CH627752A5

CH627752A5 - Process for the preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinealkanoic acids and their esters

Info

Publication number: CH627752A5
Application number: CH961676A
Authority: CH
Inventors: Arthur Raymond Dr Mcfadden; Daniel Eugene Aultz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-07-30
Filing date: 1976-07-27
Publication date: 1982-01-29
Also published as: IE43583B1; PT65421B; SE426320B; IL50155A; LU75491A1; JPS5217487A; MX3366E; FR2319339B1; FR2319339A1; DE2629569A1; FI63569B; SE7608546L; AT359066B; CA1088078A; HU178243B; FI762154A; NO147561C; IE43583L; GB1560629A; PT65421A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren meidung genannte 3-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-zur Herstellung neuer 6,11-Dihydro-l 1-oxo- dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-propionsäure zeigte jedoch weder dibenz[b,e]oxepin-alkansäuren, deren Ester und physiolo- entzündungshemmende noch analgetische Wirkung. Es ist gisch verträglichen Salzen mit entzündungshemmender und 30 daher überraschend, dass die Verbindungen der vorliegenden auch schmerzlindernder Wirkung. Erfindung im Gegensatz zu dem Propionsäureanalog eine

6,11 -Dihydro-11 -oxo-dibenz[b,e]oxepinessigsäure mit ent- solche Wirkung zeigen.

zündungshemmender Wirkung ist in der US-Patentanmel- Die erfindungsgemäss heregestellten Verbindungen ent-

dung 459 774 von Helsley, McFadden und Hoffman vom sprechen der Formel 10.04.1974 beschrieben. Die ebenfalls in der obigen Patentan- 35

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CH2(CH2CH2)n-C02R .

in der R ein Waserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Das erfindungsgemässe Verfahren wird wie in den Patent-

4 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoff- oder Halogen- ansprächen 1 und 8 angegeben ausgeführt.

atom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Im folgenden werden einige Ausführungsformen der atomen oder die Trifluormethylgruppe und n eine Zahl von so Erfindung dargestellt.

1 bis 3 bedeuten. Bevorzugte Verbindungen sind solche, in Verfahren A

denen R und R' ein Wasserstoffatom und n 1,2 oder 3 1. Ein Alkylester einer Hydroxyphenylalkansäure der bedeuten. Formel

CH2-(0H2CH2)nC02CmH(2m+1)

in der n die oben genannte Bedeutung besitzt und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, wird nach einer bevorzugten Ausführungsform durch Umsetzung einer (o-(Hydroxyphenyl)-alk-ansäure mit einem Alkohol in Gegenwart einere Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols innerhalb von 15 Minuten bis 20 Stunden hergestellt.

2. Ein Alkylester der Formel

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CH2Br in der R' die oben genannte Bedeutung besitzt und Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wird mit einem Alkylester einer Hydroxyphenylalkansäure der Formel 10

CH2-(CH2CH2)nC02Cm'.!f2n>fl)

in der n und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, in unter Zusatz eines Katalysators wie Natriumjodid, bei Tem-

Gegenwart geeigneter Lösungsmittel wie Aceton, Butanon, peraturen von 0 bis 120°C in einer Zeit von 5 Minuten bis 20

Äthanol oder Dimethylformamid sowie eines Säurebinders 2« Stunden zum Diester einer substituierten Carboxybenzyloxy-

wie Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat, gegebenenfalls phenylalkansäure der Formel

R'

H2(CH2CH2)nC02Cn)H(2nH.1)

in der R', n und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, umgesetzt.

30 3. Der so erhaltene Diester wird dann zu einer Dicarbon-säure der Formel

.CH2(CH2CH2)nC02H

in der R' und n die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, 40 vorzugsweise unter Verwendung einer Base wie Natriumoder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Äthanol/ Wasser 15 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 125°C verseift.

4. Die erhaltene Dicarbonsäure wird durch Behandeln mit 45 einem Dihydratationsmittel, wie Polyphosphorsäure, Äthanol-Phosphorpentoxid, Schwefelsäure oder Phosphor-pentachlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetramethylensulfon oder Essigsäure, bei Temperaturen von 50 bis 125°C 15 Minuten bis 12 Stunden zu einer erfindungs- 50

cox gemässen Verbindung cyclisiert, in der R Wasserstoff bedeutet.

Verfahren B

1. Eine Dicarbonsäure nach Verfahren A,2 wird mit einer entsprechenden Menge eines Halogenierungsmittel wie Thio-nylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung 15 Minuten bis 4 Stunden zu einem Dicarbonsäurehalogenid der Formel

CH2(CH2CH2)nC0X

in der R' und n die oben genannten Bedeutungen besitzen und X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, behandelt.

