CH627752A5 - Process for the preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinealkanoic acids and their esters - Google Patents
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- CH627752A5 CH627752A5 CH961676A CH961676A CH627752A5 CH 627752 A5 CH627752 A5 CH 627752A5 CH 961676 A CH961676 A CH 961676A CH 961676 A CH961676 A CH 961676A CH 627752 A5 CH627752 A5 CH 627752A5
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren meidung genannte 3-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-zur Herstellung neuer 6,11-Dihydro-l 1-oxo- dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-propionsäure zeigte jedoch weder dibenz[b,e]oxepin-alkansäuren, deren Ester und physiolo- entzündungshemmende noch analgetische Wirkung. Es ist gisch verträglichen Salzen mit entzündungshemmender und 30 daher überraschend, dass die Verbindungen der vorliegenden auch schmerzlindernder Wirkung. Erfindung im Gegensatz zu dem Propionsäureanalog eine The present invention relates to a process called 3- (6, l 1-dihydro-l 1-oxo-for the preparation of new 6,11-dihydro-l 1-oxo-dibenz [b, e] oxepin-2-yl) However, propionic acid showed neither dibenz [b, e] oxepin-alkanoic acids, their esters and physiological anti-inflammatory or analgesic effects. It is gisch tolerated salts with anti-inflammatory and therefore surprising that the compounds of the present also have an analgesic effect. Invention in contrast to the propionic acid analogue
6,11 -Dihydro-11 -oxo-dibenz[b,e]oxepinessigsäure mit ent- solche Wirkung zeigen. 6,11 -Dihydro-11-oxo-dibenz [b, e] oxepinetic acid with such an effect.
zündungshemmender Wirkung ist in der US-Patentanmel- Die erfindungsgemäss heregestellten Verbindungen ent- anti-ignition effect is disclosed in the US patent application.
dung 459 774 von Helsley, McFadden und Hoffman vom sprechen der Formel 10.04.1974 beschrieben. Die ebenfalls in der obigen Patentan- 35 459 774 from Helsley, McFadden and Hoffman of speaking of the formula 10.04.1974. The also in the above patent application 35
0 0
CH2(CH2CH2)n-C02R . CH2 (CH2CH2) n-C02R.
in der R ein Waserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Das erfindungsgemässe Verfahren wird wie in den Patent- in which R is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to The process according to the invention is carried out as in the patent
4 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoff- oder Halogen- ansprächen 1 und 8 angegeben ausgeführt. 4 carbon atoms, R 'a hydrogen or halogen claims 1 and 8 specified.
atom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Im folgenden werden einige Ausführungsformen der atomen oder die Trifluormethylgruppe und n eine Zahl von so Erfindung dargestellt. atom, an alkoxy or alkyl group having 1 to 4 carbon. In the following some embodiments of the atoms or the trifluoromethyl group and n are a number of so invention.
1 bis 3 bedeuten. Bevorzugte Verbindungen sind solche, in Verfahren A 1 to 3 mean. Preferred compounds are those in Process A
denen R und R' ein Wasserstoffatom und n 1,2 oder 3 1. Ein Alkylester einer Hydroxyphenylalkansäure der bedeuten. Formel which R and R 'is a hydrogen atom and n is 1, 2 or 3 1. An alkyl ester of a hydroxyphenylalkanoic acid. formula
CH2-(0H2CH2)nC02CmH(2m+1) CH2- (0H2CH2) nC02CmH (2m + 1)
in der n die oben genannte Bedeutung besitzt und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, wird nach einer bevorzugten Ausführungsform durch Umsetzung einer (o-(Hydroxyphenyl)-alk-ansäure mit einem Alkohol in Gegenwart einere Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols innerhalb von 15 Minuten bis 20 Stunden hergestellt. in which n has the meaning given above and m represents a number from 1 to 5, according to a preferred embodiment, reaction of an (o- (hydroxyphenyl) alkanoic acid with an alcohol in the presence of another acid, such as sulfuric acid, hydrochloric acid or p -Toluenesulfonic acid, at temperatures from 50 ° C to the boiling point of the alcohol used within 15 minutes to 20 hours.
