DE2415982A1

DE2415982A1 - Ester von 2- eckige klammer auf (chinolyl-4')-amino eckige klammer zu -benzoesaeuren

Info

Publication number: DE2415982A1
Application number: DE2415982A
Authority: DE
Inventors: Andre Pierre Fernand Dumas; Don Pierre Rene Luc Giudicelli; Philippe Michel Jacque Manoury; Henry Dr Ing Najer
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-07-28
Filing date: 1974-04-02
Publication date: 1974-10-24
Also published as: CA1103672A; DE2462460A1; GB1441184A; DE2462460B2; NL7404695A; CH585221A5; DE2462460C3; US3935229A; DE2415982B2; LU69783A1; DE2415982C3; JPS5231353B2; JPS5030891A; NL162382C; NL162382B; SE416652B

Description

25 195

SYNTHELABO, PARIS / FRANKREICH

Ester von 2- [(Chinolvl-4')-aminoj-benzoesäuren.

Die Erfindung betrifft Ester von 2-£(Chinolyl-4')-aminoj -benzoesäuren und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren, ihre Herstellung sowie Arzneimittel, in denen sie als Wirkstoffe vorliegen.

Derartige Verbindungen wurden in der deutschen Patentanmeldung P 23 02 708.9 vom 19.1.1973 beschrieben. Diese Verbindungen sind als analgetisch und antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel verwendbar.

Erfindungsgemäß wurden nun neue Verbindungen der Klasse der Ester von 2- [(Chinolyl-4)-aminoj-benzoesäure aufgefunden, welche stark verbesserte therapeutische Eigenschaften zeigen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel

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/—\

COO-GH₂-CH₂-IJ H

in der R₁ ein Chloratom, eine. CF^- oder SCF^-Gruppe bedeutet und R₂ für eine Phenylgruppe steht, die einen oder zwei der Substituenten -Cl, -CH^, -CF-*, -OCF^ oder -SCF, tragen kann , und in der Rp eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, wenn R-, ein Chloratom darstellt.

Die Erfindung betrifft außerdem Additionssalze der Verbindungen I mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe der nachstehend schematisch dargestellten Umesterungsreaktion hergestellt werden:

COOR ! H« 1-OfLv-CH-,-IS

^R0H

III

In diesen Formeln haben R- und Rp die bereits angegebene Bedeutung und R bedeutet eine Allylgruppe oder, falls R₁ eine SCF^-Gruppe bedeutet, kann R auch für eine Methylgruppe stehen.

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Die Umesterung wird vorteilhaft bei der Siedetemperatur eines nicht polaren Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol, Xylol etc., in Gegenwart eines Alkalialkoholats und/oder eines Alkalimetalls, das mit dem Alkohol der Formel III umgesetzt wird, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch eine Kondensationsreaktion hergestellt werden, die durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt wird:

COO-CH₂-CH₂-K

JV _

IV

In diesen Formeln haben R^ und Rp die vorher gegebene Definition und X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom.

Diese Kondensation.wird vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur eines polaren Lösungsmittels und insbesondere in einem wässerigen Medium, das gegebenenfalls angesäuert ist, vorgenommen.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele verdeutlicht. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 20 wurden mit Hilfe der Umesterungsreaktxon und die Verbindungen der Beispiele 21 bis 26 wurden mit Hilfe der Kondensationsreaktion hergestellt.

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Beispiel 1

Z- j (7 '-Trif luormethylthio-chinolyl-4')-amino j-benzoesäure-2-(4'-phenylpiperazino)-äthylester und dessen Dihydrochlorid.

(I, R= SCF₃ in 7-Stellung; R₂ = C₅H₅ Kodenummer: SL 72-244).

Bin Gemisch aus 18,9 g (0,05 Mol) 2-[^'-Trifluormethylthiochinolyl^ )-amino|-benzoesäuremethylester, 15,95 g (0,075 Mol) 2-(4'-Phenylpiperazino)-äthanol, 0,025 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam das während der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert wird. In der Hitze wird eine geringe Menge eines unlöslichen Materials abgetrennt und das Toluol wird verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats wird verdampft. Das erhaltene ölige Produkt wird in siedendem Isopropanol gelöst, abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 20,2 g 2-1 (7'-Trifluormethylthio-chinolyl-4'CaminoJ-benzoesäureester von 2-(4'-Phenylpiperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute =73,1 %). F. = 120⁰C-

Analyse: C₂₉H₂₇F₃N₄O₂S (552,62)

Basenäquivalent: berechnet : 276,3

gefunden: 281,9.

Das Dihydrochlorid dieser Verbindung wird hergestellt, indem zu einer Lösung von 11,05 g (0,02 Mol) der Base in 70 ml Methylenchlorid 40 ml (0,04 Mol) η Chlorwasserstoffsäure gegeben werden. Das abgeschiedene Salz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 250 ml Äthanol umkristallisiert. Es v/erden 9,5 g hellgelbes 2- ! (7'-Trifluormethylthio-chinolyl-4')-amino f-benzoesäure-2-(4'-phenylpipera-

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zino)-äthylester-dihydrochlorid (Ausbeute 76%) erhalten, das bei 230 bis 233⁰C schmilzt.

Analyse: C₂₉H₂₉Cl₂F₃N^O₂S

berechnet, %: C 55,68 H 4,67 N 8,96 F 9,11 ionisiertes

Cl 11,33

gefunden, % : 55,50 · 4,47 8,85 9,15 11,32

55,40 4,50 8,80 9,13.

Beispiel 2

2-[_(7'-Chlor-chinolyl-4')-amino|-benzoesäureester von 2-^(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung;
Kodenummer: SL 72-391). -

Ein Gemisch aus 17,3 g (0,051 Mol) 2-[^'-Chlor-chinolyl^¹ )-aminoJ-allylbenzoat, 13,7 g (0,05 Mol) 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino )-äthanol, 100 ml wasserfreiem Toluol und 0,03 g Natrium wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam der während der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert wird. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis der Ausgangsester vollständig umgesetzt ist (Nachweis mit Hilfe von DC ), wobei gegebenenfalls etwas Toluol zugefügt wird, um Verluste dieses Lösungsmittels während der Destillation zu kompensieren. Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Isopropanol aufgenommen. Die Lösung kristallisiert beim Abkühlen. Dann wird abgesaugt, getrocknet und schließlich werden 22,5 g 2-[(7^I-Chlor-chinolyl-4^l>-aminoJ-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeute = 80%); F. = 100 bis 102°C.

