AT398570B - Neue selenophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
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Description
AT 398 570 B
Die Erfindung betrifft neue Selenophenderivate der Formel: 5 io 15 0
i ΟάΖΐ
O
20 und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren derartiger Verbindungen und therapeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine dieser Verbindungen als aktiven Wirkstoff enthalten.
Diese Verbindungen und das Ausgangsmaterial, das 9,10-Dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]-25 selenophen-4-on (VI) kann durch die folgenden Reaktionsschritte erhalten werden: so 35 40 45 50 55
AT 398 570 B
CH2-P$3 Br C0oCH_, 2 j
I
—H
II
I - II
III
3
AT 398 570 B
_ VIII
4
IX AT 398 570 B
VIII Me-N
MgCl->
XI
Präzise gesagt, umfaßt das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen das Bromieren des 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-ons (VI) in einem inerten aprotischen Lösungsmittel am Rückfluß in Gegenwart von Dibenzoylperoxid mit einem großen stöchiometrischen Überschuß von N-bromo-succinimid, das anschließende Halten des so erhaltenen 9,10-Dibromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-ons 5
AT 398 570 B (VII) am Rückfluß in Methanol und der anschließenden Zugabe eines großen stöchiometrischen Überschusses von Natriumoxid bei einer Temperatur von 60 bis 90°C, anschließendes langsames Reagierenlassen der Mischung des 9-und 10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]selenophen 4-ons ( VIII) bei einer Temperatur von 20 bis 25°C in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem großen stöchiometrischen Überschuß von [1-Methylpiperidin-4-yl]magnesiumchlorid, und schließlich Behandeln des erhaltenen 4-Hydroxy-4-[l-methyl-4-piperidyl]9-und 10-methoxybenzo[4,5]-cyclohepta [1,2-b]selenophens (IX) mit Salzsäure bei einer Temperatur von etwa 100°C und chromatographischem Trennen der Verbindungen X und XI.
Diese Verbindungen sind insbesondere wegen ihrer anti-allergischen Wirksamkeit von Interesse, die sich als wesentlich größer herausgestellt hat, als die einer eng verwandten Verbindung des Standes der Technik, wie sie in den FR-A 2 085 695 beschrieben ist.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert. Die aufeinanderfolgenden Beispiele entsprechen den im obigen Reaktionsschema angegebenen Schritten.
Beispiel:
A: (o-carboxybenzyl-triphenylphosphoniumbromid)Methylester I
Diese Verbindung wurde, ausgehend von Triphenylphosphin und (o-carboxybenzylbromid)-Methylester erhalten.
B: 2-Formylselenophen II
Diese Verbindung wurde durch die Vilsmeier-Haack-Reaktion aus Selenophen, Phosphoroxychlorid und DMF hergestellt. E10 = 88°C (Ausbeute 82 %).
C: (Z + E)-2-[o-(methoxycarbonyl)styryl]Selenophen III
Zu einer Suspension von o-Carboxybenzyl-triphenyl-phosphonium-bromid-methylester I (39 g, 75 mMoi) in 150 ml trockener DMF bei -4°C wurde frisch präpariertes Natriummethoxid (7 g; 0,13 Mol) zugegeben. Die rote Lösung wurde für 0,5 h bei der gleichen Temperatur gerührt und 2-Formylseleno-phen (12 g, 75 mMol) in 35 ml DMF wurde bei -4°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur für 1,5 h gerührt. Eis und verdünnte (15 %) Salzsäure wurden zugegeben und die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Einer teilweisen Entfernung des Diäthyläthers folgte die Filtration von Φ3ΡΟ. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand einige Male mit Hexan extrahiert. Die Eleminierung des Hexans ergab III als viskoses Produkt, eine Z + E Mischung (17,5 g, Ausbeute 80 %). IR (cm~1): 1720 (C = O); 1620 (C = C); 1600 (0); 1570 (Selenophen) 1HNMR (CDCI3) (60 MHz) TMS δ : 7-8.1 (m, 9H); 3,95 (d, 3H, CH3 Z/E = 2,5) TLC rf: 0,76 (CHCI3/MeOH, 95: 5 V/V)
D: (Z+E)-2-(o*carboxystyryl)$elenophen IV 10 g (36 mMol) von III wurden mit 150 ml wässeriger NaOH (0,5N) bei 80-100°C über Nacht gerührt. Ansäuerung und Extraktion mit Diäthyläther und Verdampfung ergab IV als eine Z + E Mischung (6,8 g, Ausbeute 71 %).
