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Die vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittel zur lokalen
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Behandlung von Entzündungen in den Hautschichten bei Säugetieren,
die eine wirksame Dosis einer 6,11-Dih^ydro,'D, e7 Oxepin-Alkan-Säure oder eines
physiologisch verträglichen Salzes, eines Derivates oder einer zxJeibasiscnen offenkettigen
Vorstufe enthalten.
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Die meisten der hierin beochriebencerl Verbindungen zur Behandlung
von Hautentzündungen wurden bereits früher beschrieben und erkannt als systemische
entzündungshemmende Mittel durch Helsley et al. in USA-Patent-Anmeldung Serial Nr.
459,774, eingereicht am 10. 4. 74, die eine CIP-Anmeldung zur aufgegebenen Serial
Nr. 394,801, eingereicht am 6. 9. 73, ist'durch Ueno et al. im Belg. Patent Nr.
818,055, am 18. 11. 74 veröffentlicht, und McFadden et al. in USA-Patent-Anmeldung,
Serial Nr.
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600,210, eingereicht am 30. 7. 75. Die obengenannten Verbindungen
sind jedoch bisher nicht als Medikamente zur lokalen Behandlung von Hautentzündungen
beschrieben worden. Die Verwendbarkeit dieser Verbindungen für diesen Zweck ist
überraschend und konnte aus mehreren Gründen nicht vorhergesehen werden. Die Haut
ist ein eigenartiges Organ. Während die Xtiologie von Hautentzündungen noch nicht
vollständig erforscht ist, wird jedoch allgemein anerkannt, daß diese weitgehend
von der Ätiologie systemischer Entzündungen abweicht.
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Außerdem bedingt die Aufnahme von Verbindungen durch die mehrfachen
Hautschichten ein anderes Zusammenwirken von physiochemischen Erfodernissen als
die Aufnahme- und Verteilungs-Prozesse auf systemischer Basis. Deshalb kann von
systemisch wirksamen entzündungshemmenden Mitteln nicht auch eine lokale Wirkung
erwartet werden, besonders, wenn es sich nicht um Steride handelt. Weiterhin überraschend
ist die Wirksamkeit der lokalen entzündungshemmenden Mittels, die hier beschrieben
werden. Ihre Wirksamkeit ist der von Steriden, die als gute entzündungshemmende
Mittel anerkannt sind, entweder vergleichbar oder überlegen. Es ist außerdem überraschend,
daß die lokalen entzündungshemmenden Mittel der vorliegenden Erfindung1 obwohl sie
eine den Steriden vergleichbare oder überlegene Wirksamkeit besitzen, nicht die
bedenklichen Nebenwirkungen
zeigen, die oft mit einer lokalen Steroid-Behandlung
einhergehen. Es ist auch sehr überraschend, daß die zweibasischen Vorläufer der
6,11-Dihydrodibenz/b,e7 Oxepin-Alkan-Säuren eine verhältnismäßig gute Wirksamkeit
als lokale entzündungshemmende Mittel entfalten, während sie systemisch wirkungslos
oder von unbedeutender Wirkung bleiben. Das Gleiche gilt für die 3-(6,11-Dihydro-11-oxo-dibenzZb,e7Oxepin-2-yl)propionsäure.
Hieraus geht weiterhin die Tatsache hervor, daß eine lokale entzündungshemmende
Wirkung nicht aufgrund einer systemisch entzündungshemmenden Wirkung vorausgesagt
werden kann.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten oder bestehen aus einer
Verbindung der Formeln
worin Y Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 -4 C-Atomen, Halogen
oder Trifluormethyl, R Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 -
6 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 1 - 7 ist.
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Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden durch eine Folge
von Reaktionen hergestellt, wie sie nachstehend beschrieben und im beigefügten Fließbild
dargestellt wird, in welchem Y und n den obigen Definitionen entsprechen, R Alkyl
und X gleich Halogen ist.
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Ein niederer Alkylester (I), d.h. ein Ester mit 1 - 4 C-Atomen im
Alkohol-Teil, einer substituierten -Brom-o-tolylcarbonsäure
wird
mit einem niederen Alkylester einer Hydroxyphenylalkan-Säure (II) in einem Lösungsmittel
wie Aceton, Butanon, Äthanol oder Dimethylformamid mit einer Base wie Kaliumkarbonat
oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von 0° bis 1200 C für die Dauer von 5 Minuten
bis 12 Stunden zu einem Diester einer substituierten Carboxybenzyloxyphenylalkan-Säure
(III) umgesetzt, die dann mit einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem
Lösungsmittel wie Äthanol oder Wasser für die Dauer von 15 Minuten bis 24 Stunden
bei einer Temperatur von 250 bis 125° C zu einer Dicarbonsäure (IV) verseift wird,
einem lokalen entzündungshemmenden Mittel der Erfindung.
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Die Dicarbonsäure (IV) wird durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden
Mittel wie Polyphosphorsäure, Äthanol, Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure mit oder
ohne Lösungsmittel wie Tetramethylensulfon oder Essigsäure bei einer Temperatur
von 50 bis 1250 C für die Dauer von 15 Minuten bis 12 Stunden cyclisiert, wodurch
man eine 6,1 1-Dihydro-1 1-oxodibenzjb,e7oxepin-alkansäure (VI) erhält, ein lokal
wirkendes entzündungshemmendes Mittel der vorliegenden Erfindung.