2. Das so erhaltene Dicarbonsäurehalogenid wird entweder unter den Standardbedingungen oder unter geänderten Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion cyclisiert und anschliessend zu einer Verbindung der Formel I (R=H) hydrolysiert. Unter geänderten Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion wird eine thermische Cyclisierung verstanden, die durch Erhitzen eines Dicarbonsäurehalogenids über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden auf Temperaturen von 80 bis 125°C durchgeführt wird.

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Verfahren C

Eine nach Verfahren A oder B hergestellte Verbindung (R=H) kann in einen entsprechenden Ester übergeführt werden, in dem R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine co-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-alkan-säure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt des betreffenden Alkohols 15 Minuten bis 20 Stunden umgesetzt. Je nach

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Reaktionstemperatur sind die Reaktionszeiten selbstverständlich entsprechend länger oder kürzer.

Aufgrund ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und ihre Ester mit 1 bis 4 C-Atomen wertvolle Antiphlogistikabei Verabreichung von Dosen zwischen 0,1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Sie sind zum Teil auch wertvolle Analgetika aufgrund ihrer schmerzlindernden Eigenschaften bei Verabreichung von Dosen von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht.

Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind:

4-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure, 4-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure-(Methylester)

6-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capron-säure-Methylester

8-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure-Isopropylester

4-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure-Äthylester

6-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capron-säure-n-Butylester

8-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure tert.-Butylester

4-(6,l l-Dihydro-9-n-butoxy-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure,

4-(6,l l-Dihydro-8-n-butyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und ihre Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen sind wertvolle pharmazeutische und veterinärmedizinische Produkte und lassen sich in wirksamen Mengen dem Patienten auf verschiedene Weise verabreichen, wie z.B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise jedoch oral, z.B. mit inerten Streckmitteln, verdaulichen Trägersubstanzen oder in Gelatinekapseln oder Tabletten.

Die Wirksubstanzen der Formel I und Ia lassen sich oral, z.B. zusammen mit Streckmitteln oder in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis verwenden. Der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitungsform sollte mindestens 0,5% betragen, er kann jedoch nach Zubereitungsform vorteilhaft zwischen 7 und etwa 90 Gewichtsprozent schwanken. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäss hergestellten oralen Dosiseinheiten 5 bis 500 mg Wirksubstanz.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln und Pastillen können folgende Zusätze enthalten: Bindemittel wie Gummitraganth oder Gelatine, Streckmittel wie Stärke oder Milchzucker, Sprengmittel wie Alginsäure, Kartoffelstärke, Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Süssstoffe wie Sucrose oder Saccharin sowie geschmacksverbessernde Stoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangearoma. Werden Kapseln als Dosiseinheit gewählt, so können sie neben den oben genannten Substanzen noch flüssige Trägerstoffe wie Fettöle enthalten. Ausserdem sind weitere Zusatzstoffe möglich, die die äussere Form der Dosiseinheit verändern, wie z.B. Überzüge. So lassen sich Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder beidem versehen. Sirup kann, neben den Wirksubstanzen, Sucrose als Süssstoff und verschiedene Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten.

Für die parenterale Applikation lassen sich die Wirkstoffe der Formeln I und Ia in Lösungen oder Suspensionen einarbeiten, wobei der Wirkstoffgehalt mindestens 0,1% sein sollte, jedoch auch zwischen 0,5 und etwa 30 Gewichtsprozent schwanken kann. Vorzugsweise enthalten die parenteralen Dosiseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg Wirksubstanz.

Die Lösungen oder Suspensionen können zudem folgende Zusätze enthalten: Sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte Öle, Polyäthylen-glycole, Glyzerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; bakterienhemmende Mittel wie Benzylal-kohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbin-säure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Äthylendia-mintetraessigsäure; Puffersubstanzen wie Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Isotonie wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate lassen sich in Ampullen, Einwegspritzen oder mehrere Dosen enthaltende Violen aus Glas oder Plastik abfüllen.

Als physiologisch verträgliche Basen für die Salzbildung der Verbindungen der Formel I sind anorganische Basen geeignet, die Natrium-, Kalium oder Kalziumionen enthalten, sowie verschiedene organische Basen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin und Dimethyläthanolamin.

Beispiel 1

A) Eine Mischung aus 28,8 g 4-(4-Hydroxyphenyl)-butter-säure-Äthylester, 33,6 g a-Brom-2-toluylsäure-Äthylester, 81,7 g Kaliumcarbonat, 580 ml 2-Butanon und 1,8 g Natri-umjodid wird 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wird gekühlt, filtriert, mit Äther gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene gelbe Öl in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, einer wässrigen 5%igen Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und der Äther im Vakuum entfernt, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in einer Mischung aus Kaliumhydroxid, Äthanol und Wasser gelöst und 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene braune, halbfeste Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Das nach Einstellen der wässrigen Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebildete Öl wird beim Stehen fest, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird 4-[4-(2-Carboxybenzyloxy)phenyl]-buttersäure als hellbraune Festsubstanz vom Schmp. 149-150°C erhalten.