Fp 134°C - TLC rf: 0,33 (CHCI3/MeOH; 95: 5; V/V). IR (cm“1): 3500 - 3000 (OH) (Chelat); 1690 (C = O); 1620 (C = O); 1600 (0); 1570 (Selenophen) 1HNMR 60 MHz, CDCls δ : 11,65 (1H, OH); 7-8,1 (m, 9H)
E: 2-(o-carboxyphenäthyl)Selenophen V
Natrium (4,7 g) wurde in trockenem Toluol (20 ml) geschmolzen, dann wurde Quecksilber (225 g) unter Rühren langsam zugegeben und die Mischung für 30 min auf 120°Cerwärmt, Nach der Entfernung des Toluols wurde das Natriumamalgam auf 60°C gebracht und eine Lösung von IV (12 g) in Äthanol 95 (130 ml) wurde zugegeben. Heftiges Rühren wurde während 1 h bei der gleichen Temperatur fortgeführt. Das Quecksilber wurde dekantiert, zweimal mit Äthanol gewaschen. Die Lösung wurde mit Wasser (600 ml) verdünnt und dann durch Aktivkohle gefiltert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und der Feststoff abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (8,5 g, Ausbeute 70 %).
Fp = 118°C - TLC rf: 0,36 (CHCI3/MeOH 95:5) IR (cm-1): 3100 - 2900 (OH) (Chelat); 1690 (C = 0); 1600 (0); 1570 (Selenophen) ’HNMR 60 MHz CDCI3 (TMS) δ : 11,95 (1H, COOH); 7-8,2 (m, 7H); 3,3 (breit, sing., 4H, CH2-CH2) 6
AT 398 570 B
F: 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-on VI
Eine Mischung von 30 g Polyphosphorsäure (PPA) und 30 ml Xyien wurden auf 90°C erwärmt und V (8 g) wurde zugegeben.
Das Umrühren wurde bei 90°C für 1 h fortgesetzt, dann wurde die Mischung auf Eis geleert. Nach Extraktion mit Toluol und waschen mit wässeriger NaOH (30 %), dann mit Wasser wurde die organische Phase getrocknet (NaaSO*) und abgedampft. Der braune Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule (Eluent-Petroläther/Diäthyläther (PE/E) 95:5, dann 90:10) chromatographiert und ergab VI (5 g, Ausbeute 67 %). TLC rf: 0,42 (PE/E: 70:30) IR (cm-1 ):1630 (C = 0); 1600 (C = C (0)): 1530 (Selenophen) ’HNMR 60 MHz CDCI3 (TMS) 5:7,2 - 8,1 (m, 6H); 3,2 (breit, sing. 4H, CHZ-CH2)
G: 9,10*Dibromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-on VII
Eine Mischung von VI (4,6 g, 17,4 mMol), 57 ml trockener CCU, N-Bromo-succinimid (6,6 g, 36 mMol) und Dibenzoylperoxid (0,3 g) wurden für 3 h unter Rühren am Rückfluß gehalten. Succinimid wurde abgefiltert, mit CCU gewaschen und das Filtrat wurde entfernt. Das erhaltene Rohprodukt VII wurde ohne Reinigung verwendet. IR (cm_1):l640 (C = 0); 1595 (0); 1540 (Selenophen) 1HNMR 60 Mz CDCI3 (TMS) 5 :7-8 (m, 6H); 6,05 (q, 1H, CHBr) 5,6 (q, 1H, CHBr) H: 9- und l0-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-on VIII (als Mischung)
Eine Lösung des Rohproduktes VII in Methanol (80 ml) wurde unter Rühren für 6 h am Rückfluß gehalten. Dann wurde KOH (3,3 g) zugefügt und die Mischung für 6 h erwärmt. Der Feststoff wurde bei Raumtemperatur abgefiltert und das Filtrat eliminiert. Der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule chromatogrpahiert (Eluent PE/E 98:2, dann 95:5) und ergab 2,52 g VIII (50 % in den beiden Schritten). FP: 191°C (MeOH) TLC: 0,22 (PE/E 70: 30) Verhältnis 10/9 = 1,75 IR (cm-'):1580 (C = 0); 1600 (C = C); 1540 (Selenophen) 1HNMR 60 MHz CDCI3 (TMS) 5 :8,65 (d. 1H, HaSe); 8,25 (m, IH.H^Se); 7,6 (m,4H, 0); 6,5 (breit, sing, 1H, H-C = C-OMe); 4 (breit, sing., 3H, OMe)
I: 4-Hydroxy, 4-[1-methyl-4-piperidyl]-9- und 10-methoxybenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen IX
