JP2686364B2 - セレノフエン誘導体、その製造方法及びセレノフエン誘導体を含む治療組成物 - Google Patents
セレノフエン誘導体、その製造方法及びセレノフエン誘導体を含む治療組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は下記の式 で表される新規なセレノフェン誘導体及びその治療学上
許容される塩に関する。
許容される塩に関する。
本発明は又上記化合物の製造方法及び上記化合物の少
なくとも１種を活性成分として含有する治療組成物に関
する。
なくとも１種を活性成分として含有する治療組成物に関
する。
これらの化合物及びその原料化合物:9,10−ジヒドロ
−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフ
ェン］−４−オン（VI）は次の反応順序によって調製す
ることが出来る： 更に詳しく云えば、本発明の化合物の調製方法は、 9,10−ジヒドロ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オン（VI）を不活性非
プロトン溶剤中において、還流下、ジベンゾイルパーオ
キシドの存在下で、化学量論的に大過剰のＮ−ブロモ−
スクシンイミドによって臭素化し、 かくして得られた9,10−ジブロモ−4H−ベンゾ［4,
5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オン
（VII）をメタノール中で還流させ、次いで化学量論的
に大過剰の酸化カリウムを60〜90℃の温度で添加し、 次に上記で得られた９−メトキシ−4H−ベンゾ［4,
5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オンと
10−メトキシ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェン−４−オンとの混合物（VIII）を20〜
25℃の温度で非プロトン溶剤中で化学量論的に大過剰の
［１−メチルピペリジン−４−イル］マグネシウムクロ
ライドとゆっくり反応させ、 次いで、かく得られた４−ヒドロキシ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジン）−９−メトキシベンゾ［4,5］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン（Ｘ）と４−ヒ
ドロキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）−10−
メトキシベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノ
フェン（XI）とを約100℃の温度で塩酸で処理し、そし
て最後に上記で得られた２種の化合物（Ｘ）及び（XI）
をクロライドグラフィーで分離することからなる。
−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフ
ェン］−４−オン（VI）は次の反応順序によって調製す
ることが出来る： 更に詳しく云えば、本発明の化合物の調製方法は、 9,10−ジヒドロ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オン（VI）を不活性非
プロトン溶剤中において、還流下、ジベンゾイルパーオ
キシドの存在下で、化学量論的に大過剰のＮ−ブロモ−
スクシンイミドによって臭素化し、 かくして得られた9,10−ジブロモ−4H−ベンゾ［4,
5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オン
（VII）をメタノール中で還流させ、次いで化学量論的
に大過剰の酸化カリウムを60〜90℃の温度で添加し、 次に上記で得られた９−メトキシ−4H−ベンゾ［4,
5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オンと
10−メトキシ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェン−４−オンとの混合物（VIII）を20〜
25℃の温度で非プロトン溶剤中で化学量論的に大過剰の
［１−メチルピペリジン−４−イル］マグネシウムクロ
ライドとゆっくり反応させ、 次いで、かく得られた４−ヒドロキシ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジン）−９−メトキシベンゾ［4,5］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン（Ｘ）と４−ヒ
ドロキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）−10−
メトキシベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノ
フェン（XI）とを約100℃の温度で塩酸で処理し、そし
て最後に上記で得られた２種の化合物（Ｘ）及び（XI）
をクロライドグラフィーで分離することからなる。
上記化合物は、特に、抗アレルギー活性を有するとい
う理由で有用なものであり、この活性はフランス特許2.
085.695号明細書に記載される如き非常に近似する公知
の化合物の活性よりもより重要であるこどが見出され
た。
う理由で有用なものであり、この活性はフランス特許2.
