AT355009B

AT355009B - Verfahren zur herstellung von neuen amino- alkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzen

Info

Publication number: AT355009B
Application number: AT125278A
Authority: AT
Inventors: Takashi Kamiya; Yoshihisa Saito
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1974-06-04
Filing date: 1978-02-21
Publication date: 1980-02-11
Also published as: ATA125278A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylphenoxyalkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel
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gruppe durch Halogen, Hydroxy oder nied. Alkoxy substituiert sein kann, Ra und R4 jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl sind, R5 Wasserstoff oder nied. Alkyl darstellt, R6 Wasserstoff, Hydroxy oder nied. Alkoxy ist, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen hypolipämische Aktivität.

Der hier in Verbindung mit Alkyl verwendete Ausdruck"nied."bezieht sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen.

Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkyl ist Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isoproypl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen.

Ein geeignetes Beispiel für Cycloalkyl ist ein solches mit 3 bis 7 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 4 bis 6 C-Atomen.

Ein geeignetes Beispiel für Aryl ist ein solches mit 6 bis 10 C-Atomen, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 6 bis 8 C-Atomen.

Ein geeignetes Beispiel für Ar- (nied.)-alkyl ist ein solches mit 7 bis 10 C-Atomen, wie Benzyl, Phen- äthyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Mesitylmethyl, Cumenylmethyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 7 bis 8 C-Atomen.

Das oben erwähnte Aryl oder Ar- (nied.)-alkyl ist gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy odernied. Alk- oxy substituiert, wobei diese Substituenten, die mehr als 2 betragen können, gleich oder voneinander verschieden sein können.

Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Salze mit einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.), einer organischen Säure (wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl.) od. dgl. ; und Salze mit einer Base, d. h. einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.), ein Salz mit einer organischen Base (wie Triäthylamin, Pyridin, N, N-Dimethylanilin u. dgl.), od. dgl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiff'sche Base der allgemeinen Formel
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serstoff ist, verestert oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R5 nied. Alkyl ist, hydrolysiert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein Salz umwandelt.

Beispiele für geeignete Salze der Ausgangsverbindung der Formel (II) sind die Alkalimetall- und Erdal- kalimetallsalze, Salze mit einer organischen Base (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, N, N-Dibenzyläthylendiamin u. dgl.) od. dgl.

Die erfindungsgemässe Reduktion ist die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid, z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid u. dgl.

Die erfindungsgemässe Reduktion kann in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die erfindungsgemäss verwendete Ausgangsverbindung der Formel (H) ist eine neue Verbindung und kann dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R3, R4 und R5, die oben angegebene Bedeutung haben und Y Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Alkansulfonyloxy (z. B. Mesyloxy. Äthansulfonyloxy u. dgl.), Arensulfonyloxy (z.

B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, 4-Brombenzolsulfonyloxy, 4-Chlorbenzolsulfonyloxy u. dgl.) od. dgl. ist, oder einem Salz hievon umsetzt, oder dass man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R3, R4, R5 und R6 die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-NH2, (VI) worin R1 die obige Bedeutung hat, umsetzt.

Geeignete Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Veresterungsmittel sind ein Alkohol der Formel R7 - OH, (VII) worin R7 nied. Alkyl ist, oder eine Verbindung der Formel
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worin R@ die obige Bedeuting hat und R@@ und R@@ jeweils eine elektronenanziehende Gruppe, wie Cyano, Carbamoyl, nied. Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl) od. dgl., bedeuten.

Als Veresterungsmittel kann auch ein nied. Alkylhalogenid, ein Di- (nied.)-alkylsulfat, Diazo- (nied.)- alkan, ein nied. Alkyl-p-toluolsulfonat od. dgl. verwendet werden, das als nied. Alkylgruppe die nied. Alkylgruppe R7 enthält.

Die Veresterung erfolgt in einem Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung aus- übt. Wenn als Veresterungsmittel der Alkohol der Formel (VII) verwendet wird, ist es zweckmässig, den Alkohol der Formel (VII) auch als Lösungsmittel zu verwenden.

Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen ; die Veresterung wird vorzugsweise bei

einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.

Vorzugsweise wird die Veresterung in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bromwasserstoffsäure,
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des Z-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalzes, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxazolylchlorid, 1- (4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzo- triazol, eines stark sauren Ionenaustauscherharzes, eines Molelmlarsiebes od. dgl. durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt wird nach üblichen Verfahren isoliert.

Die gegebenenfalls mögliche Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der Formel (I) erfolgt unter Verwendung einer Säure oder einer Base.

Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, organische Säuren, wie Ameisensäure, Trihalogenessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure u. dgl.), Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, eine Mischung von Salzsäure und Essigsäure, ein saures Ionenaustauscherharz od. dgl. Wenn bei der Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ein Lösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, in Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Beispiele für geeignete Basen sind anorganische Basen, z. B. alkalische Metallhydroxyde, wie Alkali-
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Erdalkalimetallhydroxydemetallbicarbonat, ein Erdalkalimetallbicarbonat u. dgl., organische Basen, wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylaminu. dgl.), Picolm, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin u. dgl., oder basische Ionenaustauscherharze u. dgl. Die Umsetzung, die unter Verwendung einer Base durchgeführt wird, wird in der Regel in Wasser, einem hydrophilen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur bei der Hydrolyse unterliegt keinen Beschränkungen und sie kann je nach Art
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gewählt werden.

Die erhaltenen Verbindungen (I) können gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eignen sich als therapeutische Mittel für die Behandlung der Hyperlipämie.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach konventionellen Methoden, unter Verwendung konventioneller Typen von Einheitsdosierungen oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden, wobei eine hypolipämische Aktivität beim Menschen erzielt wird. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie in Mischung mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, oder die Verabreichung durch Injektion ist besonders vorteilhaft.

Zur Herstellung von Tabletten können übliche Bindemittel und Desintegriermittel, wie sie in therapeutischen Einheitsdosierungen angewendet werden, verwendet werden. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talk. Beispiele für geeignete Desintegriermittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke.

Bei der Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können übliche flüssige Träger verwendet werden.

Die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze für Menschen kann innerhalb weiter Grenzen, beispielsweise zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg pro Tag bei Erwachsenen, variieren. Die obere Grenze wird nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und durch wirtschaftliche Erwägungen bestimmt.

Für die orale Verabreichung sollen etwa 5 bis etwa 30 mg des therapeutischen Mittels pro Einheitsdosierung verwendet werden. Für die Injektion kann der aktive Bestandteil in einer Menge von 1 bis 10 mg pro Einheitsdosierung verwendet werden. Die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels kann natürlich je nach Alter des Patienten und je nach Grad des therapeutischen Effektes, der erzielt werden soll, beträchtlich variieren.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck"pharmazeutischer Träger"sindnichttherapeutisch wirksame Materialien zu verstehen, wie sie üblicherweise in der Einheitsdosierung verwendet werden ; geeignete Beispiele dafür sind Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Desintegriermittel und Lösungsmittel. Es ist aber auch möglich, die neuen reinen Verbindungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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1 :i einer Lösung zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 12,5 g 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester zugege- ben und die Mischung 5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert. Der
Rückstand wurde in Äther gelöst und danach mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung unddann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der dabei erhaltenen Mischung wurde der Äther abdestilliert und
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ester gelöst. Während 11/2 h wurden 1, 1 Natriumborhydrid bei 15 bis 200C unter Kühlen und unter Rühren zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt.

Nach der Reaktion wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Äther gelöst ; die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach der Entfernung des Äthers durch Destillation erhielt man einen öligen Rückstand (7,7 g), der sich beim Stehenlassen teilweise verfestigte. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Benzol und Petrol- äther gewaschen und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,2 g 2- (4-Anilinomethyl- phenoxy) -2-methylpropionsäureÅathylester, Fp. 45 bis 460C, erhielt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Nach der Zugabe einer Mischung von Salzsäure und Äthanol zu der Lösung erhielt man Kristalle, die durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen wurden, wobei man 5,2 g 2- (4-Anilinomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 158 bis 163 C, erhielt.

Das Produkt wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und man erhielt 3,9 g reines Produkt, Fp. 167 bis 1680C.

Elementaranalyse: berechnet für C19H23NO3.HCl: C 65, 23, H 6, 91, N 3, 89%, gefunden : C 65,05, H 6,90, N 3,90%.

