DE2442060A1 - 6,11-dihydrodibenz eckige klammer auf b,e, eckige klammer zu -oxepinessigsaeuren und ihre derivate - Google Patents

6,11-dihydrodibenz eckige klammer auf b,e, eckige klammer zu -oxepinessigsaeuren und ihre derivate

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DE2442060A1
DE2442060A1 DE2442060A DE2442060A DE2442060A1 DE 2442060 A1 DE2442060 A1 DE 2442060A1 DE 2442060 A DE2442060 A DE 2442060A DE 2442060 A DE2442060 A DE 2442060A DE 2442060 A1 DE2442060 A1 DE 2442060A1
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acetic acid
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oxodibenz
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Grover Cleveland Helsley
David Hoffman
Arthur Raymond Mcfadden
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Hoechst Aktiengesellschaft
Aktenzeichen:
HOE 73/P 335
Datum: 23.August 1974
Dr. KM
6,11-Dihydrodibenz/~b,e_7~oxepinessigpäuren und ihre Derivate
Gegenstand der Erfindung sind 6,11-Dihydrod4.b«nz-^~b,e_7-ox~ epinessigsäuren und ihre Derivate mit entzündungshemmender und ana]getischer Wirkung.
Die Verbindungen dieser Erfindung wurden bisher nicht beschrieben. Ähnliche Schwefelverbindungen der Formel
0 .
sind in der japanischen Patentschrift No. 72 00 425 jveröffentlicht am 7· Januar 1972, als Verbindungen mit analgetischer, antipyretischer und entzündungshemmender Wirkung beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechen der Formel:
5098 1 9/1 142
2AA2080
U vorin X für C=O, CHCl, CHBr, CH3 oder CHOR steht j Y Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; η die Zahlen 0, 1,2 oder 3 sind; Z für COOR5, CH0OR5, CONR5 oder CONHOR^ steht; und R bis RJ Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure u.a. . ·
12 3
Bevorzugt ist eine „Verbindung in der R , K und R Wasserstoff bedeuten; X für C=O, Z für COOH steht und η gleich 0 ist. Ebenfalls bevorzugt ist eine V rbindung, in der R CH ist R2 und R3 H sind, X für C=O und Z für COOH steht und η gleich 0 ist. Unter Halogen sollen verstanden werden.
Als weitere Verbindung dieser Erfindung kommt 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/b,e7-oxepin-2-es&igsäuremethylester in Frage,
1 2~ " T
in der R , R und RJ Wasserstoff, X gleich C=O, Z gleich COOCH„ ist und η 0 bedeutet. Eine weitere bedeutende Verbindung der Erfindung ist 6,11-Dihydro-9-*rifluormethyl-11-oxodibenz-Zb,e7-oxepin-2-essigsäure, worin R und R und R-* gleich H sind, X gleich C=O, y gleich CF in 9-Stellung, Z gleich COOH und η gleich 1 ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in einer mehrstufigen Reaktion hergestellt, die im folgenden beschrieben ist und in dem beiliegenden Fließschema dargestellt ist,
12 3
worin Y, n, R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben und R für Alkyl steht.
-2a-
509819/1142
COOAlkyl CHBr
R' ♦ HO-f Vc-COOAIkyl-^Y,
II
C-COOAlkyl-
CH2COOAlkyl Yn-
COOH
r3
IY
C-COOH
C-COOH
Ein niederer Alkylester (i), das heisst ein Ester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im alkoholischen Teil, einer substituierten OC-Bromtoluylsäure wird mit einem niederen Allylester einer eventuell substituierten Hydroxyphenylessdgsäure (il) in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Butanon, Äthanol oder Dimethylformamid mit einer Base, wie Kalziumcarbonat oder Natriumhydrid bei 0° C bis 120° C 5 Minuten bis 12 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei ein Diester einer substituierten Carboxybenzyloxyphenylessigsäure (ill) entsteht, der anschliessend mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser 15 Minuten bis 2k Stunden bei 25° C bis 125° C verseift •wird, wobei eine substituierte Carboxybenzyloxyphenylessigsäure (iv) entsteht. Diese Dicarbonsäure wird durch Behand-
. lung: mit einem dehydratisierenden Mittel, wie Polyphosphorsäure8 Äthanolphosphorpentoxid oder Schwefelsäure mit oder
.©line Lösungsmittel, wie Tetramethylensulfon oder Essigsäure bei 50° C bis 125° C 15 Minuten bis 12 Stunden zyklisiert, wobei eine 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/b,e/-oxepinessigsäure (v) entsteht.
