AT354423B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzenInfo
- Publication number
- AT354423B AT354423B AT424575A AT424575A AT354423B AT 354423 B AT354423 B AT 354423B AT 424575 A AT424575 A AT 424575A AT 424575 A AT424575 A AT 424575A AT 354423 B AT354423 B AT 354423B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- nitrogen atom
- sep
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 mesitylmethyl Chemical group 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NZSCFXQCJQPJRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(4-chloroanilino)methyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 NZSCFXQCJQPJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYLSIFFQWAXDO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chloro-n-methylanilino)methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)CC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 LWYLSIFFQWAXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNLRFIXKURKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chloroanilino)methyl]phenoxy]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 ZVNLRFIXKURKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCDFDBNRCYYSY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chloroanilino)methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 ZCCDFDBNRCYYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYJNGVEPKXOHX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chloroanilino)methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 ZEYJNGVEPKXOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXYKBHZZRYLLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-oxazole Chemical compound ClC1=NC=CO1 SSXYKBHZZRYLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMPZUNOVMXTMR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloroanilino)methyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CNC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 NFMPZUNOVMXTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEUJEHDUBUXNW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloroanilino)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 ZDEUJEHDUBUXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MHXTWRKMZMWKGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(4-chloroanilino)methyl]phenoxy]-2-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(C)(CC)C(=O)OCC)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 MHXTWRKMZMWKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDGMNSYGZMTEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(4-chloroanilino)methyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 YGDGMNSYGZMTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJVSMXTMDJEAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(n-benzyl-4-chloroanilino)methyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CN(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DEJVSMXTMDJEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylphenoxyalkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1b nied, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Ar- (nied.)-alkyl, eineheterocyclische Gruppe aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel-und Stickstoffatom, vorzugsweise Pyridyl oder Benzothiazolyl, oder eine Gruppe der Formel
EMI1.2
wobei R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl,R Wasserstoff oder nied. Alkyl und A nied.
Alky-
EMI1.3
atom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel- und Stickstoffatom, vorzugsweise Pyridyl oder Benzothiazolyl, bedeutet, wobei, wenn R1b undR. Aryl oder
EMI1.4
Salzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen hypolipämische Aktivität.
Der hier in Verbindung mit Alkyl oder Alkylen verwendete Ausdruck"nied."bezieht sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkyl ist Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Cycloalkyl ist ein solches mit 3 bis 7 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 4 bis 6 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Aryl ist ein solches mit 6 bis 10 C-Atomen, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 6 bis 8 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Ar- )-alkyl ist ein solches mit 7 bis 10 C-Atomen, wie Benzyl, Phen- äthyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Mesitylmethyl, Cumenylmethyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 7 bis 8 C-Atomen.
Das oben erwähnte Aryl oder Ar- )-alkyl ist gegebenenfalls durch Halogen oder nied. Alkoxysubstituiert, wobei diese Substituenten, die mehr als 2 betragen können, gleich oder voneinander verschieden sein können.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkoxy ist ein solches mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 C-Atomen.
Geeignete Beispiele für nied. Alkylen sind solche mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methylen, Äthylen, Methyl- äthylen, Propylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen od. dgl., und vorzugsweise solche mit 1 bis 2 C-Atomen.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Salze mit einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl. ), einer organischen Säure (wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl.) od. dgl. ; und Salze mit einer Base, d. h. einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein
<Desc/Clms Page number 2>
Natrium-, Kaliumsalz u. dgl. ), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Kalzium-, Magnesiumsalz u. dgl. ), ein Salz mit einer organischen Base (wie Triäthylamin, Pyridin, N, N-Dimethylanilin u. dgl.), od. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylphenol der allgemeinen Formel
EMI2.1
EMI2.2
diestoffatom und der benzolanellierten 5gliedrligen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefelund Stickstoffatom, wie Pyridyl oder Benzothiazolyl, oder eine Gruppe der Formel
EMI2.3
wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, ist und R2a Wasserstoff, nied.
Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Ar- (nied.)-alkyl oder eine heterocyclische Gruppe aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel-und Stickstoffatom, wie Pyridyl oder Benzothiazolyl bedeutet, wobei, wenn Ria und R 2a Aryl oder Ar- )-alkyl bedeuten, diese durch Halogen oder nied.
Alkoxy substituiert sein können oder Ria und R miteinander unter Bildung von Pyrrolidinyl verbunden sein können, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin R, R. und R5 die obige Bedeutung haben, und Y einen Säurerest aus der Gruppe Halogen, Alkansulfonyloxy und Arensulfonyloxy bedeutet, oder einem Salz der freien Säure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I), worin R5 Wasserstoff ist, verestert, oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I), worin R5 nied. Alkyl ist, hydrolysiert und/oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz umwandelt.
Beispiele für geeignete Salze der Ausgangsverbindung der Formel (II) sind ein Alkalimetallsalz (z. B.
EMI2.5
sulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl.) od. dgl.
Beispiele für geeignete Salze der Ausgangsverbindung der Formel (hui) sind die oben genannten Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, ein Salz mit einer organischen Base (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, N, N-Dibenzyläthylendiamin u. dgl.) od. dgl.
EMI2.6
Das erfindungsgemässe Verfahren wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton, Methylisobutylketon, Dimethylformamid, Äther, Benzol, oder einem andern Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluss auf die Reaktion ausübt, durchgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, wie einesAIkalimetallhydroxyds (z. B. Natrium-, Kallumhydroxydu. dgl. ), einesErdalkalimetallhydroxyds (z. B. Kal-
<Desc/Clms Page number 3>
zium-, Magnesiumhydroxyd u. dgl. ), eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natrium-, Kaliumcarbonatu. dgl. ), eines Erdalkalimetallcarbonats (z. B. Kalzium-, Magnesiumcarbonatu. dgl.), eines Alkalimetallbicarbonats (z. B. Natrium-, Kaliumbicarbonat u. dgl. ) oder eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natrium-, Kaliumhydrid u. dgl.) od. dgl., oder einer organischen Base, z. B. eines Alkalimetallalkylats (z.
B. Natriummethylat, Natriumäthylatu. dgl.), eines Trialkylamins (z. B. Trimethylamin, Triäthylaminu. dgl.), vonTriäthanolamin, N, N-Dimethylanilin, NN-Dimethylbenzylamin, N-Methylmorpholin, N, N'-Dimethylpiperazin, Pyridin, Chinolin od. dgl. durchgeführt. Diese Basen können entweder allein oder im Kombination verwendet werden und eine flüssige Base kann auch als Lösungsmittel dienen.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Reaktion kann bei jeder beliebigen Temperatur von Raumtemperatur bis unter Erhitzen durchgeführt werden.
EMI3.1
benenfalls verestert.
Geeignete Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Veresterungsmittel sind ein Alkohol der Formel R-OH, (IV) worin RT nied. Alkyl ist, oder eine Verbindung der Formel
EMI3.2
EMI3.3
od. dgl., bedeuten.
Als Veresterungsmittel kann auch ein nied. Alkylhalogenid, ein Di- (nied.)-alkylsulfat, Diazo- (nied.)-al- kan, . ein nied. Alkyl-p-toluolsulfonat od. dgl. verwendet werden, das als nied. Alkylgruppe die nied. Alkylgruppe R enthält.
Die Veresterung erfolgt in einem Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung aus- übt. Wenn als Veresterungsmittel der Alkohol der Formel (IV) verwendet wird, ist es zweckmässig, den Alkohol der Formel (IV) auch als Lösungsmittel zu verwenden.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen ; die Veresterungwird vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Veresterung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bromwasserstoffsäure,
EMI3.4
des 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalzes, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxazolylchlorid, 1- (4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzo- triazol, eines stark sauren Ionenaustauscherharzes, eines Molekularsiebes o. dgl.