2. Ein Alkylester der Formel 2. An alkyl ester of the formula
5 5
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CH2Br in der R' die oben genannte Bedeutung besitzt und Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wird mit einem Alkylester einer Hydroxyphenylalkansäure der Formel 10 CH2Br in which R 'has the meaning given above and Z represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, is reacted with an alkyl ester of a hydroxyphenylalkanoic acid of the formula 10
CH2-(CH2CH2)nC02Cm'.!f2n>fl) CH2- (CH2CH2) nC02Cm '.! F2n> fl)
in der n und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, in unter Zusatz eines Katalysators wie Natriumjodid, bei Tem- in which n and m have the meanings given above, in with the addition of a catalyst such as sodium iodide, at temperature
Gegenwart geeigneter Lösungsmittel wie Aceton, Butanon, peraturen von 0 bis 120°C in einer Zeit von 5 Minuten bis 20 Presence of suitable solvents such as acetone, butanone, temperatures from 0 to 120 ° C in a time from 5 minutes to 20
Äthanol oder Dimethylformamid sowie eines Säurebinders 2« Stunden zum Diester einer substituierten Carboxybenzyloxy- Ethanol or dimethylformamide and an acid binder for 2 hours to diester a substituted carboxybenzyloxy
wie Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat, gegebenenfalls phenylalkansäure der Formel such as potassium carbonate or sodium ethylate, optionally phenylalkanoic acid of the formula
R' R '
H2(CH2CH2)nC02Cn)H(2nH.1) H2 (CH2CH2) nC02Cn) H (2nH.1)
in der R', n und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, umgesetzt. in which R ', n and m have the meanings given above, implemented.
30 3. Der so erhaltene Diester wird dann zu einer Dicarbon-säure der Formel 30 3. The diester thus obtained then becomes a dicarboxylic acid of the formula
.CH2(CH2CH2)nC02H .CH2 (CH2CH2) nC02H
in der R' und n die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, 40 vorzugsweise unter Verwendung einer Base wie Natriumoder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Äthanol/ Wasser 15 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 125°C verseift. in which R 'and n have the meanings mentioned above, 40 preferably saponified using a base such as sodium or potassium hydroxide in a solvent such as ethanol / water for 15 minutes to 24 hours at temperatures from room temperature to 125 ° C.
4. Die erhaltene Dicarbonsäure wird durch Behandeln mit 45 einem Dihydratationsmittel, wie Polyphosphorsäure, Äthanol-Phosphorpentoxid, Schwefelsäure oder Phosphor-pentachlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetramethylensulfon oder Essigsäure, bei Temperaturen von 50 bis 125°C 15 Minuten bis 12 Stunden zu einer erfindungs- 50 4. The dicarboxylic acid obtained is treated with 45 a dihydration agent such as polyphosphoric acid, ethanol-phosphorus pentoxide, sulfuric acid or phosphorus pentachloride, optionally in a solvent such as tetramethylene sulfone or acetic acid, at temperatures from 50 to 125 ° C. for 15 minutes to 12 hours an invention 50
cox gemässen Verbindung cyclisiert, in der R Wasserstoff bedeutet. cox cyclized compound in which R is hydrogen.
Verfahren B Procedure B
1. Eine Dicarbonsäure nach Verfahren A,2 wird mit einer entsprechenden Menge eines Halogenierungsmittel wie Thio-nylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung 15 Minuten bis 4 Stunden zu einem Dicarbonsäurehalogenid der Formel 1. A dicarboxylic acid according to process A, 2 with an appropriate amount of a halogenating agent such as thionyl halide or phosphorus pentahalide, optionally in a solvent at temperatures from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, for 15 minutes to 4 hours to a dicarboxylic acid halide of the formula
CH2(CH2CH2)nC0X CH2 (CH2CH2) nC0X
in der R' und n die oben genannten Bedeutungen besitzen und X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, behandelt. in which R 'and n have the meanings given above and X denotes chlorine, bromine or fluorine.
2. Das so erhaltene Dicarbonsäurehalogenid wird entweder unter den Standardbedingungen oder unter geänderten Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion cyclisiert und anschliessend zu einer Verbindung der Formel I (R=H) hydrolysiert. Unter geänderten Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion wird eine thermische Cyclisierung verstanden, die durch Erhitzen eines Dicarbonsäurehalogenids über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden auf Temperaturen von 80 bis 125°C durchgeführt wird. 2. The dicarboxylic acid halide thus obtained is cyclized either under the standard conditions or under modified conditions of the Friedel-Crafts reaction and then hydrolyzed to a compound of the formula I (R = H). Modified conditions of the Friedel-Crafts reaction are understood to mean thermal cyclization, which is carried out by heating a dicarboxylic acid halide over a period of 10 minutes to 24 hours to temperatures of 80 to 125 ° C.