Eine 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/b,e/-oxepinessigsäure (v) ■wx3?d mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolstilfonsäure bei 50° C bis 90° C 15 Minuten bis 15 Stunden Reaktion gebracht, wobei ein 6,11-Dihydro-11-oxodibena-
^j,e/-oxepinessigsäureester (Vl) entsteht. Dieser Ester wird suit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder- 2-Propanol zu einem 6, 11 -Dihydro-11-hydroxy-dibenz-/b9e7"-oxepinessigsäureester (VIl) reduziert. Der Hydroxysster xfird mit Acetylbromid oder Bromwasserstoffsäure in ©isaeai Lösungsmittel s wie Benzol oder Toluol bei 35° C bis 5 5 Minuten bis 2 Stunden zu einem Bromaster überführt s ein 6S11-Dihydro-1i-brom-diben^-Zfoje/ exepinpssigsäure-
-Sa-SOS 8 1 9 / 1 U 2
ester (Viii) entsteht. Dieser Bromester wird mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diglyme (CH OCH2CH2OCH2Ch2OCH ) bei 25° C bis 80° C 10 Minuten bis
3 Stunden zu einem 6,11-Dihydro-dibenz-Zb,e7-oxepineesigsäureester (ix) reduziert, der anschliessend mit einer Base, wie Natriumhydroxid 15 Minuten bis 2k Stunden bei 25 C bis 125 C zu einer 6,11-Dihydro-dibenz-Zb,e7~oxepinessigsäure (x) verseift wird. - - '
Eine 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-Zb,e7-oxepinessigsäux"e (v)' wird auch mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Dimethylformamid bei 25 C bis 85 C 5 Minuten bis h Stunden zur Reaktion gebracht, wobei ein substituiertes 6,11-Dih.ydro-i1-oxodibenz-^b,e7-oxepinacetylchlorid entsteht (Xl). Dieses Säurechlorid wird mit Ammoniak, Alkylamin oder Dialkylamin in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Äther bei 10 C bis 80 C 10 Minuten bis 3 Stunden zu einem substituierten 6 , 1 1 -Dihydro- 1 1 -oxodibenz-Zb, e7-oxepinacetamid (Χΐί) reagiert.
Ein 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-Zb,e7-oxepinessigsäureester (Vl), worin R 'und R Wasserstoff ist, wird auch mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran bei 25° C bis 70° C 10 Minuten bis
4 Stunden zu einem 6,11-Dihydro-11-hydroxydibenz-7b>ejox»pin-2-äthanol (XIIl) reagiert oder mit Na/fcriumborhydrid in einem Alkohol bei 10° C bis 70° C 30 Minuten bis 12 Stunden zu einem 6,11-Dihydro-11-alkoxydibenz-Zb,e7-oxepinessigsäureester (XIV). .
Wie dorn Fachmann bekannt ist, stehen die Reaktionszeiten mit den Reaktionstemperaturen derart in Zusauuuenhang, dass bei höheren Temperaturen kürzere Reaktionszeiten benötigt werden. ■■■".-
-h-509819/1142 . .
-*- , . 24'4206O
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich als entzün-.dungshemmende Mittel auf Grund ihrer Fähigkeit, Entzündungen bei Mensch, und Tier zu unterdrücken. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird durch Hemmung des durch Carrageenan induzierten Ödems in der Rattenpfote (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., III. 5^ (1962)5 J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 369 (19Ö3)) nachgewiesen. Beispielsweise wurde bei Dosen von 6,5} 10, 17 und 25 mg pro kg Körpergewicht 6,11-Dihydro-:!1-oxodibenz-/b,e7-oxepin-2-essigsäure, 6,11-Dihydro -öirmethyl-11-oxodibenz-^b,e7~oxepin-2-essigsäure, 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/b,e7-oxepin-2-essigsäuremethylester und 8-Chlor-6,11-dihydro-11-oxodibenz-/b,e7-oxepin-2-essigsäure jeweils eine nahezu ^O^ilge Ödemhemmung festgestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich ebenfalls als Analgetika auf Grund ihrer schmerzlindernden Eigenschaft bei Mensch und Tier. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird am 2-Phenyl-1 , ^l-benzochinon-Strecktest an Mäusen, einem Standardtest für Analgetika (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., ,9Ji» 729 (1957)) nachgewiesen. Beispielsweise wurde bei Dosen von 1,6 und I5 mg pro kg Körpergewicht 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-^b,e7-oxepin-2-3ssigsäure und 6,11-Dihydro-OC methyl-11-oxodibenz-/b,,e7~oxeP;i-n~2-essigsäure jeweils eine nahezu 50$ige Hemmung der typischen zur Auswertung herangezogenen Streckbewegungen festgestellt. Diese Angaben zeigen, dass sich die erfindungsgemässen Verbindungen als entzündugshemmende und analgetische Mittel bei einer Dosis ' von 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht eignen.
-5-
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Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt: 6, 1 1 -Dihydro-oLr-propyl~1 1 -oxodibenz-/"b, e_7-oxepin=2-essigsäure, 6,11 -Dihydro-6-propyl-i 1 -oxodibenz-/^» e_7-oxepin-3-essigsaurei 6,11 -Dih.ydro-9-chlor-11 -oxodibenz-^'b, e__/-oxepi-n~ 2-essigsäure, 6,11-Dihydro-9-methoxy-i1-oxodibenz-/~b,e_7-oxepin-3-essigsäure, 6, 1 1 -Dihydro-o(/,(jL-dipropyl-11 -oxodibenz-^'b, e__7-ox.epin-2-essigsäure, 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/"b,e_7-oxepin-2-essigsäure-'fc-butylester,
6,11-Dihydro-11-t-butoxydibenz-/ b,a J-oxepln-3-essigsäure9
6,11-Dihydro-9-äthyl-i1-oxodibenz-^'b,e_7-oxepin-3-essigsäure t 6,11-Dihydro-10-fluor-11-oxodibenz-/ b,e__7-oxepin-2-essigsäure, 6,11-Dihydro»11-äthyldibenz-/~b,e__7-oxepin-3-essigsäure.