Das Reaktionsprodukt wird nach üblichen Verfahren isoliert.
Die gegebenenfalls mögliche Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der Formel (I) erfolgt unter Verwendung einer Säure oder einer Base.
Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, organische Säuren, wie Ameisensäure, Trihalogenessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure u. dgl. ), Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, eine Mischung von Salzsäure und Essigsäure, ein saures Ionenaustauscherharz od. dgl. Wenn bei der Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ein Lösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, in Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für geeignete Basen sind anorganische Basen, z. B. alkalische Metallhydroxyde, wie Alkalimetallhydroxyde(z.B.Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl. ), Erdalkalimetallhydroxyde (z. B. Magnesiumhydroxyd, Kalziumhydroxyd u. dgl.), ein Alkalimetallcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Erdalkalimetallbicarbonat u. dgl., organische Basen, wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin u. dgl., oder basische Ionenaustauscherharze u. dgl. Die Umsetzung, die unter Verwendung einer Base durchgeführt wird,
<Desc/Clms Page number 4>
wird gewöhnlich in Wasser, einem hydrophilen Lösungsmittel oder einer Mischung hievon durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur bei der Hydrolyse unterliegt keinen Beschränkungen und kann je nach Art der Verbindungen der Formel (I), der Reagentien, Lösungsmittel u. dgl. beliebig ausgewählt werden.
Die erhaltenen Verbindungen (I) können gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eignen sich als therapeutische Mittel für die Behandlung der Hyperlipämie.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach konventionel- len Methoden, unter Verwendung konventioneller Typen von Einheitsdosierungen oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden, wobei eine hypolipämische Aktivität beim Menschen erzielt wird. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie in Mischung mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, oder die Verabreichung durch Injektionist besonders vorteilhaft.
Zur Herstellung von Tabletten können übliche Bindemittel und Desintegriermittel, wie sie in therapeutischen Einheitsdosierungen angewendet werden, verwendet werden. Beispiele geeigneter Bindemittel sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magne-
EMI4.1
liziumdioxyd und Kartoffelstärke. Bei der Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können übliche flüssige Träger verwendet werden.
Die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze für Menschenkanninnerhalb weiter Grenzen, beispielsweise zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg pro Tagbei Erwachsenen, variieren. Die obere Grenze wird nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und durch wirtschaftliche Erwägungen bestimmt. Für die orale Verabreichung sollen etwa 5 bis etwa 30 mg des therapeutischen Mittels pro Einheitsdosierung verwendet werden. Für die Injektion kann der aktive Bestandteil in einer Menge von 1 bis 10 mg pro Einheitsdosierung verwendet werden. Die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels kann natürlich je nach Alter des Patienten und je nach Grad des therapeutischen Effektes, der erzielt werden soll, beträchtlich variieren.
Unter demhier verwendeten Ausdruck"pharmazeutischer Träger"sind nichttherapeutisch wirksame Materialien zu verstehen, wie sie üblicherweise in der Einheitdosierung verwendet werden ; geeignete Beispiele dafür sind Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Desintegriermittel und Lösungsmittel. Es ist aber auch möglich, die neuen reinen Verbin- dungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : EineMischungvon500mg4- (4-Chloranilinomethyl)-phenol, 632mg2-Brom-2-methyl- propionsäureäthylester, 7, 5 ml Methyllsobutylketon und 448 mg Kaliumcarbonat wurde 6 h lang unter Rück- fluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (730 mg) wurde durch Säulenchromato- graphie unter Verwendung von 22 g Silikagel und Chloroform als Entwickler gereinigt, wobei man 410 mg 2- [4- (4-Chloramlinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester, Fp. 58 bis 60 C, erhielt.