Beispiel 2 : a) 2, 38 g 50% iges Natriumhydrid wurden in 75 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und in 4 Portionen wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu der Suspension 7,5 g 4- [N- (4- Methoxyphenyl)-formimidoyl]-phenol zugegeben. Danach wurden 9,65 g 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester zu der dabei erhaltenen Mischung während etwa 40 min bei 20 bis 250C zugetropft. Die Mischung wurde 1 h lang beiRaumtemperatur und denn 2 h lang bei 50 bis 550C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung so lange gewaschen, bis die Farbe der wässerigen Schicht verschwand ; dann wurde er mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach dem Trocknen wurde der Äther abdestilliert und man erhielt 7, 5 g 2-{4-[N-(4-Methyoloxyphenyl)-formimidoyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester in Form eines Öls, IR-Spektrum (flüssiger Film) : 1735,1285, 1245,1170, 1140,1020 cm-1. b) In 75mlMethanolwurden7, 5 g 2- {4- [N- (4-Methoxyphenyl)-formimidoyl]-phenoxy}-2-methylpropion- säureäthylester gelöst. Während 1 1/2 h wurden 0, 84 g Natriumborhydrid unter Kühlen und unter Rühren bei 15 bis 200C zur Lösung zugegeben. Nach einstündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der dabei erhaltene ölige Rückstand (6,3 g) wurde in 50 ml Äther gelöst.

Es wurde ein Überschuss einer Mischung von Salzsäure und Äthanol zu der Lösung zugegeben. Der Äther wurde aus der dabei erhaltenen Mischung so lange entfernt, bis die Ausfällung von Kristallen begann. Die Mischung wurde unter Kühlen stehengelassen und der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4, 9 g 2-[4-(p-Anisidinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure- äthylesterhydrochlorid erhielt. Das Produkt wurde zweimal aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert und man erhielt 3,6 g reines Produkt, Fp. 119 bis 1200C.
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pendiert und zu der Suspension wurden unter Rühren bei 20 bis 250C 1, 16 g 4- [N- (4-Chlorphenyl)-formimi- doyl]-phenol zugegeben.

Danach wurden über einen Zeitraum von 15 min 1, 27 g 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester zu der erhaltenen Mischung bei der gleichen Temperatur und unter Rühren zugetropft. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur, dann 2 h lang bei 50 bis 550C und danach 3 h lang bei 80 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 1, 5 g 2- {4- [N- (4-Chlorphenyl)-form-

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Das Produkt wurde aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert und man erhielt 2,3 g reines Produkt, Fp. 118 bis 1190C.

Beispiel 6 : a) Zu 50 ml abs. Äthanol wurden 0, 573 g Natrium zugegeben und zu der Lösung wurden unter Kühlen mit Wasser dann 5 g 4- (N- Benzylformimidoyl) -phenol und danach 5,54 g 2-Brom-2-methylpro- pionsäureäthylester zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 22 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Lösen des Rückstandes in 30 ml Benzol wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Benzolfiltrat wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert.

6, 12 g des dabei erhaltenen öligen Produkts wurden in Äther gelöst. Nach dem Entfernen der unlöslichen
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b) In 90 ml Methanol wurden 4, 76 g 2- [4- (N-Benzylformimidoyl)-phenoxyl-2-methylpropionsäureäthyl- ester gelöst und zu der Lösung wurden unter Rühren und unter Kühlen mit Wasser 0, 4 g Natriumborhydrid langsam zugegeben. Nach der Reaktion wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und der verdünnte Rückstand dreimal mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser, dann dreimal mit einer eisgekühlten verdünnten wässerigen Natriumhydroxydlösung und danach zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der dabei erhaltenen Lösung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das dabei erhaltene blassgelbe ölige Produkt (4,12 g) wurde in Äther gelöst. Nach der Zugabe einer Mischung von Salzsäure und Äthanol zu der ätherischen Lösung unter Kühlen erhielt man Kristalle, die durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen wurden, wobei man 4, 14 g 2- (4-Benzylaminomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylesterhydro- chlorid, Fp. 136 bis 138OC, erhielt. Die Kristalle wurden in 20 ml Isopropanol gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt.

Nach der Zugabe von 50 ml Äther zu der dabei erhaltenen Lösung erhielt man 2, 9 g farblose Nadeln, Fp. 138 bis 1390C.

Beispiel 7 : a) Zu 50 ml abs. Äthanol wurden 0, 58 g Natrium zugegeben und zu der Lösung wurden unterRührenbeiRaumtemperatur dann 4, 2g 4- [N- (p-Tolyl)-formimidoyl]-phenol und danach 7, 84g 2-Brom- 2-methylpropionsäureäthylester zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 5 h lang auf einem Ölbad unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen der Lösung wurde der Äther abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck auf einem Ölbad bei 1000C weiter eingeengt, wobei man 4g 2- {4- [N- (p-Tolyl)- formimidoyl]-phenoxy} -2-methylpropionsäureäthylester in Form eines öligen Produkts erhielt, IR-Spektrum (flüssiger Film) : 1735,1285, 1240,1160, 1140,1020 cm-1.
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äthylester gelöst. Während 40 min wurden 0, 42 g Natriumborhydrid unter Kühlen und unter Rühren zu der Lösung bei 15 bis 200C zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt.

