CH615172A5 - - Google Patents

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CH615172A5
CH615172A5 CH1195574A CH1195574A CH615172A5 CH 615172 A5 CH615172 A5 CH 615172A5 CH 1195574 A CH1195574 A CH 1195574A CH 1195574 A CH1195574 A CH 1195574A CH 615172 A5 CH615172 A5 CH 615172A5
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CH
Switzerland
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dihydro
oxepin
acetic acid
formula
oxodibenz
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CH1195574A
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English (en)
Inventor
Grover Cleveland Dr Helsley
Arthur Raymond Dr Mcfadden
David Hoffmann
Original Assignee
Hoechst Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-l-essigsäuren der Formel V
Y
worin
Y Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Tifluormethyl;
n Null, 1, 2 oder 3; und
R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch annehmbaren Salzen, sowie ihre Verwendung zur Herstellung der entsprechenden 6,1 l-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepinessigsäuren.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch gute entzündungshemmende und analgetische Wirkung aus.
Die Verbindungen der Formel V sind bisher nicht beschrieben worden; ähnliche Verbindungen, welche der Formel
Y
entsprechen und eine analgetische, antipyretische und entzündungshemmende Wirkung aufweisen, sind aus der JP-PS 7 200 425 bekannt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind solche, worin R1, R2 und R3 Wasserstoff und n Null bedeuten, ferner solche, worin R1CH3, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, sowie der Methylester einer Verbindung der Formel V,
worin R1, R2 und R3 Wasserstoff und n Null bedeuten, des weiteren eine Verbindung der Formel V, worin Y -CF3 in 9-Stellung, R1, R2 und R3 Wasserstoff und n 1 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel V werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV
COOH
CH-0
durch Dehydrierung cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
Die Cyclisierung wird bevorzugt durch Dehydrierung mit Hilfe eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt. Solcherart hergestellte Verbindungen der Formel V können durch Reduktion in die entsprechenden 11-Hydroxy Verbindungen übergeführt werden, wobei, falls man in Gegenwart eines Alkanols arbeitet, die entsprechenden 11-Alkoxyver-bindungen entstehen. Ausserdem können die erhaltenen Verbindungen der Formel V verestert, amidiert oder durch Reduktion der Carboxylgruppe in die entsprechenden primären Alkohole übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden substituierten Carboxybenzoyloxyphenylessigsäuren der Formel IV können in einem mehrstufigen Verfahren aus einem geeigneten Alkylester einer substituierten a-Brom-toluylsäure hergestellt werden.
Dabei kann man so vorgehen, dass man einen Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im alkoholischen Teil einer entsprechend substituierten a-Bromtoluylsäure mit einem niederen Alkylester einer gegebenenfalls substituierten Hydroxyphenylessigsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton, Butanon, Äthanol oder Dimethylformamid, mit einer Base, z.B. Calciumcarbonat oder Natriumhydrid bei 0 bis 120°C während 5 Minuten bis 12 Stunden reagieren lässt, wobei ein Diester einer substituierten Carboxybenzyloxyphe-nylessigsäure entsteht. Dieser Diester kann anschliessend durch Verseifung mit einer Base, wie Natrium- oder Calcium-hydroxy, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser, während 15 Minuten bis 24 Stunden und bei einer Temperatur von 25 bis 125°C in die als Ausgangsmaterial dienende substituierte Carboxybenzyloxyphenylessigsäure der Formel IV übergeführt werden.
Die Cyclisierung der Dicarbonsäure der Formel IV wird zweckmässigerweise durch Behandeln mit einem dehydrierenden Mittel, z.B. Polyphosphorsäure, Äthanol-Phosphor-pentoxid oder Schwefelsäure, durchgeführt. Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 125°C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetramethylsulf on oder Essigsäure. Die Reaktionsdauer kann 15 Minuten bis 12 Stunden betragen. Man erhält eine 6,ll-Dihydro-ll-oxo-dibenz-[b,e]-oxepin--essigsäure der Formel V.