Besonders interessante erfindungsgemäße Verbindungen sind zum Beispiel:
6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/ b,e 7~oxePin~2-essigsäure und
6, 1 1-Dihydro-oLrniethyl-1 1-oxodibenz-/ b, e__j7-oxepin-2-essigsä.ure .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmazeutische und veterinärmedizinische Produkte und können dem Patienten auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitonal. Bevorzugt werden sie oral verabreicht, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem eßbaren Träger oder in Gelatinkapseln oder Tabletten.
Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungfagemäßen Wirkstoffverbindungen mit Trägern vereint werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens O5 5 0J0 Wirkstoff enthalten, können aber entsprechend der besonderen Form verändert werden und betragen vorteilhaft zwischen 7 und ungefähr 70 Gewichtsprozent pro Einheit. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten wird so gewählt, daß eine
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geeignete Dosierung erhalten wird. Vorzugsweise werden die Verbindungen und Präparate gemäss der Erfindung so hergestellt, dass eine orale Verabreichungsform zwischen 10 und 200 Milligramm Wirkstoff enthält,
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen enthalten ebenfalls fo3.gende Ingredienzien: Bindemittel, wie Tragant oder Gelatine, Trägerstoffe wie Stärke oder Laktose, Zerfällmittel wie Alginsäure, Kartoffelstärke und dergleichen, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süssmittel, wie Sukrose oder Saccharin können hinzugefügt werden oder Aromastoffe, wie Pfefferminz, Salicylessigsäuremethylester oder Orangengeschmack. Kapseln können zusätzlich zu den oben genannten Materialien einen flüssigen Träger, wie Fettöl, enthalten. Andere Verabreichungsformen können weitere verschiedene Stoffe enthalten, die das Äussere der Verabrei· chungsform ändern, z.B. Überzüge. So können Tabletten und Pillen mit Zucker, Schellack oder beidem überzogen werden. Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Sukrose als Süssmittel enthalten und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe nand Aromastoffe. Die für die Herstellung dieser verschiedenen Stoffe verwendeten Materialien müssen pharmazeutisch rein und ungiftig in den verwendeten Mengen sein.
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Beispiel 1 ; · . ."."■'"■--■
6,11-Dihydro-11-oxodibenz-Zb,e7-oxepin-2-essigsäure
a) Eine Mischung aus 100 g·o-Toluylsäureäthylester,
100 g N-Bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxid in 1 JL Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 °/o wässrigem Natriumhydroxid und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum, eingeengt. Man erhält cC-BrOm-o-toluylsäureäthylester als Öl.
b) Eine Mischung aus 20 gö^-Brom-o-toluy.lsäux'eäthylester, 14,4 g ^-Hydroxyphenylessigsäureäthylester, 44 . Kaliumcarbonat, 1,3 g Kaliumiodid und 200 ml 2-Butanon wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Salze werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und das Filtrat im Vakuum 2u einem Öl eingeengt. Das Öl wird in Äther gelöst und zuerst mit Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 4-(2-Äthoxycarbonyl-benzyloxy)-phenylessigsäure- · äthylester als Öl eingedampft.
-7a~
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. c) Eine Mischung aps 100 g 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester, 10Og Kaliumhydroxid und 1 1 Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Wasser ge-. löst. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, und mit heißem Äther gewaschen. Es entstehen farblose Kristalle von k-(2-Carboxybenzyloxy)phenylessigsäure, die bsi 1?6 bis 178°C schmelzen.
d) Zu kS ml abs. Äthanol werden unter heftigem Rühren 81 g Phosphorpentoxid zugefügt. Danach wird die Mischung 1 Stunde bei 95 bis 100°C gerührt, hOO ml Tetramethylensulfon werden hinzugefügt und die Temperatur wird auf 86 bis 90 G eingestellt. Dann werden 38|5 g ^-(2-Carboxyben2,yloxy)phenyiessigsäure hinzugefügt, die Mischung wird k Stunden gerührt und auf Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Natriumhydroxid basisch
-8-
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gestellt und mit Toluol extrahiert.Durch. Kühlen der wässrigen Schicht und anschließendem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erhält man hellbraune Kristalle. Durch Umkristallisieren aus essigsaurem Wasser oder aus Dimethoxyäthan erhält n?an farblose Kristalle. Schmelzpunkt der 6,11-Dihydro-11roxodibenz-/~b >e_7-oxepin-2-essigsäure; 126 bis 128 C.Analyse: Berechnet für C^H^O^: 71,64 56 C 4,51 # H Gefunden; 71,44 # C 4,58 # H
Durch Behandlung dieser Säure mit äthanolischem Kaliumhydroxi'd erhält man das Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 214 bis 2.16 C.
Analyse: Berechnet für C. ^H. .,K(V: 62,73 ^ C 3,62 $ H Gefunden: .62,04 °/o C . 3,45 °/o H
e) Als Variante zu Stufe d) werden 43?7 g Polyphosphorsäure zu 10 g 4-(2-Carboxybenzyloxy}-phenylessigsäure in 35 nil Eisessig zugefügt. Die Mischung wird intensiv bei J6 C 1 2/3 Stunden gerührt und anschließend mit 250 ml Ttfassei· hydrolysiert. Die Temperatur wird bei 4O C gehalten» Der entstandene Niederschlag wird gesammelt und ergibt nach Umkristalliaeren aus 2-Propanol-Wasser blaßgelbe Kristalle. Schmelzpunkt dosr 6,11-Dihydro-I1-oxodibenz-/~b,e_7-oxepin-2-essigsäures 137 bis 1380C.
