NO177568B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive selenofenderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye selenofenderivater med formel:

og terapeutisk akseptable salter derav.

Disse forbindelsene fremstilles i henhold til karakteristikken i kravet, hvilket er illustrert f.o.m. den andre reaksjon på side 3 i følgende réaksjonsskjerna. Side 2 og første reaksjon på side 3 viser fremstilling av utgangsmaterialet med formel VI:

Mer spesifikt omfatter fremstillingen av de nevnte forbindelser: 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]selenofen-4-on (VI) bromeres i et inert aprotisk oppløsningsmiddel under tilbakeløpsbehandling, i nærvær av dibenzoylperoksyd, med et stort støkiometrisk overskudd av N-brom-succinimid, hvoretter det således oppnådde 9,10-dibrom-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]selenofen-4-on (VII) tilbakeløpsbehandles i metanol og deretter tilsettes et stort støkiometrisk overskudd kaliumoksyd ved en temperatur fra 60°C til 90°C,

hvorpå blandingen av 9- og 10-metoksy-4H-benzo[4,5]cyklohepta-[1,2-b]selenofen-4-on (VIII) langsomt omsettes ved en temperatur fra 2 0 til 25°C i et aprotisk oppløsningsmiddel, med et stort støkiometrisk overskudd av [l-metylpiperidin-4-yl]magnesiumklorid,

og det oppnådde 4-hydroksy-4-[l-metyl-4-piperidyl]-9- og 10-metoksybenzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]selenofen (IX) tilslutt behandles med saltsyre ved en temperatur på ca. 100°C og forbindelsene X og XI separeres ved kromatografi.

Forbindelsene er spesielt interessante på grunn av deres antiallergiske aktivitet, og har vist seg mer potente enn nær beslektede kjente forbindelser, som f.eks. beskrevet i Fransk patent 2.085.695.

Oppfinnelsen er ytterligere belyst gjennom de etterfølgende Eksempler, som suksessivt tilsvarer de forskjellige trinn i det ovenfor angitte Reaksjonsskjerna.

Eksempel 1:

( o- karboksvbenzyl- trifenylfosfoniumbromid^- metvlester I

Denne forbindelsen ble oppnådd fra trifenylfosfin og (o-karboksybenzyl-bromid)-metylester.

Eksempel 2:

2- formyl- selenofen II

Denne forbindelsen ble fremstillet gjennom en Vilsmeyer-Haack-reaksjon fra selenofen, fosforoksyklorid og DMF.

Kp. (10 mm Hg) = 88°C (utbytte 82%) .

Eksempel 3:

( Z+ E)- 2- To- fmetoksykarbonyl) stvrvllselenofen III

Til en suspensjon av o-karboksybenzyltrifenyl-fosfonium-bromid-metylester I (39 g, 75 mmol) i 150 ml tørr DMF ble det ved -4°C tilsatt nylig fremstillet natriummetoksyd (7 g;

0,13 mol). Den røde oppløsningen ble omrørt i 0,5 timer ved den samme temperatur og dråpevis tilsatt 2-formyl-selenofen (12 g> 75 mmol) i 35 ml DMF ved -4°C. Oppløsningen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Is og fortynnet HC1 (15%) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med dietyleter. Delvis fjerning av dietyleteren ble etterfulgt av filtrering av <p3P0. Filtratet ble inndampet og residuet ekstrahert flere ganger med heksan. Fjerning av heksan førte til III som et viskøst produkt, en Z + E-blanding (17,5 g, utbytte 80%).

IR (cm"1) : 1720 (C=0) ; 1620 (C=C) ; 1600 (cp) ; 1570 (selenofen) <X>H NMR (CDC13) (60 MHZ) TMS

8: 7-8,1 (m, 9H); 3,95 (d, 3H, CH3 Z/E = 2,5)

TLC Rf: 0,76 (CHCl3/MeOH, 95:5 volumdeler) .

Eksempel 4:

CZ+ E)- 2-( o- karboksystyryl) selenofen IV

10 g (36 mmol) av III ble omrørt med 150 ml vandig NaOH (0,5N) ved 80-100°C over natten.

Surgjøring og ekstraksjon med dietyleter og inndampning ga IV som en Z + E blanding (6,8 g, utbytte 71%). Smp. 134°C TLC Rf: 0,33 (CHCl3/MeOH; 95:5 volumdeler).