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Analyse: C₂₉H₂₅ClF₃N₄O₂ "(555) ■

berechnet, %: Cl 6,39 gefunden, % : 6,10

Zur Herstellung des Dihydrochlorids werden zu einer Lösung von 22,20 g (0,04 Mol) der Base in 200 ml Methylenchlorid 16 ml einer 5 ή Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol gegeben. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird die Verbindung aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert. Es werden 21,95 g des Dihydrochlorids von Z- j (7*-Chlor-chinoly 1-4^!)-aminqJ -benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 87,4 %), das bei 217°C-schmilzt.

Analyse: C₂₉H₂₈Cl₃F₃N₄O₂ (627,93)

berechnet, %: (wasserfrei): C 55,47 H 4,49· N 8,92 F 9,08 (Ein nach Karl Fischer bestimmter Wassergehalt von 1,1% wurde berücksichtigt):

gefunden, %

54	,48	4	,56	8,	82	8	,99
54	,76	4	,68	8,	47	9	,20
54	,99	4	,63	8,	68	9	,05.

Beispiel 3.

2- (7' -Chlor-chinolyl-4' )-amino -benzoesäure-2- |4' - (2'',3' ' dimethylphenyl)-piperazinoJ-äthylester und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung; R₂ =

!Codenummer: SL 72-248).

Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 16,9 (0,05 Mol) 2-'(7 ^t -Chlor-chinolyl-4^f)-aminojallylbenzoat und 14 g (0,06 Mol) 2-^4'-(2^f',3''-Dimethylphenyl)-piperazinoI-äthanol, werden 22,6 g 2-J(7'-Chlor-

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chinolyl-4')-amino· -benzoesäure-2-j 4'-(2^! ' ,3' '-dimethylphenyl) -piperazinol-äthylester erhalten (Ausbeute = 87,9%); F.= 126⁰C

Analyse: C₃₀H₃₁ClN₄O₂ (515,06)

berechnet, %: Cl 6,89
gefunden, % : 6,87.

Das Dihydrochlorid von 2-[(7'-Chlor-chinolyl-4')-amino/ -benzoesäure-2-!4^l-(2^l',3''-dimethylphenyl)-piperazinol-äthylester, das in gleicher Weise wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, schmilzt bei 220⁰C.

Analyse: C₃₀H₃₃Cl₃N₄O₂ (587,98)

berechnet, %: C 61,28 H 5,66 N 9,53·ionisiertes

Cl 12,06

gefunden, %: 61,15 5,75 9,46 12,03

61,18 5,73 9,40

Beispiel 4

2-(7'-Chlor-chinolyl-4¹-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung;

R₂ = J/ V- ei

Kodenummer: RC 72-165).

Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 werden 16,9 g (0,05 Mol) 2-(7'-Chlor-chinolyl-4'-amino)-allylbenzoat und 24 g (0,1 Mol) 2-(4'-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol umgesetzt. Dabei wird 2-(7'-Chlor-chinolyl-4'-amino)-benzoesäure·

ester von 2-(4'-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol mit einer Ausbeute von 60% hergestellt. F. = 145°C

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Analyse: C₂₈H₂₆Cl₂N₇₁O₄ (521,45)

berechnet, %: Cl 13,61
gefunden, %: 13,55.

Das Dihydrochlorid des 2-(7'-Chlor-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureesters von 2-(4'-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol, das in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt wird, schmilzt bei 240⁰C.

Analyse: C₂₈H₂₈Cl₄N₄O₂ (594,37)

berechnet, %: C 56,40 H 4,75 N 9,42 Cl 23,85 gefunden, %: 56,45 4,60 9,39 23,6θ_β

Beispiel 5

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäure-2-(4'-phenylpiperazino)-äthylester und dessen Dihydrochlorid.

(I, R₁ = CF₃ in 7-Stellung; R₂ = C₅H₅ Kodenummer SL 72-242).

Ein Gemisch aus 18,6 g (0,05 Mol) 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4 '-amino)-allylbenzoat, 14,4 g (0,07 Mol) 2-(4'-Phenylpiperazino )-äthanol, 100 ml wasserfreiem Toluol und 0,02 g Natrium wird 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei der während der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert wird. Man läßt abkühlen, filtriert eine geringe Menge unlösliches Material ab, verdampft das Toluol aus dem Filtrat und löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung wird dann mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel des Filtrats wird verdampft und das verbleibende ölige Produkt wird in 200 ml siedendem Isopropanol gelöst. Die Lösung wird eisgekühlt,der Niederschlag wird abgesaugt, wobei schließlich 20,1 g 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino^benzoesäureester von 2-(4'-Phenylpiperazino)-äthanol (Ausbeute = 79?0 erhalten werden,

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der bei 130°C schmilzt.

Analyse: C₂₉H₂₇F₃N₄O₂ (520,56)

Basenäquivalent: berechnet 260,2

gefunden 257.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem zu einer Lösung von 10,4 g (0,02 Mol) der Base in 50 ml Methylenchlorid 40 ml einer η Chlorwasserstoffsäurelösung (0,04 Mol) gegeben werden. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus 120 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 9,2 g Dihydrochlorid des 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureesteis von 2-(4'-Phenylpiperazino)-äthanol gewonnen; F.= 210°C; Ausbeute = 78#.

Analyse: C₂₉H₂₉Cl₂F₃N₄O₂ (593,48)

berechnet, % (wasserfrei)

C 58,69 H 4,93 N 9,44 F 9,60

(der nach Karl Fischer bestimmte Wassergehalt von O,7?o wurde berücksichtigt):

58,27 4,97 9,37 9,53 gefunden, %z 58,17 5,01 9,36 9,50·»

Beispiel 6

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(Ij R₁ = CF₃ in 7-Stellung; R₂ = -J/ \ Kodenummer: SL 73-017). CF₃

Während zweieinhalb Stunden wird ein Gemisch aus 18,65 g (0,05 Mol) 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-allylbenzoat, 16,2 g (0,059 Mol) 2-(4^f-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol, 150 ml wasserfreiem Toluol und 0,03 g

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— in —

Natrium am Rückfluß erhitzt, indem langsam destilliert wurde, um den während der Reaktion gebildeten Allylalkohol zu entfernen. Eine geringe Menge eines unlöslichen Materials wird abfiltriert und das Toluol des Filtrats wird verdampft. Das verbleibende Produkt wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton (8:2) gelöst und die erhaltene Lösung wird durch eine Siliciumdioxid-Säule geleitet. Man eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und fängt das Eluat in 50ml-Fraktionen auf. Diese Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, welche den nahezu reinen herzustellenden Ester enthalten, werden vereinigt und das Lösungsmittel wird verdampft. Das als Rückstand verbleibende Produkt wird in einem Gemisch aus Äther und Petroläther digeriert, dann wird abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise werden 16,8 g 2-(7^l-Trifluormethyl-chinolyl--4^f-amino)-benzoesäureester von 2-(4^f-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol (Ausbeute = 57?Q gewonnen, der bei 88 bis 90° C schmilzt.