Analyse: Berechnet für C16H12O^: 71,64 ^C 4,51 # H Gefunden: 71,58 $> C 4,58 ?& H
Beispiel 2
6,11-Dihydro-oC-methyl-i1"Oxodibenz-/~b,e 7-oxepin-2-essigsäure
a) Durch Reaktion von flC-Methyl-p-hydroxyphenylessigsäureäthylester mit oC-Brom-o-toluylsäureäthylester nach dem :a Beispiel 1 ΐ>) beschriebenen Verfahren erhält man 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)-oUmethylphenylessigsäureäthylester al.·, klares Öl.
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BAD ORIGINAL
b) Durch Reaktion von h-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)-öCrmethylphenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid nach, dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren erhält man farblose Kristalle der *f- (2~Carboxybenzyloxy)-0lr-methylphenylessigsäure , die bei 1^5 bis 146°C schmelzen.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxybenzylbxy)-öt.-methylphenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in Beispiel
1 d) "beschrieben, bei 96 bis 980C erhält man 6,11 -Dihydro-oL-methyl-11-oxodibenz-^~b,e^7"*oxePin~2-essigsäure als Öl; NMRs (fi,5O (dß Protonen, J=7,5 Hz), 3,73 (q, 1 Proton, J=7, 5 Hz), 5,12 (s, 2 Protonen) in CDCl».
- Beispiel 3 " ■-
11-oxodibenz-/"b,e 7-
Durcli Reaktion von ^^,-Dimethyl-p-hydroxyphenylessigsäureäthyl· ester rait d^Brom-o-toluylsäureäthylestei* wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Xthoxycarbonylbenzyloxy)-flL^oL-dimetSiylplieayiessigsätireäthylester.
Diaren Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)-u\,,()L-dimethylplaenylessigsaiareatiiylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) b®©einrieben, erhält man k~ (2»Carbo3cybenzy!oxy)-oL,oL-diienylessigsäuree
von ^-(a-CarboxyberizyloxyJ-OLjd-dimethylphenyl-
©ssigsäur-e mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in. Beispiel 1 d) beschriebeB9 erhält man 6911
Beispiel k:
6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/b,e7-oxepin-2-Qssigsaure-
methylester ' -- ■ .
Eine Mischling aus kZ g 6, 1Ί-Dihydro-11-oxodibenz-/b,ejoxepin-2-essigsäure, 750 ml Methanol und 17 ml konz. Schwefelsäure wird 2k Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Benzollösung zu einem Öl eingeengt. Der durch Zugabe von Hexan gebildete Niederschlag wird aus Benzol/Methanol umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/b,e7-oxepin-2-essigsäuremethylester, die bei Jk bis 76 C schmelzen. '
Analyse: Berechnet für C H^O^s 72,33 # C .5,00 % H Gefunden: 72,47$ C 5,11 # H
S09819/1U2
Beispiel 5 .
6^11-Dihydro-6-methyl-11~oxodiben2-/~b< e /-
a) Durch Reaktion von o-Xthylbenzoesäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man 0U-Brom-o-äthyl-benzoesäureäthylester als Öl.
b) Durch Reaktion von (JLrBrom-o-äthylbenzoesäureäthylester mit
. . p-Hydroxyphenylessig.säureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man ^-(2-ÄthoxycarbonyI-OL-methylbenzyioxy)-phenylessigsäureäthylester als Öl.
c) Durch Reaktion von 4- (2-Äthoxycarbonyl-flU-methylbenz:yloxy)-phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c);beschrieben, erhält man farblose Kristalle der h-(2-Carboxy-fi(j-methylbenzyloxy)phenylessigsäure, die bei 171»5 bis 173»5 G schmelzen.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-cLrmethylbenzyloxy)phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Ätnanolkomplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,11-Dihydro-6-methyi-11-oxodibenz· ^"~b,e__7-oxepin-2-essig'säure.
-11-
509819/1142
S . 2442080 .
Beispiel 6 ^
6, 1 1-Dihydro-1 1 -mfithoxydibenz-/~b) e y-oxepin-S-essigsäuremethyleste
Eine Mischung aus 5 »64 g 6,11-Dihydro-1i-oxodibenz-^b,e_J-oxepin-2-essigsäuremethyiester, o,4 g Natriumborhydrid und 250 ml Methanol wird 4 Stunden bei 0 bis 2 C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit 1 N Salzsäure behandelt- und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird eingedampft und hinterläßt 6 ,11-Dihydro-11-me thoxydibenz--/~b, e_7-oxepin-2-essigsäuremethylecter als Öl; ...-'_
■NMR: (CDC1„) ^3,28 (s,3Protonen).,. 3,50 (s, 2 Protonen), .3»6.1 (s,. 3 Protonen), >J,75 (d5 1 Proton? J=I 2 Hz), 4,93 (s, !Proton), 5995 (d. 1 Proton; J=12 Hz). · .
Analyse; Berechnet für C18H18O^i 729Λ7 & C 6,O8 ^H Gefunden s 72 ,hj $> € 6 9 16 % H
Beispiel 7
6,11-Dihydro-11-hydroxydibenz-/"b ?e /-propylester . ,..,--.