IR (cm"1) : 3500-3000 (OH) (chelat) ; 1690 (C=0) ; 1620 (C=0) ; 1600 (cp) ; 1570 (selenofen)

<X>H NMR 60 MHZ, CDCl3

5: 11,65 (1H, OH); 7-8,1 (m, 9H)

Eksempel 5:

2-( o- karboksvfenetyl) selenofen V

Natrium (4,7 g) ble smeltet i tørr toluen (20 ml), hvorpå kvikksølv (225 g) langsomt ble tilsatt under omrøring og blandingen oppvarmet til 120°C i 3 0 minutter. Etter fjerning av toluen, ble natriumamalgamet oppvarmet til 60°C og en oppløsning av IV (12 g) i etanol 95 (130 ml) tilsatt. Kraftig omrøring ble fortsatt i 1 time ved den samme temperatur. Kvikksølvet ble avdekantert og vasket to ganger med etanol. Oppløsningen ble fortynnet med vann (600 ml) og deretter filtrert gjennom aktivkull. Filtratet ble surgjort med konsentrert HC1 og faststoffet frafiltrert, vasket med vann og tørket (8,5 g, utbytte 70%). Smp. 118°C

TLC Rf: 0,36 (CHCl3/MeOH 95:5)

IR (cm-1) : 3100-2900 (OH) (chelat) ; 1690 (C=0) ; 1600 (cp) ; 1570

(selenofen)

<X>H NMR 60 MHz CDC13 (TMS)

8: 11,95 (1H, COOH); 7-8,2 (m, 7H); 3,3 (stor singl., 4H, CH2—CH2)

Eksempel 6: 9, 10- dihydro- 4H- benzor4, 51cykloheptar 1, 2- blselenofen- 4- on VI

En blanding av 30 g polyfosforsyre (PPA) og 30 ml xylen ble oppvarmet til 90°C og tilsatt V (8 g) .

Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 90°C, hvorpå blandingen ble helt over på is. Etter ekstraksjon med toluen og vask med vandig NaOH (30%) og deretter med vann, ble den organiske fase tørket (Na2S04) og inndampet. Det brune residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (eluent petroleter/dietyleter (PE/E) 95:5, deretter 90:10), hvilket førte til VI (5 g, utbytte 67%).

TLC Rf: 0,42 (PE/E: 70:30)

IR (cm"<1>): 1630 (C=0) ; 1600 (C=C (cp)); 1530 (selenofen)

<X>H NMR 60 MHz CDC13, (TMS)

8: 7,2-8,1 (m, 6H); 3,2 (stor singl., 4H, CH2-CH2)

Eksempel 7:

9, 10- dibrom 4H- benzof4. 51cyklohepta\ 1, 2- b] selenofen- 4- on VII

En blanding av VI (4,6 g, 17,4 mmol), 57 ml tørr CC14, N-bromsuccinimid (6,6 g, 36 mmol) og dibenzoylperoksyd (0,3 g) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer under omrøring. Succinimid ble frafiltrert og vasket med CC1A og filtratet inndampet.

Råproduktet VII ble opparbeidet uten rensing.

IR (cm"1) : 1640 (C=0) ; 1595 (cp) ; 1540 (selenofen)

<X>H NMR 60 MHz CDCl3 (TMS)

Sz 7-8 (m, 6H) ; 6,05 (q, 1H, CHBr) ; 5,6 (q, 1H, CHBr)

Eksempel 8:

9- og 10- metoksy- 4H- benzor4, 51cykloheptaf 1, 2- blselenofen- 4- on VIII (som en blanding)

En oppløsning av råproduktet VII i metanol (80 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 6 timer. Deretter ble KOH (3,3 g) tilsatt og blandingen oppvarmet i 6 timer. Faststoffet ble frafiltrert ved romtemperatur og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (eluent PE/E 98:2 deretter 95:5) og førte til 2,52 g av VIII (50% i de to trinn).

Smp.: 191°C (MeOH)

TLC: 0,22 (PE/E 70:30) forhold 10/9 = 1,75

IR (cm"1) : 1580 (C=0) ; 1600 (C=C) ; 1540 (selenofen)

<X>H NMR 60 MHz CDCl3 (TMS)

6: 8,65 (d, 1H, HaSe) ; 8,25 (m, 1H, HBSe) : 7,6 (m, 4H, cp); 6,5 (stor singl., 1H, H-C=C-0Me); 4 (stor singl., 3H, OMe).

