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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylphenoxyalkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel
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worin R1b nied, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Ar- (nied.)-alkyl, eineheterocyclische Gruppe aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel-und Stickstoffatom, vorzugsweise Pyridyl oder Benzothiazolyl, oder eine Gruppe der Formel
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wobei R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl,R Wasserstoff oder nied. Alkyl und A nied.
Alky-
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atom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel- und Stickstoffatom, vorzugsweise Pyridyl oder Benzothiazolyl, bedeutet, wobei, wenn R1b undR. Aryl oder
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Salzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen hypolipämische Aktivität.
Der hier in Verbindung mit Alkyl oder Alkylen verwendete Ausdruck"nied."bezieht sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkyl ist Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Cycloalkyl ist ein solches mit 3 bis 7 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 4 bis 6 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Aryl ist ein solches mit 6 bis 10 C-Atomen, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 6 bis 8 C-Atomen.
Ein geeignetes Beispiel für Ar- )-alkyl ist ein solches mit 7 bis 10 C-Atomen, wie Benzyl, Phen- äthyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Mesitylmethyl, Cumenylmethyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 7 bis 8 C-Atomen.
Das oben erwähnte Aryl oder Ar- )-alkyl ist gegebenenfalls durch Halogen oder nied. Alkoxysubstituiert, wobei diese Substituenten, die mehr als 2 betragen können, gleich oder voneinander verschieden sein können.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkoxy ist ein solches mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 C-Atomen.
Geeignete Beispiele für nied. Alkylen sind solche mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methylen, Äthylen, Methyl- äthylen, Propylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen od. dgl., und vorzugsweise solche mit 1 bis 2 C-Atomen.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Salze mit einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl. ), einer organischen Säure (wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl.) od. dgl. ; und Salze mit einer Base, d. h. einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein
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Natrium-, Kaliumsalz u. dgl. ), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Kalzium-, Magnesiumsalz u. dgl. ), ein Salz mit einer organischen Base (wie Triäthylamin, Pyridin, N, N-Dimethylanilin u. dgl.), od. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylphenol der allgemeinen Formel
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diestoffatom und der benzolanellierten 5gliedrligen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefelund Stickstoffatom, wie Pyridyl oder Benzothiazolyl, oder eine Gruppe der Formel
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wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, ist und R2a Wasserstoff, nied.
Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Ar- (nied.)-alkyl oder eine heterocyclische Gruppe aus der Reihe der 6gliedrigen heteromonocyclischen Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und der benzolanellierten 5gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit mindestens einem Schwefel-und Stickstoffatom, wie Pyridyl oder Benzothiazolyl bedeutet, wobei, wenn Ria und R 2a Aryl oder Ar- )-alkyl bedeuten, diese durch Halogen oder nied.
Alkoxy substituiert sein können oder Ria und R miteinander unter Bildung von Pyrrolidinyl verbunden sein können, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R. und R5 die obige Bedeutung haben, und Y einen Säurerest aus der Gruppe Halogen, Alkansulfonyloxy und Arensulfonyloxy bedeutet, oder einem Salz der freien Säure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I), worin R5 Wasserstoff ist, verestert, oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I), worin R5 nied. Alkyl ist, hydrolysiert und/oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz umwandelt.
Beispiele für geeignete Salze der Ausgangsverbindung der Formel (II) sind ein Alkalimetallsalz (z. B.
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sulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl.) od. dgl.
Beispiele für geeignete Salze der Ausgangsverbindung der Formel (hui) sind die oben genannten Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, ein Salz mit einer organischen Base (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, N, N-Dibenzyläthylendiamin u. dgl.) od. dgl.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton, Methylisobutylketon, Dimethylformamid, Äther, Benzol, oder einem andern Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluss auf die Reaktion ausübt, durchgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, wie einesAIkalimetallhydroxyds (z. B. Natrium-, Kallumhydroxydu. dgl. ), einesErdalkalimetallhydroxyds (z. B. Kal-
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zium-, Magnesiumhydroxyd u. dgl. ), eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natrium-, Kaliumcarbonatu. dgl. ), eines Erdalkalimetallcarbonats (z. B. Kalzium-, Magnesiumcarbonatu. dgl.), eines Alkalimetallbicarbonats (z. B. Natrium-, Kaliumbicarbonat u. dgl. ) oder eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natrium-, Kaliumhydrid u. dgl.) od. dgl., oder einer organischen Base, z. B. eines Alkalimetallalkylats (z.