Analyse: C₃₀H₂₆F₅N₄O₂ (588,557)

Basenäquivalent: berechnet 294,2

gefunden 298.

(Kodenummer der Base: SL 73 033)

Durch Auflösen von 15,3 g (0,026 Mol) der wie vorher hergestellten Base in 75 ml Methylenchlorid und Zugabe von 13 ml einer wässerigen 4 η Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird das Dihydrochlorid hergestellt. Das ausgefällte Salz wird abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 16,15 g (Ausbeute = 94%) des Dihydrochlorids von 2-(7^l-Trifluormethyl-chinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluor/^piperazino)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 230⁰C erhalten.

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Analyse: C₃₀H₂₈Cl₂F₆N₄O₂ (661,5) .

berechnet, %: C 54,47 H 4,27 N 8,47 Cl 10,72 gefunden, % : 54,58 4,21 8,44 10,75.

Beispiel J

2-(7'-Chlor-chinolyl-^'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung;

Kodenummer: SL 73-018).

In einen 250 ml-Destillationskolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, werden 16,9 g (0,05 Mol) 2-(7'-ChIOrchinolyl-4'-amino)-allylbenzoat und 12,7 g (0,0527 Mol) 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und 150 ml wasserfreies Toluol gegeben. Man destilliert einige Tropfen Toluol über, um alle Feuchtigkeitsspuren zu entfernen, und gibt 0,03 g Natrium zu. Danach wird während 3 Stunden langsam destilliert, um den Allylalkohol im Maß seiner Bildung zu entfernen. Unlösliches Material wird in der Hitze abfiltriert, das Toluol wird aus dem Filtrat verdampft und der erhaltene Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Dabei werden 22,85 g 2-(7'-Chlor-chinolyl^¹ -amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute =83%), der bei 122°C schmilzt.

Analyse: C₂₈H₂₆Cl₂N₄O₂ (521,4)

Basenäquivalent: berechnet: 521,4

gefunden: 522.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem 13,035 g (0,025 Mol) der Base in 60 ml Methylenchlorid gelöst werden und dazu

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12,5 ml 4 η Chlorwasserstoffsäure zugefügt werden. Das abgeschiedene Dihydrochlorid wird abgesaugt, mit Methylenchlorid . gewaschen, unter Vakuum bei 60 C getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. F = 216°C. - ' - '.

Analyse: C₂₈H₂QCl₄N₄O₂ (594,37)

berechnet, %: C 56,58 H 4,75 0 5,38. N 9,43 Gesamt-Cl 23,86

ionis. Cl 11,93

gefunden, %: 56,68 4,89 5,50 9,47 Gesamt-Cl 23,75

ionis. Cl 11,95

Beispiel 8

2-(7'-Chlor-chinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid. .

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung;
Kodenummer: SL 73 030).

OCF-

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 16,9 g (0,05 Mol) 2-(7^f-Chlor-chinolyl-4·- amino)-allylben~oat, 15,5 g (0,0535 Mol) 2-(4^l-m-Trifluormethoxyphehyl-piperazino)-äthanol, 0,03 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Toluol während 2 1/2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine geringe Menge eines unlöslichen Materials abgetrennt und das Toluol aus dem Filtrat verdampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton (8:2) aufgenommen und die erhaltene Lösung wird an einer Siliciumdioxid-Säule ehromatographiert. Die den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel werden verdampft. Es werden 26,6 g eines öligen Aminoesters erhalten.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die vorher erhaltene Base in Methylenchlorid gelöst wird und die berechnete

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Menge einer 4 η Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugegeben wird. Da das Salz in Lösung verbleibt, wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert."

Es v/erden 24 g Dihydrochlorid des 2-(7^I-Chlor-chinolyl-4^I-amino)-benzoesäureesteis von 2-(4^lT-m-Trifluormethoxyphenyl~ piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeute: 74,5%)» das bei etwa 228⁰C schmilzt.

Analyse: C₂₉H₂₈Cl₃F₃N₄O₃ (643,93)

berechnet, %: C 54,09 H 4,38 N 8,70 Cl 11,01 gefunden, %: 53,99 4,41 8,75 10,92.

Beispiel 9

2-(7^l-Chlor-chinolyl-4^I-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung ; R_p = M v>.

Kodenummer: SL 73-031)

Dieses Beispiel wird nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele durchgeführt, wobei jedoch 22,36 g (0,066 Mol) 2-(7'-ChIOr-CMnOIyI^¹ -amino)-allylbenzoat, 21 g (0,0685 Mol) 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol verwendet werden. Nach der Chromatographie des Produkts an einer Siliciumdioxid-Säule und dem Eindampfen der Fraktion⁵,³¹ die den angestrebten Ester erhalten, zur Trockene, werden 34 g des basischen Aminoesters erhalten. Die Base wird in ihr Dihydrochlorid übergeführt, indem zu einer Lösung dieser Base in Methylenchlorid die berechnete Menge Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugefügt wird. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel und dem Umkristallisieren des Produkts aus .Isopropylalkohol v/erden 32 g Dihydrochlorid des 2-(7'-Chlor-chinolyl-4^lamino)-benzoesäureesters von 2-(4^l-m-Trifluormethylthiophenyl-

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piperazine))-ethanol erhalten, das bei etwa 230⁰C schmilzt (Ausbeute= 73,6?o)·

Analyse: G₂₉H₂₈Cl₃F₃N₄O₂S (659,99)

berechnet, %: C 52,77 H 4,27 N 8,48 Cl~10,74 gefunden, % : 52,70 4,27 8,39 10,66.