Eine Lösung von 4-chloro-1-Methylpiperidin (4 g) in trockener THF (10 ml) wurde tropfenweise THF-bedeckten Magnesiumdrehspänen zugefügt. Die Reaktion wurde durch einen Tropfen Bromin gestartet, dann wurde die Mischung für 2 h auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 40 ml THF verdünnt, dann wurde eine Lösung VIII (2,2 g) in 20 ml THF tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung für 2 h gerührt, dann auf Eis und NH*CI geleert und mit CHCI3 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaiSO*) und abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silikalgelsäule chromatographiert (Eluent erst CHCI3, dann CHCl3/MeOH 95:5, dann 90:10) und ergab IX (1,6 g, Ausbeute 54 %). TLC rf: 0,22 (CHCI3/MeOH, 80:20) IR (cm-1):3400 (OH) 1HNMR 60 MH3 CDCI3 5 :7-8,1 (6H); 6,2 (sing., breit,1H,CH = C-OMe): 4,1 (1H, OH); 3,9 (2 Spitzen, 3H, OCH3); 2,2 (sing., 3H, NCH3); 1,8-2,7 (m, 9H)
K: 4-(l-Methyl-4-piperidyiiden)-9,10-dihydro -4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]selenophen-9-on X und 10 on XI 1,2 g von IX wurden in 10 ml HCl (3N) gelöst und für 1 h unter Rühren auf 100°C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit NaOH basisch gemacht und mit CHCls extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und entfernt. Eine Blitzchromatographie des Rückstandes ergab zwei Produkte. X eluiert mit CHCI3/MeOH 99:1 XI eluiert mit CHCI3/MeOH 98:2 TLC (Eluent CHCI3/MeOH 80:20):(rf X:0,61; rf Xl:0,51) IR (cm-1):1645 (C = 0); 1580 (0); 1530 (Selenophen) 1HNMR Produkt X 60 MHz CDCI3 5 :7,2 (m, 6H); 3,7 und 4,2 (2d, 2H, CH2-C = 0); 2,3 (sing., 3H, NCH3); 2-2,8 (m, 8H Piperidin) Produkt XI: 500 MHz CDCI3 5 :8,25 (d, 1H, HaSc); 7,25 (m, 5H); 4,25 und 3,8 (2 Doubletten, 2H, CH2-C = 0); 2,3 (sing, 3H, NCH3); 2,8 7
AT 398 570 B und 2,7 (2m, 2H, äquatoriales H in a von N); 2,6 und 2,4 (2m, 4H, H in a des C = C); 2,2 und 2,1 (2m, 2H, axiales H in α des N)
Salze:
Fumarate
Fumarate von XI
XI wurde in absolutem Äthanol gelöst und Fumarsäure wurde zugegeben. Die Mischung wurde für einige Minuten erhitzt und auskristallisieren gelassen. Nach dem Filtern, Waschen mit Äthanol und Trocknen wurde reines Fumarat erhalten, Fp: 210-212°C
Fumarate von X
Unter ähnlichem Vorgehen wie bei XI wurde das entsprechende reine Fumarat erhalten. FP: 225°C. Giftigkeit
Die Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde per os durch übliche Verfahren an Mäusen bestimmt. Ihre LDso-Werte liegen oberhalb etwa 300 mg/kg.
Pharmakologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken anti-allergisch. Es hat die Verbindung XI eine höhere Wirksamkeit gezeigt, als die Verbindung X; die Verbindung XI ist ein oral wirkendes anti-allergisches Mittel mit histaminolytischen und anti-anaphylaktischen Eigenschaften. Sie verhindert bronchiales Asthma. Sie ist ein starker Histamin- und Ovalbuminantagonist und wurde mit Ketotifen in pharmazeutischen Tests verglichen, die im folgenden summarisch angegeben sind. 1. ) Verhinderung der Ovalbuminimmunbronchospame
Beim Ovalbumin-induzierten Bronchospasma in anästhesierten passiv sensitivierten Meerschweinchen wurde die Verbindung XI und Ketotifen 1 h vor dem Injizieren von Ovalbumin verabreicht und verhinderte die Bronchokonstriktion (>90%) in einer mengenabhängigen Weise, jeweils mit den folgenden EDso-Werten (P.O.)