Die erhaltene 6,ll-Dihydro-ll-oxo-dibenz-[b,e]-oxepin--essigsäure der Formel V kann anschliessend mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-ToluolsuIfonsäure bei 50 bis 90°C 15 Minuten bis 15 Stunden zur Reaktion gebracht werden, wobei ein 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]--oxepin-essigsäureester der Formel VI entsteht. Dieser Ester kann mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder 2-Propanol, zu einem 6,11-Dihydro-l 1-hydroxy--dibenz-[b,e]-oxepin-essigsäureester der Formel VII reduziert werden.
Eine erhaltene 6,ll-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin--essigsäure der Formel V kann ausserdem mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Dimethylformamid, bei 25 bis 85°C 5 Minuten bis 4 Stunden zur Reaktion gebracht werden, wobei ein substituiertes 6,11-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxe-pin-acetylchlorid der Formel V entsteht. Dieses Säurechlorid kann mit Ammonium, Alkylamin oder Dialkylamin in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Äther, bei 10 bis 80°C 10 Minuten bis 3 Stunden zu einem substituierten 6,ll-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-acetamid der Formel XI umgesetzt werden.
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Ausserdem kann ein 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]--oxepin-essigsäureester der Formel VI, worin R1 und R- Wasserstoff bedeuten, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran bei 25 bis 70°C 10 Minuten bis 4 Stunden zu einem 6,11-Dihydro-l 1--hydroxy-dibenz-[b,e]-oxepin-2-äthanol der Formel VIII reduziert oder mit Natriumborhydrid in einem Alkohol bei 10 bis 70°C 30 Minuten bis 12 Stunden zu einem 6,11-Dihydro--ll-alkoxydibenz-[b,e]-oxepin-essigsäureester der Formel IX umgesetzt werden.
Schliesslich kann man eine erhaltene 6,11-Dihydro-11--oxo-dibenz-[b,e]-oxepin-essigsäure der Formel V in die entsprechende 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-essigsäure der Formel XIV überführen. Dabei geht man zweckmässigerweise, wie folgt, vor:
Eine 6,11-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-essigsäure der Formel V wird mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei 50 bis 90°C während 15 Minuten bis 15 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei ein 6,11-Dihydro-1 l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-essigsäureester der Formel VI entsteht. Dieser Ester wird mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder 2-Propanol, zu einem 6,11-Dihydro-1 l-hydroxy-dibenz-[b,e]-oxepin-essig-säureester der Formel VII reduziert. Der Hydroxyester wird mit Acetylbromid oder Bromwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei 35 bis 120°C während 5 Minuten bis 2 Stunden zu einem Bromester überführt, wobei ein 6,11-Dihydro-l l-brom-dibenz-[b,e]-oxepin--essigsäureester der Formel XII entsteht. Dieser Bromester wird mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dig-lyme (CH,OCH2CH2OCH2CH2OCH;l) bei 25 bis 80°C während 10 Minuten bis 3 Stunden zu einem 6,11-Dihydro-di-benz-[b,e]-oxepin-essigsäureester der Formel XIII reduziert, der anschliessend mit einer Base, wie Natriumhydroxid, während 15 Minuten bis 24 Stunden bei 25 bis 125°C zu einer 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-essigsäure der Formel XIV verseift wird.
Wie dem Fachmann bekannt ist, stehen die Reaktionszeiten mit den Reaktionstemperaturen derart in Zusammenhang, dass bei höheren Temperaturen kürzere Reaktionszeiten benötigt werden.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die möglichen Folgereaktionen sollen nunmehr anhand der beigefügten Fliessschemata beispielhaft erläutert werden. In den in den Fliessschemata aufgeführten Formeln entspricht R einer Alkylgruppe, während die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich als entzündungshemmende Mittel aufgrund ihrer Fähigkeit, Entzündungen bei Mensch und Tier zu unterdrücken. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird im carrageeninin-duzierten Rattenpfotenödementzündungshemmungstest (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. III, [1962] 544; J. Pharmacol. Exp. Ther. 141 [1963] 369) nachgewiesen. Beispielsweise wurde bei Dosen von 6,5, 10, 17 und 25 mg pro kg Körpergewicht 6,11-Dihydro-11 -oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-säure, 6,11 -Dihydro-a-methyl-11 -oxodibenz-[b,e]-oxepin-2--essigsäure, Methyl-6,11-dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin--2-acetat und 8-Chlor-6,l 1-dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin--2-essigsäure jeweils eine nahezu 50% ige Oedemhemmung festgestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich ebenfalls als Analgetika aufgrund ihrer schmerzlindernden Eigenschaft bei Mensch und Tier. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird am 2-Phenyl-l,4-benzochinon-Strecktest an Mäusen, einem Standardtest für Analgetika (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 [1957] 729) nachgewiesen. Beispielsweise wurde bei Dosen von 7,6 und 15 mg pro kg Körpergewicht 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäu-re und 6,1 l-Dihydro-a-methyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2--essigsäure jeweils eine nahezu 50%ige Oedemhemmung 5 festgestellt. Diese Angaben zeigen, dass sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als entzündungshemmende und analgetische Mittel bei einer Dosis von 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht eignen.
Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien io beispielsweise genannt:
6,11-Dihydro-a-propyl-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-säure,
6,1 l-Dihydro-6-propyl-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-3-essig-15 säure,
6,1 l-Dihydro-9-chlor-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure, 6,1 l-Dihydro-9-methoxy-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-3-essig-säure,
6,1 l-Dihydro-a,a-dipropyl-1 l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-20 säure,
6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure-t-butyI-ester,
6,11-Dihydro-l l-t-butoxydibenz-[b,e]-oxepin-3-essigsäure, 6,ll-Dihydro-9-äthyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-3-essigsäure, 25 6,ll-Dihydro-10-fIuor-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure.
Besonders interessante erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind zum Beispiel:
30 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure; und 6,11-Dihydro-a-methyl-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-säure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind 35 wertvolle pharmazeutische und veterinärmedizinische Produkte und können dem Patienten auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitonal. Bevorzugt werden sie oral verabreicht, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem 40 essbaren Träger oder in Gelatinekapseln oder Tabletten. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffverbindungen mit Trägern vereint werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugum-45 mi und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, können aber entsprechend der besonderen Form verändert werden und betragen vorteilhaft zwischen 7 und ungefähr 70 Gew.-% pro Einheit. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten wird so 50 gewählt, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Vorzugsweise werden die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellten Präparate so konfektioniert,
dass eine orale Verabreichungsform zwischen 10 und 200 Milligramm Wirkstoff enthält.
55 Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen enthalten ausserdem folgende Ingredienzien: Bindemittel, wie Tragant oder Gelatine, Trägerstoffe, wie Stärke oder Lactose, Zerfallmittel, wie Alginsäure, Kartoffelstärke und dergleichen, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süssmittel, 60 wie Sukrose oder Saccharin, können hinzugefügt werden oder Aromastoffe, wie Pfefferminz, Methylsalicylessigsäure oder Orangengeschmack. Kapseln können zusätzlich zu den oben genannten Materialien einen flüssigen Träger, wie Fettöl, enthalten. Andere Verabreichungsformen können 65 weitere verschiedene Stoffe enthalten, die das Äussere der Verabreichungsform ändern, z.B. Überzüge. So können Tabletten und Pillen mit Zucker, Schellack oder beidem überzogen werden. Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen
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Sukrose als Süssmittel enthalten und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe. Die für die Herstellung dieser verschiedenen Stoffe verwendeten Materialien müssen pharmazeutisch rein und ungiftig in den verwendeten Mengen sein.
Beispiel 1
6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure a) Eine Mischung aus 100 g Äthyl-o-toluat, 100 g N-bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxid in 11 Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 3% wässri-gem Natriumhydroxid und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhält a-Brom-o-toluylsäureäthylester als Öl.
b) Eine Mischung aus 20 g a-Brom-o-toluylsäureäthylester, 14,4 g 4-Hydroxyphenylessigsäureäthylester, 44 g Ka-liumcarbonat, 1,3 g Kaliumjodid und 200 ml 2-Butanon wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Salze werden filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in Äther gelöst und zuerst mit Natrium-bicarbonat, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)-phe-nylessigsäureäthylester als Öl verdampft.