Eine Mischung aus 1,25 S 6, 11-Dihydro-11-oxodibei"iz-/~bs, e__7-oxepin-2-essigsäuremethylester, 0P3^ g Natritimborhydrid, 2 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 500 ml fasser gelöst und mit 1 K Salzsäure bei 5°C angecäuert, Die saure Lösung wird mit Chloroform extrahierts und die Chloroformlöstmg wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengung im Yakuusa erhält man 6f1i-Dihydro-11-hydroxydibenz-^/ b9 e__7-oxepin-2-essigsäureisopr©pylester als Öl;
'.: (CDCl3) Ji , 18 (d, 6 Protonen, J=6 Hz),- 39^3 (breit, 1 Proton), 4,85 (d, 1 Proton, J^12 Hk)5 k£0 (Septett, 1 Proton., J=6 Hz), 595O (breit, 1 Proton), 5875 (d, 1 Proton, JWI2 Hz).
Beispiel 8
6,11-Dihydro-i1 -hydroxydibenz-/ b, e J-oxejiin- 2- essigsäur erne tlrylester
Sine Lösung aus 1,4 g Natriumborhydrid, 200 ml Methanol und 4,0 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-^~b,e_7-oxepin-2-essigsäurcmethylester wird 4 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Das Methanol wird unter Hochvakuum entfernt. Man gibt dem Rückstand Wasser und Tetrahydrofuran zu. Die Lösung wird auf pH 5 bis 6 unter Zugabe von Essigsäure eingestellt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung "wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Zerreiben des Feststoffes mit Äther erhält man 6,11-Dihydro-11-hydroxydibens- ^""b, e_J-c»3cep!Lri-2-esslgsä.\iT'emet'trylestex' als farblose Kristalle, die bei 85 bis 870C schmelzen.
Analyses Berechnet für C17ELgO. : 71,81 °/o C 5,67 fo H Gefunden? ■ 71,78 # C 5,75 0Jo H
BeispL el 9
Z^b,e 7-oxep:m-2-essigsäure
a) Eine Mischung aus 5>7 g 6,11-Dihydro-11-hydroxydibenz-/""b,e_/-oxepiii-2-essigsäuremethylester, 5 Ml Acetylbromid und 60 ml trockenem Benzol werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Verdampfen unter Vakuum erhält man 6,11-Dihydro-11-bromdibenz-/"bsei_7-oxepin-2-essigsäuremethylester als gelbes Öl. HMRs S3,55 (s, 2 Protonen), 3,68 (β, 3 Protonen), 4,98 (d, 1 Proton, J=1395 Hz)9 6,28 (d, 1 Proton, J=13,5 Hz), Sgh2 (s9 1 Proton) in COOL·*
fe) Eit&e Kfisetamg aus 6s0 g MatriiiinborJaydridj 26 nsä.."« Diglyme, 1 h ml mad Η$& g 6,11-Dihydro-11-broiodibenz«»/~b!e__7-oxepin-2-
eimetliyiester wird 1 Stunde bei 50 C erhitzt. Man gibt Wasser zu «n.d die Mischung wird mit Äther extrahiert. Die
50 98 1 9/1U2
- 16 - '.,■'■"
Ätherextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 6, 11-Dihydrodibenz-^ oxepin-2-essigsäuremethylester erhält. ...
c) Durch Reaktion von 6,11-Dihydrodibenz-^~b,e<_7-oxepin-2-ess±gsäuremethylestei und Ka.i.iumhydroxid in Äthanol nach dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren, erhält man 6,11-Dihydrodiberiz-^~b, e__7~oxepi-n-2-essigsäure, Schmelzpunkt 155 bis 157 C.
Analyse: Berechnet für C^H^O · 75,57 °ß> C 5,55 °h H
Gefunden? 75,^^ # C 5,51^H '
Beispiel 10
6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/~b,e /-
a) Eine Mischung aus 5»^ g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-^"b,e_J-oxepin-2-essigsäure, 2tk g Thionylchlorid,.10 ml Chloroform und 1 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rückfluß ex"-hitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Vakuum destilliert.
-13a-
509819/1142
b) Bas oben.beschriebene Säurechlorid wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt. . Der Niederschlag wird abfiltriert und die Chloroformlösung wird zu einem Öl eingeengt. Durch Umrkistallisieren aus Acetonitril erhält'man -6,11-Dihydro-11-oxodibenz-^/b,e7~oxepin-2-acetamid als weisse Kristalle, die bei 157 bis 158 C schmelzen.
Analyse: Berechnet für C.j6H NO : Gefunden;
Beispiel 11; .
6,11-Dihydro-N-methyl-11-oxodibenss-^b,e/-oxepin-2-acetamid
Durch. Reaktion von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-Zb,e/-oxepin-2-acetylchiοrid mit Methylamin nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhält man 6,11-Dihydro-N-methyl-11-oxodxbenz-/b,e7-oxepin-2-acetamid.