Verbindung XI: 5,72.10-8 M/kg Ketotifen: 9,41.10-8 M/kg
Bei 0,1 mg/kg und 0,05 mg/kg (P.O) zeigte die kinetische Studie, daß die Verbindung XI die Bronchokonstriktion merklich verhindert, wenn sie 1 bis 18 h vor der Ovalbumininjektion verabreicht wird. Ketotifen verhindert die Bronchokonstriktion merklich, wenn es 1 bis 3 h vor der Ovalbumininjektion verabreicht wird; seine Wirksamkeit sinkt dann von 6 bis 15 h ab. Für beide Produkte verschwindet die Wirksamkeit nach 24 h.
Die kinetischen Ergebnisse nach der oralen Verabreichung der Verbindung in 0,1 mg/kg und 0,05 mg/kg (P.O.), eine bis mehrere Stunden vor der Ovalbumininjektion (1 mg/kg) sind in den Tabellen 1 bzw. 2 angegeben.
Die verschiedenen Symbole NS, *, ” und die in den verschiedenen Tabellen angegeben sind, bedeuten, daß das Resultat je nach dem, nicht signifikant, signifikant, sehr signifikant oder hochsignifikant ist.
Die gleichen Resultate werden bei aktiv sensitivierten Meerschweinchen nach oraler Verabreichung von 0,1 mg/kg (P.O.) 1 bis 21 h vor der Ovalbumininjektion (1 mg/kg) erhalten; diese Resultate sind in der Tabelle 3 angegeben.
Im Falle der passiv sensitivierten Ratten verhindert die Verbindung XI die Bronchokonstriktion in einer dosierungsabhängigen Weise, während Ketotifen bei diesem Versuch keinen Effekt hat. Die Resultate sind in der Tabelle 4 angegeben. 2. ) Verhinderung des Histaminimmunbronchospasmas
Bei Histamin (15 mg IV) induziertem Bronchospasma in künstlich beatmeten anästhesierten Meerschweinchen verhindern die Verbindung XI und Ketotifen bei Verabreichung 1 h vor der Injektion des 8
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Histamins, die Bronchokonstriktion signifikant in einer dosierungsabhängigen Weise und liefern die folgen· den ED 50 (P.O) Werte:
Verbindung XI 1,69 10"8 M/kg Ketotifen 6,35 10-8 M/kg
Es zeigt jedoch die kinetische Studie, daß die Verbindung XI der Bronchospasma während der ersten 9 h vollständig verhindert und dann eine regelmäßig absteigende Verhinderung zeigt und zwischen 15 und 24 h ein Plateau erreicht.
Ketotifen zeigt einen maximalen Effekt nur während der ersten 3 h.
Die kinetischen Resultate der oralen Verabreichung der Verbindung XI und des Ketotifens mit 0,1 mg/kg (P.O.), 1 bis 27 h vor der Histamininjektion (15 mg IV) sind in Tabelle 5 angegeben. 3. ) B.S.A.-induzierte Immunlethalität von Mäusen
Die Verbindung XI zeigt einen Schutzeffekt bei 0,275 mg/kg (P.O.). Bei derselben Dosierung hat Ketotifen keine Wirkung.
Die Resultate des anaphylaktischen Schocks bei aktiv sensitivierten Mäusen sind in Tabelle 6 angegeben. 4. ) Antagonistische Wirksamkeit gegen PAF Effekte
In vitro: Einfluß auf die PAF (5.10-10M) induzierte Aggregation (IC50) gewaschener Rattenblutplättchen:
IC50 Verbindung XI 2x1Q~6M IC50 Ketotifen 10“5 M
In vivo: PAF induziertes Bronchospasma bei künstlich beatmeten anästhesierten Meerschweinchen wird von 1 h vor der Injektion des PAF verabreichten Verbindung XI in einer Menge von 0,1 mg/kg verhindert. Ketotifen ist weniger aktiv.