c) Eine Mischung aus 100 g 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyl-oxy)phenylessigsäureäthylester, 100 g Kaliumhydroxid und
11 Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert und mit heissem Äther gewaschen. Es entstehen farblose Kristalle von 4-(2--carboxybenzyloxy)phenylessigsäure, die bei 176 bis 178°C schmelzen.
d) Zu 49 ml abs. Äthanol werden unter heftigem Rühren 81g Phosphorpentoxid zugefügt. Danach wird die Mischung 1 Stunde bei 95 bis 100°C gerührt, 400 ml Tetramethyl ensulfon werden hinzugefügt und die Temperatur wird auf 86 bis 90DC eingestellt. Dann werden 38,5 g 4-(2-Carb-oxybenzyloxy)phenyiessigsäure hinzugefügt, die Mischung wird 4 Stunden gerührt und auf Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Toluol ausgezogen. Durch Kühlen der wässri-gen Schicht und anschliessendem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erhält man hellbraune Kristalle. Durch Umkristallisieren aus essigsaurem Wasser oder aus Dimethoxy-äthan erhält man farblose Kristalle. Schmelzpunkt der 6,11--Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure: 126 bis 128°C.
Analyse für Ci«H1204:
Ber.: C 71,64% H 4,51%
Gef.: C 71,44% H 4,58%
Durch Behandlung dieser Säure mit äthanolischem Kaliumhydroxid erhält man das Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 214 bis 216°C.
Analyse für Cn-H^KO^:
Ber.: C 62,73% H 3,62%
Gef.: C 62,04% H 3,45%
a) Als Variante zu Stufe d) werden 43,7 g Polyphosphor-säure zu 10 g 4-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 35 ml Eisessig zugefügt. Die Mischung wird intensiv bei 76°C l2/3 Stunden gerührt und anschliessend mit 250 ml Wasser hydrolisiert. Die Temperatur wird bei 40°C gehalten. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt und ergibt nach Umkristallisieren aus 2-Propanol-Wasser blassgelbe Kristalle. Schmelzpunkt der 6,ll-Dihydro-l-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäure: 137 bis 138°C.
Analyse für ClcH1204:
Ber.: C 71,64% H 4,51%
Gef.: C 71,58% H 4,58%
Beispiel 2
6,ll-Dihydro-a-methyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure a) Durch Reaktion von a-Methyl-p-hydroxyphenylessig-säureäthylester mit a-brom-o-toluylsäureäthylester nach dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren erhält man 4-(2--Äthoxycarbonylbenzyloxy)-a-methylphenylessigsäureäthyl-ester als klares Öl.
b) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)--a-methylphenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid nach dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren erhält man farblose Kristalle der 4-(2-Carboxybenzyloxy)-a-methylphe-nylessigsäure, die bei 145 bis 146°C schmelzen.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxybenzyloxy)-a-me-thylphenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-komplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, bei 96 bis 98°C erhält man 6,11-Dihydro-a-methyl-l l-oxodibenz-[b,e]-oxe-pin-2-essigsäure als Öl;
NMR: S 1,50 (a,3 Protonen, J=7,5 Hz), 3,73 (q, 1 Proton, J=7,5 Hz), 5,12 (s, 2 Protonen) in CDC13.
Beispiel 3
6,ll-Dihydro-a,a-dimethyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2--essigsäure a) Durch Reaktion von a,a-Dimethyl-p-hydroxyphenyl-essigsäureäthylester mit a-Brom-o-toluylsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbo-nylbenzyloxy)-a,a-dimethylphenylessigsäureäthylester.
b) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)--a,a-dimethylphenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-benzyloxy)-a,a-dimethylphenylessigsäure.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxybenzyloxy)-a,a-di-methylphenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-komplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,11--Dihydro-«,a-dimethyl-1 l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-säure.
Beispiel 4
6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepiti-2-essigsäure-methylester
Eine Mischung aus 42 g 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäure, 750 ml Methanol und 17 ml konz. Schwefelsäure wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol ausgezogen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol zu einem Öl eingeengt. Der durch Zugabe von Hexan gebildete Niederschlag wird aus Benzolmethanol umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle von 6,11-Dihydro--ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuremethylester, die bei 74 bis 76°C schmelzen.
