JPH10507459A

JPH10507459A - 新規キノキサリンジオン誘導体、該誘導体の製造並びに医薬品中での使用

Info

Publication number: JPH10507459A
Application number: JP8513594A
Authority: JP
Inventors: フートアンドレアス; クリューガーマルティン; オットフエックハルト; ザイデルマンディーター; ヒュージョーンズグラハム; シュナイダーヘルベルト; トゥルスキーレコスラフ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1998-07-21
Also published as: EP0788503A1; US6143733A; DE4439492A1; CA2203656A1; WO1996012724A1

Abstract

(57)【要約】キノキサリンジオン誘導体（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】新規キノキサリンジオン誘導体、該誘導体の製造並びに医薬品中での使用本発明は、キノキサリン誘導体該誘導体の製造並びに医薬品中での使用に関する。キノキサリン誘導体がキスカル酸塩受容体への親和性を有し、かつこの親和性により、中枢神経系の疾病の治療のための医薬品として適していることは公知である。本発明による化合物は、式Ｉ〔式中、Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ²Ｈ−（ＣＨ₂）_m−Ｚを表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル、ＣＦ₃、ニトロ、ハロゲン原子、シアノ、ＳＯ_pＲ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹ ³ 、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＲ¹⁴を表すか、置換または非置換のアリールまたはヘタリールを表し、この場合、Ｒ²は、水素または−（ＣＨ₂）_q−Ｒ³を表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶を表し、ｎ、ｍおよびｑは、それぞれ０、１、２または３を表し、Ｚは、ＰＯＸＹ、ＯＰＯＸＹ、ＳＯ₂Ｒ¹⁷、ＣＯ₂Ｒ¹⁸、シアノまたはテトラゾールを表し、Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニルを表し、ｐは、０、１または２を表し、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁸は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ¹⁴は、Ｈを表すかまたはハロゲン原子で１〜３回置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、Ｒ¹⁷は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁹Ｒ²⁰を表し、ＸおよびＹは、同一かまたは異なっており、かつヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＮＲ²¹Ｒ²²を表し、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²¹およびＲ²²は、同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、アリールを表すかまたは窒素原子と一緒になって、更に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有しておりかつ置換されていてもよい５員ないし７員の飽和複素環を形成しているかまたはＮ原子１〜３個を有しかつ置換されていてもよい５員の不飽和複素環を形成しており、Ｒ¹⁹ およびＲ²⁰は、同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すかまたは窒素原子と一緒になって、更に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有しておりかつ置換されていてもよい５員ないし７員の飽和複素環を形成している〕並びにその異性体または塩を有し、この場合、置換基Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸の少なくとも１個は、アリールもしくはヘタリールを表す。また、一般式Ｉの化合物には、可能な互変体の形も含まれ、かつＥ−異性体またはＺ−異性体あるいはキラル中心が存在する場合にはラセミ体またはエナンチオマーが含まれる。置換基は、有利に６位および／または７位に存在する。アリールとは、それぞれ、直鎖状もしくは分枝鎖状アリール基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルのことであり、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基は有利である。ハロゲン原子とは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことである。アリール基Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸は、ナフチル、ビナフチルまたは殊にフェニルのように炭素原子６〜１２個を有し、かつ１回または数回置換されていてもよい。ヘタリールとは、例えばチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾールまたはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノリンのような縮合ベンゾール環を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子１〜３個を有する置換または非置換の５員もしくは６員のヘテロ原子のことである。置換基としては、それぞれ、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＲ²³Ｒ²⁴またはＳＲ²⁵が１回または数回現れていてもよく、この場合、ＮＲ²³Ｒ²⁴の意味は、基ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶に相応し、かつＲ²⁵の意味は、基Ｒ¹⁴に相応する。