Nach der Reaktion wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Trocknen wurde der Äther abdestilliert. Der dabei erhaltene ölige Rückstand (3,4 g) wurde in 30 ml Äther gelöst. Zu der Lösung wurde unter Kühlen eine Mischung von Salzsäure und Äthanol zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 2, 6 g 2-[4-(p-Toluidinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 126 bis 130oC, erhielt. Nach der Umkristallisation der Kristalle aus einer Mischung von Äthanol und Isopropyläther erhielt man 1, 7 g Kristalle, Fp. 133 bis 1350C.

Beispiel 8 : a) Zu 60 ml abs. Äthanol wurden 0, 58 g Natrium zugegeben und zu der Lösung wurden unter Rühren beiRaumtemperatur 4, 6g 4- [N- (3-Chlorphenyl)-formimidoyl]-phenol und dann 5, 84 g 2-Brom- 2-methylpropionsäureäthylester zugegegen. Die Mischung wurde unter Rühren 5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Äther gelöst. Die Lösung wurde bis zum Verschwinden der Farbe der wässerigen Schicht mit einer 5% igen wässeri- gen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 4, 1 g 2- {4- [N- (3-Chlorphonyl)-formimidoyl]-phenoxy}-2-me- thylpropionsäureäthylester, IR-Spektrum (flüssiger Film) : 1730,1300, 1280,1240, 1160,1140, 1020 cm-1. b) In 40 ml Methanol wurden 4 g 2- {4-[N- (3-Chlorphenyl) -formimidoylj-phenoxy} -2-methylpropionsäu- reäthylester gelöst. Während 1 h wurden zu der Lösung unter Kühlen und unter Rühren bei 15 bis 200C 0, 44 g Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt.

Nach der Reaktion wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Trocknen wurde der Äther abdestilliert und der dabei erhaltene ölige Rückstand (3, 8 g) wurde in 30 ml Äther gelöst. Zu der Lösung wurde eine Mischung von Salzsäure und Äthanol zugegeben und die erhaltene Mischung wurde stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle

wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen und man erhielt 3g 2- [4- (3-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-me- thylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 138 bis 142oC. Nach der Umkristallisation der Kristalle aus einer Mischung von Äthanol und Äther erhielt man 1, 6 g Kristalle, Fp. 146 bis 148 C.

Beispiel 9 : In 50 ml Äthanol wurden 33, 15 g 2-{4-[N-(4-Chlorphenyl)-forminidoyl]-phenoxy}-propionsäureäthylester, hergestellt aus 4-[N-(4-Chlorphenyl)-formimidoyl]-phenol und 2-Brompropionsäure- äthylester auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 3a) angegeben, gelöst. Unter Eiskiihlung und unter Rühren wurde die Äthanollosung zu einer Lösung zugetropft, die durch Zugabe von 3, 79 g Natriumborhydrid zu 150 ml Äthanol hergestellt worden war. Die Mischung wurde anschliessend 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
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ter Verwendung von Silikagel und unter Verwendung von Benzol als Entwickler gereinigt.

Dabei erhielt man 13, 5 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester, IR-Sektrum (flüssiger Film) : 3410,
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NMR-Spektrum (CDClg, ö) : ppm6, 3 bis 7,gelöst und zu der Lösung wurden 10, 8 g 4-Chloranilin zugegeben. Die Mischung wurde 5 h lang bei 500C gerührt. Anschliessend wurden zu der dabei erhaltenen Lösung, die 2-{4-[N-(4-Chlorphenyl)-formimidoyl]- phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester enthielt, 3,2 g Natriumborhydrid bei Raumtemperaur zugegeben. Die Mischung wurde 1 1/2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Der verdünnte Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach dem Destillieren des getrockneten Extrakts zur Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein öliges Produkt (22 g), von dem 2 g durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 g Silikagel und von Chloroform als Entwickler gereinigt wurden, wobei man 1, 12 g 2- [4- (4- Chloranllinomethyl)-phenoxy]-2-metbylpropionsäureäthylester, Fp. 58 bis 60OC, erhielt, 1, 12 g der Kri- stalle wurden in 20 ml Äther gelöst und zu der Lösung wurde eine Mischung von Salzsäure und Äthanol zugegeben. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 1, 05 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 139 bis 141 C, erhielt.

Die Kristalle wurden aus einer Methanol/Äthermischung umkristallisiert und man erhielt das gereinigte Produkt, Fp. 143 bis 145 C.