Analyse für C17H,404:
Ber.: C 72,33% H 5,00%
Gef.: C 72,47% H 5,11%
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Beispiel 5
6,1 l-Dihydro-6-methyl-l 1 -oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-säure a) Durch Reaktion von o-Äthylbenzoesäureäthylester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-o-äthyl-benzoesäureäthylester als Öl.
b) Durch Reaktion von a-Brom-o-äthylbenzoesäureäthyl-ester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl-a--methylbenzyloxy)-phenylessigsäureäthylester als Öl.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-a-methyl-benzyloxy)-phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man farblose Kristalle der 4-(2-Carboxy-a-methylbenzyloxy)phenylessigsäure, die bei 171,5 bis 173,5°C schmelzen.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-a-methylbenzyl-oxyjphenyiessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-komplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,11--Dihydro-6-methyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure.
Beispiel 6
6,11-Dihydro-l 1 -methoxydibenz-[b,e ]-oxepin-2-essigsäure-methylester
Eine Mischung aus 5,64 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz--[b,e]-oxepin-2-essigsäuremethylester, 0,4 g Natriumborhydrid und 250 ml Methanol wird 4 Stunden bei 0 bis 2°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit 1 N Salzsäure behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird eingedampft und hinterlässt 6,11-Dihydro-ll-methoxydi-benz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuremethylester als Öl; NMR: (CDCL) 5 3,28 (s, 3 Protonen), 3,50 (s, 2 Protonen), 3,61 (s, 3 Protonen), 4,75 (d, 1 Proton; J = 12 Hz), 4ä93 (s, 1 Proton), 5,95 (d, 1 Proton; J = 12 Hz).
Analyse für C18H,s04:
Ber.: C 72,47% H 6,08%
Gef.: C 72,43% H 6,16%
Beispiel 7
6,11 -Dihydro-11 -hydroxydibenz-[ b,e ]-oxepin-2-essigsäure-methylester
Eine Lösung aus 1,4 g Natriumborhydrid, 200 ml Methanol und 4,0 g 6,11-Dihydro-1 l-oxodibenz-[b,e]-oxepin--2-essigsäuremethylester wird 4 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Das Methanol wird unter Hochvakuum entfernt. Man gibt dem Rückstand Wasser und Tetrahydrofuran zu. Die Lösung wird auf pH 5 bis 6 unter Zugabe von Essigsäure eingestellt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Zerreiben des Festkörpers mit Äther erhält man 6,11--Dihydro-ll-hydroxydibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuremethyl-ester als farblose Kristalle, die bei 85 bis 87°C schmelzen.
Analyse für C17H1G04:
Ber.: C 71,81% H 5,67%
Gef.: C 71,78% H 5,75%
Beispiel 8
6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[ b,e ]-oxepin-2-essigsäureamid a) Eine Mischung aus 5,4 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz--[b,e]-oxepin-2-essigsäure, 2,4 g Thionylchlorid, 10 ml Chloroform und 1 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Vakuum destilliert.
b) Das oben beschriebene Säurechlorid wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird mit Ammonium gesättigt. Der Niederschlag wird filtriert und das Chloroform wird zu einem Öl eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 6,ll-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-acet-amid als weisse Kristalle, die bei 157 bis 158°C schmelzen'.
Analyse für C1(!HlftN03:
Ber.: C 71,90% ' H 4,90%
Gef.: C 71,89% H 4,83%
Beispiel 9
6,11-Dihydro-N-methyl-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-acet-amid
Durch Reaktion von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-acetylchlorid mit Methylamin nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren erhält man 6,11-Dihydro-N-me-thyl-11-oxodibenz- [b,e] -oxepin-2-acetamid.
Beispiel 10
6,11-Dihydro-N,N-dimethyl-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-
-acetamid
Durch Reaktion von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-acetylchlorid und Dimethylamin nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhält man 6,11-Dihydro--N,N-dimethyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-acetamid.