ヘテロ芳香族化合物は、任意の位置でキノキサリンに結合していてもよいが、しかし、Ｎ−原子を介するものではない。Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²¹およびＲ²²、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が窒素原子と一緒になって、飽和複素環を形成している場合には、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロアゼピンまたはピペラジンを意味する。Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²¹およびＲ²²が窒素原子と一緒になって、不飽和複素環を形成している場合には、例えばイミダゾール、ピラゾール、ピロールおよびトリアゾールが挙げられる。酸性官能基が含有されている場合には、塩として、有機塩基および無機塩基の生理学的に認容性の塩、例えば良好な可溶性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩並びにＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコースアミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、ソバク塩基（Sovak-Base）、１ −アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩が適している。塩基性官能基が含有されている場合には、有機酸および無機酸、例えばＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、燐酸、クエン酸、酒石酸等のの生理学的に認容性の塩が適している。Ｚが−ＰＯＸＹ、ＣＯ₂Ｒ¹⁸、ＳＯ₃Ｈまたはテトラゾールであり、５位および／または６位でＣＦ₃、ニトロ、ハロゲン原子、ＳＯ_pＲ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³によって置換されており、７位および／または８位で置換または非置換のアリール基もしくはヘタリール基によって置換されている式Ｉの化合物は有利である。式Ｉの化合物並びにその生理学的に認容性の塩は、ＡＭＰＡ受容体に対するこれらの認容性により、医薬品として使用可能である。該化合物の作用特性により、本発明による化合物は、興奮性アミノ酸、例えばグルタミン酸塩もしくはアスパラギン酸塩の機能亢進によって引き起こされる疾病の治療に適している。この新規化合物は、興奮性アミノ酸の拮抗剤として作用し、かつ放射線マーキングされた特異性拮抗剤（ＲＳ）ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸塩（ＡＭＰＡ）をＡＭＰＡ受容体によって置換させることによってＡＭＰＡ受容体に対する高い特異的親和性を示すので、殊に該化合物は、興奮性アミノ酸受容体、殊にＡＭＰＡを介して影響を及ぼされるような疾病の治療に適している。本発明によれば、この化合物は、ＡＭＰＡ受容体の過剰刺激によって生じる神経障害および精神障害の治療に使用することができる。機能的および予防的に処置することができる神経的疾患には、例えば神経退行障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリーブ橋小脳萎縮症がある。本発明によれば、該化合物は、卒中発作、低酸素症、無酸素症および低血糖症の場合の局所貧血性細胞破壊の予防、脳外傷後の細胞破壊の予防、老人性痴呆症、エイズ痴呆症、ＨＩＶ感染症と関連する神経症状、多発梗塞性痴呆症並びにてんかんおよび筋肉痙攣症の治療に使用することができる。精神的疾患には、不安状態、精神分裂病、偏頭痛、苦痛状態並びに薬物乱用後の睡眠障害および禁断症状の治療、例えばアルコール禁断療法、コカイン禁断療法、ベンゾジアゼピン禁断療法またはアヘン禁断療法がある。これらの化合物は、更に、鎮静剤、例えばベンゾジアゼピン、バルビツレートおよびモルヒネを用いる長期間の治療の間の耐性の発生の予防に使用することができる。その上更に、麻酔剤（麻酔）、鎮痛剤または鎮吐剤として使用することができる。医薬品としての本発明による化合物の使用のために、前記化合物は、作用物質とともに腸内もしくは腸管外投与に適する製薬学的な有機もしくは無機で不活性の担持剤材料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール等を含有している製剤の形にされる。前記製剤は、固体の形で、例えば錠剤、糖衣剤、坐剤、カプセル剤としてかまたは液体の形で、例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在していてもよい。場合によっては、前記製剤は、その上更に助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透剤の変化のための塩または緩衝液を含有している。腸管外の使用には、殊に注射液または懸濁液、殊にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中の活性化合物の水溶液が適している。担持剤系としては、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩または動物性もしくは植物性ホスホリピドあるいはまたこれらの混合物並びにリポソームまたはこれらの成分を使用することもできる。経口の使用には、殊に、タルクおよび／または炭化水素担持剤もしくは炭化水素結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉もしくはジャガイモ澱粉を含有する錠剤、糖衣剤またはカプセル剤が適している。液体の形で、例えば場合によっては甘味剤が添加されているシロップとして使用することもできる。作用物質の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾病の種類および重さおよび同様の要因に応じて変動することができる。一日量は、０．５〜１０００ｍｇ、有利に５０〜２００ｍｇであり、この場合、この投与量は、一度に投与すべき一回量としてかまたは分割して２回またはそれ以上の一日量で投与することができる。本発明にいおる化合物の製造は、自体公知の方法により行われる。例えば、式ＩＩ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は、上記の意味を有する〕で示される化合物を、蓚酸または反応性蓚酸誘導体を用いて環化し、場合によっては引き続きエステル基を鹸化するかまたは酸基をエステル化するかまたはアミド化するかまたはテトラゾール基を導入するかまたは異性体を分離するかあるいは塩を形成させることによって式Ｉの化合物が得られる。