085.695号明細書に記載される如き非常に近似する公知
の化合物の活性よりもより重要であるこどが見出され
た。
本発明の次の実施例により更に詳しく説明する。連続
した実施例は前記の反応形式に示された夫々の工程に対
応している。
した実施例は前記の反応形式に示された夫々の工程に対
応している。
実施例1: ｏ−カルボキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロ
ミド メチルエステル Ｉの製造 この化合物はトリフェニルホスフィンと（ｏ−カルボ
キシベンジルブロミド）−メチル−エステルとから得
た。
ミド メチルエステル Ｉの製造 この化合物はトリフェニルホスフィンと（ｏ−カルボ
キシベンジルブロミド）−メチル−エステルとから得
た。
実施例2: ２−ホルミル−セレノフェン IIの製造 この化合物はセレノフェン、オキシ塩化燐及びDMFか
らビルスメイヤー−ハーク（Vilsmeier−Haack）反応に
よって調製した。
らビルスメイヤー−ハーク（Vilsmeier−Haack）反応に
よって調製した。
E10＝88℃（収率82％） 実施例3: （Ｚ＋Ｅ）−２−［ｏ−（メトキシカルボニル）スチリ
ル］セレノフェン IIIの製造 150mlの乾燥DMF中のｏ−カルボキシベンジルトリフェ
ニルホスホニウムブロミド メチルエステルＩ（39g、7
5ミリモル）の懸濁液に、調製した直後のナトリウムメ
トキシド（7g、0.13モル）を−４℃の温度で加えた。得
られた赤色溶液を上記と同じ温度で0.5時間撹拌し次い
で35ml中のDMF中の２ホールミルセレノフェン（12g、75
ミリモル）を−４℃で滴下して加えた。この溶液を1.5
時間室温で撹拌した。氷と希塩酸（15％）とを加え、混
合物をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル
の一部を蒸発させた後、φ3P0を濾過した。濾液を蒸発
させ、残留物を数回ヘキサンで抽出した。ヘキサンを除
去したところ、化合物IIIが粘稠の生成物（Ｚ＋Ｅ混合
物）として得られた（17.5g、収率80％）。
ル］セレノフェン IIIの製造 150mlの乾燥DMF中のｏ−カルボキシベンジルトリフェ
ニルホスホニウムブロミド メチルエステルＩ（39g、7
5ミリモル）の懸濁液に、調製した直後のナトリウムメ
トキシド（7g、0.13モル）を−４℃の温度で加えた。得
られた赤色溶液を上記と同じ温度で0.5時間撹拌し次い
で35ml中のDMF中の２ホールミルセレノフェン（12g、75
ミリモル）を−４℃で滴下して加えた。この溶液を1.5
時間室温で撹拌した。氷と希塩酸（15％）とを加え、混
合物をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル
の一部を蒸発させた後、φ3P0を濾過した。濾液を蒸発
させ、残留物を数回ヘキサンで抽出した。ヘキサンを除
去したところ、化合物IIIが粘稠の生成物（Ｚ＋Ｅ混合
物）として得られた（17.5g、収率80％）。
IR（cm-1）:1720（Ｃ＝０）;1620（Ｃ＝０）;1600
（φ）;1570（セレノフェン）1 HNMR（CDCl3）（60MHz）TMSδ:7〜8.1（ｍ、9H）;3.95
（ｄ、3H、CH3Z/E＝2.5） TLC rf:0.76（CHCl3/MeOH95:5V/V） 実施例4: （Ｚ＋Ｅ）−２−（ｏ−カルボキシスチリル）セレノフ
ェン IVの製造 10g（36ミリモル）の化合物IIIを150mlのNaOH水溶液
（0.5N）と共に80〜100℃で一夜撹拌した。酸性化した
ジエチルエーテルで抽出し次いで蒸発させて、化合物IV
をＺ＋Ｅ混合物として得た（6.8g、収率71％）。
（φ）;1570（セレノフェン）1 HNMR（CDCl3）（60MHz）TMSδ:7〜8.1（ｍ、9H）;3.95
（ｄ、3H、CH3Z/E＝2.5） TLC rf:0.76（CHCl3/MeOH95:5V/V） 実施例4: （Ｚ＋Ｅ）−２−（ｏ−カルボキシスチリル）セレノフ
ェン IVの製造 10g（36ミリモル）の化合物IIIを150mlのNaOH水溶液
（0.5N）と共に80〜100℃で一夜撹拌した。酸性化した
ジエチルエーテルで抽出し次いで蒸発させて、化合物IV
をＺ＋Ｅ混合物として得た（6.8g、収率71％）。