Beispiel 11
6,11 -Dihydro-8-fluor-l 1 -oxodibenz-[ b,e ]-oxepin-2-essigsäure a) Durch Reaktion von 4-Fluor-o-toluylsäureäthylester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-4-Fluor-o-toluylsäureäthylester.
b) Durch Reaktion von a-Brom-4-Fluor-o-toluylsäure-äthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl--5-fluorbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-5-fluorben-zyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-5--fluorbenzyloxy)phenylessigsäure.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-5-fluorbenzyloxy)-phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkom-plex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,11-Dihy-dro-8-fluor-11 -oxodibenz- [b,e] -oxepin-2-essigsäure.
Beispiel 12
6,11 -Dihydro-8-chlor-l l-oxodibenz-[ b,e J-oxepin-2-essigsäure a) Durch Reaktion von 4-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-4-chlor-o-toluylsäureäthylester als Öl.
b) Durch Reaktion von «-Brom-4-chlor-o-toluylsäure-äthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl--5-chlorbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester als gelbes Öl.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-5-chlorben-zyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-5--chlorbenzyloxy)phenylessigsäure als farblosen Festkörper vom Schmelzpunkt 197 bis 201°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-5-chlorbenzyloxy)--phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkom-
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plex wie in Beispiel 1 d) beschrieben bei 85 bis 90°C erhält man 6,1 l-Dihydro-8-chlor-11 -oxodibenz- [b,e] -oxepin-2-essig-säure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 188 bis 190°C.
Analyse für C10H1:lClO4:
Ber.: C 63,48% H 3,66%
Gef.: C 63,28% H 3,67%
Beispiel 13
6,ll-Dihydro-9-chlor-l l-oxodibenz-l b,e]-oxepin-2-essigsäure a) Durch Reaktion von 5-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-5-chlor-o-toluylsäureäthylester.
b) Durch Reaktion von a-Brom-5-chlor-o-toluylsäure-äthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl--4-chlorbenzyloxy)-phenylessigsäureäthylester.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-4-chlor-benzyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy--4-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 205 bis 208°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-4-chlorbenzyloxy)-phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkom-plex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,11-Dihy-dro-9-chlor-l 1-oxodibenz- [b,e] -oxepin-2-essigsäure vom Schmelzpunkt 169 bis 171°C.
Analyse für C10H11ClO4:
Ber.: C 63,48% H 3,66% Cl 11,71%
Gef.: C 63,20% H 3,79% Cl 11,51%
Beispiel 14
6,ll-Dihydro-9-trifluormethyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2--essigsäure a) Durch Reaktion von 5-TrifluormethyI-o-toIuyIsäure-äthylester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-5-trifluormethyl-o-toluylsäu-reäthylester.
b) Durch Reaktion von a-Brom-5-trifluormethyl-o-toluyl-säureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycar-bonyl-4-trifluormethylbenzyloxy)phenylessigsäureäthyIester.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-4-trifluor-methylbenzyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Car-boxy-4-trifluormethylbenzyloxy)phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 185 bis 187°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-4-trifluormethyl-benzyloxy)-phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,ll-Dihydro-9-trifluormethyl-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2--essigsäure vom Schmelzpunkt 152 bis 155°C.
Analyse für C17H11F,i04:
Ber.: C 60,72% H 3,30%
Gef.: C 60,68% H 3,38%
Beispiel 15
6,ll-Dihydro-8-methoxy-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2--essigsäure a) Durch Reaktion von 4-Methoxy-o-toIuyIsäureäthyl-ester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-4-methoxy-o-toluylsäureäthylester als farblose Flüssigkeit.
b) Durch Reaktion von a-Brom-4-methoxy-o-toluylsäu-reäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl--5-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäureäthylester als gelbes öl.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-5-methoxy-benzyloxy)-phenylessigsäure mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-5-methoxy-benzyloxy)phenylessigsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-5-methoxybenzyI-oxy)phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-komplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, bei 85 bis 88°C erhält man 6,ll-Dihydro-8-methoxy-ll-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäure als farblosen Festkörper vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C.
Analyse für C17H1405:
Ber.: C 68,45% H 4,73%
Gef.: C 68,37% H 4,94%
Beispiel 16
6,11-Dihydro-l l-hydroxydibenz-[b,e]-oxepin-2-äthanol
Eine Lösung aus 3,5 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäuremethylester in 150 ml trockenem Äther wird zu einer gerührten Suspension von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Äther zugetropft. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, auf 0°C gekühlt und hydrolysiert. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem rohen, kristallinen Produkt verdampft. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man farblose Kristalle des 6,11-Dihydro--ll-hydroxydibenz-[b,e]-oxepin-2-äthanols vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C.
Analyse für ClcH10O,s:
Ber.: C 74,98% H 6,29%
Gef.: C 75,10% H 6,35%
Beispiel 17
6,11-Dihydro-l l-hydroxydibenz-[b,e ]-oxepin-2-essigsciure
Eine Lösung aus 5,0 g 6,ll-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäure in 16 ml 5% Natriumhydroxid wird zu einer kalten Lösung von 1,36 g Natriumborhydrid in 40 ml Wasser zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei 0°C 4 Stunden gerührt, auf Eis geschüttet und mit Eisessig angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält farblose Kristalle der 6,11-Dihydro--ll-hydroxydibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure, die bei 132 bis 133°C schmelzen.
Analyse für C1(îH1404:
Ber.: C 71,10% H 5,22%
Gef.: C 71,25% H 5,21%
Beispiel 18
6,ll-Dïhydro-9-fluor-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigs'àure a) Durch Reaktion von 5-Fluor-o-toluyIsäureäthyIester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-5-fluor-o-toluylsäureäthylester als Öl.
b) Durch Reaktion von a-Brom-5-fluor-o-toluylsäure-äthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl--4-fluorbenzyloxy)-phenylessigsäureäthyIester als Öl.
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c) Durch Reaktion von 4-(2-Äthoxycarbonyl-4-fluor-benzyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man farblose Kristalle der 4-(2-Carboxy-4-fluorbenzyloxy)phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 195 bis 197°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-4-fluorbenzyloxy)-phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkomplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man beige Kristalle der 6,1 l-Dihydro-9-fluor-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-säure vom Schmelzpunkt 173 bis 175°C.
Analyse für C^H^FO^
Ber.: C 67,13% H 3,87% F 6,64%
Gef.: C 67,05% H 4,04% F 6,46%
Beispiel 19
6,ll-Dihydro-7-chlor-l l-oxodibenz-[ b,e ]-oxepin-2-essigsäure a) Durch Reaktion von 3-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man a-Brom-3-chlor-o-toluylsäureäthylester als Öl.
b) Durch Reaktion von a-Brom-3-chlor-o-toluylsäure-äthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben erhält man 4-(2-Chlor-6-äthoxycar-bonylbenzyloxy)-phenylessigsäureäthylester als Öl.
c) Durch Reaktion von 4-(2-Chlor-6-äthoxycarbonylben-zyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-6--chlorbenzyloxy)phenylessigsäure als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-6-chlorbenzyIoxy)-phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanolkom-plex wie in Beispiel 1 d) beschrieben bei 86°C, erhält man 6,1 l-Dihydro-7-chlor-l 1-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure als beige Kristalle vom Schmelzpunkt 173 bis 176°C.
Analyse für ClnHnC104:
Ber.: C 63,48% H 3,66%
Gef.: C 62,93% H 3,64%
Beispiel 20
6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure-isopropylester
Durch Reaktion von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäure mit 2-Propanol wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2--essigsäureisopropylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 67 bis 68,5°C.
Analyse für C10H18O4:
Ber.: C 73,53 H 5,85
Gef.: C 73,59 H 5,92
Beispiel 21
6,11 -Dihydro-10-methyl-ll-oxodibenzl b,e ]-oxepin-2-essig-säure
5 a) Durch Reaktion von 2,6-Dimethylbenzoesäuremethyl-ester mit N-bromsuccinimid wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäuremethylester als Öl.
b) Durch Reaktion von 2-Bromäthyl-6-methylbenzoe-io säuremethylester mit p-Hydroxyphenylessigsäureäthylester wie in Beispiel 1 b) beschrieben, erhält man 4-(3-Methyl-2--methoxycarbonylbenzyloxy)-phenylessigsäureäthylester als Öl.
c) Durch Reaktion von 4-(3-Methyl-2-methoxycarbonyl-15 benzyloxy)phenylessigsäureäthylester mit Kaliumhydroxid wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhält man beige Kristalle der 4-(2-Carboxy-3-methylbenzyIoxy)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C.
d) Durch Reaktion von 4-(2-Carboxy-3-methylbenzyl-20 oxy)-phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-
komplex wie in Beispiel 1 d) beschrieben, erhält man 6,11--Dihydro-10-methyl-11 -oxodibenz- [b,e] -oxepin-2-essigsäure vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C.