Eksempel 9:

4- hvdroksy, 4- fl- metvl 4- piperidvl" j 9- og 10- metoksy- benzor 4, 51cyklohepta f 1, 2- b1selenofen IX

En oppløsning av 4-klor-l-metyl-piperidin (4 g) i tørr THF (10 ml) ble dråpevis tilsatt til magnesium-dreiespon dekket med THF. Reaksjonen ble utløst med en dråpe brom, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 7 0°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med 40 ml THF, hvorpå en oppløsning av VIII (2,2 g) i 20 ml THF dråpevis ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 2 timer, hvoretter den ble helt over på is og NH4C1 og ekstrahert med CHC13. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (eluent CHC13, CHCl3/MeOH 95:5 deretter 90:10), hvilket førte til IX (1,6 g, utbytte 54%).

TLC Rf: 0,22 (CHCl3/MeOH, 80:20)

IR (cm-1) : 3400 (OH)

<X>H NMR 60 MHZ CDCl3

6: 7-8,1 (6H); 6,2 (stor singl., 1H, CH=C-OMe); 4,1 (1H, OH) ; 3,9 (2 topper, 3H, OCH3) ; 2,2 (singl., 3H, NCH3) ; 1,8-2,7 (m, 9H)

Eksempel 10: 4-( l- metyl- 4- piperidylliden)- 9. 10- dihydro- 4H- benzor4, 51-cyklohepta r 1. 2- blselenofen- 9- on X og 10- on XI

1,2 g av IX ble oppløst i 10 ml HC1 (3N) og oppvarmet 1 time ved 100°C under omrøring..

Etter avkjøling ble oppløsningen gjort basisk med NaOH og ekstrahert med CHC13. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Hurtigkronratografi (flash chromatography) av residuet ga to produkter.

X eluert med CHCl3/MeOH 99:1

XI eluert med CHCl3/MeOH 98:2

TLC (eluent CHCl3/MeOH 80:20): Rf X: 0,61; Rf XI: 0,51)

IR (cm"1) : 1645 (C=0) ; 1580 (cp) ; 1530 (selenofen)

<X>H NMR

Produkt X 60 MHz CDC13

6: 7,2 (m, 6H) ; 3,7 og 4,2 (2d, 2H, CH2-C=0) ; 2,3 (singl., 3H, NCH3) ; 2-2,8 (m, 8H, piperidin)

Produkt XI: 500 MHz CDC13

6: 8,25 (d, 1H, HaSc); 7,25 (m, 5H); 4,25 og 3,8 (2 dubletter, 2H, CH2-C=0) ; 2,3 (singl., 3H, NCH3) ; 2,8 og 2,7 (2m, 2H, ekvatorial Hia av N); 2,6 og 2,4 (2m, 4H, H i a av C=C); 2,2 og 2,1 (2m, 2H, aksial Hia av N)

Salter

Fumarater

Fumarat av XX

XI ble oppløst i absolutt etanol og tilsatt fumarsyre. Blandingen ble oppvarmet i noen minutter og fikk krystallisere. Etter filtrering, vask med etanol og tørking, ble det oppnådd rent fumarat, smp. 210-212°C.

Fumarat av X

Ved å følge en lignende fremgangsmåte som i XI, ble det tilsvarende rene fumarat oppnådd, smp. 225°C.

Toksisitet

Toksisiteten av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er bestemt per os på mus etter vanlige metoder. Deres LD50-verdier var fra ca. 3 00 mg/kg.

Farmakologi

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har vist seg å være antiallergiske midler. Forbindelsen XI har imidlertid vist høyere aktivitet enn forbindelsen X. Forbindelsen XI er et antiallergisk medikament for oral bruk, med histaminolytiske og antianafylaktiske egenskaper. Det hindrer bronkial astma. Det er en sterk histamin og ovalbumin antagonist og er blitt sammenlignet med ketotifen i de etterfølgende farmasøytiske undersøkelser.

1°) Hemming av ovalbumin- indusert bronkospasme

I ovalbumin-induserte bronkospasmer i anestetiserte passivt sensibiliserte marsvin, hemmer forbindelsen XI og ketotifen administrert 1 time før injeksjon av ovalbumin, bronkokonstriksjon (>90%) i et dose-avhengig forhold med følgende ED50 (<p.o.>)

Forbindelse XI: 20,4 fig/ kg

Ketotifen: 29,1 Mg/kg

Ved 0,1 mg/kg og 0,05 mg/kg (p.o.) viser kinetiske under-søkelser at forbindelsen XI signifikant hemmer bronkokonstriksjon når den administreres 1 til 18 timer og før ovalbumin-injeksjon. Ketotifen hemmer signifikant bronkokonstriksjonen når den administreres 1 til 3 timer før ovalbumin-injeksjon. Aktiviteten avtar deretter fra 6 til 15 timer. For begge produkter, forsvinner aktiviteten etter 24 timer.