Beispiel 10

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = CF₃ in 7-Stellung; R₂ = Kodenummer: SL 73-045).

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 11,2 g (0,0465 Mol) 2-(4'--m-Chlorphenyl-pipera zino)-äthanol und 15,58 g (O,O419 Mol) 2^(7'-Trifluormethylchinolyl-4¹-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird.

Auf diese Weise werden 13,2 g 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino) -äthanol erhalten (Ausbeute = 65%), der bei 125°C schmilzt. ·

Analyse:	^C29^H26^C1F	3^Ν4^Οί	, (555)	H	4	,72 N	1	O	,09
	berechnet	, %:	C 62,76		4	,67		9	,88.
	gefunden,	%:	62,84

Man stellt das Dihydrochlorid her, indem die vorher erhaltene Base in Methylenchlorid gelöst wird und die berechnete Menge einer 4 η Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol zugefügt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft und das Dihydrochlorid

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wird aus Isoprapanol umkristal-lisiert. Das erhaltene Dihydrochlorid des 2-(7^t-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoe- ' säureesters von 2-^4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol schmilzt unter Zersetzung bei 240°C.

Analyse: C₂₉H₂₈Cl₅P₃K₄O₂ (627,9) . .

ber., %: C 55,47; H 4,49; N 8,92; ionis.Cl 11,31 Gesamt-Cl 16,94

F 9,08

gef.,.56: C 55,54 H 4,72 N 8,79 ionis.Cl 11,35 Gesamt-Cl 17,07

F 9,04.

Beispiel 11

2-(7'-ChIOr-ChInOIyI^*-amino)-benzoesäureester von 2- l4^I-(3¹¹-Chlor-2''-methyl-piienyl)-piperazino/-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung ;

Kodenummer: SL 73-046). ^CH3 ^cl

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 9,5 g (0,0373 Mol) 2-'4^f-(3''-Chlor-2¹'-ine thyl-phenyl)-piperazine,]-äthanol und 11,8 g (0,035 Mol) 2-(7'-Chlor-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand wird in Petroläther digeriert, bis Verfestigung erfolgt ist. Es wird abgesaugt, an der Luft getrocknet und aus Isopropylalkohol urakristallisiert.

Auf diese Weise werden 15,15 g 2-(7^l-Chlor-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-|4^l-(3^l'-Chlort¹'-methyl-phenyl)-piperazino!-äthanol gewonnen, der bei 122°C schmilzt (Ausbeute = 81%).

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Analyse: C₂₉H₂₈Cl₂N₄O₂ (535,38)

berechnet, %: C 65,06 H 5,27 N 10,46 gefunden, % : 65,00 5,29 10,44.

Das DihydroChlorid wird hergestellt, indem die wie vorher erhaltene Base in Methylenchlorid gelöst und dazu die berechnete Menge einer 4 η Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol zugefügt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft und das Dihydrochlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das gewonnene Dihydrochlorid von 2-(7'-ChIOr-ChInOIyI^¹-amino)-benzoesäureester von 2-[4^!-(3^f'-Chlor-2^fr-methyl-phenyl)-piperazinof-äthanol schmilzt unter Zersetzung bei 210⁰C

Analyse: C₂₉Ii₃₀Cl₄N₄O₂ (608,3)

(^berechnet, %: C 56,34 H 5,07 0 6,58 N 9,06 Gesamt-

Cl 22,95

gefunden,%z 56,50 4,96 6,49 9,18 22,79-

(*) Berechnet unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 1,5%, der nach der Karl Fischer-Methode bestimmt wurde.

Beispiel 12

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-[4'-(3' '-Chlor-2¹ '-me thyl-phenyl)-piperazine«]-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = CF₅ in 7-Stellung ;

Kodenummer: SL 73-047). ^CH3 ^C1

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 5,4 g (0,021 Mol) 2-[4'-(3"-ChIOr^' ·-methyl phenyl)-piperazino |-äthanol und 7,5 g (0,02 Mol) 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4¹-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Das Toluol wird verdampft und der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, an der Luft getrocknet und aus Isopropylalkohol um-

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kristallisiert.

Auf diese Weise werden 10,5 g (Ausbeute = 92%) 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4·-amino)-benzoesäureester von 2-[4^f-(3^I!- Chlor-2' · -methyl-phenyl)-piperazine)J -äthanol erhalten, der bei 130°C schmilzt.

Analyse: C₃₀H₂₈ClF₃N₄O₂ (569,03)

berechnet, %: C 62,32 H 4,96 N 9,85 gefunden, %: 63,36 5,14 9,84.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die vorstehend beschriebene Base in Methylenchlorid gelöst und die berechnete Menge einer 4 η Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugesetzt wird. Das Dihydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise wird das Dihydrochlorid von 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl~4^l-amino)-benzoesäureester von 2-J4'-(3¹¹-Chlor-2^{f f}-methyl-phenyl)-piperazino_:'-äthanol erhalten, das unter Zersetzung bei 230°C schmilzt.

Analyse: C₃₀H₃₀Cl₃F₃N₄O₂ (641,95)

(*) berechnet, %: C 56,04 H 4,88 N 8,72 gefunden, % : 55,36 4,73 8,50

(*) Unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 0,15 % berechnet, der nach der Karl Fischer-Methode bestimmt wurde.

Beispiel 13

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von "2-(4'-m-Trifluor-methylthiophenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = CF₃ in 7-Stellung ; R₂ =

\ _ „ j.

Kodenummer: SL 73-048). ^F3

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Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 12 g (0,039 Mol) 2-(4^l-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol und 13,9 (0,037 Mol) 2-(7^l-Trifluormethyl-chinolyl-4^laraino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Öl erhalten, das an einer Siliciumdioxid-Säule chromatographiert wird und danach mit Hilfe eines Chloroform-Aceton-Gemisches (4:1) eluiert wird.

Auf diese Weise werden 20 g 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4^f-m-Trifluormethyl-thiophenylpiperazino)-äthanol in Form eines blaßgelben Öls gewonnen (Ausbeute =

Analyse: C₃₀H₂₅F₆N₄O₂S (620,62)

berechnet, %: C 58,06 H 4,22 N 9,03 gefunden, %: 57,98 4,27 8,95. '

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die ölige Base in Methylenchlorid gelöst wird und die berechnete Menge einer 4 η Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugesetzt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise wird das Dihydrochlorid des 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4·-amino)-benzoesäureesters von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol gewonnen, das unter Zersetzung bei 220⁰C schmilzt.