式ＩＩの化合物は、例えば式ＩＩＩ〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ⁵′、Ｒ⁶′、Ｒ⁷′およびＲ⁸′は、脱離基またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸を表す〕で示される化合物中で、揮発基を、アリールもしくはヘタリールによって代替し、引き続きニトロ基を常法で還元してアミノ基にすることによって得られる。式Ｉの化合物にするための環化は、蓚酸を用いて、公知の方法で一段階で酸性の環境でかまたは反応性蓚酸誘導体を用いて、一段階でかあるいはまた二段階で行われる。ジアミンを、蓚酸誘導体、例えばオキサルエステル半塩化物または反応性蓚酸イミダゾリド誘導体と、極性溶剤中、例えば環式エーテルまたは非環式エーテルまたはハロゲン化された炭化水素、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは塩化メチレンあるいはまた水中でショッテン・バウマン（scho tten Baumann）により、塩基、例えば有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基いはまたソーダもしくは苛性ソーダの存在下に反応させる二段階法が有利であると見なされる。引き続く環化は、塩基性あるいはまた酸性、しかし有利には酸性の環境中で実施することができ、この場合、反応混合物に、溶剤、例えばアルコールまたはアセトニトリルを添加することができる。また、二段階法に適する塩基は、不活性溶剤中、例えば炭化水素またはエーテル中で使用されるアルカリ金属水素化物、例えばＮａＨである。式ＩＩの化合物の製造の際の脱離基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはＯ−メシレート、Ｏ−トシレート、Ｏ−トリフラートまたはＯ−ノナフラートが適している。アリール基もしくはヘタリール基の導入のための求核性の置換は、遷移金属錯体、例えばＰｄ（０）、例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンまたはＰｄ（２＋）、例えばパラジウム−ビストリ−ｏ−トリルホスフィン−ジクロリドまたはニッケル（０）の触媒作用下に、文献により公知の方法により、場合によっては塩基の存在下に実施され、かつ活性求電子基、例えばニトロ、シアノ、トリフルオロメチルによって有利にｏ −位で促進される。求核物質としては、例えばアリールまたはヘタリールボロン酸もしくはヘタリールボランまたは有機錫化合物、有機亜鉛化合物あるいはまたグリニャール化合物が適している。反応は、極性溶剤中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル中、炭化水素中、例えばトルオールまたはエーテル中、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジエチルエーテル中で行うことができる。塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ土類金属ヒドロキシドまたはアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸塩あるいは有機塩基、例えば環式アミン、脂環式アミンおよび芳香族アミン、例えばピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ヒューニッヒ塩基が適している。エステルの場合によっては引き続く鹸化は、反応混合物の沸点までの高められた温度で、高濃縮された水性塩酸のような酸の存在下に、場合によっては溶剤中、例えばトリフルオロ酢酸またはアルコール中で加水分解することによって塩基性または有利に酸性で行うことができる。ホスホン酸エステルは、有利に、例えば濃塩酸のような高濃縮された水性の酸中で、場合によってはアルコールを添加しながら加熱によって加水分解されるかまたは例えばアセトニトリルのような不活性溶剤中でトリメチルシリルハロゲン化物を用いる処理および水を用いる引き続く処理によって加水分解される。カルボン酸もしくはホスホン酸のエステル化は、自体公知の方法で、相応するアルコールを用いて、酸触媒作用下でかまたは活性された酸誘導体の存在下で行われる。活性された酸誘導体としては、例えば酸塩化物、酸イミダゾリドまたは無水酸が該当する。ホスホン酸の場合、鹸化は、オルトエステルとの反応によって、場合によっては触媒、例えばｐ−トルオールスルホン酸の添加しながら、達成することができる。アミド化は、遊離酸または該遊離酸の反応性誘導体、例えば酸塩化物、混合無水物、イミダゾリドまたはアジドに接して、室温での相応するアミンとの反応によって行われる。テトラゾールの導入は、相応するニトリルとアジド、例えばトリメチルシリルアジド、窒化水素酸またはナトリウムアジド反応によって、場合によってはプロトン源、例えば塩化アンモニウムまたはトリエチルアンモニウムクロリドを添加しながら、極性溶剤中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で、溶剤の沸点までの温度で行われる。異性体混合物は、常法、例えば結晶化、クロマトグラフィー処理または塩形成により、エナンチオマーもしくはＥ／Ｚ−異性体に分割することができる。塩の形成は、常法により、式Ｉの化合物の溶液に、場合によっては溶液状態である塩基または酸の当量もしくは過剰量を添加し、かつ沈殿物を分離するかまたは常法により溶液を処理することによって行われる。出発化合物の製造が、記載されていない場合には、この製造は、公知であるかまたは公知の化合物と同様にして、例えば国際公開番号ＷＯ９３／０８１７３、国際公開番号ＷＯ９４／２５４６９または本明細書に記載されている方法により製造可能である。以下の実施例は、本発明を説明するものである：出発材料の製造：Ａ．）アミノメタンホスホン酸３．３ｇ（３０ミリモル）を、水１２０ｍｌおよびアセトニトリル１２０ｍｌ中に、ソーダ３．３７ｇ（３１．８ミリモル）と一緒に装入し、かつ３−トリフルオロメチル−４，６−ジクロロニトロベンゾール７．８ｇ（９７％のもの３０ミリモル）を添加し、還流下に浴温１２０℃で４時間撹拌した。回転蒸発器でのアセトニトリルの除去後に、酢酸エステル１００ｍｌで３回抽出する。有機相を、少量の水で洗浄する。該有機相には出発材料が含有されているが、廃棄する。