Beispiel 11 : a) In 100 ml getrocknetem Benzol wurden 17 g 2- (4-Formylphenoxy)-propionsäure- äthylester und 9,73 g 4-Chloranilin gelöst und die Mischung wurde unter Rühren 6 h lang unter Rückfluss er-
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(2H, q, J = 7 Hz), 1, 65 (3H, d, J = 7Hz), 1, 27 (3H, t, J = 7 Hz). b) 1, 9 g Natriumborhydrid wurden zu 75 ml Äthanol unter Rühren zugegeben und zu der Lösung wurde unter Kühlen mit Wasser eine Lösung von 16, 58 g 2-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-formimidoyl]-phenoxy}-propionsäureäthylester in 25 ml Äthanol zugetropft. Die Mischung wurde dann 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 0,75 1 Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man als Rückstand ein blassgelbes Öl (16,25 g), das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und von Benzol als Entwickler gereinigt wurde, wobei man 6, 75 g 2- [4- (4-Chlor-
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Fp. 152 bis 153 C.

2- [4- (4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäure, Fp. 148 bis 149 c.

2- [4- (4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propanol, Fp. 81 bis 83oC.

2- [4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropanol, Fp. 92 bis 93 C.
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einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und die dabei erhaltene Lösung wurde dreimal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde einmal mit Wasser, dann zweimal mit einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und danach zweimal mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene ölige Konzentrat wurde in Äther gelöst.

Zu der Lösung wurden Äthanol und Salzsäure zugege- ben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtr ieren gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 4, 8 g 2- [4- (4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyl- esterhydrochlorid in Form von farblosen Flocken, Fp. 143 bis 146 C, erhielt.
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säure gelöst und zu der Lösung wurden 5,6 g konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols aus der Reaktionsmischung unter vermindertemDruck wurde zu demRückstandDiisopropyläther zugegeben und unter Eiskihlung wurden ausserdem 20 ml Wasser und 22 ml einer 20%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung zugegeben.

Die Diisopropylätherschicht wurde von der Mischung abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten Diisopropylätherlösung vereinigt und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung von Benzol als Entwickler einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen.

Nach dem Einengen des Eluats unter vermindertem Druck erhielt man als Rückstand 2, 3 g 2-[4- (4- Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylbuttersäureäthylester. Das Produkt wurde in Äther gelöst und zu der Lösung wurde eine 15%ige äthanolische Salzsäurelösung zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 2 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylbuttersäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 135 bis 1370C.

Auf analoge Weise, wie in den Beispielen 12 und 13, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
2- (4-Anilinomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester,
Fp. 45bis46 C.
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Fp. 146 bis 148oC.

2- (4-Äthylaminomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylesterhydrochlorid, Fp. 117 bis 1180C.

2- [4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester, Öl; IR-Spektrum (flüssiger Film: 3410,
1740 cm-1.

2- [4-(4-Chloranilinomethyl)-2-methoxyphenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester,
Fp. 73 bis 74 C.

Beispiel 14 : Eine Mischung von 6, 14 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester, 130 ml 98% igem Äthanol und 52 ml einer wässerigen IN Natriumhydroxydlösung wurde 50 min lang bei 700C gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung wurde fünfmal mit Äther gewaschen. Zu der wässerigen Lösung wurden unter Kühlen 55 ml IN Salzsäure zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden zweimal mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 5, 6 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]- 2-methylpropionsäure in Form von farblosen Kristallen, Fp. 155 bis 158 C, erhielt.

Be ispiel 15 : In 50 m1 getroclmetem Methanol wurden 10 g 2-[4-(4-Chloranilinomethyl)-phenoxy]- propionsäureäthylester und l, 68 g Kaliumhydroxyd gelöst. Die Mischung wurde 5 hlangbeiRaumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt 8 g 2- [4- (4-Chloranil) nomethyl)-phenoxy]-propionsäure, Fp. 148 bis 149 C.

Auf analoge Weise, wie in den Beispielen 14 und 15, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
EMI9.1
[4- (4-Chloranilinomethyl) -phenoxy] - 2-methylbutter säure,Fp. 121 bis 1250C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylphenoxyalkansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel
EMI9.2

EMI9.3

Ar- (nied.)-al-Schiff'sche Base der allgemeinen Formel
EMI9.4
worin ., L,R., R und R g die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz der freien Säure mit Alkalimetallborhydriden reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R g Wasserstoff ist, verestert oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Rs nied. Alkyl ist, hydrolysiert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen der Formel (tri) solche eingesetzt werden, worin Rg Wasserstoff ist.