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
US6136805A (en) * 1995-05-24 2000-10-24 Scnering Aktiengesellschaft Quinoxaline dione derivatives, their production and their use in medicaments
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
WO1999010355A1 (de) * 1997-08-22 1999-03-04 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von phosphonsäurederivaten
WO2001055110A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
EP1736468A2 (de) * 2000-01-24 2006-12-27 NeuroSearch A/S Isatinderivate mit neurotropischer Aktivität geeignet zur Behandlung von NGF-bedingten Krankheiten
EP1736468A3 (de) * 2000-01-24 2007-01-03 NeuroSearch A/S Isatinderivate mit neurotropischer Aktivität geeignet zur Behandlung von NGF-bedingten Krankheiten
US7282511B2 (en) 2000-01-24 2007-10-16 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
US7595336B2 (en) 2000-01-24 2009-09-29 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity

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DE4439492A1 (de) 1996-05-02
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