Der Dosierungseffekt auf PAF induzierte Bronchokonstriktion (60 mg/kg IV) ist in Tabelle 7 angegeben. Verabreichung-Dosierung Für die orale Verabreichung in der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Gelatinkapseln oder Phiolen, die 0,05 bis 0,1 mg aktiver Substanz pro Einheit enthalten, verabreicht werden. Übliche Dosierungen liegen zwischen 0,05 und 0,4 mg pro Tag. 9
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Tabelle I
Vorbehandlungszeit Kontrolle Verbindung XI (0,1 mg/kg PO) Ketotifen (0,1 mg/kg PO) % Bronchokonstriktion % Bronchokonstriktion % Effekt % Bronchokonstriktion % Effekt 1 h 84.516.0 (n = 31) 6.9H.0 (η = 13Γ -91.5+1.3 8.3±3.2 (n = 12p -90.2±3.8 3h 62.3H1.1 (n = 16) 3.9±1.1 (n = 5)“ -93.7+1.7 7.3±3.0 (n = 5p -88.3+4.8 6h 62.3H1.1 (n = 16) 15.0±11.5(n = 6)* -75.9H8.4 31.9± 17.9 (n = 6) NS -48.8128.8 9h 77.1 ±12.2 (n = 6) 35.7±18.8(n = 6)’ -60.1 ±21.1 66.9±19.7 (n = 6) NS -25.1122.0 15 h 78.8±10.2 (n = 11) 38.9±13.7(n = 10) -50.7+17.3 77.5±10.6 (n = 10) NS -5.9H3.3 18 h 96.8+1.7 (n = 10) 36.8±17.5 (n = 6)** -62.0±18.1 54.0±18.6 (n = 6) * -44.3119.2 21 h 96.8±1.7(n = 10) 73.3H4.2(n = 6)Lim* -24.3±14.7 88.3+7.6 (n = 6) NS -8.817.9 24 h 62.3H1.1 (n = 16) 45.4±15.2 (n = 6) NS -27.1 ±24.4 67.3±15.0 (n = 6) NS + 8.3124.0
Tabelle II
Vorbehandlungszeit Kontrolle Verbindung XI (0,05mg/kg PO) Ketotifen (0,05 mg/kg PO) % Bronchokonstriktion % Bronchokonstriktion % Effekt % Bronchokonstriktion % Effekt 1 h 88.416.9 (n = 17) 13.215.4 (n = 6p -85.1% 44.9+15.9 (n = 6)" -49.2% 3h 89.616.2 (n = 19) 17.7+7.0 (η = 7p -80.5% 5.7H .7 (η = 6P -93.6% 6h 96.7H.9 (n = 11) 38.3H6.5 (n = 7p -60.4% 82.9H4.0 (n = 5) NS -14.3% NS 9h 96.8±3.2 (n = 6) 49.2H6.7 (n = 6)* -49.2% 80.3H9.7 (n = 5) NS -17.1% 15 h 65.9+19.0 (n = 6) 61.6118.7 (n = 6) -6.5% NS 64.3H8.3 (n = 6) -2.4% NS 18 h 98.0H .4 (n = 9) 50.7120.4 (n = 6) * -48.3% 10010 (n = 5) NS + 2.0% NS 21 h 98.0H.4 (n = 9) 94.614.4 (n = 5) -3.5% NS 94.4+3.2 (n = 5) -3.2% NS 10
AT 398 570 B GO N LO N CD •M- IO CO 0 r~ +1 o +1 IO CM +1 03 CO N Ni CO +1 CM +1 o Q. ÜJ >s0 CO in 03 <0 IO 03 +1 CO cd H O 03 03 n! CO Π) 1 + + JC O) E c CO CO CO CO CO T— £ £ z z z z z Q. -£ *w CD CD © S* CD CO CO c (0 c II II II II II II II o c c c c c c c o 4-4 -C cv IO CO T- CO LO LO X u o d CD <33 LO tai +| CO CO +1 +1 +1 +1 +1 CD CO d V“ CM U3 LO CO cm cd N d SS CO N- CO N- CO CO CM LO cq LO J^o. o 0. 05 0 LLJ +! T“ CO cvi •H CO o +! CO N cvi CM 4*1 03 +1 CD CO +1 N cvi 03 CO +1 CO O" cp <33 03 cp IO CM cd Π5 E + T— c CO CO d { g CO II z z X ’w CD CD δ' 10 11 c 03 δ' io 33 C 3 Ό (0 c o i! c II ,_c II £ cz, CD II c. II C .c T·“ CD CD to CD o CD 5 w 0 > o c o +1 ID T“ +1 o o +1 +1 io T— +1 CM 03 +1 +1 m CO IO CM lO CO CM 14 o v$ CD LO c o co CM CM io O o T— io r- O w 00 II II II II II II II c o S' c, c. c. c, c. o LO 1" N «0 CO CO CO o x: o © CO +1 cd d c +1 H CM CM +1 +1 o **! o © N- l-~ CQ »$ θ'* CD CO IO N LO S 03 IO ω LO LO 4-4 0 IM CO 05 c 3 J= x: _ic JZ jC sz X C 03 - CO CD 03 IO *T" CO ’T* CM X ω O o > 11 AT 398 570 5
Tabelle IV