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Es ist ebenfalls möglich, die Dicarbonsäure in ein Dihalogenid (V)
umzuwandeln, indem man mit einer ausreichenden Menge eines Reagenzes wie Thionyl-halogenid
oder Phosphorpentahalogenid behandelt. Das Dihalogenid wird unter Friedel-Crafts-Bedingungen
zur Reaktion gebracht und dann nach einem bekannten Verfahren hydrolysiert. Man
erhält eine 6,11-DihydrodibenzZb,e70xepin-alkansäure (VI).
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Man läßt eine 6,11-DihydrodibenzZb,e70xepin-alkansäure mit einem Alkohol
der Formel R-OH in Anwesenheit einer Säure wie z.B.
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Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluol-Sulfonsäure bei einer Temperatur
von 500 - 900 C für die Dauer von 15 Minuten bis 15 Stunden reagieren und erhält
einen 6,11-DihydrodibenzLb,eloxepin-alkansäure-ester (VII), ein lokal wirkendes
entzündungshemmendes Mittel.
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Erfindungsgemäß verwendbare physiologisch verträgliche Salze können
mit verschiedenen organischen Basen hergestellt werden, wie z.B.
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Xthanolamin, Diäthanolamin und Dimethyläthanolamin.
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Zum praktischen Gebrauch wird eine Zubereitung, die eine wirksame
Menge Wirkstoff enthält, lokal auf die entzündeten Stellen bei einem Patienten aufgebracht.
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Die hierin beschriebenen Verbindungen sind geeignet als lokal wirkende
entzündungshemmende Mittel aufgrund ihrer Eigenschaften, Hautentzündungen bei Säugetieren
zu bekämpfen. Ein Verfahren zur Prüfung dieser Eigenschaften ist der Test, bei dem
mit Kroton-Ol ein modem bei Mäusen hervorgerufen wird /ffiEndocrinology, 77, 625
(1965); Clin. Pharmacol. and Therap., 16, 900 (1974)7. Repräsentative Verbindungen
wurden demgemäß auf das Ohr der Maus appliziert, bei der das obengenannte ödem hervorgerufen
worden war. Wie untenstehend in Tabelle 1 dargestellt, zeigte sich, daß diese Verbindungen
sehr wirkungsvoll dieses ödem reduzierten. In dieser Tabelle werden die Ergebnisse
als prozentualer Rückgang des ödems bei der angegebenen Dosis/Ohr ausgewiesen.
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Tabelle 1: Verbindung % Rückgang des Odems Dosis mg/Ohr 4- (2-Carboxybenzyloxy)
-phenylessigsäure 39 2,5 4- (2-Carboxy-5-chlor- 73 2,5 benzyloxy)-phenylessigsäure
4-(2-Carboxy-5-methoxy- 53 2,5 benzyloxy)phenylessigsäure 4-(2-Carboxy-6-chlorbenzyl-
33 2,5 oxy)phenylessigsäure 4-(2-Carboxybenzyloxy)- 70 2,5 phenylpropionsäure 4-/4-(2-Carboxybenzyloxy)-
66 2,5 pheny'buttersäure 6-/4-(2-Carboxybenzyloxy)- 77 2,5 phenyl/capronsäure 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-
50 4,4 Lb,e/oxepin-2-essigsäure 6,11-Dihydro-8-chlor-11-oxo- 76 2,5 dibenzLb,e/oxepin-2-essigsäure
Tabelle
1: (Fortsetzung) Verbindung % Rückgang des Odems Dosis mg/Ohr 6,11-Dihydro-8-methoxy-
15 2,5 ll-oxodibenzLb,e/oxepin-2-essigsäure 6,11-Dihydro-7-chlor-11- 60 2,5 oxodibenzLb,
£/oxepin-2-essigsäure 6,11-Dihydro-9-trifluor- 71 2,5 iethyl-1 1-oxodibenzLb,e/-2-essigsäure
6,11-dihydro-11-oxo-dibenzZb,e7- 24 2,5 oxepin-2-essigsäure-n-butylester 6,11-dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]-
21 2,5 oxepin-2-essigsäure-n-amylester 4-(611-Dihydro-11-oxodibenz- 68 2,5 zb,e/oxepin-2-yl)buttersäure
3-(6,11-Dihydro-ll-oxodibenz- 73 2,5 Zb,e/oxepin-2-yl)propionsäure 4-(6,11-dihydro-11-oxodibenz
[b,e]- 41 2,5 oxepin-2-yl)buttersäure-methylester 8-(611-Dihydro-11-oxodibenz- 50
1,5 ,e/oxepin-2-yl)caprylsäure 6-(6-11-Dihydro-11-oxodibenz- 66 2,5 Lb,e/oxepin-2-yl)capronsäure
#-(6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]- 59 2,5 oxepin-2-yl)-buttersäure-isopropylester
Es können zusätzlich noch andere Testverfahren zur Feststellung der Eignung der
hier beschriebenen Verbindungen für die Behandlung von Hautentzündungen dienen,
wie z.B. der Oxazolon-Sensitivierungstest LBr. Journal of Pharmacol., 43, 403-408
(1971t/.