B. Natriummethylat, Natriumäthylatu. dgl.), eines Trialkylamins (z. B. Trimethylamin, Triäthylaminu. dgl.), vonTriäthanolamin, N, N-Dimethylanilin, NN-Dimethylbenzylamin, N-Methylmorpholin, N, N'-Dimethylpiperazin, Pyridin, Chinolin od. dgl. durchgeführt. Diese Basen können entweder allein oder im Kombination verwendet werden und eine flüssige Base kann auch als Lösungsmittel dienen.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Reaktion kann bei jeder beliebigen Temperatur von Raumtemperatur bis unter Erhitzen durchgeführt werden.
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benenfalls verestert.
Geeignete Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Veresterungsmittel sind ein Alkohol der Formel R-OH, (IV) worin RT nied. Alkyl ist, oder eine Verbindung der Formel
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od. dgl., bedeuten.
Als Veresterungsmittel kann auch ein nied. Alkylhalogenid, ein Di- (nied.)-alkylsulfat, Diazo- (nied.)-al- kan, . ein nied. Alkyl-p-toluolsulfonat od. dgl. verwendet werden, das als nied. Alkylgruppe die nied. Alkylgruppe R enthält.
Die Veresterung erfolgt in einem Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung aus- übt. Wenn als Veresterungsmittel der Alkohol der Formel (IV) verwendet wird, ist es zweckmässig, den Alkohol der Formel (IV) auch als Lösungsmittel zu verwenden.
Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen ; die Veresterungwird vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Veresterung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bromwasserstoffsäure,
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des 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalzes, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxazolylchlorid, 1- (4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzo- triazol, eines stark sauren Ionenaustauscherharzes, eines Molekularsiebes o. dgl.
Das Reaktionsprodukt wird nach üblichen Verfahren isoliert.
Die gegebenenfalls mögliche Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der Formel (I) erfolgt unter Verwendung einer Säure oder einer Base.
Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, organische Säuren, wie Ameisensäure, Trihalogenessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure u. dgl. ), Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, eine Mischung von Salzsäure und Essigsäure, ein saures Ionenaustauscherharz od. dgl. Wenn bei der Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ein Lösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, in Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für geeignete Basen sind anorganische Basen, z. B. alkalische Metallhydroxyde, wie Alkalimetallhydroxyde(z.B.Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl. ), Erdalkalimetallhydroxyde (z. B. Magnesiumhydroxyd, Kalziumhydroxyd u. dgl.), ein Alkalimetallcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Erdalkalimetallbicarbonat u. dgl., organische Basen, wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin u. dgl., oder basische Ionenaustauscherharze u. dgl. Die Umsetzung, die unter Verwendung einer Base durchgeführt wird,
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wird gewöhnlich in Wasser, einem hydrophilen Lösungsmittel oder einer Mischung hievon durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur bei der Hydrolyse unterliegt keinen Beschränkungen und kann je nach Art der Verbindungen der Formel (I), der Reagentien, Lösungsmittel u. dgl. beliebig ausgewählt werden.
Die erhaltenen Verbindungen (I) können gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eignen sich als therapeutische Mittel für die Behandlung der Hyperlipämie.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach konventionel- len Methoden, unter Verwendung konventioneller Typen von Einheitsdosierungen oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden, wobei eine hypolipämische Aktivität beim Menschen erzielt wird. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie in Mischung mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, oder die Verabreichung durch Injektionist besonders vorteilhaft.
Zur Herstellung von Tabletten können übliche Bindemittel und Desintegriermittel, wie sie in therapeutischen Einheitsdosierungen angewendet werden, verwendet werden. Beispiele geeigneter Bindemittel sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magne-
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liziumdioxyd und Kartoffelstärke. Bei der Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können übliche flüssige Träger verwendet werden.
Die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze für Menschenkanninnerhalb weiter Grenzen, beispielsweise zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg pro Tagbei Erwachsenen, variieren. Die obere Grenze wird nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und durch wirtschaftliche Erwägungen bestimmt. Für die orale Verabreichung sollen etwa 5 bis etwa 30 mg des therapeutischen Mittels pro Einheitsdosierung verwendet werden. Für die Injektion kann der aktive Bestandteil in einer Menge von 1 bis 10 mg pro Einheitsdosierung verwendet werden. Die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels kann natürlich je nach Alter des Patienten und je nach Grad des therapeutischen Effektes, der erzielt werden soll, beträchtlich variieren.
Unter demhier verwendeten Ausdruck"pharmazeutischer Träger"sind nichttherapeutisch wirksame Materialien zu verstehen, wie sie üblicherweise in der Einheitdosierung verwendet werden ; geeignete Beispiele dafür sind Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Desintegriermittel und Lösungsmittel. Es ist aber auch möglich, die neuen reinen Verbin- dungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : EineMischungvon500mg4- (4-Chloranilinomethyl)-phenol, 632mg2-Brom-2-methyl- propionsäureäthylester, 7, 5 ml Methyllsobutylketon und 448 mg Kaliumcarbonat wurde 6 h lang unter Rück- fluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (730 mg) wurde durch Säulenchromato- graphie unter Verwendung von 22 g Silikagel und Chloroform als Entwickler gereinigt, wobei man 410 mg 2- [4- (4-Chloramlinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester, Fp. 58 bis 60 C, erhielt.