IR（cm-1）:3500〜3000（OH）（キレート）;1690（Ｃ＝
０）;1620（Ｃ＝０）;1600（φ）;1570（セレノフェ
ン）1 HNMR （60MHz）、（CDCl3）δ:11.65（1H、OH）;7〜
8.1（ｍ、9H） 実施例5: ２−（ｏ−カルボキシフェネチル）セレノフェンＶの製
造 ナトリウム（4.7g）を乾燥トルエン（20ml）中に溶解
し、次いで水銀（225g）を撹拌しながらゆっくりと添加
し次いで得られた混合物を120℃で30分間加熱した。ト
ルエンを除去後、ナトリウムアマルガムを60℃に加熱
し、エタノール95g（130ml）中の化合物IV（12g）の溶
液を添加した。上記と同一の温度で１時間激しい撹拌を
続けた。水銀をデカンテーションし、エタノールで２回
洗浄した。この溶液を水（600ml）で希釈し、次いで活
性炭を通して濾過した。濾液を濃塩酸で酸性化し、固体
を濾過し、水で洗浄し、乾燥した（8.5g、収率70％）。
０）;1620（Ｃ＝０）;1600（φ）;1570（セレノフェ
ン）1 HNMR （60MHz）、（CDCl3）δ:11.65（1H、OH）;7〜
8.1（ｍ、9H） 実施例5: ２−（ｏ−カルボキシフェネチル）セレノフェンＶの製
造 ナトリウム（4.7g）を乾燥トルエン（20ml）中に溶解
し、次いで水銀（225g）を撹拌しながらゆっくりと添加
し次いで得られた混合物を120℃で30分間加熱した。ト
ルエンを除去後、ナトリウムアマルガムを60℃に加熱
し、エタノール95g（130ml）中の化合物IV（12g）の溶
液を添加した。上記と同一の温度で１時間激しい撹拌を
続けた。水銀をデカンテーションし、エタノールで２回
洗浄した。この溶液を水（600ml）で希釈し、次いで活
性炭を通して濾過した。濾液を濃塩酸で酸性化し、固体
を濾過し、水で洗浄し、乾燥した（8.5g、収率70％）。
m.p.118℃−TLC rf:0.36（CHCl3/MeOH 95:5） IR（cm-1）:3100〜2900（OH）（キレート）;1690（Ｃ＝
０）;1600（φ）;1570（セレノフェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:11.95（1H、COOH）;7〜
8.2（ｍ、7H）;3.3（大きな一重項、4H、CH2−CH2） 実施例6: 9,10−ジヒドロ4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェン−４−オンVIの製造 30gのポリ燐酸（PPA）と30mlのキシレンとの混合物を
90℃に加熱し、化合物Ｖ（8g）を加えた。90℃で１時間
撹拌を継続し、次いで混合物を氷上に注いだ。トルエン
で抽出後NaOH水溶液（30％）と水で順次洗浄し、有機相
を乾燥し（NaSO4）次いで蒸発させた。褐色の残留物を
シリカゲルカラム（溶離液 石油エーテル／ジエチルエ
ーテル（PE/E）95:5、次いで90:10）でクロマト分離し
化合物VI（5g、収率67％）を得た。
０）;1600（φ）;1570（セレノフェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:11.95（1H、COOH）;7〜
8.2（ｍ、7H）;3.3（大きな一重項、4H、CH2−CH2） 実施例6: 9,10−ジヒドロ4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェン−４−オンVIの製造 30gのポリ燐酸（PPA）と30mlのキシレンとの混合物を
90℃に加熱し、化合物Ｖ（8g）を加えた。90℃で１時間
撹拌を継続し、次いで混合物を氷上に注いだ。トルエン
で抽出後NaOH水溶液（30％）と水で順次洗浄し、有機相
を乾燥し（NaSO4）次いで蒸発させた。褐色の残留物を
シリカゲルカラム（溶離液 石油エーテル／ジエチルエ
ーテル（PE/E）95:5、次いで90:10）でクロマト分離し
化合物VI（5g、収率67％）を得た。
TLC rf:0.42（PE/E:70:30） IR（cm-1）:1630（Ｃ＝０）;1600（Ｃ＝Ｃ（φ））;153
0（セレノフェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:7.2〜8.1（ｍ、6H）;3.