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Verfahren C Procedure C
Eine nach Verfahren A oder B hergestellte Verbindung (R=H) kann in einen entsprechenden Ester übergeführt werden, in dem R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine co-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-alkan-säure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt des betreffenden Alkohols 15 Minuten bis 20 Stunden umgesetzt. Je nach A compound (R = H) prepared by process A or B can be converted into a corresponding ester in which R denotes an alkyl group with 1-4 C atoms. According to a preferred embodiment, a co- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) alkanoic acid is mixed with an alcohol in the presence of an acid, such as sulfuric acid, hydrochloric acid or p- Toluenesulfonic acid, reacted at temperatures from 50 ° C to the boiling point of the alcohol in question for 15 minutes to 20 hours. Depending on
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Reaktionstemperatur sind die Reaktionszeiten selbstverständlich entsprechend länger oder kürzer. Reaction temperature, the reaction times are of course correspondingly longer or shorter.
Aufgrund ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und ihre Ester mit 1 bis 4 C-Atomen wertvolle Antiphlogistikabei Verabreichung von Dosen zwischen 0,1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Sie sind zum Teil auch wertvolle Analgetika aufgrund ihrer schmerzlindernden Eigenschaften bei Verabreichung von Dosen von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Because of their anti-inflammatory properties, the compounds produced according to the invention and their esters with 1 to 4 carbon atoms are valuable anti-inflammatory agents when administering doses between 0.1 and 100 mg / kg body weight. Some of them are also valuable analgesics due to their pain-relieving properties when doses of 0.5 to 50 mg / kg body weight are administered.
Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind: Examples of compounds obtainable according to the invention are:
4-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure, 4-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure-(Methylester) 4- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) butyric acid, 4- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2 -yl) -butyric acid- (methyl ester)
6-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capron-säure-Methylester 6- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caproic acid methyl ester
8-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure-Isopropylester 8- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caprylic acid isopropyl ester
4-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure-Äthylester 4- (6, l 1-Dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -butyric acid ethyl ester
6-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capron-säure-n-Butylester 6- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caproic acid n-butyl ester
8-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure tert.-Butylester 8- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caprylic acid tert-butyl ester
4-(6,l l-Dihydro-9-n-butoxy-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure, 4- (6, l l-dihydro-9-n-butoxy-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) butyric acid,
4-(6,l l-Dihydro-8-n-butyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure. 4- (6, l l-dihydro-8-n-butyl-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) butyric acid.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und ihre Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen sind wertvolle pharmazeutische und veterinärmedizinische Produkte und lassen sich in wirksamen Mengen dem Patienten auf verschiedene Weise verabreichen, wie z.B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise jedoch oral, z.B. mit inerten Streckmitteln, verdaulichen Trägersubstanzen oder in Gelatinekapseln oder Tabletten. The compounds prepared according to the invention and their alkyl esters with 1 to 4 carbon atoms are valuable pharmaceutical and veterinary products and can be administered to the patient in effective amounts in various ways, e.g. oral, intramuscular, intravenous, subcutaneous or intraperitoneal, but preferably oral, e.g. with inert extenders, digestible carriers or in gelatin capsules or tablets.