Analyse: C₃₀H₂₀Cl₂F₆N₄O₂S (693,54)

berechnet, %: C 51,95 H 4,07 Cl 10,22 gefunden, %: 51,94 4,00 10,14.

Beispiel 14

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4·-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

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(I;..- ii^ χ= CF^än 7-Stellung; .

Kodenummer: SL 73-051). - . ^0CF3 ■

Nach der. Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 1Qv 12 g (0,035 Mol) 2-(4^!-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)'-äthanol und 12,4 g (0,0333 Mol) 2-ⁱ-(7^l-Trifluormethyl^chinolyl--4'-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Das Toluol wird verdampft und das erhaltene Öl wird durch Chromatographie an einer Siiiciumdioxid-Säule und Elution mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch von 9i1 gereinigt. Das Lösungsmittel wird verdampft und es werden 16,5 g 2-(7^l-Trifluormethyl-chinolyl-4^I-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethoxyphenylpiperazino)-äthanol in Form eines nicht kristallisierbaren Öls gewonnen (Ausbeute = 95%).

Analyse: C₃₀H₂₆F₆N₄O₃ (604,56)

berechnet, %: C 59,60 H 4,33 N 9,27 gefunden, %z 59,35 4,26 9,10.

Das Dihydrochlorid v/ird hergestellt, indem die vorstehende Base in Methylenchlorid gelöst und die berechnete Menge einer äthanolischen 4 η Lösung von Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft, der Rückstand wird in Äther digeriert und das erhaltene Dihydrochlorid von 2-(7^f-Trifluormethyl-chinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4*- m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. F.= 270 bis 272°C unter Zersetzung.

Analyse: C₃₀H₂₈Cl₂F₆N₄O₃ (677,48)

berechnet, %z C 53,19 H 4,17 N 8,27 F 16,82 Cl 10,47 gefunden, %z 53,17 4,11 8,13 16,69 10,52.

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Beispiel 15

2-(7'-Trifluorme thylthio-chinolyl-4'-amino)-benzoe s äure ester von 2-(4'-m-Triluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = SCF, in 7-Stellung; R₂ = ^

Kodenummer: SL 73-069).

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in den vorhergehenden Beispielen wird ein Gemisch aus 11,35 g (0,03 Mol) 2-(7'-Trifluormethylthio-chinolyl-4'-amino)-methylbenzoat, 9,8 g (0,032 Mol) 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol, 150 ml Toluol und 0,03gNatrium 3 Stunden erhitzt. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt und das Öl wird durch Digerieren in Petroläther kristallisiert.

Auf diese Weise werden 15,9 g 2-(7'-Trifluormethylthio-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 81%), das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 90°C schmilzt.

Analyse: ^C3o^H26^F6^N4°2^S2 ^⁶⁵²'⁶⁹ ^

berechnet, %z C 55,20 H 4,01 N 8,58 gefunden, %: 54_y62 4,00 8,46.

Das in gleicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen hergestellte Dihydrochlorid des 2-(7'-Trifluormethylthiochinolyl-4'-amino)-benzoesäureesters von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino) -äthanol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 220⁰C.

Analyse: C₃₀H₂₈Cl₂F₆N₄O₂S₂ (725,61)

berechnet, %: C 49,60 H 3,89 N 7,72 Cl 9,77 gefunden, % : 49,58 3,85 7,59 9,81.

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Beispiel 16

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4¹-amino)-benzoesäureester von 2-|4^I-(3^t',5''-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

(I; R₁ = CF-* in 7-Stellung ;
Kodenummer: SL 73-070).

Ein Gemisch aus 11,17 L^r (0,03 Mol) 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-ally lbenzoat, 11,3 g (0,33 Mol) 2-[4^l-(3",5^l '-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazinol-äthanol, 150 ml Toluol und 0,03 g Natrium wird 2 1/2 Stunden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 16,7 g 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-j4'-O'',5''-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazinoj-äthanol (Ausbeute = 85%) erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 114°C schmilzt.

Analyse: C₃₁H₂₅F₉N₄O₂ (656,58)

berechnet, %: C 56,71 H 3,83 N 8,53 gefunden, %: 56,76 3,93 8,67.

Das Dihydrochlorid des 2-(7^f-Trifluormethyl-chinolyl-4^l-amino)-benzoesäureesters von 2-|4^I-(3^I',5''-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazinol-äthanol, das v/ie in den vorhergehenden Beispielen erhalten wurde, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 238⁰C.

Analyse: C₃₁H₂₇Cl₂F₉N₄O₂ (729,48)

berechnet, %: C 51,04 H 3,73 N 7,68 gefunden, %: 51,08 3,70 7,64.

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Beispiel 17

2-(8-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino^benzoesäureester von 2-(4^I-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol.

₁ ^ in 8-Stellung ; R₂ !Codenummer: SL B 179).

In eine Destillationsapparatur werden 10,76 g (0,0289 Mol) 2-(8-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-allylbenzoat, 8,23 g (0,03 Mol) 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol und 150 ml wasserfreies Toluol gegeben. Es wir-d auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam etwa 10 ml Toluol abdestilliert v/erden, um in dem Reakt ions gemisch vorliegende Wasserspuren zu entfernen. Dann werden 0,06 g Natrium zugesetzt und es wird 3 Stunden erhitzt, wobei die Destillation langsam fortgesetzt wird, um den während der Umesterungsreaktion gebildeten Allylalkohol zu entfernen. Die Umsetzung des Ausgangsesters wird mit Hilfe der Diinnschichtchromatographie überprüft. Das siedende Reaktionsgemisch wird filtriert, um eine geringe Menge eines unlöslichen Materials zu entfernen, und das Toluol wird aus dem Filtrat verdampft. Es wird ein gummiartiger Rückstand erhalten, der in Petroläther digeriert wird. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dabei werden 13,8 g 2-(8-Trifluormethyl'-chinolyl-4 ·-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeute = 81%), der bei 114°C schmilzt.