25 Beispiel 22
6,ll-Dihydrodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure a) Eine Mischung aus 5,7 g 6,11-Dihydro-l 1-hydroxy-dibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuremethylester, 5 ml Acetyl-
30 bromid und 60 ml trockenem Benzol werden 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Durch Verdampfen unter Vakuum erhält man 6,11-Dihydro-l l-bromdibenz-[b,e]-oxepin-2-essig-säuremethylester als gelbes Öl.
35 NMR: 8 3,55 (s, 2 Protonen), 3,68 (s, 3 Protonen), 4,98 (d, 1 Proton, J= 13,5 Hz), 6,28 (d, 1 Proton, J = 13,5 Hz), 6,42 (s, 1 Proton) in CDC13.
b) Eine Mischung aus 6,0 g Natriumborhydrid, 26 ml Diglyme, 14 ml Wasser und 4,8 g 6,11-Dihydro-l 1-bromdi-
40 benz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuremethylester wird 1 Stunde bei 50°C erhitzt. Man gibt Wasser zu und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,1 l-Dihydrodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuremethyl-45 ester erhält.
c) Durch Reaktion von 6,ll-Dihydrodibenz-[b,e]-oxepin--2-essigsäuremethylester und Kaliumhydroxid in Äthanol nach dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren, erhält man 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure, Schmelz-
50 punkt 155 bis 157°C.
Analyse für C^H^Qs,:
Ber.: C 75,57% H 5,55%
Gef.: C 75,48% H 5,51%
v
1 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

  1. 615172
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,ll-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin--2-essigsäure herstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,11-Dihydro-a-methyl-ll-oxodibenz--[b,e]-oxepin-2-essigsäure herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,ll-Dihydro-8-chlor-ll-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäure herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,ll-Dihydro-8-methoxy-ll-oxodibenz--[b,e]-oxepin-2-essigsäure herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,ll-Dihydro-9-fIuor-ll-oxodibenz-[b,e]--oxepin-2-essigsäure herstellt.
    7. Verfahren zur Herstellung der Ester von 6,11-Dihy-dro-dibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuren der Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-2-es-sigsäure der Formel V herstellt und diese verestert.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,ll-Dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]-oxepin--2-essigsäuremethylester herstellt.
    9. Verfahren zur Herstellung des Säureamids von 6,11--Dihydrodibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuren der Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxe-pin-2-essigsäure der Formel V herstellt und diese amidiert.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Va worin R1, R2, R3, Y und n die angegebene Bedeutung haben, 30 dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxe-pin-2-essigsäure der Formel V herstellt und diese reduziert.
    12. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines Alka-
    35 nols durchführt.
    13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Vc
    40
    CH20H (VC)
    45
    50 worin R1, R2, R3, Y und n die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxe-pin-2-essigsäure der Formel V herstellt und diese reduziert.
    14. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Pa-55 tentanspruch 1 hergestellten 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxe-pin-2-essigsäuren der Formel V zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel XIV
    60
    65
    COOH (XIV)
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydro--dibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäuren der Formel V
    COOÌ1
    (V),
    ch2oh (Va)
    worin
    Y Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl;
    n Null, 1, 2 oder 3; und
    R1, R2 und R;i Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    10
    worin R1, R2, R3, Y und n die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine 6,ll-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxe-15 pin-2-essigsäure der Formel V herstellt und diese reduziert.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Vb
    20
    25
    COOH (Vb)
    COOH
    (IV)
    durch Dehydrierung cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
  3. 3
    615172
    dadurch gekennzeichnet, dass man die erstgenannte Verbindung zur entsprechenden 11-Hydroxy Verbindung reduziert und letztere auf dem Weg über die 11-Bromverbindung zur 6,1 l-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-2-essigsäure reduziert.
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