Die Wirksubstanzen der Formel I und Ia lassen sich oral, z.B. zusammen mit Streckmitteln oder in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis verwenden. Der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitungsform sollte mindestens 0,5% betragen, er kann jedoch nach Zubereitungsform vorteilhaft zwischen 7 und etwa 90 Gewichtsprozent schwanken. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäss hergestellten oralen Dosiseinheiten 5 bis 500 mg Wirksubstanz. The active substances of formula I and Ia can be administered orally, e.g. Use together with extenders or in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, waffles or chewing gums. The active substance content of this formulation should be at least 0.5%, but it can advantageously vary between 7 and about 90 percent by weight depending on the formulation. The oral dose units produced according to the invention preferably contain 5 to 500 mg of active substance.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und Pastillen können folgende Zusätze enthalten: Bindemittel wie Gummitraganth oder Gelatine, Streckmittel wie Stärke oder Milchzucker, Sprengmittel wie Alginsäure, Kartoffelstärke, Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Süssstoffe wie Sucrose oder Saccharin sowie geschmacksverbessernde Stoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangearoma. Werden Kapseln als Dosiseinheit gewählt, so können sie neben den oben genannten Substanzen noch flüssige Trägerstoffe wie Fettöle enthalten. Ausserdem sind weitere Zusatzstoffe möglich, die die äussere Form der Dosiseinheit verändern, wie z.B. Überzüge. So lassen sich Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder beidem versehen. Sirup kann, neben den Wirksubstanzen, Sucrose als Süssstoff und verschiedene Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten. The tablets, pills, capsules and lozenges can contain the following additives: binders such as gum tragacanth or gelatin, extenders such as starch or milk sugar, disintegrants such as alginic acid, potato starch, lubricants such as magnesium stearate and sweeteners such as sucrose or saccharin as well as taste-improving substances such as peppermint, methyl salicylate or orange flavoring. If capsules are selected as the dose unit, they can also contain liquid carriers such as fatty oils in addition to the substances mentioned above. In addition, other additives are possible, which change the external form of the dose unit, e.g. Covers. So tablets or pills can be provided with sugar, shellac or both. In addition to the active substances, syrup can contain sucrose as a sweetener and various preservatives, colors and flavorings.
Für die parenterale Applikation lassen sich die Wirkstoffe der Formeln I und Ia in Lösungen oder Suspensionen einarbeiten, wobei der Wirkstoffgehalt mindestens 0,1% sein sollte, jedoch auch zwischen 0,5 und etwa 30 Gewichtsprozent schwanken kann. Vorzugsweise enthalten die parenteralen Dosiseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg Wirksubstanz. For parenteral administration, the active ingredients of the formulas I and Ia can be incorporated in solutions or suspensions, the active ingredient content being at least 0.1%, but can also vary between 0.5 and about 30 percent by weight. The parenteral dose units preferably contain between 0.5 and 100 mg of active substance.
Die Lösungen oder Suspensionen können zudem folgende Zusätze enthalten: Sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte Öle, Polyäthylen-glycole, Glyzerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; bakterienhemmende Mittel wie Benzylal-kohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbin-säure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Äthylendia-mintetraessigsäure; Puffersubstanzen wie Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Isotonie wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate lassen sich in Ampullen, Einwegspritzen oder mehrere Dosen enthaltende Violen aus Glas oder Plastik abfüllen. The solutions or suspensions can also contain the following additives: sterile diluents such as water for injections, salt solutions, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; anti-bacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; Antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; Chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; Buffer substances such as acetates, citrates or phosphates and agents for adjusting the isotonicity such as sodium chloride or dextrose. The parenteral preparations can be filled into ampoules, disposable syringes or violets made of glass or plastic containing several cans.
Als physiologisch verträgliche Basen für die Salzbildung der Verbindungen der Formel I sind anorganische Basen geeignet, die Natrium-, Kalium oder Kalziumionen enthalten, sowie verschiedene organische Basen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin und Dimethyläthanolamin. Inorganic bases which contain sodium, potassium or calcium ions and various organic bases such as ethanolamine, diethanolamine and dimethylethanolamine are suitable as physiologically compatible bases for the salt formation of the compounds of the formula I.
Beispiel 1 example 1
A) Eine Mischung aus 28,8 g 4-(4-Hydroxyphenyl)-butter-säure-Äthylester, 33,6 g a-Brom-2-toluylsäure-Äthylester, 81,7 g Kaliumcarbonat, 580 ml 2-Butanon und 1,8 g Natri-umjodid wird 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wird gekühlt, filtriert, mit Äther gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene gelbe Öl in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, einer wässrigen 5%igen Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und der Äther im Vakuum entfernt, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in einer Mischung aus Kaliumhydroxid, Äthanol und Wasser gelöst und 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene braune, halbfeste Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Das nach Einstellen der wässrigen Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebildete Öl wird beim Stehen fest, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird 4-[4-(2-Carboxybenzyloxy)phenyl]-buttersäure als hellbraune Festsubstanz vom Schmp. 149-150°C erhalten. A) A mixture of 28.8 g of ethyl 4- (4-hydroxyphenyl) -butter acid, 33.6 g of ethyl a-bromo-2-toluic acid, 81.7 g of potassium carbonate, 580 ml of 2-butanone and 1 , 8 g of sodium iodide is heated under reflux for 17 hours. It is cooled, filtered, washed with ether, the solvent is removed in vacuo and the yellow oil obtained is dissolved in ether. The ethereal solution is washed successively with water, an aqueous 5% sodium hydroxide solution and water, dried, filtered and the ether is removed in vacuo to give a light yellow oil. The oil is dissolved in a mixture of potassium hydroxide, ethanol and water and refluxed for 17 hours. The solution is cooled, the solvent is removed in vacuo and the brown, semi-solid residue obtained is dissolved in water and the solution is extracted with ether. The oil formed after adjusting the aqueous layer to pH 2 with concentrated hydrochloric acid is solid on standing, filtered off, washed with water and recrystallized from acetonitrile. 4- [4- (2-Carboxybenzyloxy) phenyl] -butyric acid is obtained as a light brown solid substance, mp. 149-150 ° C.