2（大きな一重項、4H、CH2−CH2） 実施例7: 9,10−ジブロモ4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェン−４−オンVIIの製造 化合物VI（4.6g、17.4ミリモル）、57mlの乾燥CCl4、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（6.6g、36ミリモル）及びジ
ベンゾイルパーオキシド（0.3g）からなる混合物を撹拌
しながら３時間還流させた。スクシンイミドを濾別し、
CCl4で洗浄し次いで濾液を除去した。
0（セレノフェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:7.2〜8.1（ｍ、6H）;3.
2（大きな一重項、4H、CH2−CH2） 実施例7: 9,10−ジブロモ4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェン−４−オンVIIの製造 化合物VI（4.6g、17.4ミリモル）、57mlの乾燥CCl4、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（6.6g、36ミリモル）及びジ
ベンゾイルパーオキシド（0.3g）からなる混合物を撹拌
しながら３時間還流させた。スクシンイミドを濾別し、
CCl4で洗浄し次いで濾液を除去した。
得られた粗生成物である化合物VIIを精製することな
く次の工程で使用した。
く次の工程で使用した。
IR（cm-1）:1640（Ｃ＝０）;1595（φ）;1540（セレノ
フェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:7〜８（ｍ、6H）;6.05
（ｑ、1H、CHBr）;5.6（ｑ、1H、CHBr） 実施例8: ９−及び10−メトキシ4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オンVIII（混合物とし
て）の製造 メタノール（80ml）中の粗生成物VIIの溶液を撹拌し
ながら６時間撹拌した。次にKOH（3.3g）を加え、混合
物を６時間加熱した。固体を室温で濾別し、濾液を除去
した。残留物をシリカゲルカラム（溶離液PE/E 98:2、
次いで95:5）でクロマト分離し、2,52gの化合物VIII
（２工程で50％）を得た。
フェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:7〜８（ｍ、6H）;6.05
（ｑ、1H、CHBr）;5.6（ｑ、1H、CHBr） 実施例8: ９−及び10−メトキシ4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オンVIII（混合物とし
て）の製造 メタノール（80ml）中の粗生成物VIIの溶液を撹拌し
ながら６時間撹拌した。次にKOH（3.3g）を加え、混合
物を６時間加熱した。固体を室温で濾別し、濾液を除去
した。残留物をシリカゲルカラム（溶離液PE/E 98:2、
次いで95:5）でクロマト分離し、2,52gの化合物VIII
（２工程で50％）を得た。
m.p.192℃（MeOH） TLC:0.22（PE/E70:30）比10/9＝1.75 IR（cm-1）:1580（Ｃ＝０）;1600（Ｃ＝Ｃ）;1540（セ
レノフェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:8.65（d.、1H、ＨαS
e）;8.25（ｍ、1H、ＨαSe）;7.6（ｍ、4H、φ）;6.5
（大きな一重項、1H、Ｈ−Ｃ＝Ｃ−OMe）;4（大きな一
重項、3H、OMe） 実施例9: ４−ヒドロキシ,4−［１−メチル−４−ピペリジル］９
−及び10−メトキシベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェンIXの製造 乾燥THF（10ml）中の４−クロロ−１−メチルピペリ
ジン（4g）の溶液をTHFでカバーしたマグネシウムの削
り屑中に滴下して加えた。臭素の滴下によって反応を開
始させ、続いて混合物を70℃で２時間加熱した。冷却後
混合物を40mlのTHFで希釈し、次いで20mlのTHF中の化合