71 ,90 5 4, 90 5
71 ,89 5 4, 83 5
I c b H
i c έ η
-14-
509819/1 142
Beispiel 12
6,11 -Dihydro-N ,N-dimethyl-1 1 -oxodibenz-/~b, e 7-oxep'in-2"acetamid
Durch. Reaktion von 6, 1 1 -Dihydro-11-oxodibenz~/~t>, e__/-oxepin-2-acetylchlorid und Dimethylamin nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren erhält man 6,11-Dihydro-NjN-dimethyl-i1-oxodibenz J_ b, e_7-oxepin-2~acetamid. '
Beispiel 13 '
6", 1 1 -Dihydro-8-f luor-1 1 -oxodibenz-/ b, e 7-o*epin-2-essigsäure
a) Durch Reaktion von 4-Fluor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält wan oC-Brom-4-fluor-o-toluylsäureäthylester.
b) Durch Reaktion von oL-Brom-^-fluor-o-toluylsaureathylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester, .wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man h-(2~ÄthoxycarbonyT-5-i'luorbenzyloxy) phenylessigsäureäthylesterο
c) Durch Reaktion von h- (2-Äthoxycarbon3'-l-5-i>l1-'-orbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester niit Kaljumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-^-Carboxy-5--fluorbenzyloxyphenylessigsäure .
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-5-fluorbensyloxy)phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in Beispiel· 1 d) beschrieben, erhält man 6911-Ddhydro-8-fluor-11-oxodibenz- ', J_ b, ec_7-oxepiti-2-essigsäure ο -
-15-
09819/1142
- rs -
Beispiel
6, 1i-Dihydro-8-chlor-i1-oxodibenz-/ b,e 7-oxepin-2-essigsäure
a) Durch Reaktion von 4-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid vie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man <\,-Brom-4-chlor-o-toluylsäureäthylester als Öl.
b) Durch Reaktion von (JL-Brom-^-chlor-o-toluylsäiireäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl-5-chlorbenzyloxy) .phenylessigsäureäthylester als gelbes Öl.
'c) Durch Reaktion von h-(2-Xthoxycarbonyl-5-chlorteenzyloxy)phenylessxgsäureäthylester mit Kaiiumhydroxid, wie in Beispiel 1 c) -beschrieben, erhält man h-(2-Carboxy-5-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 197 bis 201°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-5-chlorbenzylox3'')-phenylessigsä,ur© mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben bei 85 bis 9O°C erhält man 6,11-Dihydro-8-clilor-11-oxodibenz-/ b,e_7-oxepin-2-essigsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt I8S bis 19O°C.
Analyse: Berechnet für Gefunden:
63,48 fo C 3,66 63,28 fo C 3,67
Beispiel 15
- 9- chlor-11 - oxodibenz- /*"b y e /-oxepin- 2- e s s igs äur e
a) Etorcli Reaktion von 5-Chlor»o-toluylsä-arsäthyle&ter mit N-
wie ±n Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man -o-toluyl säureäthylester.
509819/1U2
b) Durch Reaktion von (j^-Brom-5-chlor-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man h- (2-Äthoxycarboi7.yl-4-chlorbenzyloxy)-
phenylessigsäureäthylester. . ■■"■.·■
c) Durch Reaktion von 4-(2-Xthoxycarbonyl-4-chlorbenzylox3^)phenylessigsäureäthylester mit Kaiiumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man h-(2-Carboxy-4-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 205 bis 208 C,
d) Durch Reaktion von h-(2-Carboxy-4-ohlorbenzyloxy)phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6, 11 -Dihydro-9-chlor-i 1-oxodibenz-^""b, e__7_- oxepin-2-essigsäure vom Schmelzpunkt I69 bis 171°C· . ·
Analyse: Berechnet für C^H^ClO^s 63,^8 $ C 3,66 ^ K -11,71 ^o Cl Gefunden: 63,20 % C 3,79 % Ή. 11*51 f° Cl
Beispiel 16 . .
6,11-Dihydro-9-trifluormethyl-11-oxodibenz-/~bte /-säure
a) Durch Reaktion von 5-Trifluormethyl-o-toluylsäüreäthylester" mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man ft^-Brom-5-'fc^iitluorm«thyl-o-toluylsäureäthylGster.
b) Durch Reaktion von öG-Bi"om-5-'trifluormethyl-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man h-(2-Äthoxycarbonyl-4-trifluoi·- methylbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester.
c) Durch Reaktion von h~(2-Äthoxycarbonyl-4~triflnormethylbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaiiumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2=-Carboxy-4-trifluormethylbenzyloxy)phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 185 bis'187°C.
509819/1U2
2A42060 -
d) Durch. Reaktion von 4-(2-Carboxy-4-trifluormethylbenzyloxy)-
phenylessigsäure mit dem Phosphorpentqxid-Äthanolkomplex wie .in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,11-Dihydro-9-tri-
fluormethyl-11-oxodibenz-^'b,e__7-°xePin-2-essigsäure vom . Schmelzpunkt 152 bis 155°C.
Analyse: Berechnet für C _,H F 0^: 6O,72 fo C 3,30 $ H Gefunden: ■ 60,68 °/o C 3,33 % H
Beispiel 17
^ f"\ 1-Dihydro-8-methoxy- 11 -oxodibenz-/ b t e 7-oxepin-2-esslgsäure
a) Durch Reaktion von 4-Methoxy-o-toluylsäur3äthylester mit JM-Bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man 0(^Brom-4-methoxy-o-toluylsäureäthylester als farblose Flüssigkeit';
b) Durch Reaktion von OL-Brom-4-methoxy-o~toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureätliylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2~Äthoxycarbonyl-5-nidhoxybeni5yloxy)-phenylessigsäureäthylester als gelbes Öl.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-5~mefchoxybenzyloxy)-phenylessigsäure mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-5-niethoxybenzyloxy)phenylessigsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt I98 bis 200 C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-5-methoxybenzyloxy)phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Xthanolkomplex wie in Beispiel · 1 d) beschrieben, bei 85 bis 880C einhält man 6,11-Dihydro-8-methoxy-l 1 »oxodibenz-j(/""b,e>_iJ?oxepin-2-essigsäure als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt I63 bis I65 C.
Analyse? Berechnet fto'C^H^O 1 68,45 fo C 4,73 0P H Gefunden:. . 68,37 $ C 4,94 % H
50 98 19/1142
Beispiel 18 ■ '
6,11-Dihydro-11-hydroxydibenz-/~b>e 7-oxepin-2-äthanol
Eine Lösung aus 3>5 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/~b,e_7~oxepin-2-essigsäuremethylester in 150 ml trockenem Äther wird zu einer gerührten Suspension von 2,5 S Lithiumalutniniumhydrid in 50 ml trockenem Äther zugetropft. Die. Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf O0C gekühlt und hydrolisiert. Die Mischung wird nlit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem rohen, kristallinen Produkt
aus Acet—onitril erhält.man farblose Kristalle des 6S 11-Dihydro-11-hydroxydibenz-/~b,e_7-flxepin-2-äthanols vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C. · ■ '
Analyse: Berechnet für C^H^O : Gefunden:
Beispiel 19
6,11-Dihydro-11-hydroxydibenz-/~b8e 7-o3cepin-2-essigsäure
5,0 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-/b,e7-oxepin-2-essigsäure in 16 ml 5^iger wässriger Natriumhydroxidlösung wird zu einer kalten Lösung von 1,36 g Natriuraborhydrid in 40 ml ¥asser zagetropft. Die Reaktionsmischung wird bei 0°C h Stunden gerührt, auf Eis geschüttet und mit Eisessig angesäiiert. Der Niedorschlcg wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält farblose Kristalle der 6,11-Dihydro-11-hydroxydibenz-/"b,e__7-oxepin-2-essigsäure, die bei 132 bis 133°C schmelzen.
Analyse: Berechnet für C-^H-j^Oj^ 71,10 fo C" 5,22 ?& H Gefunden? · 7I925 $ C 5,21 $ H
98 "? 6, 29 «
75, 10 ? 6, 35 ?
i C . ί. Η
£ C 6 H
5 0 9 8 1 9 / 1■ U 2
2442U60
Beispiel 20
6,1 i-Dihydro^-
-1 ^-ox°dibenz-/ b,e 7~oxgpin-2-essigsätire
a) Durch Reaktion von 5-Fluor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man cf-Brom-5-fluor-o-toluylsäureäthylester als Öl.
b) Durch Reaktion von oU-Biom-5-fluor-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsättreäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man, h-(2-Äthoxycarbonyl-4-fluoE>2ienzyloxy)-phenylessigsäureäthylester als Öl.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-4-fluorbeRzyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man farblose Kristalle der 4-(2-Carboxy-4-fluorbenzyloxy)phenylessigsä'ure vom Schmelzpunkt 195 bis 197 C,
d) Durch Reaktion von h-(2-Carboxy-^-fluorbenzyloxy)-phenyles&igsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man beige Kristalle der 6,11-Dihydro-9-fluor-11-oxodibenz-^~b, e__7-oxepin-2-espigsäitre vom Schmelzpunkt 173 bis 175°C.
Analyses Berechnet für C16H11FO^: 67,13 1° C 3,87 % H 6,6k °fo F Gefunden: 67,05 °/o C hfoh $> TL 6,HG i» F
Beispiel 21
6t1i-Dihydro-7-chlor-11-oxodibenz-/"bf e 7-oxepin-2-ei5sig&äure
a) Durch Re&ktion von 3-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel I a) beschrieben, erhält man iC-Brom-3-chlor-o-toluylsäureäthyieater als Öl.
b) Durch Reaktion von ^Brom-j-chJ-or-c-toluylsäureäthylestar mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) be-
509819/1142
schrieben erhält man 4-(2-Chlor-6-ä.thoxycarbonylbenzyloxy)-phenylessigsäureäthylester als Öl. ■
c) Durch Reaktion von 4-(2-Chlor-6-äthoxycarbonylbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaiiumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschriabens erhält man h-(2-Carboxy-6-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 171 bis
173°Ca -
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-6-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthano!komplex -wie in Beispiel 1 d) beschrieben bei 86°C9 erhält man 6911-Dihydro-7-chlor-!1-oxodibenz-/"°b9 e^7-°xePin~2-»essigsäure als beige Kristalle vom Schmelzpunkt 173 bis 176°C
Analyse? Berechnet für C^H^ClO^g 63948 $, C 3,66 °/o H Gefundeng 62,93 ^ C 3,64 <fo H
Beispiel 22
6,1 11-Dihydro-11-oxodibenz-/""bge 7-oyepin-2-essigsäureisopropylester
Durch Reaktion yon 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-£~b,e_7-oxepin-2-essigsäure mit 2-Propanol wie in Beispiel h beschrieben, erhält man 6, 11 -Dihydro-11 -oxodibenz-/ b, e^7~oxeP^-n"*2— essigsäureisopropylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 67 bis 68,5 C*
Analyses Berechnet für C H13O4J 73,53 5» C 5,35 ^H
Gefunden; 73,59 i<> C 5,92 γο Η "
'Beispiel 23 " .