捕集された水相を、４Ｎの塩酸でｐＨ１の酸性にし、かつ酢酸それぞれ１００ｍｌで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。融点２０７．３℃のＮ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロル−フェニル）−アミノメタンホスホン酸６．８５ｇ（理論値の６８％）が得られる。Ｂ．）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロル−フェニル）− アミノメタンホスホン酸１．６７ｇに、オルトギ酸トリエチルエステル２５ｍｌ中で、ｐ−トルオールスルホン酸１９０ｍｇを添加し、浴温１５０℃で３時間加熱する。真空中での蒸発後に、水２５ｍｌ中に入れ、かつ酢酸エステルそれぞれ２５ｍｌで３回抽出する。捕集された酢酸エステル相を、水で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５ −クロル−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２ｇ（理論値の１００％を上回る）が得られる。例１Ａ．）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロル−フェニル）− アミノメタンホスホン酸ジエチル−エステル６００ｍｇを、トルオール３６ｍｌ中で、エタノール９ｍｌ、２Ｍのソーダ溶液３．３６ｍｌ、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン５８ｍｇおよびフェニルボロン酸２０４ｍｇを添加し、かつアルゴン雰囲気下で、浴温１１０℃で４時間加熱する。濃縮後に、酢酸エステルおよび水に分配し、酢酸エステル相を乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。残分を、２回、先ず、塩化メチレン：エタノール＝９５：５の展開剤を用い、次に、相応して捕集された画分を、先ず、トリフェニルホスフィンの分離のためにシクロヘキサンを用い、後に酢酸エステルを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ビフェン−−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２１８ｍｇ（理論値の３３％）が得られる。同様の方法で製造する：Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（３−ピリジル）−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４′−メトキシビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４′−ジメチルアミノビフェン− ５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４′−チオメチルビフェン−５− イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４′クロルビフェン−５−イル） −アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４′−フルオロビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−４′−トリフルオロメチルビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステルＢ．）Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチル−エステル５００ｍｇを、メタノール３５ｍｌ中に溶解し、かつ水１５ｍｌ中の塩化アンモニウム３００ｍｇの溶液中の鉄粉１９５ｍｇの懸濁液に滴下する。バッチ量を、浴温８０℃で１時間昇温させる。濃縮後に、酢酸エステル／水に分配する。酢酸エステル相を濃縮し、かつシリカゲルにより溶離剤としてアセトン：へキサン＝１：１を用いてクロマトグラフィー処理する。捕集された画分を、エタノール中で、１Ｎの塩酸と一緒に室温で１時間撹拌し、かつ濃縮する。Ｎ−（アミノ−２−トリフルオロメチル−ビフェン−５ −イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２１４ｍｇ（理論値の６０％）が得られる。同様の方法で製造する：Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（３−ピリジル）−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−４′− メトキシビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−４′−ジメチルアミノビフェン− ５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−４′チオメチルビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−４′−クロルビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−４′−フルオロビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−４′−トリフルオロメチルビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステルＣ．）Ｎ−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ビフェン−５−イル）−アミノメタンホスホン酸ジエチル−エステル４１６ｍｇを、無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に溶解し、かつトリエチルアミン０．３５ｇを添加する。前記溶液に、無水テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の蓚酸エチルエステルクロリド０．３７ｇの溶液を室温で滴下する。添加の終了後に、室温で４時間更に撹拌する。次に、沈殿物から吸引濾過し、かつ濾液を濃縮する。残分を１Ｎの塩酸３０ｍｌおよびエタノール３０ｍｌ中に入れ、かつ浴温１２０℃で２時間撹拌する。濃縮後に、残分を、シリカゲルによりジクロロメタン：エタノール＝１０：１を用いてクロマトグラフィー処理する。［（６−トリフルオロメチル−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル３２０ｍｇ（理論値の６０％）が得られる。