Analyse: CisHisOs Ber.: C 68,77% H 5,77% Analysis: CisHisOs Ber .: C 68.77% H 5.77%
Gef.: C 68,52% H 5,69%. Found: C 68.52% H 5.69%.
In ähnlicher Weise werden die 4-[4-(2-Carboxy-4-fluor-benzyloxy)-phenyl]buttersäure, die Similarly, the 4- [4- (2-carboxy-4-fluoro-benzyloxy) phenyl] butyric acid, which
4-[4-(2-Carboxy-5-chlorbenzyloxy)phenyl]-buttersäureund die 4-[4-(2-Carboxy-3-methylbenzyloxy)phenyl]-buttersäure hergestellt. 4- [4- (2-carboxy-5-chlorobenzyloxy) phenyl] butyric acid and 4- [4- (2-carboxy-3-methylbenzyloxy) phenyl] butyric acid.
B) 22,5 g Polyphosphorsäure werden zu einer Lösung von 5,0 g 4-[4-(2-Carboxybenzyloxy)phenyl]buttersäure in B) 22.5 g of polyphosphoric acid become a solution of 5.0 g of 4- [4- (2-carboxybenzyloxy) phenyl] butyric acid in
17,5 ml Eisessig gegeben und 3 Stunden bei 95°C gerührt. Man lässt die Lösung abkühlen und versetzt mit Wasser, wobei ein Niederschlag erhalten wird, den man absaugt. Durch Umkristallisieren aus Benzol wird 4-(6,l 1-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure als weisslicher Feststoff vom Schmp. 116-118°C erhalten. 17.5 ml of glacial acetic acid were added and the mixture was stirred at 95 ° C. for 3 hours. The solution is allowed to cool and water is added to give a precipitate which is filtered off with suction. By recrystallization from benzene, 4- (6, l 1-dihydro-1 l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -butyric acid is obtained as an off-white solid, mp. 116-118 ° C.
Analyse: CisHtóCU Ber.: C 72,95% H 5,44% Analysis: CisHtóCU calc .: C 72.95% H 5.44%
Gef.: C 72,79% H 5,44%. Found: C 72.79% H 5.44%.
In ähnlicher Weise werden die 4-(6,l l-Dihydro-9-fluor-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure, die 4-(6,l 1-Dihydro-8-chloro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure und die 4-(6,l 1-Dihydro-l0-methyl-l 1-oxodi-benz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure hergestellt. Similarly, the 4- (6, l-dihydro-9-fluoro-l 1-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) butyric acid, the 4- (6, l 1-dihydro- 8-chloro-11-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -butyric acid and 4- (6, l 1-dihydro-10-methyl-l 1-oxodi-benz [b, e] oxepin-2 -yl) -butyric acid.
6 6
5 5
10 10th
IS IS
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Beispiel 2 Example 2
Eine Mischung aus 2,6 g 4-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxodi-benz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure (Beispiel 1) und 0,8 g stark saurem Ionenaustauscher in 25 ml Methanol wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit wässriger 5%iger Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einer festen Substanz eingeengt, die aus Methanol umkristallisiert wird. Es wird 4-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure-Methylester als weiss-liche Kristalle vom Schmp. 83-85°C erhalten. A mixture of 2.6 g of 4- (6, l 1-dihydro-l 1-oxodi-benz [b, e] oxepin-2-yl) butyric acid (Example 1) and 0.8 g of strongly acidic ion exchanger in 25 ml of methanol is refluxed for 16 hours, cooled, diluted with ether and filtered. The filtrate is washed successively with aqueous 5% sodium hydroxide solution and water, dried, filtered and concentrated in vacuo to a solid substance which is recrystallized from methanol. 4- (6, l 1-Dihydro-l 1-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -butyric acid methyl ester is obtained as whitish crystals of mp. 83-85 ° C.