Beispiel 2 : Zueiner Lösung von 0, 256 g Natrium in 30 ml Äthanol wurden 2 g4- (4-Chloranllinome- thyl)-phenol zugegeben und bei Raumtemperatur wurden ausserdem 2, 02 g 2-Brompropionsäureäthylester zugetropft. Die Mischung wurde anschliessend 5 1/2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde von der Reaktionsmischung abdestilliert, es wurden 20 ml Wasser dem Rückstand zugegeben und der verdünnte Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde 2mal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid- lösung gewaschen und dann getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels von dem getrockneten Extrakt wurde der Rückstand (2, 9 g) durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 gSilikagel und Chloroform als Entwickler gereinigt, wobei man 2, 1 g 2-[4- (4-Cbloranilinometbyl) -phenoxy]-propions ure-
EMI4.2
(3H, t, J = 7Hz).
IR-Spektrum (Film) : 3410,1740 cm-t.
Beispiel 3 : Eine Mischungvonl, 9 g4- (4-Chloranilinomethyl)-2-methoxyphenol, 2, 11 g2-Brom-2- methylpropionsäureäthylester, 1, 5 g Kaliumcarbonat und 29 ml Methylisobutylketon wurde 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Mischung wurden ausserdem 705 mg 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 60g Silikagelund Benzol als Entwickler gereinigt, wobei man 1, 1 g 2-[4- (4-Chloranilinomethyl) -2-methoxyphen-
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> : <SEP> 3400,berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 38, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 03, <SEP> N <SEP> 3,68, <SEP> Cl <SEP> 18,45%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 29, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 00, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 80, <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 57%. <SEP>
<tb>
EMI6.3
säure gelöst und zu der Lösung wurden 5, 6 g konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Äthanols aus der Reaktionsmischungunter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand Diisopropyläther zugegeben und unter Eiskühlung wurden ausserdem 20 ml Wasser und 22 ml einer 20%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die Diisopropylätherschicht wurde von der Mischung abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Diisopropylätherextrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten Diisopropylätherlösung vereinigt und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter ver- mindertemDruck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung von Benzol als Entwickler einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen.
Nach dem Einengen des Eluats unter vermindertem Druck erhielt man als Rückstand 2, 3 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl) -phenoxy] -2-methylbuttersäureäthylester. Das
EMI6.4
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 2 g 2-[4-(4-Chloranilinome- thyl)-phenoxy]-2-methylbuttersäureäthylesterhydrochlorld, Fp. 135 bis 1370C.
EMI6.5
:Fp. 117 bis 1180C.
2- {4-(4-Chloranilinomethyl)-aminomethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlo rid, Fp. 137 bis 1410C.
2- [4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäthylester, Öl ; IR-Spektrum (flüssiger Film) : 3410,1740 cm-1.
EMI6.6
chlorid,Fp. 73 bis 740C.
Beispiel6 :EineMischungvon6,14g2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure- äthylester, 130 ml 95%igem Äthanol und 52 ml einer wässerigen 1N Natriumhydroxydlösungwurde 50 min lang bei 700C gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung wurde 5mal mit Äther gewaschen. Zu der wässerigen Lösung wurden unter Kühlen 55 ml 1N Salzsäure zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden 2mal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde 2mal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 5, 6 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2methylpropionsäure in Form von farblosen Kristallen, Fp. 155 bis 1580C, erhielt.
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel7 :In50mlgetrocknetemMethanolwurden10g2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester und 1, 68 g Kaliumhydroxyd gelöst. Die Mischung wurde 5 b lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt 8 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäure, Fp. 148 bis 1490C.
EMI7.1
sung zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abdestillierendes Äthanols von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10% figer Salzsäure auf pH 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,94 g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-N-methyl- aminomethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure, Fp. 63 bis 650C.