物VIII（2.2g）の溶液を室温で滴下して加え、混合物を
２時間撹拌した。次いで氷とNH4Cl中に注ぎ次いでCHCl3
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）次
いで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（溶離液CH
Cl3、CHCl3/MeOH95:5、次いで90:10）でクロマト分離
し、化合物IX（1.6g、収率54％）を得た。
レノフェン）1 HNMR 60MHz CDCl3（TMS）δ:8.65（d.、1H、ＨαS
e）;8.25（ｍ、1H、ＨαSe）;7.6（ｍ、4H、φ）;6.5
（大きな一重項、1H、Ｈ−Ｃ＝Ｃ−OMe）;4（大きな一
重項、3H、OMe） 実施例9: ４−ヒドロキシ,4−［１−メチル−４−ピペリジル］９
−及び10−メトキシベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェンIXの製造 乾燥THF（10ml）中の４−クロロ−１−メチルピペリ
ジン（4g）の溶液をTHFでカバーしたマグネシウムの削
り屑中に滴下して加えた。臭素の滴下によって反応を開
始させ、続いて混合物を70℃で２時間加熱した。冷却後
混合物を40mlのTHFで希釈し、次いで20mlのTHF中の化合
物VIII（2.2g）の溶液を室温で滴下して加え、混合物を
２時間撹拌した。次いで氷とNH4Cl中に注ぎ次いでCHCl3
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）次
いで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（溶離液CH
Cl3、CHCl3/MeOH95:5、次いで90:10）でクロマト分離
し、化合物IX（1.6g、収率54％）を得た。
TLC rf:0.22（CHCl3/MeOH80:20） IR（cm-1）:3400（OH）1 HNMR 60MHz CDCl3δ:7〜8.1（6H）;6.2（大きな一重
項、1H、CH＝Ｃ−OMe）;4.1（1H、OH）;3.9（２個のピ
ーク、3H、OCH3）;2.2（一重項、3H、NCH3）;1.8〜2.7
（ｍ、9H） 実施例10: ４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−9,10−ジヒ
ドロ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレ
ノフェン−９−オンＸ及び10−オンXIの製造 1.2gの化合物IXを10mlのHCl（3N）中に溶解し、撹拌
しながら１時間100℃に加熱した。冷却後、溶液をNaOH
で塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機相を乾燥し蒸発
させた。残留物をフラッシュクロマト分離して２種の生
成物を得た。
項、1H、CH＝Ｃ−OMe）;4.1（1H、OH）;3.9（２個のピ
ーク、3H、OCH3）;2.2（一重項、3H、NCH3）;1.8〜2.7
（ｍ、9H） 実施例10: ４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−9,10−ジヒ
ドロ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレ
ノフェン−９−オンＸ及び10−オンXIの製造 1.2gの化合物IXを10mlのHCl（3N）中に溶解し、撹拌
しながら１時間100℃に加熱した。冷却後、溶液をNaOH
で塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機相を乾燥し蒸発
させた。残留物をフラッシュクロマト分離して２種の生
成物を得た。
Ｘ CHCl3/MeOH99:1で溶離した。
XI CHCl3/MeOH98:2で溶離した。
TLC（溶離液CHCl3/MeOH80:20）：（rf X:0.61;rf XI:
0.51） IR（cm-1）:1645（Ｃ＝０）;1580（φ）;1530（セレノ
フェン）1 HNMR 生成物 Ｘ 60MHz CDCl3δ:7.2（ｍ、6H）;3.7及び4.
2（2d、2H、CH2−Ｃ＝Ｏ）;2.3（一重項、3H、NCH3）;2
〜2.8（ｍ、8H、ピペリジン） 生成物 XI:500MHz CDCl3δ:8.25（ｄ、1H、ＨαSc）;
7.25（ｍ、5H）:4.25及び3.8（２個の二重項、2H、CH2
−Ｃ＝Ｏ）;2.3（一重項、3H、NCH3）;2.8及び2.7（2
m、2H、Ｎのα中の赤道Ｈ）;2.6及び2.4（2m、4H、Ｃ＝
Ｃのα中のＨ）;2.2及び2.1（2m、2H、Ｎのα中の軸上
Ｈ） 塩の製造； フマル酸塩 化合物XIのフマル酸塩の製造 化合物XIを無水エタノール中に溶解し次いでフマル酸
を添加した。混合物を数分間加熱し、結晶化させた。濾
過後、エタノールで洗浄し、乾燥し、純水なフマル酸塩
を得た（m.p.210〜212℃）。
0.51） IR（cm-1）:1645（Ｃ＝０）;1580（φ）;1530（セレノ
フェン）1 HNMR 生成物 Ｘ 60MHz CDCl3δ:7.2（ｍ、6H）;3.7及び4.
2（2d、2H、CH2−Ｃ＝Ｏ）;2.3（一重項、3H、NCH3）;2
〜2.8（ｍ、8H、ピペリジン） 生成物 XI:500MHz CDCl3δ:8.25（ｄ、1H、ＨαSc）;
7.25（ｍ、5H）:4.25及び3.8（２個の二重項、2H、CH2
−Ｃ＝Ｏ）;2.3（一重項、3H、NCH3）;2.8及び2.7（2
m、2H、Ｎのα中の赤道Ｈ）;2.6及び2.4（2m、4H、Ｃ＝
Ｃのα中のＨ）;2.2及び2.1（2m、2H、Ｎのα中の軸上
Ｈ） 塩の製造； フマル酸塩 化合物XIのフマル酸塩の製造 化合物XIを無水エタノール中に溶解し次いでフマル酸
を添加した。混合物を数分間加熱し、結晶化させた。濾
過後、エタノールで洗浄し、乾燥し、純水なフマル酸塩
を得た（m.p.210〜212℃）。
化合物Ｘのフマル酸塩の製造 化合物XIについて同様に処理して対応する純粋なフマ
ル酸塩を得た（m.p.225℃）。
ル酸塩を得た（m.p.225℃）。
毒性 本発明の化合物の毒性をマウスに通常の方法で経口投
与して調べた。それらのLD50の値は約300mg/Kgであっ
た。
与して調べた。それらのLD50の値は約300mg/Kgであっ
た。
薬理学 本発明の化合物は両者とも抗アレルギー剤として有効
である。しかしながら、化合物XI化合物Ｘよりも高い活
性を示す；この化合物XIはヒスタミン分解性（histamin
olytic）及び抗アナフィラキシー（antianapylactic）
特性を有する抗アレルギー経口薬である。この化合物は
気管支喘息を抑制する。この化合物は強力なヒスタミン
及びオバルブミン拮抗質であり且つ以下に要約して示し
た薬理学的試験においてケトチフェン（ketotifen）に
匹敵する性質を示す。
である。しかしながら、化合物XI化合物Ｘよりも高い活
性を示す；この化合物XIはヒスタミン分解性（histamin
olytic）及び抗アナフィラキシー（antianapylactic）
特性を有する抗アレルギー経口薬である。この化合物は
気管支喘息を抑制する。この化合物は強力なヒスタミン
及びオバルブミン拮抗質であり且つ以下に要約して示し
た薬理学的試験においてケトチフェン（ketotifen）に
匹敵する性質を示す。
１゜）オバルブミン免疫気管支痙攣に対する抑制効果 麻酔をかけて受動的に感作させたモルモットについて
オバルブミンにより誘発させた気管支喘息において、化
合物XIとケトチフェンをオバルブミン注射１時間前に投
与したところ、次のED50（P.O.）での夫々投与量に従っ
て気管支狭窄を抑制した（＞90％）。
オバルブミンにより誘発させた気管支喘息において、化
合物XIとケトチフェンをオバルブミン注射１時間前に投
与したところ、次のED50（P.O.）での夫々投与量に従っ
て気管支狭窄を抑制した（＞90％）。
化合物XI:5.72.10-8M/Kg ケトチフェン:9.41.10-8M/Kg 0.1mg/Kg及び0.05mg/Kg（P.O.）の投与量における動
的研究では、化合物XIは、オバルブミン注射の１〜18時
間前に投与したときに、気管支狭窄を有意に抑制するこ
とを示した。ケトチフェンはオバルブミンを注射する１
〜３時間前に投与した場合に気管支狭窄を有意に抑制し
た；そしてその活性は６〜15時間で低下した。両方の化
合物についての活性は24時間で消失した。
的研究では、化合物XIは、オバルブミン注射の１〜18時
間前に投与したときに、気管支狭窄を有意に抑制するこ
とを示した。ケトチフェンはオバルブミンを注射する１
〜３時間前に投与した場合に気管支狭窄を有意に抑制し
た；そしてその活性は６〜15時間で低下した。両方の化
合物についての活性は24時間で消失した。
オバルブミン注射（1mg/Kg）の１〜数時間前に、0.1m
g/Kg及び0.05mg/Kg（P.O.）の投与量で上記化合物を経
口投与した後の動的結果を、夫々、第１表及び第２表に
記載した。
g/Kg及び0.05mg/Kg（P.O.）の投与量で上記化合物を経
口投与した後の動的結果を、夫々、第１表及び第２表に
記載した。
これらの表にある種々の記号、NS、＊、＊＊及び＊＊
＊は、夫々、得られた結果が無効、有効、非常に有効及
び高度に有効であることを意味している。
＊は、夫々、得られた結果が無効、有効、非常に有効及
び高度に有効であることを意味している。
オバルブミン注射（1mg/Kg）の１〜21時間前に、0.1m
g/Kg（P.O.）を経口投与で投与することにより能動的に
感作したモルモットにおいても同一の結果が得られた；
これらの結果は第３表に記載した。
g/Kg（P.O.）を経口投与で投与することにより能動的に
感作したモルモットにおいても同一の結果が得られた；
これらの結果は第３表に記載した。
受動的に感作したラットの場合には、化合物XIは投与
量に従って気管支狭窄を抑制したが、ケトチフェンはこ
の方式では効果がなかった。これらの結果を第４表に記
載した。
量に従って気管支狭窄を抑制したが、ケトチフェンはこ
の方式では効果がなかった。これらの結果を第４表に記
載した。
２゜）ヒスタミン免疫気管支痙攣に対する抑制効果 人工的通気により麻酔をかけたモルモットにおけるヒ
スタミン（15mg IV）誘発気管支痙攣において、化合物X
I及びケトチフェンをヒスタミンの注射１時間前に投与
したところ、次のED50（P.O.）での夫々の投与量に従っ
て気管支狭窄を有効に抑制した。
スタミン（15mg IV）誘発気管支痙攣において、化合物X
I及びケトチフェンをヒスタミンの注射１時間前に投与
したところ、次のED50（P.O.）での夫々の投与量に従っ
て気管支狭窄を有効に抑制した。
化合物XI 1.69 10-8M/Kg ケトチフェン 6.35 10-8M/Kg しかしながら、動的研究では、化合物XIは最初の９時
間の間は気管支痙攣を完全に抑制し、次に一定の割合で
抑制効果が低下しそして15〜24時間の間に平坦域に達す
ることを示した。
間の間は気管支痙攣を完全に抑制し、次に一定の割合で
抑制効果が低下しそして15〜24時間の間に平坦域に達す
ることを示した。
ケトチフェンは最初の２時間の間だけ最大の効果を示
した。
した。
ヒスタミン注射（15mg、IV）の１〜27時間前に、化合
物XI及びケトチフェンを0.1mg/Kg（P.O.）の投与量で経
口投与により投与した場合の動的結果を第５表に記載し
た。
物XI及びケトチフェンを0.1mg/Kg（P.O.）の投与量で経
口投与により投与した場合の動的結果を第５表に記載し
た。
３゜）マウスにおけるB.S.A誘発免疫致死率 化合物XIは0.275mg/Kg（P.O.）の投与量で保護効果を
示した。同一投与量ではケトチフェンは効果がなかっ
た。能動的に感作させたマウスにおけるアナフィラキシ
ーショックの結果を第６表に記載した。
示した。同一投与量ではケトチフェンは効果がなかっ
た。能動的に感作させたマウスにおけるアナフィラキシ
ーショックの結果を第６表に記載した。
４゜）PAF効果に対する拮抗活性 試験管内：ラットの洗浄した血小板についての、PAF
（５ 10-10M）によって誘発される凝集（IC50）に対す
る効果は次の通りである。
（５ 10-10M）によって誘発される凝集（IC50）に対す
る効果は次の通りである。
IC50化合物XI ２×10-6M IC50ケトチフェン 10-5M 生体内：人工的通気で麻酔をかけたモルモットにおける
PAF誘発気管支痙攣において、化合物XIをPAF注射の１時
間前に投与したところ、0.1mg/Kgで気管支痙攣を十分に
抑制した。ケトチフェンはそれよりも活性が低かった。