Analyse:	^C30^H26^F6^N<	4°2^;	M.	: 588,	557	4	,45	N	9	,52
	berechnet	J /0·	C	61,22	H	4	,72		9	,40.
	gefunden,	ο/. /0 .		61,01

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Beispiel 18

2-(8-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol.

(R₁ = CF₃ in 8-Stellung; R₂ = Kodenummer: SL B 180).

Nach der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise wird ein Gemisch aus 10,76 g (0,0289 Mol) 2-(8-Trifluormethylchinolyl-4'-amino)-allylbenzoat, 7,21 g (0,03 Mol) 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol,0,07g Natrium und 150 ml wasserfreiem Toluol während 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemis ch wird dann in der Hitze ab— filtriert und das Toluol wird aus dem F iltr at-verdampft. Das pastöse als Rückstand erhaltene Produkt wird in Petroläther digeriert, der sich gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und im Vakuum getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 13 g 2-(8-Trif luormethyl-chinolyl-4'-amino )-benzoesäureester von 2-(4^l-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 14O°C erhalten (Ausbeute = 81%).

Analyse: C₂₉H₂₆ClF₃N₄O₂ M.: 555,04 berechnet, %z C 62,76 H 4,72 N 10,09 Cl 6,39 gefunden, %z 62,68 4,75 9,96 6,46

6,30.

Beispiel 19

2- (8-Trif luormethyl-chinolyl-4' -amino ) -benzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol.

(R₁ = CF₃ in 8-Stellung ; R₂ = CgH₅. Kodenummer: SL B 181).

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 wird ein Gemisch aus 10,76 g (0,0289 Mol) 2-(8-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-

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allylbenzoat, 7,426 g (0,036 Mol) 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol, 0,07 g Natrium und 150 ml Toluol 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Toluol wird aus dem FiItrat vertrieben. Es wird ein fester Rückstand erhalten, der mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus Propanol-2 umkristallisiert wird. Auf diese Yfeise v/erden 13 g 2-(8-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol erhalten, der bei 147°C schmilzt (Ausbeute = 86?6).

Analyse: C₂₉II₂₇F₃N₄O₂; M.: 520,559 berechnet, %: C 66,91 H 5,61 N 10,76 gefunden, %: 66,84 5,44 10,76

66,89 5,50

Beispiel 20

2- (8-Trifluormethyl-chinolyl-4' --amino) -benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol.

(R₁ = CF₃ in 8-Stellung; R₂ = _/ λ Kodenummer: SL B 182). SCF₃

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 wird ein Gemisch aus 10,76 g (0,0289 Mol) 2-(8-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-allylbenzoat, 10,11g (0,033 Mol) 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol, 0,05 g Natrium und 150 ml Toluol 2 1/2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird heiß filtriert, das Toluol wird aus dem Filtrat verdampft und das in Form eines gummiartigen Rückstands erhaltene Produkt wird in Petroläther digeriert. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und aus Propanol-2 umkristallisiert. Es werden 15,6 g 2-(fii-Trifluormethyl-chinolyl-4 '-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol erhalten, der bei 128⁰C schmilzt (Ausbeute = 86%).

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Analyse: C₃₀H₂₆F₆N₄O₂S; M.: 610,621

berechnet, %: C 58,06 H 4,22 N 9,03 gefunden, % : 57,97 4,35 8,96.

Beispiel 21

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol.

(I; R₁ = -CF₇ in 7-Stellung; R₂ = / \, ).

I11 einen 250 ml-Rundkolben v/erden 9,23 g (0,0235 Mol) 2-(4^!- m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthyl-(2-aminobenzoat), 7g (0,03 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin, 100 ml Wasser und 20 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure gegeben. Dieses Gemisch wird 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, neutralisiert das Reaktionsgemlsch mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat verdampft, der als Rückstand verbliebene Feststoff wird in Fetroläther digeriert, der Niederschlag abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 10,95 g 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol erhalten, der bei 88 bis 90°C schmilzt (Ausbeute: 79

Beispiel 22

2-(7'-Chlor-chinolyl-/| '-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung, R₉ =

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Zu einer Suspension von 4,95 g '(0,025 Mol) 4,7-Dichlorchinolin in 100 ml Wasser v/erden 11,65 g (0,025 Mol) des Dihydrochlorids des 2-Aminobenzoesäureesters von 2-(4^l-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol gegeben und dieses Gemisch wird 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Es werden weitere 4,95 g (0,025 Mol) 4,7-Dichl>ichinolin zugesetzt und das Erhitzen wird bis zur Vervollständigung der Reaktion fortgesetzt. Es wird abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 10,5 g des Dihydrochiorids von 2-(7'-Chlor-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4^f-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 66,

Die Base wird freigesetzt, indem zu einer Suspension dieses Dihydrochlorids in Wasser eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugefügt wird. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, die organische Phase mehrere Male mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Phase wird filtriert, das Lösungsmittel aus dem Filtrat wird verdampft und der feste Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Dabei werden 6,75 g 2-(7^l-Chlor-chinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol erhalten, der bei 100 bis 102⁰C schmilzt.

Beispiel 2;5

2-(7'-Chlor-chinolyl-^i·'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol.

(I; R₁ = Cl in 7-Stellung; R₂ = -£ X ).

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Zu einer Suspension von 6,44 g (0,0325) Mol) 4,7-Dichlorchinolin und 9 g (0,025 Mol) Anthranilsäure-2-(4'-m-Chlorphenylpiperazino)-äthylester in 75 ml Wasser werden 12,5 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure gegeben. Dieses Gemisch wird 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, setzt die Base durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung frei, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Lösung und wäscht sie mehrere Male mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel vertrieben und das erhaltene Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Dabei werden 9,95 g 2-(7'-Chlorchinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol erhalten, der bei 122°C schmilzt (Ausbeute = 76,4?0-

Beispiel 24

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol.

(I; R₁ =-CF_v in 7-Stellung; R₂ = —' ν ).

< SCF-, Eine Suspension von 5,80 g (0,025 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin und 9,96 g (0,02MoI) des Dihydrochlorids von 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenylpiperazino)-äthanol in 100 ml Wasser wird 4 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der Niederschlag wird a/bgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Es werden 10,7 g Dihydrochiorid von 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4 '-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 77,4 %), das bei 220⁰C schmilzt.