同様の方法で製造する：Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（ピリド−３−イル）−１，２，３，４ −テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−チオメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）− １，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］− メタンホスホン酸ジエチルエステル。例２［（６−トリフルオロメチル−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル１４８ｍｇを、濃塩酸４ｍｌ中で、浴温１２０℃で２時間昇温させる。真空中での濃縮後に、水酸化カリウムにより真空中で乾燥させる。［（６−トリフルオロメチル−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］ −メタンホスホン酸１３４ｍｇが得られる。同様の方法で製造する：Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（ピリド−３−イル）−１，２，３，４ −テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−チオメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）− １，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］− メタンホスホン酸。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＤＱＡ６１Ｋ 31/495 ＡＤＱ 31/675 ＡＥＤ 31/675 ＡＥＤＣ０７Ｄ 241/44 Ｃ０７Ｄ 241/44 (72)発明者ディーターザイデルマンドイツ連邦共和国Ｄ−12159 ベルリンシュティールシュトラーセ 14 (72)発明者グラハムヒュージョーンズドイツ連邦共和国Ｄ−13349 ベルリンロンドナーシュトラーセ 62 (72)発明者ヘルベルトシュナイダードイツ連邦共和国Ｄ−10707 ベルリンドゥイスブルガーシュトラーセ 20 (72)発明者レコスラフトゥルスキードイツ連邦共和国Ｄ−13505 ベルリンイェルスシュトラーセ 16

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ²Ｈ−（ＣＨ₂）_m−Ｚを表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル、ＣＦ₃、ニトロ、ハロゲン原子、シアノ、ＳＯ_pＲ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹ ³ 、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＲ¹⁴を表すか、置換または非置換のアリールあるいは置換または非置換のヘタリールを表し、この場合、Ｒ²は、水素または−（ＣＨ₂）_q−Ｒ³を表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶を表し、ｎ、ｍおよびｑは、それぞれ０、１、２または３を表し、Ｚは、ＰＯＸＹ、ＯＰＯＸＹ、ＳＯ₂Ｒ¹⁷、ＣＯ₂Ｒ¹⁸、シアノまたはテトラゾールを表し、Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニルを表し、ｐは、０、１または２を表し、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁸は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ¹⁴は、Ｈを表すかまたはハロゲン原子で１〜３回置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、Ｒ¹⁷は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁹Ｒ²⁰を表し、ＸおよびＹは、同一かまたは異なっており、かつヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＮＲ²¹Ｒ²²を表し、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²¹およびＲ²²は、同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、アリールを表すかまたは窒素原子と一緒になって、更に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有しておりかつ置換されていてもよい５員ないし７員の飽和複素環を形成しているかまたはＮ原子１〜３個を有しかつ置換されていてもよい５員の不飽和複素環を形成しており、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すかまたは窒素原子と一緒になって、更に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有しておりかつ置換されていてもよい５員ないし７員の飽和複素環を形成している〕で示される化合物並びに該化合物の異性体または塩、この場合、置換基Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸の少なくとも１個は、アリールもしくはヘタリールを表す。２．［（６−トリフルオロメチル−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−１−イル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル。３．請求項１に記載の化合物を含有する医薬品。４．請求項１に記載の化合物を製造するための方法において、式ＩＩ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は、上記の意味を有する〕で示される化合物を、蓚酸または反応性蓚酸誘導体を用いて環化させ、場合によっては引き続きエステル基を鹸化させるかまたは酸基をエステル化するかまたはアミド化するかあるいはテトラゾール基を導入するか異性体を分離するかまたは塩を形成させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造法。