Analyse: CisHisOs Ber.: C 68,77% H 5,77%

Gef.: C 68,52% H 5,69%.

In ähnlicher Weise werden die 4-[4-(2-Carboxy-4-fluor-benzyloxy)-phenyl]buttersäure, die

4-[4-(2-Carboxy-5-chlorbenzyloxy)phenyl]-buttersäureund die 4-[4-(2-Carboxy-3-methylbenzyloxy)phenyl]-buttersäure hergestellt.

B) 22,5 g Polyphosphorsäure werden zu einer Lösung von 5,0 g 4-[4-(2-Carboxybenzyloxy)phenyl]buttersäure in

17,5 ml Eisessig gegeben und 3 Stunden bei 95°C gerührt. Man lässt die Lösung abkühlen und versetzt mit Wasser, wobei ein Niederschlag erhalten wird, den man absaugt. Durch Umkristallisieren aus Benzol wird 4-(6,l 1-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure als weisslicher Feststoff vom Schmp. 116-118°C erhalten.

Analyse: CisHtóCU Ber.: C 72,95% H 5,44%

Gef.: C 72,79% H 5,44%.

In ähnlicher Weise werden die 4-(6,l l-Dihydro-9-fluor-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure, die 4-(6,l 1-Dihydro-8-chloro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure und die 4-(6,l 1-Dihydro-l0-methyl-l 1-oxodi-benz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure hergestellt.

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Beispiel 2

Eine Mischung aus 2,6 g 4-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxodi-benz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure (Beispiel 1) und 0,8 g stark saurem Ionenaustauscher in 25 ml Methanol wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit wässriger 5%iger Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einer festen Substanz eingeengt, die aus Methanol umkristallisiert wird. Es wird 4-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure-Methylester als weiss-liche Kristalle vom Schmp. 83-85°C erhalten.

Analyse: C19H18O4 Ber.: C 73,53% H 5,85%

Gef.: C 73,61% H 5,92%.

Beispiel 3

A) Eine Mischung aus 25,0 g 6-(4-Hydroxyphenyl)-capronsäure-Äthylester, Kp. 148-150°C (0,15 mm Hg), der nach dem Verfahren A) hergestellt worden ist, 32,0 g a-Brom-2-toluylsäure-Äthylester, 72,0 g wasserfreiem Kaliumcar-bonatund l,0gNatriumjodidin 600ml 2-Butanon wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird gekühlt, filtriert, mit Äther gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingengt. Es wird ein gelbes Öl erhalten, das in 100 ml 95%igem Äthanol und 20 ml Wasser gelöst, mit 23,5 g 85%iger Kalilauge versetzt und 14 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und die erhaltene halbfeste Substanz in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit eiskalter konz. Salzsäure angesäuert. Es wird eine weisse feste Substanz erhalten, die abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert wird. Die 6-[4-(2-Carboxy-benzyloxy)phenyl]-capronsäure wird in Form weisser Kristalle vom Schmp. 138-140°C erhalten.

Analyse: C20H22O5 Ber.: C 70,16% H 6,48%

Gef.: C 70,22% H 6,57%.

In ähnlicher Weise werden die 6-[4-(2-Carboxy-4-trifluor-methylbenzyloxy)phenyl]-capronsäure und die 6-[4-(2-Carb-oxy-5-methoxybenzyloxy)phenyl]-capronsäure erhalten.

B) 8,8 g Phosphorpentachlorid werden zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 7,0 g 6-[4-(2-Carboxybenzy-loxy)phenyl]-capronsäure in 80 ml Benzol gegeben. Nach vollständiger Lösung des Phosphorpentachlorids wird das Eisbad entfernt, die erhaltene gelbliche Lösung 4 Stunden gerührt und das Benzol im Vakuum bei 80°C entfernt. Das erhaltene bernsteinfarbene Öl wird in 80 ml Methylenchlorid gelöst, abgekühlt und mit 10,9 g Zinn-IV-chlorid versetzt, wobei eine dunkle Lösung entsteht, die 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 80 ml 1 n Salzsäure hydroly-

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siert und weitere 36 Stunden gerührt wird. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase zu einer gummiartigen Substanz eingeengt, die mit Chloroform verrieben, getrocknet und zu einer Festsubstanz eingeengt wird. Diese wird aus Acetonitril umkristallisiert, und es wird ein weiss-liches Produkt vom Schmp. 98-100°C, welches die 6-(6,l 1-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)capronsäure darstellt, erhalten.