Analyse: C19H18O4 Ber.: C 73,53% H 5,85% Analysis: C19H18O4 Calc .: C 73.53% H 5.85%
Gef.: C 73,61% H 5,92%. Found: C 73.61% H 5.92%.
Beispiel 3 Example 3
A) Eine Mischung aus 25,0 g 6-(4-Hydroxyphenyl)-capronsäure-Äthylester, Kp. 148-150°C (0,15 mm Hg), der nach dem Verfahren A) hergestellt worden ist, 32,0 g a-Brom-2-toluylsäure-Äthylester, 72,0 g wasserfreiem Kaliumcar-bonatund l,0gNatriumjodidin 600ml 2-Butanon wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird gekühlt, filtriert, mit Äther gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingengt. Es wird ein gelbes Öl erhalten, das in 100 ml 95%igem Äthanol und 20 ml Wasser gelöst, mit 23,5 g 85%iger Kalilauge versetzt und 14 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und die erhaltene halbfeste Substanz in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit eiskalter konz. Salzsäure angesäuert. Es wird eine weisse feste Substanz erhalten, die abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert wird. Die 6-[4-(2-Carboxy-benzyloxy)phenyl]-capronsäure wird in Form weisser Kristalle vom Schmp. 138-140°C erhalten. A) A mixture of 25.0 g of 6- (4-hydroxyphenyl) -caproic acid ethyl ester, bp. 148-150 ° C. (0.15 mm Hg), which was prepared by process A), 32.0 g Ethyl a-bromo-2-toluic acid, 72.0 g of anhydrous potassium carbonate and 1.0 g of sodium iodidine 600 ml of 2-butanone are heated under reflux for 16 hours. It is cooled, filtered, washed with ether and the filtrate is concentrated in vacuo. A yellow oil is obtained which is dissolved in 100 ml of 95% ethanol and 20 ml of water, mixed with 23.5 g of 85% potassium hydroxide solution and heated to reflux for 14 hours. The solution is concentrated in vacuo and the semisolid substance obtained is dissolved in water. The aqueous solution is washed with ether and concentrated with ice-cold. Acidified hydrochloric acid. A white solid substance is obtained, which is filtered off with suction and recrystallized from acetonitrile. The 6- [4- (2-carboxy-benzyloxy) phenyl] -caproic acid is obtained in the form of white crystals of mp. 138-140 ° C.
Analyse: C20H22O5 Ber.: C 70,16% H 6,48% Analysis: C20H22O5 Calc .: C 70.16% H 6.48%
Gef.: C 70,22% H 6,57%. Found: C 70.22% H 6.57%.
In ähnlicher Weise werden die 6-[4-(2-Carboxy-4-trifluor-methylbenzyloxy)phenyl]-capronsäure und die 6-[4-(2-Carb-oxy-5-methoxybenzyloxy)phenyl]-capronsäure erhalten. Similarly, the 6- [4- (2-carboxy-4-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] caproic acid and the 6- [4- (2-carboxy-5-methoxybenzyloxy) phenyl] caproic acid are obtained.
B) 8,8 g Phosphorpentachlorid werden zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 7,0 g 6-[4-(2-Carboxybenzy-loxy)phenyl]-capronsäure in 80 ml Benzol gegeben. Nach vollständiger Lösung des Phosphorpentachlorids wird das Eisbad entfernt, die erhaltene gelbliche Lösung 4 Stunden gerührt und das Benzol im Vakuum bei 80°C entfernt. Das erhaltene bernsteinfarbene Öl wird in 80 ml Methylenchlorid gelöst, abgekühlt und mit 10,9 g Zinn-IV-chlorid versetzt, wobei eine dunkle Lösung entsteht, die 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 80 ml 1 n Salzsäure hydroly- B) 8.8 g of phosphorus pentachloride are added to a solution of 7.0 g of 6- [4- (2-carboxybenzyloxy) phenyl] -caproic acid in 80 ml of benzene, cooled in an ice bath. After the phosphorus pentachloride has completely dissolved, the ice bath is removed, the yellowish solution obtained is stirred for 4 hours and the benzene is removed in vacuo at 80.degree. The amber oil obtained is dissolved in 80 ml of methylene chloride, cooled and mixed with 10.9 g of tin-IV chloride, giving a dark solution which is stirred at room temperature for 72 hours and hydrolyzed with 80 ml of 1N hydrochloric acid.