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Um die lokalen entzündungshemmenden Mittel der vorliegenden Erfindung
zu erhalten, können die genannten Verbindungen in Lösungen, Suspensionen, Salben,
Cremes oder Pomaden eingearbeitet sein.
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Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,01 Gew.-t an Wirkstoff
enthalten;
dieser Gehalt kann jedoch bis etwa 20 Gew.-% betragen.
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Der Wirkstoffgehalt in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß
man eine geeignete Dosierung erhält. Bevorzugte Zubereitungen für die Behandlung
von Hautentzündungen enthalten zwischen 0,1 und 10 Gew.-% an aktivem Wirkstoff.
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Die lokal anzuwendenden Zubereitungen können auch die folgenden Komponenten
enthalten: Wasser, fixierte Öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Petrol, Stearinsäure,
Bienenwachs, ander synthetische Lösungen oder deren Mischungen; bakterizide Mittel
wie z.B. Benzylalkohol oder Methylparahydroxybenzoat; Antioxidantien wie z.B. -Tocopherol-Acetat;
Komplexbildner wie z.B. Äthylendiamintetraessigsäure; Puffer wie z.B.
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Acetate, Citrate oder Phosphate; Emulgatoren wie z.B. Polyoxyäthylen-Monooleat
und Färbestoffe sowie Hilfsmittel, z.B. Eisenoxyd oder Talk. Die lokal anwendbaren
Zubereitungen können in Tuben, Flaschen oder Gefäßen aus Metall, Glas oder Plastikmaterial
abgefüllt werden.
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Die Herstellung der entzündungshemmenden Mittel nach der vorliegenden
Erfindung ist in den folgenden Beispielen erläutert.
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Beispiel 1: a. Man erhitzt eine Mischung von 100 g Äthyl-o-Toluat,
100 g N-Brom-Succinimid und 0,3 g Benzoylperoxyd in 1 1 Tetrachlorkohlenstoff am
Rückfluß 3 Stunden lang unter gleichzeitigem Rühren und filtriert. Das Filtrat wird
mit einer 3%-igen wäßrigen Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert; man erhält Äthyl-Ci-Brom-o-Toluat
in Form eines Öls.
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b. Eine Mischung von 20 g Äthyl- aGBrom-o-Toluat, 14,4 g Äthyl-4-Hydroxyphenylacetat,
44 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Kaliumjodid und 200 ml 2-Butanon wird 16 Stunden am Rückfluß
gekocht.
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Die Salze werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Lösungen
werden im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird in Äther gelöst und mit
Natriumbicarbonat und anschließend
mit Wasser gewaschen, die Lösung
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl, dem 4-(2-äthoxycarbonylbenzyloxy)phenylessigsäure-äthylester
eingedampft.
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c. Eine Mischung von 100 g -4-(2-äthoxycarbonylbenzyloxy)-phenylessiqsäure-äthylester,
100 q Kaliumhydroxid und 11 Äthanol wird 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß
gekocht. Die Mischung wird im Vakuum konzentriet und der Rückstand in Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit Salzsäure angesäuret.
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Äther gewaschen. Man erhält farblose
Kristalle von 4-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure, Schmelzpunkt 176 - 1780 C.
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Analyse: Berechnet für C16H1405: 67,13% C; 4,89% H.
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Gefunden 67,68% C; 4,88% H.
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Beispiel 2: a. Unter lebhaftem Rühren gibt man zu 49 ml absolutem
Äthanol 81 g Phosphorpentoxid. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei 95 - 100" C
gerührt. Man fügt 400 ml Tetramethylensulfon zu und stellt die Temperatur auf 86
- 900 C ein. Dann werden 38,5 g 4-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure aus Beispiel
1 zugesetzt, die Mischung 4 Stunden gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch
wird mit Natronlauge basisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Nach Kühlen der
wässrigen Phase und anschließendem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erhält
man hellbraune Kristalle. Umkristallieren aus Essigsäure-Wasser oder aus Dimethoxyäthan
ergibt farblose Kristalle von 6,11-Dihydro-11-oxodibenzZb,e70xepin-2-essigsäure,
Schmelzpunkt 126-1280 C.
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Analyse: Berechnet für C16H12O4: 71,64 % C; 4,51 % H.
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Gefunden 71,44 % C; 4,58 % H.
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Durch Behandeln dieser Säure mit äthanolischem Kaliumhydroxyd erhält
man das Kaliumsalz, Schmelzpunkt 214 - 2160 C.
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Analyse: Berechnet für C161!11 KO4: 62,73 % C; 3,62 % H.
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Gefunden 62,04 % C; 3,45 % H.
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b. In einer Alternative zum obigen Schritt a) werden 43,7 g Polyphosphorsäure
10,0 g 4-(2-Carboxybenzyloxy)phenylessigsäure in 35 ml Eisessig zugesetzt. Die Mischung
wird bei 76"C 1 Stunde und 40 Minuten gerührt und dann mit 250 ml Wasser bei 40°
C hydrolysiert. Der Niederschlag wird abgetrennt und ergibt nach Umkristallisieren
aus 2-Propanol-Wasser blaßgelbe Kristalle von 6, 11-Dihydro-1 1-oxodibenz/b,e?oxepin-2-essigsäure,
Schmelzpunkt 137 - 1380 C.