Beispiel 2 : Zueiner Lösung von 0, 256 g Natrium in 30 ml Äthanol wurden 2 g4- (4-Chloranllinome- thyl)-phenol zugegeben und bei Raumtemperatur wurden ausserdem 2, 02 g 2-Brompropionsäureäthylester zugetropft. Die Mischung wurde anschliessend 5 1/2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde von der Reaktionsmischung abdestilliert, es wurden 20 ml Wasser dem Rückstand zugegeben und der verdünnte Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde 2mal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid- lösung gewaschen und dann getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels von dem getrockneten Extrakt wurde der Rückstand (2, 9 g) durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 gSilikagel und Chloroform als Entwickler gereinigt, wobei man 2, 1 g 2-[4- (4-Cbloranilinometbyl) -phenoxy]-propions ure-
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(3H, t, J = 7Hz).
IR-Spektrum (Film) : 3410,1740 cm-t.
Beispiel 3 : Eine Mischungvonl, 9 g4- (4-Chloranilinomethyl)-2-methoxyphenol, 2, 11 g2-Brom-2- methylpropionsäureäthylester, 1, 5 g Kaliumcarbonat und 29 ml Methylisobutylketon wurde 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Mischung wurden ausserdem 705 mg 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 60g Silikagelund Benzol als Entwickler gereinigt, wobei man 1, 1 g 2-[4- (4-Chloranilinomethyl) -2-methoxyphen-
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<tb> : <SEP> 3400,berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 38, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 03, <SEP> N <SEP> 3,68, <SEP> Cl <SEP> 18,45%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 29, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 00, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 80, <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 57%. <SEP>
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säure gelöst und zu der Lösung wurden 5, 6 g konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Äthanols aus der Reaktionsmischungunter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand Diisopropyläther zugegeben und unter Eiskühlung wurden ausserdem 20 ml Wasser und 22 ml einer 20%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die Diisopropylätherschicht wurde von der Mischung abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Diisopropylätherextrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten Diisopropylätherlösung vereinigt und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter ver- mindertemDruck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung von Benzol als Entwickler einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen.
Nach dem Einengen des Eluats unter vermindertem Druck erhielt man als Rückstand 2, 3 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl) -phenoxy] -2-methylbuttersäureäthylester. Das
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Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 2 g 2-[4-(4-Chloranilinome- thyl)-phenoxy]-2-methylbuttersäureäthylesterhydrochlorld, Fp. 135 bis 1370C.
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:Fp. 117 bis 1180C.
2- {4-(4-Chloranilinomethyl)-aminomethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlo rid, Fp. 137 bis 1410C.
2- [4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäthylester, Öl ; IR-Spektrum (flüssiger Film) : 3410,1740 cm-1.
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chlorid,Fp. 73 bis 740C.
Beispiel6 :EineMischungvon6,14g2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure- äthylester, 130 ml 95%igem Äthanol und 52 ml einer wässerigen 1N Natriumhydroxydlösungwurde 50 min lang bei 700C gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung wurde 5mal mit Äther gewaschen. Zu der wässerigen Lösung wurden unter Kühlen 55 ml 1N Salzsäure zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden 2mal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde 2mal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 5, 6 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2methylpropionsäure in Form von farblosen Kristallen, Fp. 155 bis 1580C, erhielt.
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Beispiel7 :In50mlgetrocknetemMethanolwurden10g2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester und 1, 68 g Kaliumhydroxyd gelöst. Die Mischung wurde 5 b lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt 8 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäure, Fp. 148 bis 1490C.
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sung zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abdestillierendes Äthanols von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10% figer Salzsäure auf pH 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,94 g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-N-methyl- aminomethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure, Fp. 63 bis 650C.
Beispiel 9 : In 40ml Äthanol wurden 2, 3g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-N-benzylaminomethyl]-phenoxy}- 2-methylpropionsäureäthylester gelöst und zu der Lösung wurden 25 ml einer wässerigen 1NNatriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10% luger Salzsäure auf PH 4 eingestellt. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrierengesammelt und getrocknet und man erhielt 1, 9 g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-N-benzylaminomethyl]-phenoxy}-2-methylpro-
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Auf analoge Weise, wie in den Beispielen 6 bis 8, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylbuttersäure, Fp. 152 bis 1530C.
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