627 752 627 752
siert und weitere 36 Stunden gerührt wird. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase zu einer gummiartigen Substanz eingeengt, die mit Chloroform verrieben, getrocknet und zu einer Festsubstanz eingeengt wird. Diese wird aus Acetonitril umkristallisiert, und es wird ein weiss-liches Produkt vom Schmp. 98-100°C, welches die 6-(6,l 1-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)capronsäure darstellt, erhalten. siert and stirred for a further 36 hours. The phases are separated and the organic phase is concentrated to a rubber-like substance which is triturated with chloroform, dried and concentrated to a solid substance. This is recrystallized from acetonitrile, and it becomes a whitish product with a melting point of 98-100 ° C. which contains the 6- (6, l 1-dihydro-1 l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) represents caproic acid.
Analyse: C20H20O4 Ber.: C 74,05% H 6,22% Analysis: C20H20O4 Calc .: C 74.05% H 6.22%
Gef.: C 73,85% H 6,29%. Found: C 73.85% H 6.29%.
In ähnlicher Weise werden die 6-(6,l 1-Dihydro-l l-oxo-9-trifluormethyldibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capronsäure und die 6-(6,l l-Dihydro-8-methoxy-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capronsäure hergestellt. Similarly, the 6- (6, l 1-dihydro-l l-oxo-9-trifluoromethyldibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caproic acid and the 6- (6, l 1-dihydro-8- methoxy-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caproic acid.
Beispiel 4 Example 4
A) 8-(4-Hydroxyphenyl)caprylsäure-Äthylester, der nach Verfahren A) hergestellt worden ist, wird in der in Beispiel 3 A) beschriebenen Arbeitsweise behandelt. Die 8-[4-(2-Carbo-xybenzyloxy)phenyl]-caprylsäure wird in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 116-118°C erhalten. A) 8- (4-Hydroxyphenyl) caprylic acid ethyl ester, which has been prepared by process A), is treated in the procedure described in Example 3 A). The 8- [4- (2-carboxybenzyloxy) phenyl] -caprylic acid is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 116-118 ° C.
Analyse: C22H26O5 Ber.: C71,32% H 7,07% Analysis: C22H26O5 Calc .: C71.32% H 7.07%
Gef.: C71,26% H 7,14% Found: C71.26% H 7.14%
In ähnlicher Weise wird die 8-[4-(2-Carboxy-5-chlorbenzyl-oxy)-phenyl]-caprylsäure hergestellt. 8- [4- (2-Carboxy-5-chlorobenzyloxy) phenyl] caprylic acid is prepared in a similar manner.
B) 3,4 g Polyphosphorsäure werden zu einer Suspension von 1,0 g 8-[4-(2-Carboxybenzyloxy)phenyl]caprylsäure in 2,63 ml Eisessig unter Stickstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 100°C 4 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, abkühlen gelassen und filtriert. Der Filterkuchen wird in Chloroform gelöst und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform entfernt. Die erhaltene, feste Substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und die 8-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure als feste Substanz vom Schmp. 68-70°C erhalten. B) 3.4 g of polyphosphoric acid are added to a suspension of 1.0 g of 8- [4- (2-carboxybenzyloxy) phenyl] caprylic acid in 2.63 ml of glacial acetic acid under nitrogen. The reaction mixture is stirred at 100 ° C for 4 hours, diluted with water, allowed to cool and filtered. The filter cake is dissolved in chloroform and the filtrate extracted with chloroform. The chloroform solutions are combined, washed with water, dried and the chloroform removed. The solid substance obtained is recrystallized from acetonitrile and the 8- (6, l 1-dihydro-l l-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caprylic acid is obtained as a solid substance, mp. 68-70 ° C. .
Analyse: C22H24O4 Analysis: C22H24O4
Ber. C 74,97% H 6,86% Ber. C 74.97% H 6.86%
Gef. C 74,67% H 7,03%. Found C 74.67% H 7.03%.
In ähnlicher Weise wird die 8-(6,l l-Dihydro-8-chlor-l 1-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure hergestellt. 8- (6, l-dihydro-8-chloro-l 1-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl) -caprylic acid is prepared in a similar manner.
7 7
5 5
10 10th
IS IS
20 20th
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