PAF誘発気管支痙攣において、化合物XIをPAF注射の１時
間前に投与したところ、0.1mg/Kgで気管支痙攣を十分に
抑制した。ケトチフェンはそれよりも活性が低かった。
PAF誘発気管支狭窄に対する投与量−効果の関係（60m
g/Kg IV）を第７表に記載した。
g/Kg IV）を第７表に記載した。
投与方法−投与量 ヒトの治療における経口投与については、本発明の化
合物は１投与単位当たり0.05〜0.1mgの活性成分を含有
するゼラチンカプセル又は薬瓶として提供することが出
来る。通常の投薬量は１日当たり0.05〜0.4mgである。
合物は１投与単位当たり0.05〜0.1mgの活性成分を含有
するゼラチンカプセル又は薬瓶として提供することが出
来る。通常の投薬量は１日当たり0.05〜0.4mgである。
Claims (3)
- 【請求項１】式： で表されるセレノフェン誘導体。
- 【請求項２】9,10−ジヒドロ−4H−ベンゾ［4,5］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オンを不活性
非プロトン溶剤中において、還流下、ジベンゾイルパー
オキシドの存在下で、化学量論的に大過剰のＮ−ブロモ
−スクシンイミドによって臭素化し、 かく得られた9,10−ジブロモ−4H−ベンゾ［4,5］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オンをメタノ
ール中で還流させ、次いで化学量論的に大過剰の酸化カ
リウムを60〜90℃の温度で添加し、 次に上記で得られた９−メトキシ−4H−ベンゾ［4,5］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェン−４−オンと10
−メトキシ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］セレノフェン−４−オンとの混合物を20〜25℃の温
度で非プロトン溶剤中で化学量論的に大過剰の［１−メ
チルピペリジン−４−イル］マグネシウムクロライドと
ゆっくり反応させ、 ついで、かく得られた４−ヒドロキシ−４−（１−メチ
ル−４−ピペリジン）−９−メトキシベンゾ［4,5］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェンと４−ヒドロキシ
−４−（１−メチル−４−ピペリジル）−10−メトキシ
ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］セレノフェンと
を約100℃の温度で塩酸で処理し、そして最後に上記で
得られた２種の化合物をクロライドグラフィーで分離す
ることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方
法。 - 【請求項３】適当な稀釈剤及び／又は担体中に、請求項
１に記載の化合物の少なくとも１種を0.05mg〜0.4mgの
量で含有することを特徴とする、抗アレルギー活性を有
する治療組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB898926392A GB8926392D0 (en) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Selenophen derivatives |
| GB8926392.5 | 1989-11-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03170479A JPH03170479A (ja) | 1991-07-24 |
| JP2686364B2 true JP2686364B2 (ja) | 1997-12-08 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2314507A Expired - Lifetime JP2686364B2 (ja) | 1989-11-22 | 1990-11-21 | セレノフエン誘導体、その製造方法及びセレノフエン誘導体を含む治療組成物 |
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