Verbindungen Dosis mg/kg PO n % Bronchokonstriktion % Effekt Kontrolle ... 15 38.5±5.5 ... Verbindung XI 0.1 8 18.1 ±6.3' -49.4% 1 6 11.2±2.7' -68.7% Ketotifen 0.1 6 24.7±5.1 NS -31.0% 1 6 46.3±11.0 NS + 29.3% Astemizol 5 5 8.6±2.5 ** -76.0% 12
AT 398 570 B
Tabelle V
Zeit Kontrolle Verbindung XI Ketotifen % Bronchokonstriktion % Bronchokonstriktion % Effekt % Bronchokonstriktion % Effekt 1 h 79.4±5.2(n = 18) 2.0±0.8 (n = 8)"* -97.5±1.0 2.1 ±0.8 (n = 9)*** -97.4±1.0 3h 79.4±5.2 (n = 18) 1.0±1.0 (η = 3Γ -98.8±1.2 0 (n = 3)*** -100±0 6h 82.3±8.1 (n = 5) 5.4±3.2 (n = 6)*** -93.5±3.8 18.2±13.3 (n = 6)*** -77.8±16.2 9h 75.5±10.6 (n = 6) 4.9±1.7(n = 6)*** -93.6±2.3 22.1 ±14.1 (n = 5)” -71.5*14.1 15h 70.7±7.6(n = 12) 36.6±8.4(n = 10)* -48.2±11.8 51.4±16.7 (n= 10) NS -26.9±16.7 18h 91.0±3.4(n = 7) 34.9±18.1 (n = 5)** 61.7±19.9 54.6±13.3 (n = 5) * -39.8±14.8 21 h 87.9±4.5 (n = 6) 52.9±9.7 (n = 6) * 37.6±11.5 46.6±14.9 (n = 6)" -44.9±17.6 24 h 65.7±7.8(n = 11) 37.9±9.9 (n = 10)* -42.3±15.0 63.7±15.1 (n = 6) NS -3.0±23.1 27 h 72.3±10.8 (n = 5) 76.8±10.2 (n = 5) NS + 6.3±14.1 83.4±5.9 (n = 6) NS +15.4*8.1 13
AT 398 570 B
Tabelle VI
Verbindungen Dosis mg/kg PO Mortalität nach 24 Stunden Anzahl der Getöteten % Mortalität % Variation Kontrolle - 16/26 61.5 - Ketotifen 0.250 5/10 50 -18.7 NS 0.500 4/10 40 -35 NS Verbindung XI 0.275 2/10 20 -67.5 ** 0.550 1/10 10 -83.7 "" Mequitazin 2.5 3/10 30 -51.2 * 10 3/10 30 -51.2 * 14
AT 398 570 B
Tabelle VII
Verbindungen Dosis mg/kg PO n % Bronchokonstriktion % Effekt Kontrolle - 18 78.3±5.7 - Verbindung XI 0.1 11 29.4+7.9 ** -62.5 1 6 23.0±9.7 *" -70.6 Ketotifen 0.1 11 63.5±9.6 NS -18.9 1 6 26.2*14.8"* -66.5 15
Claims (3)
- AT 398 570 B Patentansprüche 1. Selenophenderivate der Formel: 0oder
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cycIohepta[1,2-b]selenophen-4-on in einem inerten aprotischen Lösungsmittel am Rückfluß in Gegenwart von Dibenzoyfperoxid mit einem großen stöchiometrischen Überschuß von N-bromo-succinimid bromiert.das so erhaltene 9,10-Dibromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-selenophen-4-on am Rückfluß in Methanol gehalten und anschließend ein großer stöchiometrischer Überschuß von Natriumoxid bei einer Temperatur von 60 bis 90°C zugegeben, die Mischung des 9-und 10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] selenophen-4-ons bei einer Temperatur von 20 bis 25 *C in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem großen stöchiometrischen Überschuß von [1-Methylpiperidin-4-yl]magnesiumchlorid reagieren gelassen und das erhaltene 4-Hydroxy-4-[1-methyl-4-piperidyl]9- und 10-methodxybenzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]selenophen mit Salzsäure bei einer Temperatur von etwa 100°C behandelt und endlich das erhaltene Gemisch der Verbindungen X und XI chromatographisch getrennt werden.
- 3. Therapeutische Zusammensetzung, die zwischen 0,05 mg und 0,4 mg zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen passenden Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält. 16
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