Analyse: C20H20O4 Ber.: C 74,05% H 6,22%

Gef.: C 73,85% H 6,29%.

In ähnlicher Weise werden die 6-(6,l 1-Dihydro-l l-oxo-9-trifluormethyldibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capronsäure und die 6-(6,l l-Dihydro-8-methoxy-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capronsäure hergestellt.

Beispiel 4

A) 8-(4-Hydroxyphenyl)caprylsäure-Äthylester, der nach Verfahren A) hergestellt worden ist, wird in der in Beispiel 3 A) beschriebenen Arbeitsweise behandelt. Die 8-[4-(2-Carbo-xybenzyloxy)phenyl]-caprylsäure wird in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 116-118°C erhalten.

Analyse: C22H26O5 Ber.: C71,32% H 7,07%

Gef.: C71,26% H 7,14%

In ähnlicher Weise wird die 8-[4-(2-Carboxy-5-chlorbenzyl-oxy)-phenyl]-caprylsäure hergestellt.

B) 3,4 g Polyphosphorsäure werden zu einer Suspension von 1,0 g 8-[4-(2-Carboxybenzyloxy)phenyl]caprylsäure in 2,63 ml Eisessig unter Stickstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 100°C 4 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, abkühlen gelassen und filtriert. Der Filterkuchen wird in Chloroform gelöst und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform entfernt. Die erhaltene, feste Substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und die 8-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure als feste Substanz vom Schmp. 68-70°C erhalten.

Analyse: C22H24O4

Ber. C 74,97% H 6,86%

Gef. C 74,67% H 7,03%.

In ähnlicher Weise wird die 8-(6,l l-Dihydro-8-chlor-l 1-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure hergestellt.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung neuer 6,11 -Dihydro-11 -oxo- dibenz[b,e]oxepin-alkansäuren der Formel I

CH2(CH2CH2)n-COOH

(I),

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3

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R' Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- bedeuten, sowie von deren pharmazeutisch verträglichen atomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluor- Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkylester methyl; und der Formel II

CH^Br

' (II),

worin Z Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkylester einer Hydroxyphenylessigsäure der Formel III

CH2-(CH2CH2)nC02CmH(2m+1)

(III),

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, umsetzt, den erhaltenen Diester der Formel IV

R

H2(CH2CH2)nC02°mH(2m+l)

(IV)

verseift, die so erhaltene Dicarbonsäure der Formel V

.COOH

R!

CH„(CH„CH„) COOH 2 2 2 n

(V)

zur entsprechenden co-(6,l 1-Dihydro-l l-oxo-dibenz[b,e]-oxepin-2-yl)-alkansäure cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Hilfe eines Dehydra-tisierungsmittels bewirkt.

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PATENTANSPRÜCHE

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CH0(CH0CH0) -COOK 2 2 2 n worin die Symbole R' und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung

(la),

der Formel I herstellt und diese mit einem den Rest R abgebenden Mittel verestert.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy oder Trifluor-methyl bedeutet, wobei Wasserstoff bevorzugt ist, herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-

60 dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capronsäure herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-6S zeichnet, das man 8-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-

dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure herstellt.

7. Verfahren zur Herstellung neuer 6,11-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-alkansäurealkylester der Formel Ia

8. Verfahren zur Herstellung neuer 6,11-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-alkansäuren der Formel I

CH„(CH„CH„) -COOH 2 2 2 n

(I),

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3

R' Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- bedeuten, sowie von deren pharmazeutisch verträglichen atomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluor- Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkylester methyl; und 30 der Formel II

(II),

CH2Br worin Z Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkylester einer Hydroxyphenylessigsäure der Formel III

CH2-(CH2CH2)nC02CmH(2m+1)

(III),

H2(CH2CH2)nC°2CmH(2m+l)

R<

(IV)

verseift, die so erhaltene Dicarbonsäure der Formel V

-CO OH

R'

CH2(CH2CH2)nCOOH

(V)

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durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in das entsprechende Dicarbonsäurehalogenid der Formel VI

R'

(VI),

worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, überführt, dieses zur entsprechenden <»-(6,11-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-alkansäure cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Hilfe eines Dehydra-tisierungsmittels bewirkt.

10. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R' Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy oder Trifluor-

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methyl bedeutet, wobei Wasserstoff bevorzugt ist, herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(6,11 -Dihydro-11 -oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-buttersäure herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-capronsäure herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-yl)-caprylsäure herstellt.