6t 1 1-Dihydro-1O-methyl-11 -oxodibenz-Vh, e 7-oxepiii-2-essigsäure a) Durch Reaktion von 2,o-Dimethyibenssoesäuremethylester mit K-
5098 19/1U2-- " .'
2442U6Q
Bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man 2-Brommethyl-ß-methylbenzoesäuremethylester als Öl.
b) Durch Reaktion von 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäuremethylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(3-Methyl-2-meth.oxycarbonylbenzylox3?·)-phenylessigsäureäthylester als öl.
c) Durch Reaktion von 4-(3-Methyl-2-methoxycarbonylbenzyloxy)phenyl· essigsäureäthylester mit Kaiiumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man beige Kristalle der 4-(2-Carboxy-3-
. methylberasyloxyjphenylessigsäure vom Schmelzpunkt 168 bis T
) Durch Reaktion von k- (2-Carboxy-3-niethylbenz;yloxy)phenylessig~ säure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in. Beispiel 1 d) beschriebens erhält man 6,Ί1-Dihydro-10-methyl-11-oxodibenz·
vom Schmelzpunkt IS3 bis 1850C,
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Claims (20)

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in der X für C=O, CHCl, CHBr, CH2 oder CHOR steht} T Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder Trifluormethyl bedeutet; η gleich O, 1, 2 oder 3 ist;"Z für
CONHR5, CONR5 oder CONHOR^' stent und R1, R2,
COOR , CH0OR5,
^ k c
R , R und R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologische Salze,
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X gleich C=O, CH2, CHOH oder CHOCH_ ist; Y Methyl, Methoxy, F, Cl oder CF_ bedeutet., η gleich 0 oder 1 ist; Z für COOH, COOCH , COOC_H, CH CONH2, CONHCH oder CON(CH )2 steht und R1, R2 und R3 stoff oder Methyl bedeuten. ■
3· 6,11-Dihydro-11-nxodibenz-/"b,e_7-oxepin-2-essigsäure.
h. 6,11-Dihydro-ÖL-methyl-11-oxodibenz-/~b,e_7-oxepin-2-essigsäure . ■ .
5. 6,1 1-Dihydro-1 1 -oxodibenz-/"b, e__7-oxepin-2-essigsäuremethyloster. . '
6. 6,1i-Dihydro-8-chlor-i1-oxodibenz-/~b,e_7-oxepin-2-essigsäure.
7. 6,11-Dihydro-c-methoxy-11-oxodibenz-/~b,e_7-oxepin-2-essig-
säure,
8. 6,11-Dihydro-9-fiuor-11-oxodibenz-/~b,s__7-oxepin-2-essigsäure.
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24A2060
9) Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und Schmerlen, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Patienten oine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 verabreicht. .
10) Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von'Entzündungen und Schmerzen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an pharmazeutischem Trägerstoff und ungefähr 1 bis etwa 200 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 .
11) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester derö^-Brom-o-toluylsäure, der durch η Y-Gruppen substituiert ist, wobei η 0, 1, 2 oder 3 ist und Y Alkyl oder Alkoxy mit T bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl, sowie einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydro xyphen3rl-
1 2 essigsäureester, der in^C-Stellung durch R oder R
1 2 substituiert ist, wobei R und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Reaktion bringt, anschliessend den gebildeten Diester zur entsprechenden Dicarbonsäure verseift und anschliessend die Dicarbonsäure durch Dehydratisierung zum entsprechenden substituierten 6,11-Dihydro-11-oxodibsnz- ^b,e7-oxepin-essigsäurederivät zyklisiert.
12) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dicarbonsäure der Formel XV
COOH
CH-O
(IV)
-24-
5 0 9 8 1 9 / 1 U 2
12 3
worin R , R , R , T und η die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen haben, zyklisiert.
13) Verfahren naoh'Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carboxylgruppe des Dibenz-/b,e/-oxepins verestert.
14) Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass man die 11-Oxo-Gruppe dos substituierten Dibenz-/b,ej-oxepins zur Hydroxygruppe reduziert.
15) Verfahren nach Anspruch i4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe des substituierten Dibenz-/b,e/-oxepins in einen Chlor- oder Brom-Substituenten überführt. -· '
16) Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass man die 11-Oxo-Gruppe des substituierten Dibenz-/b,ej-oxepins zur CHp-Gruppe reduziert.
17) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Estergruppe des substituierten Dibenz- ^b,e7-oxepins verseift.
18) Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carboxylgruppe des Dibenz-/b,e7~oxepins über eine Säurehalogeiiidgruppe in eine
EE
Carbonamidgruppe der Formel -CONHR , -CONR» oder -CONKOR^ überführt, worin R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeutet.
19) Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass die 11-Oxo-Gruppe zur CHOH-Gruppe reduziert wird und die Carboxylgruppe zum primären Alkohol.
5 0 9 8 19/1142
·-«.-.*. 2U2O6°
20) Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet,
4 dass die 11-Oxo-Gruppe in die CHOR -Gruppe übergeführt
4 ·
wird, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis k
Kohlenstoffatomen bedeutet.
509819/1142
DE2442060A 1973-09-06 1974-09-03 6,11-dihydrodibenz eckige klammer auf b,e, eckige klammer zu -oxepinessigsaeuren und ihre derivate Withdrawn DE2442060A1 (de)

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