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Um die Base zu erhalten, wird der Suspension des Dihydrochlorids in Wasser eine Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wird -mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft. Die Base wird in Form eines Öls gewonnen, welches durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule (Elutionsmittel Chloroforni-Aceton 80:20) gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel werden 7,85 g (Ausbeute = 82%) 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4^!-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol in Form eines blaßgelben Öls erhalten.

Beispiel 25

2-(8'-Chlor-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-pipera zino)-äthano1.

(I; R₁ = Cl in 8-Stellung; R_£ = C₅H₅).

Ein Gemisch aus 4,95 g (0,025 Mol) 4,8-Dichlorchinolin, 6,5 g (0,02 Mol) 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino) - äthano 1, 75 ml V/asser und 10 ml 2 η Chlorwasser stoff säure wird 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Die Base wird durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch freigesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet. Er wird aus Äthanol umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 6,70 g (Ausbeute = 68,7%) 2-(8'-Chlorchinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol erhalten, der bei 164⁰C schmilzt.

Beispiel 26

2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol.

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(I; R₁ =-CF₃ in 7-Stellung;

Zu einer Lösung von 19,85 g (0,05 Mol) des Dihydrochlorids von 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol in 500 ml Methanol v/erden 23,1 g (0,1 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin zugefügt. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Das Gemisch wird 8 stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird filtriert, das Methanol verdampft, das verbleibende Produkt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgenommen, um die Base freizusetzen, welche dann mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat verdampft und der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Es werden 13,5 g (Ausbeute = 52%) 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol erhalten; F. 130⁰C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie wertvoll als Arzneimittel in der Humanmedizin und/oder Veterinärmedizin machen.

Akute Toxizität.

Die Versuche wurden mit Swiss Mäusen beiden Geschlechts mit einem mittleren Körpergewicht von 20 g ± 2 g durchgeführt.

Die letale Dosis 50 % (DL₅₀) wurde nach Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 1944, 5J. , 261) berechnet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Analgetische Aktivität.

Diese Aktivität wurde nach zwei verschiedenen Methoden geprüft :

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1.) Wirksamkeit gegen die Schmerzen, die bei der Schweizer Maus durch intraperitoneale Injektion von Ehenylchinon hervorgerufen wurden, nach der experimentellen Vorschrift von Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 9j5, 729), Modifikation nach Cheymol (C. R. Soc. Biol. 1963, 157 , 521) und Brittain (Nature,· London I963, 20, 895). Die dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

2.) Heizplattentest durch Erhitzen mit Acetondämpfen, durchgeführt bei der Swiss Maus nach der Vorschrift von Woolfe (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944, 80, 300) und den modifizierten Methoden von Chen (Science 1951, 113, 63I), Eddy (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1953, 107« 385) und Boissier (Anesth. Analog. 1956, 13., 569).
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

Die bei dem Siegmund-Test erhaltenen Ergebnisse, welche die periphere analgetische Wirkung klarstellen, zeigen, daß die erfindungsgemäßen Derivate (72-242, 72-244, 72-248, 72-391, 73-017, 73-018, 73-033, 73-045, 73-046, 73-047, 73-048, 73-051, SLB 179, 160, 181 und 182) im allgemeinen weit aktiver sind als die zum Vergleich geprüften gut bekannten analgetisch wirksamen Mittel (Amidopyrin und Glafenin).

Bei dem Heizplattentest, der die zentrale analgetische Wirksamkeit zeigt, hatten die Verbindungen (72-391, 73-017, 73-018, 73-033, 73-045 und SLB 179) eine größere Aktivität als Amidopyrin. Diese Überlegenheit ist beträchtlich im Fall der Verbindungen 73-017, 73-018 und 73-033. Bei den anderen Derivaten der Serie ist die zentrale Komponente, wie bei Glafenin, weit schwächer.

Entzündungshemmende Wirkung.

Diese Wirkung wurde mit Hilfe des Pfotenödem-Tests bei der Sherman-Ratte nach der Methode von Winter et coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, VV\_, 544) bestimmt.

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Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Sie zeigen, daß die wichtigsten erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen aufweisen. Diese Wirkungen, welche die Wirkung des in gleicher -Dose verabreichten Phenylbutazons nie überschreiten, müssen unter Berücksichtigung der Tatsache ausgewertet werden, daß die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen sich in weit niedrigeren Dosen zeigt als die entzündungshemmende Aktivität.

Diese Versuchsdaten zeigen, daß durch die Erfindung eine große Anzahl neuer Verbindungen zugänglich wird, bei denen eine sehr starke Trennung zwischen den analgetischen und den entzündungshemmenden Eigenschaften zu Gunsten der analgetischen Aktivität stattfindet. Diese Trennung ist von großem Wert, weil dabei die Tatsache berücksichtigt wird, daß die entzündungshemmende Aktivität häufig mit einer mäßigen oder sogar schlechten Verträglichkeit des Mittels für die Schleimhäute des Verdauungstrakts einhergeht.

Schließlich und überraschenderweise erhöht sich die Toxizität der meisten erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch nicht mit ihrer Aktivität, sodaß ihr therapeutischer Index weit besser als der von Glafenin ist.

Die Summe dieser Ergebnisse zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind, insbesondere zur Behandlung verschiedener Schmerzzustände oder Algesien, vor allem, wenn sie entzündliche Affektionen begleiten. Die Verabreichung erfolgt oral, rektal oder parenteral. Die Wirkstoffe werden in jedem Fall zusammen mit üblichen Arzneimittelträgern angewendet. Auf oralem Weg v/endet man die Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelkapseln, einnehmbaren Lösungen und dergleichen an und verabreicht eine Dosierungseinheit von 20 bis 200 mg, wobei die maximale Tagesdosis 1 g beträgt. Bei der

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Einnahme auf rektalem ¥eg beträgt die Einzeldosis 50 bis 400 mg und die maximale Tagesdosis 1 g und bei Einnahme auf parenteralem Weg, sind die entsprechenden Werte 10 bis 50 mg und 0,5 g.