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Analyse: Berechnet für C16Ha204: 71.64 % C; 4,51 % H.
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Gefunden 71,58 % C; 4,58 % H.
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Beispiel 3: Ein Gemisch von 42 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz/b,e?oxepin-2-essigsäure,
Beispiel 2, 750 ml Methanol und 17 ml konz. Schwefelsäure wird 24 Stunden am Rückfluß
gekocht. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung zu einem Öl konzentriert.
Der Niederschlag, der durch den Zusatz von Hexan entsteht, wird aus Benzol-Methanol
umkristallisiert. Man erhält farblose Kristale von 6,11 -Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-methylester,
Schmelzpunkt 74 - 760 C.
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Analyse: Berechnet für C17H1404: 72,33 % C; 5,00 % H.
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Gefunden 72,47 % C; 5,11 % H.
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Beispiel 4: Durch die Reaktion von 6,11-Dihydro-11-oxodibenzLb,eSoxepir.-2-essigsäure,
Beispiel 2, mit 2-Propanol, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 6, 11-dihydro-11-oxodibenzLb,eJ-oxepin-2-essiqsäure-isopropylester
als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 67 - 68,50 C.
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Analyse: Berechnet für C19H1804: 73,53 % C; 5,85 % H.
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Gefunden 73,59 % C; 5,92 % H.
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Beispiel 5: Ein Gemisch aus 7,0 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenzjb,ejoxepin-2-essigsäure,
Beispiel 2, 175 ml n-Propanol und 4,6 ml konz. Schwefelsäure wird 17 Stunden am
Rückfluß gekocht. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen und entfernt das Lösungsmittel.
Zurück bleibt ein Ol. Dieses wird in Äther gelöst und nacheinander mit Wasser, 5%-iger
Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird entfernt. Man erhält
ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert.
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Der Feststoff wird auf einem Tonteller getrocknet und ergibt einen
fast weißen Feststoff von 6,11-dihydro-11-oxodibenzZb,e7-oxepin-2-essigsäure-n-propylester,
Schmelzpunkt 30 - 320 C.
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Analyse: Berechnet für C19H1804: 73,53 z C; 5,85 % H.
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Gefunden 73,33 % C; 5,95 % H.
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Beispiel 6: Durch die Reaktion von 6,11-Dihydro-11-oxodibenzLb,eaoxepin-2-essigsäure,
Beispiel 2, mit n-Butanol, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man 6, 1 1-dihydro
-1 1-oibenz-/b,e/oxepin-2-essigsäure-n-butylester.
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Analyse: Berechnet für C20H2004: 74,05 % C; 6,21 % H.
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Gefunden 74,08 % C; 6,17 % H.
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Beispiel 7: Ein Gemisch aus 4,35 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenztb,egoxepin-2-essig-Säure
, Beispiel 2, 108 ml n-Amylalkohol und 3 ml konz. Schwefelsäure wird 20 Stunden
lang am Rückfluß gekocht. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen und entfernt das
Lösungsmittel. Zurück bleibt ein öl, das in Äther gelöst und nacheinander mit Wasser,
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Der Äther wird entfernt. Zurück bleibt ein braunes öl, das auf einer trocknen Silicagelsäule
chromatographiert wird. Man erhält ein hellgelbes öl von -6,11-dihydro-11-oxodibenLb,
oxepin-2-essigsäure-n-amylester.
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Analyse: Berechnet für C21H22O4: 74,53 % C; 6,55 % H.
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Gefunden 74,15 % C; 6,74 % H.
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Beispiel 8: a. Durch die Reaktion von Äthyl-4-fluor-o-toluat mit N-Bromsuccinimid
wie in Beispiel la beschrieben, erhält man Sthyl-oc Brom-4-fluor-o-toluat.
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b. Durch die Reaktion von Äthyl-oC-brom-4-fluor-o-toluat mit Äthyl-p-hydroxyphenylacetat,
wie in Beispiel 1b beschrieben, erhält man 4- (2-äthoxycarbonyl-5-fluorbenzyloxy)phenylessigsäure-äthylester.
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c. Durch die Reaktion von 4-(2-äthoxycarbonyl-5-fluorbenzyloxy) phenylessigsäure-äthylester
mit Kaliumhydroxyd, wie in Beispiel 1c beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-5-fluorbenzyloxy)
phenylessigsäure.
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Beispiel 9: Durch die Reaktion von 4-(2-Carboxy-5-fluorbenzyloxy)phenylessigsäure,
Beispiel 8, mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-Komplex, wie in Beispiel 2 beschrieben,
erhält man 6,11-Dihydro-8-fluor-11-oxodibenzzb,eSoxepin-2-essigsäure.
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Beispiel 10: a. Durch die Reaktion von Äthyl-4-chlor-o-toluat mit
N-Bromsuccinimid, wie in Beispiel 1a beschrieben, erhält man Äthylbrom-4-chlor-o-toluat
als Öl.
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b. Durch die Reaktion von Äthyl-OL-brom-4-chlor-o-toluat mit Äthyl-p-hydroxyphenylacetat,
wie in Beispiel Ib beschrieben, erhält man 4- (2-äthoxycarbonyl-5-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure-äthylester
als ein gelbes Öl.
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c. Durch die Reaktion von 4-(2-äthoxycarbonyl-5-chlorbenzyloxy)-phenylessigsäure-äthylester
mit Kaliumhydroxid, wie in Beispiel 1c beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-5-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure
als einen farblosen Feststoff,
Schmelzpunkt 197 - 2010 C.
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Analyse: Berechnet für C16H13C1O5: 59,92 % C; 4,08 % H.
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Gefunden 59,73 % C; 4,09 % H.
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Beispiel 11: Durch die Reaktion von 4- (2-Carboxy-5-chlorbenzyloxy)
phenylessigsäure mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-Komplex, wie in Beipiel 2 beschrieben,
bei einer Temperatur von 85 - 900 C, erhält man 6,11-dihydro-8-chlor-1 1-oxodibenzfb,eoxepin-2-essigsäure
als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 188 - 1900 C.
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Analyse: Berechnet für C16H11C1O4: 63,48 % C; 3,66 % H.
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Gefunden 63,28 % C: 3,67 % H.
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Beispiel 12: a. Durch die Reaktion von Äthyl-5- chloro-toluat mit
N-bromsuccinimid, wie in Beispiel la beschrieben, erhält man Äthyl-d -brom-5-chlor-o-toluat.
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b. Durch die Reaktion von Äthyl-ol-brom-5-chlor-o-toluat mit Äthylp-hydroxyphenylacetat
wie in Beispiel 1b beschrieben, erhält man 4-(2-äthoxy-carbonyl-4-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure-äthylester.
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c. Durch die Reaktion von 4-(2-äthoxycarbonyl-4-chlorbenzyloxy) phenylessigsäure-äthylester
mit Kaliumhydroxyd, wie in Beispiel 1c beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-4-chlorbenzyloxy)-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 205 - 2080 C.
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Analyse: Berechnet für C16H13Cl05: 59.92 % C; 4.08 % H.
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Gefunden 60,06 % C; 4,14 % H.
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Beispiel 13: Durch die Reaktion von 4- (2-Carboxy-4-chlorbenzyloxy)
phenylessigsaure, Beispiel 12, mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-Komplex, wie
in
Beispiel 2 beschrieben, erhält man 6,11-Dihydro-9-chlor-11-oxodibenz/b,eJoxepin-2-essigsäure,
Schmelzpunkt 169 - 1710 C.
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Analyse: Berechnet für C16H11ClO4: 63,48 % C; 11,71 % Cl.
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Gefunden 63,20 % C; 11,51 z cl.
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Beispiel 14: a. Durch die Reaktion von Äthyl-5-trifluormethyl-o-toluat
mit N-Brom-succinimid, wie in Beispiel 1a beschrieben, erhält man Äthyl- M (<
-brom-5-trifluormethyl-o-toluat.
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b. Durch die Reaktion von Äthyl-.-brom-5-trifluormethyl-otoluat mit
Äthyl-p-hydroxyphenyacetat wie in Beispiel 1b beschrieben, erhält man -4-(2-äthoxycarbonyl-4-trifluormethylbenzyloxy)
phenylessigsäure-äthylester.
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c. Durch die Reaktion von 4-(2-äthoxycarbonyl-4-trifluormethyl-benzyloxy)phenylessigsäure-äthylester
mit Kaliumhydroxid, wie in Beispiel 1c beschrieben, erhält man 4-(2-Carboxy-4-trifluormethylbenzyloxy)phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 185 - 1870 C.
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Analyse: Berechnet für C17HIF305: 57,63 t C; 3,70 % H.
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Gefunden 57,31 % C; 3,73 % H.
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Beispiel 15: Durch die Reaktion von 4-(2-Carboxy-4-trifluormethylbenzyloxy)-phenylessigsäure,
Beispiel 4, mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-Komplex, wie in Beispiel 1d beschrieben,
erhält man 6,11-Dihydro-9-trifluormethyl-1 1 -oxodiebenz[b,e]oxepin-2-essigsäure,
Schmelzpunkt 152 - 1550 C.
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Analyse: Berechnet für Cz7HF3O4 60,72 % C; 3,30 % H.
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Gefunden 60,68 % C; 3,38 % H.
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Beispiel 16: a. Durch die Reaktion von Äthyl-4-methoxy-o-toluat mit
N-Bromsuccinimid, wie in Beispiel 1a beschrieben, erhält man Äthyl-dbrom-4-methoxy-o-toluat
als farblose Flüssigkeit.
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b. Durch die Reaktion von Äthyl- -brom-4-methoxy-o-toluat mit Xthyl-p-hydroxyphenylacetat,
wie in Beispiel 1b beschrieben, erhält man 4- (2-äthoxycarbonyl-5-methoxybenzyloxy)
phenylessigsäure-äthvlester als gelbes Öl.
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c. Durch die Reaktion von Äthyl-4-(2-äthoxycarbonyl-5-methoxybenzyloxy)phenylacetat
mit Kaliumhydroxyd, wie in Beispiel 1c beschrieben, erhält man 4- (2-Carboxy-5-methoxybenzyloxy)
phenylessigsäure als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 200 - 2080 C.
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Analyse: Berechnet für C17H1606: 64,56 % C; 5,10 % H.
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Gefunden 64,25 % C; 5,16 % H.
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Beispiel 17: Durch die Reaktion bei einer Temperatur von 85 - 88"
C von 4-(2-Carboxy-5-methoxybenzyloxy)phenylessigsäure, Beispiel 6, mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-Komplex,
wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man 6,1 1-Dihydro-8-methoxy-1 1-oxodibenz/b,
eJoxepin-2-essigsaure als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 163 - 1650 C.
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Analyse: Berechnet für Ca7Ha405: 68,45 % C; 4,73 % H.
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Gefunden 68,37 % C; 4,94 % H.
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Beispiel 18: a. Durch die Reaktion von Äthyl-5-fluor-o-toluat mit
N-Bromsuccinimid wie in Beispiel 1a beschrieben erhält man Äthylbrom-5-fluor-o-toluat
als öl.
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b. Durch die Reaktion von Äthyl-d -brom-5- f luor-o-toluat mit Xthyl-p-hydroxyphenylacetat,
wie in Beispiel 1b beschrieben, erhält man 4- (2-äthoxy-carbonyl-4-fluorbenzyloxy)phenylessiasäure-äthylester
als Cl.
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c. Durch die Reaktion von 4-(2-äthoxycarbonyl-4-fluorbenzyloxy)-phenylessigsäure-äthylester
mit Kaliumhydroxyd, wie in Beispiel 1c beschrieben, erhält man farblose Kristalle,
Schmelzpunkt 195 - 1970 C von 4- (2-Carboxy-4-fluorbenzyloxy) phenylessigsäure.
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Analyse: Berechnet für C16H13FO5: 63,16 % C; 4,31 % H.
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Gefunden 63,27 % C; 4,34 % H.
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Beispiel 19: Durch die Reaktion von 4- 4-(2-Carboxy-4-fluorbenzyloxy)phenylessigsäure,
Beispiel 18, mit dem Phosphorpentoxid-Äthanol-Komplex, wie in Beispiel 1d beschrieben,
erhält man beigefarbene Kristalle von 6,11-Dihydro-9-fluor-11-oxodibenzLb,e7Oxepin-2-essigsäure,
Schmelzpunkt 173 - 1750 C.
-
Analyse: Berechnet für C16H11 FO4: 67,13 t C; 3,87 % H; 6,64 % F.
-
67,05 % C; 4,04 % H; 6,46 % F.
-
Beispiel 20: a. Durch die Reaktion von Äthyl-3-chlor-o-toluat mit
N-Brom-succinimid, wie in Beispiel 1a beschrieben erhält man Äthyl-α-brom-3-chlor-o-toluat
als Öl.
-
b. Durch die Reaktion von Äthyl-oC-brom-3-chlor-o-toluat mit Äthyl-p-hydroxyphenylacetat,
wie in Beispiel 1b beschrieben, erhält man 4- (2-chlor-6-äthoxycarbonylbenzyloxy)phenylessigsäure-äthylester
als Öl.
-
c. Durch die Reaktion von 4-(2-chlor-6-äthoxycarbonylbenzyloxy)-phenylessigsäure-äthylester
mit Kaliumhydroxyd, wie in Beispiel lc beschreiben, erhält man 4-(6-Carboxy-2-chlorbenzyloxy)-phenylessigsäure
als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 171 - 1730 C.
-
Analyse: Berechnet für C16H13ClO5: 59,62 % C; 4,08 % H.
-
Gefunden 59,85 % C; 4,06 % H.
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Beispiel 21: Durch die Reaktion bei einer Temperatur von 86° C von
4-(6-Carboxy-2-chlorbenzyloxy)phenylessigsäure, Beispiel 20, mit dem Phosphorpentoxid
-Äthanol-Komplex,
wie in Beispiel 2 beschrieben, erhalt man 6,11-Dihydro-7-chlor-11-oxodibenzgb,egoxepin-2-essigsäure
als beigefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 173 - 1760 c.
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Analyse: Berechnet für C16H1aClO4: 63,48 % C; 3,66 % H.
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Gefunden 62,93 % C; 3,64 % H.
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Beispiel 22: Eine Mischung von 22,0 g 3- (4-hydroxyphenyl)propionsäure-äthylester,
27,4 g Äthyl--brom-o-toluat, 62,4 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Natriumjodid in 450
ml 2-Butanon wird 17 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Danach läßt man das Reaktionsgemisch
abkühlen, filtriert, wäscht mit Äther und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck. Zurück bleibt ein gelbes Öl. Das Öl wird in Äther gelöst und die ätherische
Lösung nacheinander mit Wasser und 5%-iger Natronlauge gewaschen, getrocknet, filtriert
und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Zurück bleibt ein gelbes Öl, das
mit 71,8 g Kaliumhydroxyd, 358 ml 95%-igem Äthanol und 36 ml Wasser 17 Stunden lang
am Rückfluß gekocht wird. Danach läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und entfernt
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Zurück bleibt ein halbfester Stoff.
Dieses Produkt wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Äther gewaschen.
-
Die wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 2 mit Salzsäure angesäuert,
wodurch ein gelber Niederschlag entsteht, der abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen
und getrocknet wird. Das Produkt wird aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert.
Man erhält farblose Kristalle von 3-Z4- (2-Carboxybenzyloxy) phenyl7propionsäure,
Schmelzpunkt 176 - 1790 C.
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Analyse: Berechnet für C17H16o5: 67,98 % C; 5,37 % H.
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Gefunden 67,76 % C; 5,37 % H.
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Beispiel 23: Man setzt 7,4 ml absolutem Äthanol vorsichtig unter Stickstoff
10,4 g Phosphorpentoxid zu. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung bei 1100
C 1 Stunde gerührt, 53,1 ml Sulfolan zugesetzt und die Temperatur auf 850 C eingestellt.
Dieser Mischung setzt
man 5,0 g 3-£4-<2-Oarboxybenzyloxy)phenylJpropionsäure
zu. Die Reaktionsmischung wird 3 1/2 Stunden gerührt, während die Temperatur auf
850 C gehalten wird. Das Peaktionsgemisch wird in 1 1 Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxidplätzchen
basisch gen acht, mit Toluol extrahiert und die wäßrige Phase mit Salzsäure angesäuert,
so daß ein Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropylalkohol
angerieben und zu einem bronzefarbenen Feststoff von 3-(6,11-Dihdro-11-oxodibenzEb,e7Oxepin-2-yl)propionsäure
getrocknet. Schmelzpunkt 128 - 1300 C.
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Analyse: Berechnet für C171404: 72.32 % C; 4,99 % H.
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Gefunden 72,23 % C; 4,97 % H.
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Beispiel 24: Der Einsatz von 4-(4-hydroxyphenyl)buttersäure-äthylester
anstelle von 3-(4-hydroxyphenyl)propionsäure-äthylester in dem in Beispiel 22 beschriebenen
Verfahren ergibt ein Öl, das sich beim Stehen verfestigt. Der Feststoff wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält hellbronzefarbene
4-ffi4-(2-Carboxybenzyloxy)phenylSbuttersäure, Schmelzpunkt 149 - 1500 C.
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Analyse: Berechnet für C18H1805: 68,77 % C; 5,77 % N.
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Gefunden 68,52 % C; 5,69 % N.
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Beispiel 25: Einer unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen Lösung von
5,0 g 4-[4-(2-Carboxybenzyloxy)phenyl]buttersäure in 17,5 ml Eisessig setzt man
22,5 g Polyphosphorsäure zu und rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei 95"
C. Man setzt 250 ml Wasser zu, wodurch ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert
wird. Der Niederschlag wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält fast weiße 4-(6,11-Dihydro-11-oxodibenzEb,e2-oxepin-2-yl)buttersäure,
Schmelzpunkt 116-118° C.
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Analyse: Berechnet für Cg8H1604: 72.95 % C; 5,44 % H.
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Gefunden 72,79 % C; 5,44 % H.
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Beispiel 26: Eine Mischung von 2,6 g 4- (6,1 1-Dihydro-1 1-oxodibenz/b,eJoxepin-2-yl)buttersäure,
Beispiel 25, und 0,8 g AMBERLITE (R) IR-120H C.P., ein Ionenaustauscherharz auf
der Basis von vernetztem Polystyrol mit Sulfonsäuregruppen inder Säureform, in 25
ml Methanol wird 16 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt, mit Äther verdünnt und
filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit einer 5 %-igen wäßrigen Natronlauge
und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Zurück
bleibt ein Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird zu fast weißen Kristallen
von 4-(6,11-Dihydro-1 1-oxodibenz/b, eJoxepin-2-yl) buttersäure-methylester, Schmelzpunkt
83 - 850 C.
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Analyse: Berechnet für C19H1804: 73,53 % C; 5,85 % H.
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Gefunden 73,61 % C; 5,92 % H.
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Beispiel 27: Durch Einsatz von 8-(4-Hydroxyphenyl)caprylsäure-äthylester
anstelle von 4-(4-Hydroxyphenyl)buttersäure-äthylester in dem in Beispiel 24 beschriebenen
Verfahren erhält man farblose Kristalle von 8-£4- (2-Carboxybenzoyloxy) phenylcaprylsäure,
Schmelzpunkt 116 - 1180 C.
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Analyse: Berechnet für C22H26O5: 71,32 % C; 7,07 % H.
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Gefunden 71,26 % C; 7,14 % H.
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Beispiel 28: Man setzt 3,4 g Polyphosphorsäure einer unter Stickstoff
gehaltenen Suspension von 1,0 g 8-Z4-(2-Carboxybenzyloxy)phenylJcapryl-Säure, Beispiel
27, in 2,63 ml Eisessig zu. Das Reaktionsgemisch wird bei 1000 C 4 Stunden gerührt,
mit Wasser verdünnt, abkühlen gelassen und filtriert. Der Filterkuchen wird in Chloroform.
geldst und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden
vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform entfernt. Zurück
bleibt ein Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wird zu 8- (6,1 1-Dihydro-1
1-oxodibenzZb,eSoxepin-2-yl)caprylsäure.
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Analyse: Berechnet für C22H2404: 74,97 % C; 6,86 % H.
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Gefunden 74,67 % C; 7,03 % H.
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Beispiel 29: Ein Gemisch von 25,0 g 6-(4-Hydroxyphenyl)capronsäure-äthylester,
32,0 g Athyl-o5-brom-2-toluat, 72,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,0 g Natriumjodid
in 600 ml 2-Butanon wird 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gekühlt,
filtriert, der Filterkuchen mit Äther gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert.
Zurück bleibt ein gelbes Öl, das in 100 ml 95 %-igem Äthanol und 20 ml Wasser gelöst
wird. Man setzt 23,5 g 85%-iges Kaliumhydroxid zu und kocht die Mischung 14 Stunden
am Rückfluß.
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Die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Zurück bleibt ein halbfester
Stoff, der in Wasser gelöst wird. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen und
mit eiskalter konz. Salzsäure angesäuret.
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Man erhält einen weißen Feststoff, der abgetrennt und as Acetonitril
umkristallisiert wird. Man erhält weiße Kristalle von 6-ffi4-(2-Carboxybenzyloxy)phenylgcapronsäure,
Schmelzpunkt 138 - 1400 C.
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Analyse: Berechnet für C20H2205: 70,16 % C; 6,48 % H.
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Gefunden 70,22 % C; 6,57 % H.
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Beispiel 30: 8,8 g Phosphorpentachlorid werden einer im Eisbad gekühlten
Lösung von 7,0 g 6-,t4- (2-Carboxybenzyloxy) phenylJcapronsäure, Beispiel 29, in
80 ml Benzol zugesetzt. Nachdem das gesamte Phosphorpentachlorid gelöst ist, wird
das Eisbad entfernt und die erhaltene gelbliche Lösung 4 Stunden gerührt und das
Benzol im Vakuum bei 800 C entfernt. Zurück bleibt ein bernsteinfarbenes Öl, das
in 80 ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird gekühlt und 10,9 g Zinn(IV)-chlorid
werden zugesetzt. Man erhält eine dunkle Lösung, die bei Raumtemperatur 72 Stunden
gerührt, mit 80 ml 1N Salzsäure hydrolysiert und weitere 36 Stunden gerührt wird.
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Das Gemisch wird getrennt und die organische Phase konzentriert.
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Zurück bleibt ein gummiartiger Rückstand, der mit Chloroform angerieben,
getrocknet und konzentriert wird zu einem Feststoff.
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Dieser wird aus Acetonitril umkristallisiert zu einem fast weißen
Produkt,
der 6- (6,1 1-Dihydro-1 1-oxodibenz£b,eoxepin-2-yl)capronsäure, Schmelzpunkt 98
- 1000 C.
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Analyse: Berechnet für C20H2004: 74,05 % C; 6,22 % H.
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Gefunden 73,85 % C; 6,29 % H.
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Beispiel 31: Eine Mischung von 2,5 g 4-(6,11-Dihydro-11-oxodibenzLb,egoxepin-2-yl)buttersäure,
Beispiel 28, und 0,2 g AMBERLITE( 120H C.P., (s. Beispiel 26) in 10 ml Isopropylalkohol
wird 17 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Zurück bleibt ein Öl, das in Äther gelöst wird.
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Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, einer 5%-igen
wäßrigen Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, und der Xther entfernt. Zurück
bleibt ein gelber Feststoff, der aus Hexan umkristallisiert wird zu hellgelben Kristallen
von 4-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl) buttersäure-isopropylester, Schmelzpunkt
47 - 490 C.
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Analyse: Berechnet für C21H2204: 74,53 % C; 6,55 % H.
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Gefunden 74,38 t C; 6,68 % lI.
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Beispiel 32: 5,1 g 3-(2-Carboxy-benzyloxy)phenylessigsäure werden
zu 10 1 Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird langsam zum Rückfluß erhitzt und
2 Stunden am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Thionylchloid wird unter vermindertem
Druck bei 900 C entfernt. Man erhält das Dichlorid, das in 25 ml 1,2-Dichloräthan
gelöst und auf eine Temperatur zwischen 10 und 156 C abgekühlt wird, worauf man
0,2 g Aluminiumchlorid zuqibt. Das Reaktionsgemisch wird bei 10 - 150 C 4 Stunden
gerührt und auf 25 g Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wird gerührt, so daß das
Zweiphasengemisch sich trennt. Die organische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem
Druck konzentriert. Man erhält das Monochlorid. Dieses Säurechlorid wird in Wasser
gegossen und auf 600 C erwärmt, wodurch das Säurechlorid zur freien Säure hydrolysiert
wird. Die Säure wird mit Natriumhydroxid neutral gestellt, und die Lösung durch
eine Behandlung mit 0,15 g Holzkohle
und 0,15 g Celite geklärt.
Durch Wiederansäuern der klaren Lösung mit 12N Salzsäure bildet sich ein Feststoff,
der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird.
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Man erhält ein fast weißes kristallines Produkt. Das Vorliegen von
6,11-Dihydro-11-oxodibenz/b'eJoxepin-3-essigsäure wird durch NMR-Spektren und Dünnschichtchromatographie
bestätigt.