De kinetiske resultatene etter oral administrasjon av den nevnte forbindelse i 0,1 mg/kg og 0,05 mg/kg (p.o.) i 1 til flere timer før ovalbumin-injeksjon (1 mg/kg), er angitt i henholdsvis Tabell 1 og 2.

De forskjellige symbolene NS, *, ** og *** som inngår i de forskjellige tabeller, står for henholdsvis ikke signifikant, signifikant, meget signifikant og høyt signifikant.

De samme resultatene er oppnådd i aktivt sensibiliserte marsvin etter oral administrasjon av 0,1 mg/kg (p.o.) i 1 til 21 timer før ovalbumin-injeksjon (1 mg/kg); disse resultatene er angitt i den etterfølgende Tabell 3.

Hos passivt sensibiliserte rotter hemmer forbindelse XI bronkokonstriksjonen på en dose-avhengig måte, mens ketotifen ikke har noen effekt i denne modellen. Resultatene er vist i den etterfølgende Tabell 4.

2°) Hemming av histamin- indusert bronkospasme

I den histamin- (15 mg IV) induserte bronkospasme i kunstig ventilerte anestetiserte marsvin hemmer forbindelsen XI og ketotifen administrert 1 time før injeksjon av histamin, signifikant bronkokonstriksjonen på en dose-avhengig måte med henholdsvis følgende ED50 (p.o.): forbindelse XI 6,0 /xg/kg ketotifen 19,6 M9/kg Men den kinetiske undersøkelse viser at forbindelse XI fullstendig hemmer bronkospasme under de første 9 timer og viser deretter en vanlig avtagende hemming og når et platå mellom 15 og 24 timer.

Ketotifen oppviser maksimal effekt kun de 3 første timer.

De kinetiske resultatene ved oral administrasjon av forbindelse XI og ketotifen med 0,1 mg/kg (p.o.), 1 til 27 timer før histamin-injeksjon (15 mg VI) er angitt i Tabell 5.

3°) B. S. A.- indusert immun letalitet i mus

Forbindelse XI viser en beskyttende effekt ved

0,275 mg/kg (p.o.)- Den samme dose ketotifen har ingen effekt.

Resultatene av anafylaktisk sjokk i aktivt sensibiliserte mus, er angitt i Tabell 6.

4°) Antagonistisk aktivitet overfor PAF- effekter In vitro; effekter på aggregasjon (IC50) indusert av PAF

(5,26 mg) på vaskede blodplater fra rotte er som følger:

IC50 Forbindelse XI 0,712 mg

IC50 Ketotifen 3,09 mg

In vivo: i den PAF-induserte bronkospasme i kunstig ventilerte anestetiserte marsvin, hemmer forbindelse XI administrert 1

time før injeksjon av PAF, signifikant bronkospasme ved 0,1 mg/kg. Ketotifen er mindre aktiv.

Dose-effekten på PAF-indusert bronkokonstriksjon

(60 mg/kg IV) er angitt i Tabell 7.

Presentasjon - Posologi

For humanterapeutisk oral administrasjon kan

forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, inngå i gelatinkapsler eller ampuller som inneholder 0,05 til 0,1 mg virkestoff per enhetsdose. Vanlig døgndose utgjør fra 0,05 til 0,4 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av selenofenderivater med formlene:

   karakterisert ved at 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]selenofen-4-on med formel VI:

   bromeres i et inert aprotisk oppløsningsmiddel under tilbakeløpsbehandling i nærvær av dibenzoylperoksyd, med et stort støkiometrisk overskudd av N-brom-succinimid, hvoretter det således oppnådde 9,10-dibrom-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]selenofen-4-on med formel VII:

   tilbakeløpsbehandles i metanol og deretter tilsettes et stort støkiometrisk overskudd kaliumoksyd ved en temperatur fra 60°C til 90°C,

   hvorpå blandingen av 9- og 10-metoksy-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]selenofen-4-on, med formel VIII:

   langsomt omsettes ved en temperatur fra 20 til 25°C i et aprotisk oppløsningsmiddel, med et stort støkiometrisk overskudd av [l-metylpiperidin-4-yl]magnesiumklorid,

   og det oppnådde 4-hydroksy-4-[l-metyl-4-piperidyl]-9- og - 10-metoksybenzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]selenofen med formel IX

   behandles med saltsyre ved en temperatur på ca. 100°C, og forbindelsene X og XI separeres, eventuelt ved kromatografi.