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_ -z-z _

Tabelle 1

Verbindung	Akute Toxizität, tfeus, orale Verabreichung DL₅₀* mg/kg
72-165	. >2000
72-2'!2	> 3000
72-2'Ά	1200
72-2 -1?,	I9OO
72-391	25ΟΟ
73-017	I5OO
73-018	*000
73-030	> *000
73-031	3000
73-033	4 000
7^-0*5	> Ί000
73-0*6	> 2000
73-0*7	3000
73-0*8	*000
73-051	>4000
73-069	2200
73-070	> *000
SLB I79	>3000
SLD I8O	>3000
Sl-F₃ ISl	2000
SLB 182	>3000
Aralclopyrin	85Ο
Pher«ylbut;;;*.oii	6OO
GIo fen j η	3500

* DL₅₀ = Dosis letalis

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	Tabelle 2
Verbindung
72-165

7O ""· -Ί ¹I

I 72-3yi
" 73-οιγ
! 73-018
73-030
73-031 '
! 73-033
1 73-0^5
; 73-0'!6
73-0^7
j 73-0^:8
73-051
I 73-069
73-070
SLT3 179
; SLB IGo
j SLB 181
SLB IC2 ' ■ ι·
Λ in j dopy ν "in
Flionyll»ui.ir.oii
Glal'eiiin
Siegmund-Test, Maus , orale Verabreichung DA₅₀* mg/kg
50 "
25
10
20
- 20
h
6
100
100
5
8
, 13
•16
6
16
50
16
25
12
12
5
50
90
50

* DA₅₀ = aktive Dosis, 5O?6.

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Tabelle 3

Verbindung.	Heizplattentest, Maus, orale Verabreichung DAM* mg/kg
7??-3.6:5	> 300
72-? H?.	300
"ί?--2^]·Λ	300
771-2 H ti	300
72-391	I50
73-017	30
73-Ol8	60
73-030	300 .
73·-03.ι	200
73-033	30
73-043	ISO
73·-0'ί6	300
73-0'! γ	300
73-Ο-¹! 8	- >200
73-051	>200
SI-B 179	100
SLD 130	300
8LB ISl.	> 300
SL-B 182	200
An"iXc!or>vv\i.n	200
Ph eny 1 hi 11· a r.on	> 200
Glnfonin	> 6OO

DAM = mittlere aktive Dosis.

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Tabelle 4

Verbindung

7?. ~?y. G 7??-391 73-03 7 73-018 73-030 73-031 73-033 73-0'!5 73-C-^!:6 73-047 73-048 73-0L)I 73-069 73-070

SLB 'J

SLB SLB

SI-B 1Ü2

Fhcny]L

Carragenin-Ödem-Test bei der Ratte, orale Verabre i chung ^DA40*

mg/kg

40 120 40 60 120 50 30 60 30 30

65 30 50

55 > 80

120

>100

45

80 30 30

= aktive Dosis Wo,

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Claims

Patentansprüche

■ μ y Verbindungen der^Formel

COO - CH₂ - ClI₂ -N N-R₂

in der R^ ein Chloratom, eine CF^- oder SCF^-Gruppe und R₂ eine Phenylgruppe, die einen oder zwei der Substituenten -Cl, -CH,, -CF,, -OCF^ und-SCF^ tragen kann, bedeuten, und in der die Phenylgruppe substituiert ist, wenn R^ ein Chloratom bedeutet,

sowie ihrer Säureadditionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.
2. 2-(7'-Trifluormethylthio-chinolyl-4'-amino)-benzoe s äureester von 2-(4'-Phenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
3. 2-(7'-Chlor-cliinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4^fm-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
4. 2-(7'-Chlor-chinolyl-4^t-amino)-benzoesäureester von 2-£4'-(2¹',3''-Dimethylphenyl)-piperazinoJ-äthanol und dessen Dihydrochlorid.

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5- 2-(y'-Chlor-chinolyl^•-amino)-benzoesäureester -von 2-(4'-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydro chlor id.
6. 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4^I-Phenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochiorid.
7. 2-(7'-Trifluormethyl-cMnolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-(4^I-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
8. 2-(7'-Chlor-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
9. 2-(7^I-Chlor-chinolyl-4^I-amino)~benzoesäureester von 2-(4'-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
10. 2-(7'-ChIOr-CMnOIyI^¹-amino)-benzoesäureester von 2-(4^!- m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid .
11. 2-(7^l-Trifluormethyl-cMnolyl-4¹-amino)-benzoesäureester von 2-(4'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
12. 2-(7^l-Chlor-chinolyl-4^l-amino)-benzoesäureester von 2-^4'-(3''-Chlor-2''-methyl-phenyl)-piperazinoj-äthanol und dessen

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Dihydrochlorid.
13. 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-[4·-(3'*-Chlor-2''-methyl-phenyl)-piperazinoj -äthanol
und dessen Dihydrochlorid.
14. 2- (7' -Trif luormethyl-chinolyl-4' -amino) -benzoesäureester von 2-(4^l~m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
15. 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4^l-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)~äthanol und dessen Dihydrochlorid.
16. 2-(7'-Trifluormethylthio-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-(4' -m-Trif luorrne thy lthi ophenyl-piperazino) -äthanol und dessen Dihydrochlorid.
17. 2-(7'-Trifluormethyl-chinolyl-4'-amino)-benzoesäureester von 2-]4^!-(3^f',5''-Di-trifluormethylphenyl)-piperazinoj-äthanol und dessen Dihydrochlorid.
18. 2-(8-Trifluormethyl~chinolyl-4 -amino)-benzoesäureester von 2-(4 -m-TrifluormethyIthjiphenyl-piperazino)-äthanol»
19. 2-(8-Trifluormethyl~chinolyl-4 -amino)-benzoesäureester von 2-(4 -m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol.

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20. 2-(8-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2- (4-m-Chlorphenyl-piperazino ) -äthanol.
21. 2-(e-Trifluormethyl-ehinolyl-^-amino)-benzoesäureester von 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthanol.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem

der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem nicht polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalialkoliolats und/oder eines Alkalimetalls einen Ester der Formel

"00H

II

mit einem Alkohol der Formel

HO - CH₀ - CE₀ - N

C. C. \

N-R,

III

wobei R^ und Rp die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R einen Allylrest bedeutet und in denen R für einen Methylrest stehen kann, wenn R^ eine Gruppe-SCF^ darstellt, der Umesterung unterwirft. ·
23- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch ge kennzeich

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net, daß man ein Chxnolinderivat der.Formel

co

IV

IL

Ί
und einen Anthranilsäureester der Formel

⁰⁰° - ^0H;: - ^Clh: -

in denen R^ und ILp die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeuten, in einem polaren Lösungsmittel miteinander umsetzt.
24. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 21 sowie einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.

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