Beispiel 9 : In 40ml Äthanol wurden 2, 3g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-N-benzylaminomethyl]-phenoxy}- 2-methylpropionsäureäthylester gelöst und zu der Lösung wurden 25 ml einer wässerigen 1NNatriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10% luger Salzsäure auf PH 4 eingestellt. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrierengesammelt und getrocknet und man erhielt 1, 9 g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-N-benzylaminomethyl]-phenoxy}-2-methylpro-
EMI7.2
Auf analoge Weise, wie in den Beispielen 6 bis 8, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylbuttersäure, Fp. 152 bis 1530C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylphenoxyalkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel EMI7.3 worin Rlb nied. Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Ar- (nied.)-alkyl, eine heterocyclische Gruppe aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel- und Stickstoffatom, vorzugsweise Pyridyl oder Benzothiazolyl, eine Gruppe der Formel EMI7.4 wobei R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl, R5 Wasserstoff oder nied. Alkyl und A nied. Alkylen bedeuten, ist, R2b Wasserstoff, nied.Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Ar- (nied.)-alkyl oder eine heterocyclische Gruppe aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel- und Stick- EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 undworin A und R6 die obige Bedeutung haben, R1a nied. Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Ar- (nied.)-alkyl, einebeterocyclische Gruppe aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel- EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 nied.Alkyl, Cycloalkyl,worlnR,RundR die obige Bedeutung haben, und Y einen Säurerest aus der Reihe Halogen, Alkansulfonyloxy und Arensulfonyloxy bedeutet, oder einem Salz der freien Säure umsetzt und gegebenenfalls eine erhal- EMI8.62. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen der Formel (II) solche einsetzt, worin RundR die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme der genannten heterocyclischen Gruppe haben und R6 Wasserstoff darstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2679675A JPS5929578B2 (ja) | 1975-03-04 | 1975-03-04 | 置換フエノキシ脂肪酸類を製造する方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT354423B true AT354423B (de) | 1979-01-10 |
| ATA424575A ATA424575A (de) | 1979-06-15 |
Family
ID=12203271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT424575A AT354423B (de) | 1975-03-04 | 1975-06-04 | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5929578B2 (de) |
| AT (1) | AT354423B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6298193A (ja) * | 1985-10-25 | 1987-05-07 | Mayekawa Mfg Co Ltd | 蓄熱槽を有する冷水循環装置 |
| JPS63273788A (ja) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Shimizu Constr Co Ltd | 蓄熱槽 |
-
1975
- 1975-03-04 JP JP2679675A patent/JPS5929578B2/ja not_active Expired
- 1975-06-04 AT AT424575A patent/AT354423B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA424575A (de) | 1979-06-15 |
| JPS51101938A (ja) | 1976-09-08 |
| JPS5929578B2 (ja) | 1984-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69210091T2 (de) | Leukotrien-B4-Antagonisten | |
| DE2313227C3 (de) | Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2637098A1 (de) | Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT354423B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzen | |
| DE3326164A1 (de) | Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0061056A1 (de) | 5,6-Dimethyl-pyrrolo(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE1925956A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
| US3506658A (en) | 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid | |
| DE1001261C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen | |
| DE3135250A1 (de) | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel | |
| DE2812353A1 (de) | Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| CH433378A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsäurederivate | |
| AT352705B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen amino- alkylphenoxyalkansaeuren und deren estern und salzen | |
| AT355009B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen amino- alkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzen | |
| DE2950478A1 (de) | 4,5-diaryl-4-imidazolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| EP0011092A1 (de) | Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate | |
| AT351517B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkyl- phenoxyalkansaeuren und deren salzen | |
| EP0065200B1 (de) | Delta-1-Pyrrolin-thiolactimäther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3726633A1 (de) | Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE3208437A1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2142792A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen | |
| DE3215648A1 (de) | Arzneimittel mit neuen entzuendungshemmenden und immunregulatorischen pyridinen | |
| AT323154B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurederivaten sowie von deren salzen | |
| AT354432B (de) | Verfahren zur herstellung von 3-indolylessig- saeuren | |
| DE2408522A1 (de) | Aminderivate der azidophenole und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |