DE2435613B2

DE2435613B2 - Dibenzoxepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2435613B2
Application number: DE19742435613
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kojima; Shiro Kubo; Tohru Masukawa; Sadakatsu Shimada; Hiroaki Tagawa; Masao Tsubokawa; Wataru Tsukada; Katsujiro Ueno; Toshiyuki Yoshioka
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-07-24
Filing date: 1974-07-24
Publication date: 1979-07-05
Also published as: DK396874A; NL159381B; YU309081A; GB1476214A; CA1153383A; SE7409577L; DE2435613A1; YU309281A; YU309481A; CH594658A5; YU204274A; CH605899A5; BE818055A; CH605896A5; FR2245356A1; CH605900A5; GB1476215A; NL7409919A; SE7705637L; CH605897A5

Description

10

in der Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy gruppe,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe R₃ eine Carboxylgruppe, die Methoxy- oder Äthoxy-

csrbonylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe, bedeutet und wobei die Gruppe

-CH-R₃

in der 2- oder 3-Stellung steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. 6,11 -Dihydro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-3-essigsäure. jo

3. 2-(6.11-Dihydro-l l-oxodibenzfb.ej-oxepinO-yl) propionsäure.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

in an sich bekannter Weise r>

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Rt und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Z eine Formylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Methoxy- oder Äthoxymethylgruppe bedeutet, oxydiert, oder D) in einer Verbindung der Formel

CHR₃ (VII)

worin Ri, R2 und R₃ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, die —CHrGruppe in 11-Stellung zur — CO-Gruppe oxydiert, oder E) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

Tl -j—COCHj (VIII)

40 worin Ri die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, die COCH₃-Gruppe oxydativ in die -CH₂COOR-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, überführt.

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.

worin Ri, R2 und R₃ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels cyclisiert und gegebenenfalls einen erhaltenen Methyl- oder Äthylester anschließend hydrolysiert, oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

worin Ri, R2 und R3 die in Anspruch I genannten Bedeutungen haben und Y ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine niedrige Alkoxymethylgruppe, eine niedrige Acyloxymethylgruppe, eine Halocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, hydrolysiert, alkoholysiert oder decarboxyliert, oder

r> Die Erfindung betrifft Dibenzoxepinone der allgemeinen Formel:

CH-R₃

(D

in der Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ eine Carboxylgruppe, die Methoxy- oder Äthoxycarbonylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe, bedeutet und wobei die Gruppe

-CH-R₃

in der 2· oder 3-Stellung steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei

Mensch und Tier eine ausgeprägte analgetische, antipyretjsche, antünflammatorische und eine die Blutplättchenaggregation stark hemmende Wirkung,

Bekannte, den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Verbindungen, sind die Xanthon-propionsäure und Dibenzothiepinonessigsäure der nachstehenden Formeln (II) und (III), die in der japanischen Patentschrift 425/1972 und in Collection of Czechoslovak Chemical Communication, Bd. 38, Seiten 1602 bis 1604 (1973) beschrieben sind:

CH₂COOH

Die bekannten Verbindungen haben sich jedoch aufgrund ihrer unerwünschten Nebenwirkungen oder ungenügenden Wirksamkeiten, wie im folgenden gezeigt wird, im klinischen Gebrauch nicht als zufriedenstellend erwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sinr⁴ igenüber bekannten Verbindungen mit derartigen Eigenschaften überlegen.

Besonders wertvoll sind die Dibenzoxepinone, in denen Ri ein Wasserstoffaiom ist und die Gruppe

-CHR₃

die -CH₂COOH oder -CH(CH₃)COOH-GrUpPe in Tabelle 1

der 2- oder 3-Position darstellt Bevorzugt sind auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Zur Prüfung der Wirksamkeit wurden die nachstehend angegebenen Versuche durchgeführt, in denen mehrere erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber bekannten auf dem gleichen Gebiet wirksamen Verbindungen geprüft wurden. '

1. Analgetische Wirkung

Wirkung bei einer entzündeten Pfote (Randall-Selitto-Methode)

7 männliche Ratten des Donryu-Stamms wurden für jede Dosis verwendet 0,1 ml l%iges Carrageenan wurden in das subplantare Gewebe der linken Hinterpfote injiziert. Nach 2 Stunden wurden die Testverbindungen oral verabreicht Die Schmerzschwelle wurde vor und nach der Injektion mit Carrageenan bestimmt Die analgetische Aktivität wurde als analgetischer Index aus der folgenden Formel berechnet:

Analgetischer Index=Schmerzindex T/Schmerzindex C Schmerzindex =

Schmerzschwelle 3 Stunden nach der Injektion mit Carrageenan

Schmerzschwelle vor der Injektion mit Carrageenan

Schmerzindex T: Schmerzindex in der mit der Testverbindung behandelten Gruppe

Schmerzindex C: Sckiaerzindex bei der Kontrollgruppe.

Die dem analgetischen Index 2,0 entsprechende Dosis, d. h. die AID₂JO, wurde aus der Dosis-Wirkungs-

beziehung zwischen der Dosis und dem analgetischen

Index berechnet Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Testverbindung

7 , ,4 Rj

I CH-R,

AID₂,₀ (mg/kg, p. 0.)

Testdosis (mg/kg)

Ri

CH-R,

H H

8-Cl H

2-CH₂COOH 3-CH₂COOH

2-CH—COONa

T-

3-CHCOOH CH₃

3-CHCOOH CH,

2-CH—CH₂OH 3,2
0,44

0,40 0,18

0,28 1,07

2;4;8;16 l;3;9

0,5; 1,5; 4,5 0,25; 0,75; 2,25

0,25; 0,75; 2,25 1;3;9

Fortsetzung

10

Testverbindung

Rt-f- IT Ii -j—CH-R

¹ A λ A s/~\

Indomethacin
Phenylbutazon
Ketoprofen
Mefenaminsäure

2. Antiinflammatorische Aktivität a) Aktivität bei durch Carrageenan induziertem Ödem

Sieben männliche Ratten des Donryu-Stamms wurden für jede verabreichte Dosis verwendet Die Testverbindungen wurden oral, eine Stunde vor der Injektion mit Carrageenan verabreicht 0,1 ml l%iges Carra-AlD_2-0 (mg/kg, p. ο.)

1,50
17,2

1,59
23,8

Testdosis (mg/kg)

1;3;9 10; 30; 90 1;3;9 25; 50; 100

geenan wurden in das subplantare Gewebe der linken Hinterpfote injiziert Die Dosis, die einer 30 oder 50%igen Hemmung entsprach (d. h. die IDjc oder ID»), wurde aus der mittleren prozentualen Hemmung des 2, j und 4 Stunden nach der Carrageenan-Injektion bestimmten Fußvolumens erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt

Tabelle 2	Test verbindung	R₁	4 R₂ Ai-CH-R₃ 1	ID₃₀	ID₅₀
	Ri-f ( I A/W ίο γ			(mg/kg, p.	o.) (mg/kg, p. o.)
	I! O	H	\|²
	H	-CH-R₃
		2-CH₂COOH
	H	3-CH₂COOH	4,0	15,2
1		CH₃	0,9	5,3
2	H	2-CHCOOCa
		CH₃	0,9	3,5
3	8-Cl	3-CHCOOH
		CH₃	0,03	0,73
4	H	3-CHCOOH
	H	CH₃	0,19	1,40
5		2-CHCH₂OH
	H	3-CH₂COOC₂H,		6,9
6		CH₃	0,8	8,6
7		3-CHCH₂OH
		indomethacin	0,1	1,6
8		Phenylbutazon	2,3	8,4
9		Ketortrofen	25,9	77,7
K.		2.1	12.2
11

b) Aktivität bei einem Baumwollpellet-Granulom

Sieben männliche Ratten des Donryu-Stamms wurden für jede verabreichte Dosis verwendet. Zwei Pellets pro Ratte wurden subkutan in die Flanke implantiert. Die Testverbindungen wurden oral 7 Tage lang, einmal täglich verabreicht. Die erste Dosis wurde unmittelbar nach der Implantierung verabreicht. Nach 8 Tagen wurden die Tiere getötet, die Granulome wurden entfernt, getrocknet, gewogen und mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

IClvcrhinikini!

. ι R₂

K,

·, (H R,

I" . I

O
R, R-

CH R,

CH,

*) Signifikant verschieden \on der Kontrolle IP ·■ 11.051. **l Signifikant verschieden von der Kontrolle IP ·- 0.011.

'liigliche Dosis 'lrockent!c«ichl
des (ir.iiHiKnns

(mi: ke ρ ο.ι

S I-.. lrnul

llemmiihi:

H	3-CHCOOH	1.0	40.4 i 2.09**)	24.1
H	3-CH₂COOH	1.0	40.1 χ 2.85**1	24.6
	CH-,
s-ci	3-CHCOOH	1.0	41.6 ή 1.77**)	21.8
	CH, j
H	2-CHCOONa	3.0	45.5 ± LW*)	14.5
	Indomethacin	1.0	45.2 ± 2.32*)	15.0
	Phenylbutazon	30.0	40.2 ± 2.15**)	24.4
	Ketoprofen		47.6 ± 3.67*)	10.5
	Kontrolle		53.2 ± 1.77	_

c) Aktivität bei Adjuvans-induzierter Arthritis

I) Aktivität bei sich entwickelnder Arthritis (prophylaktische Behandlung)

Zehn weibliche Ratten des Sprague-Dawley Stamms wurden für jede verabreichte Dosis verwendet. Das Adjuvans (0,6 mg totes Mycobakterium butyricum in 0.1 ml

Tabelle 4

flüssigem Paraffin) wurde in das subplantare Gewebe der linken Hinterpfote injiziert. Die Testverbindungen wurden oral einmal täglich während 21 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag der Adjuvans-Injektion, verabreicht. Die Hemmung des Anschwellens der Adjuvans-injizierten Pfote wurde am 21. Tag nach der Adjuvans-Injektion bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Testverbindung	R.	* ^{4 R}-	R:
■ Λ		i	-CH-R₃
R₁- { " . 11 in	Kontrolle
O		CH₃
H	2-CHCOONa

Tägliche Körper- Hemmung

Dosis gewicht

Zunahme

(mg kg ρ.ο.ι lg) (%i

1,00

Ii

26**)

51 ±4,8**)

Testverhiniliing

R₁ f if jl -)-■ CH R,

R₁ R.,

ι ClI R,

CH.,

*l Si^nifik .nt \ erschieden von Kontrolle I P ^ 0,051.

' . "M -intit :li: '. . ' ^:".·.' ■" v . -11 K, ill:· Ü. · P '"'I ι

IO

Tägliche Körper- Hemmung

Dosis gewicht

Zuniihmc

Img kg p. ii.) (g)

1%)

3	Il	3-CHCOOH	0.25	28**)	55 ± 4,9**)
4	H	3-CH₂PfKHl	0,50	2!*)	ς ς ± 5 '\ * *»
		CH, I
5	S-Cl	3-CHCOOH	0.25	21**)	50 ± 3.1**)
6		Indomethacin	0.50	18*)	48 ±4.2**)

II) Aktivität bei manifester Arthritis

(therapeutische Behandlung) _j()

.Oechs weibliche Ratten des Sprague-Dawley Stamms wurden für jede verabreichte Dosis verwendet. Das Adjuvans (0.6 mg totes Mycobacterium butyricum in 0.1 ml flüssigem Paraffin) wurde intradermal in den Schwanz injiziert. Ausgewählt wurden nur Ratten, die eine aus- r> geprägte A.-;!-^r'tis am 15. Tag nach Verabreichung der Adjuvans-Injektion zeigten und sie wurden für die Untersuchung verwendet. Die Testverbindungen wurden oral einmal täglich während 14 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem 15. Tag nach der Adjuvans-Injektion verabreicht. Die Wirkungen der Behandlung wurden durch Hemmung beider hinterer Fußvolumina am 29. Tag nach der Adjuvans-Injektion festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5

	Testier bindung	R,	. rr CHR,	R,	Tägliche Dosis	Körper gewicht Zunahme	Hemmung
	R, ) [		t	CH Rj	lmg,kg p.o.	I Ig)	(%i t s. η
	Ki O	Kontrolle
		CHj
	H	2-CHCOONa
I		CHj	-.	-7
	H	3-CHCOOH
T	H	3-CH₂COOH	1,0	13*)	31 ± 2,0*)
		CH,
.3	H-C!	3-CHCOOH	0,25	27*)	30 ±2,1*)
4		Indomethacin	0.50	30*)	3! ± 1,5*)

5	0.25	!'.'*)	26 t !.,H*!
6	0.50	16*)	26 k l.l*)

*l Signilikan! verschieden von der Kontrolle (P " 0.051

3. Gastrischer Blutung.stest

Tabelle 7

Zehn männliche Ratten des Wistar-Stamms wurden für jede verabreichte Dosis verwendet. Die Testverbindungen wurden oral an Ratten verabreicht, die 18 Stunden vor der Verabreichung gefastet hatten. 3,5 Stunden später wrde das Auftreten von Blutungen im Magen mikroskopisch untersucht. Wenn eine Blutung beobachtet wurde, wurde sie als positiv betrachtet. Die 50% Ulcusdosis (UDm) wurde aus der prozentualen Anzahl positiver Fälle gemäß der Methode von Litchfield und W i I c ο χ ο η bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.

Festverbindung

I.D.«,

Ιπιμ/kg. p. al

CHRj

"libelle ft

ι estvernintiung

7 , , 4 R₂

R₁4 ^!! Ii J, ^CIIR«

¹⁰ ϊ '

R, R₂

CH -R,

1 H 2-CH₂COOH

2 H 3-CH₂COOH

CH,

3 H 2-CHCOOH

CH,

4 H 3-CHCOOH

CH,

5 X-Cl 3-CHCOOH

CHj

ft H 2-CHCOONa

7 Indomethacin

S Phenylbutazon

9 Acetylsalicylsäure

K) Ketoprofen

4. Akute Toxizität

ft 3.0 79.9

14.1 11.4

32.3

39.8

ft.ft

96.0

17.4

6.8

H
H

111 An

(mg kg. p. ivl J₁₁ T₁ \\

H-Cl

-CH-R,

2-CH₂COOH
3-CH₂(OOH
CH,

2-CHCOONa
CH,

3-CHCOOH
CH,

2-CHCH₂OH

Indomethacin
Ketoprofen

199

IK)

131
34
12

164

19

K)I

Untersuchungen der akuten Toxizität wurden oral bei Ratten durchgeführt. Jede LDs₀ wurde aus der prozentualen Mortalität am 7. Tag gemäß der Methode von Litchfield and W i! c ο χ ο η berechnet. Zehn männliche Ratten des Donryu-Stamms wurden ft:· jede Dosis verwendet Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.

5. Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten auch eine kräftige Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation and sie sind bei der prophylaktischen Behandlung von Mikrozirkulationsstörungen, wie wiederkehrendem Myokardinfarkt und diabetischer Retinopathie brauchbar.

Die Blutplättchenaggregation wurde durch die turbidometrische Methode nach Born und Cross (G.V.R. Born und M. !.Cross: J. Physio!, !68, !78 [!963]) unter Verwendung eines Bryston AG-2 Aggregometers bestimmt.

An Blutplättchen reiches Plasma (PRP) von Meerschweinchen wurde aus Blut hergestellt, das durch Herzpunktur unter Pentobarbitalanaesthesie gewonnen und das zu 1/10 mit 3,13°/oiger Citratlösung versetzt worden war.

Die Collagensuspension wurde durch Homogenisieren und Dispergieren von 40 mg Rindersehnenkollagen (Boehringer Mannheim, Deutschland) in 10 ml kalter, mit Tris gepufferter Kochsalzlösung und durch 5minütiges Zentrifugieren bei 1000 UpM hergestellt. Die trübe, überstehende Flüssigkeit wurde mit der kalten Tris-Kochsalzlösung auf 50%ige Durchlässigkeit bei 420 nm eingestellt. Die Tris-Kochsalzlösung ist eine wäßrige Lösung, die 0,0154 Mol Tris; Tris(hydroxymethyljaminomethan; und 0,139 MoI NaCl enthält und mit HCl auf pH 7,5 eingestellt worden ist.

Eine 0,4 ml PRP und 50 μΐ der Tris-Kochsalzlösung (iür Kontroüzwecke) oder 50 μ! einer Lösung einer Tesiverbindung (für Tests) enthaltende Cuvette wurde in das Aggregometer gegeben und 1 Minute bei 30⁰C unter magnetischem Rühren bei 1100 UpM inkubiert.

Die Aggregationsreaktion wurde durch Zugabe von 50 μΙ der Kollagensuspension initiiert.

Die Hemmwirkung wurde als Konzentration (niM) der geprüften Verbindung dargestellt, die 50% Hemmung (IDs₀) ergibt. Die prozentuale Hemmung der Aggregation durch die Testverbindung wurde als prozentuale Abnahme der maximalen Aggregationsrate berechnet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tnbell« H

Hemm·
u irkimi:

111...ImVIi

	Tcsnerhin	tiling	R:	R, ! CHR.,
	R₁ -I l[ in	1 Il !I '	Cl
		O	2-C
	Ri	3-C	I R,
		C I	H₁COOH
I	H	I 2-C	H₂COOH
2	H	2-C	H,
			HCOOH
3	H	H,COOH
4	H-Cl

8-OCH., 2-CH₂COOH

0.12
0.075

0.4
0.21

0.10

6	Il
	Il
	Il
7	Il
S	H

Ί estvcrhinciung

ji '' f)\ /\ , f
R, 4 ii Ii -!'-CUR,

"' Il ν ^:

ld ' I

r\i R,
CH₁

3-U ICOOII
ti-Isomeres

2-CH₂COOC₂H₅
3-CH₂COOC₂H₅
CH,

I
3-CHCH,OH

Ii

Hemmw irkung

M),„(mMl

0.6

0.06

07S

0.4

0.038

(UMW

6. Weitere Tests auf antiinflammatorische Aktivität

Vergleicht man die anti-inflammatorische Aktivität von 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure (1), mit derjenigen der bekannten Xanthon-Propionsäure (11) und Dibenzothiepinon-Essigsäure (111), so zeigt sich, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung mehrere Zehnerpotenzen größe" ist. Der Vergleich der antiinflammatorischen Aktivität dieser Verbindungen ist in Tabelle 9 aufgezeigt.

Tabelle 9

Testmethode

(111)

Phenylbutazon

Entzündete Pfote Carrageenan Caolin	relative 14,7	Wirksamkeit 1,0
Granulom	30	0,5
AHiuvans-induzierte Arthritis	60	2.5

< 0,75

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH₂O R₂

COX

60

worin Ri, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels cycüsiert und gegebenenfalls einen erhaltenen Methyl- oder Äthylester anschließend hydrolysiert, oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

Ri-b H H -T-C-R₃ (V) γ

65 worin Ri, R₂ und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Y ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine niedrige Alkoxymethylgruppe, eine niedrige Acyloxymethylgruppe, eine Halocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, hydrolysiert, alkoholysiert oder decarboxyliert oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Forn.el Ri-t ¹I H ^-CHZ (Vi)

worin Ri und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine Formylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Methoxy- oder Äthoxymethylgruppe bedeutet, oxydiert oder
D) in einer Verbindung der Formel

(VII)

H,

worin Ri, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, die —CH2-Gruppe in 11-Stellung zur -CO-Gnippe oxydiert oder

E) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

R.

-COCH, (VMIl

worin Ri die oben genannte Bedeutung hat, die COCH3-Gruppe oxydativ in die — CFhCOOR-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, überführt.

Für die Methode (A) eignen sich als Kondensierungsmittel vorzugsweise wasserfreie Phosphorsäure, wasserfreie Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure und deren Ester. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis ungefähr 150⁰C durchgeführt und dauert mehrere Stunden. Man kann in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, oder ohne Lösungsmittel arbeiten.

Die für die Umsetzung zu verwendenden Ausgangsverbindungen der Formel IV können durch Umsetzung einer Halogenmethylbenzolverbindung der allgemeinen Formel:

CH₂X

worin X ein Halogenatom bedeutet und W eine HaIogencarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Cyanocarbamoylgruppe darstellt und Ri die obigen Bedeutungen besitzt, mit einem Phenol der allgemeinen Formel

CHR.,

worin R₂ und Rj die obigen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, wie

eines Alkalimetallhydroxyds oder -alkoholates und — falls erforderlich — anschließende Oxydation, Hydrolyse oder Alkoholyse der entstehenden Verbindung erhalten werden.

Man kann aber auch von einem entsprechenden Phthalid anstelle der Halogenmethylbenzolverbindung ausgehen.

Die Ausgangsmaterialien (IV) für die Methode (A) können in freier Form oder in Form ihres Alkalimetallsalzes verwendet werden.

Methode (B): Die Hydrolyse, Alkoholyse oder Decarboxylierung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der Ausgangsmaterialien (V) zusammen mit Natriumhydroxyd oder einer Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, in wäßrigem Alkohol.

Methode (C): Die Oxydation der Ausgangsmaterialien (VI) wird beispielsweise mit Chromtrioxyd oder Kaliumpermanganat, bei tiefer Temperatur in einem anorganischen oder organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Methode (D): Man führt die Oxydation der Auseangsmaterialien (VII) nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Erhitzen in Gegenwart von Mangandioxyd, in einem organischen Lösungsmittel, wie

:ϊ Benzol, durch.

Methode (E): Die Oxydation der Ausgangsmaterialien (VIII) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Thalliumnitrat und Perchlorsäure oder von Schwefel und Morpholin oder von Ammoniumpolysulfid in einem

jo organischen Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wenn R₂ eine Methylgruppe ist. Es liegt dann ein Paar optischer Antipoden vor, das in üblicher Weise in die optischen Isomeren zerlegt werden kann. Beispielsweise kann man die optische Auftrennung mittels Cinchonin, Cinchonidin oder optisch aktivem a-Methylbenzylamin durchführen.
Pharmazeutisch brauchbare Salze erhält man mit entsprechenden anorganischen oder organischen Basen, zum Beispiel die Natrium-, Aluminium- oder Ammoniumsalze oder ein entsprechendes Triethylamin- oder Diäthylaminsalz.

Beispiel 1

Man gibt 75 g 4-(o-CarboxybenzyIoxy)phenylessigsäure zu Äthylpolyphosphat (hergestellt aus 245 g Phosphorsäureanhydrid und 164 ml Äthanol) und erhitzt die Mischung unter Rühren auf I25°C. Das Erin hitzen unter Rühren wird 1 Stunde durchgeführt. Nach dem Kühlen wird Eiswasser zu der Reaktionslösung zugesetzt, die anschließend mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wpsser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert, wobei man eine ölige Substanz erhält, die eine Mischung von 6,11-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und deren Äthylester ist.

Die ölige Substanz wird zusammen mit 600 ml 1 n-Natriumhydroxyd in 60% wäßrigen Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck von der Hauptmenge des Äthanols befreit, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getii trocknet und anschließend konzentriert. Den Rückstand löst man in Äthylacetat, behandelt die Lösung mit Aktivkohle und kristallisiert dann den Rückstand aus einem 10: !-Gemisch von Äthylacetat/Hexan um,

wobei man 55,0g 6,U-Dihydro-ll-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure mit einem F. von 130 bis 131°C erhält

Gewichtsanalyse für Cj₆HuO₄ in %:

Berechnet: C 71,63, H 4,5-1; >

gefunden: C 71,51, H 4,65.

Beispiel 2

Eine gemischte Lösung von 1,0 g 4-(o-Carboxybenzyl-oxy)phenylessigsäure und 5,0 g Polyphosphorsäure wird 5 Minuten unter Rühren auf eine Badtemperatur von 130° C erhitzt Nach dem Abkühlen wird zu der Reaktionslösung Wasser zugegeben, die anschließend mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend mit Aktivkohle behandelt Man destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus einem 10 :1-(VoI.: Vol.-)Gemisch von Äthylacetat/ Hexan um, wobei man 0,80g 6,11-Dihydro-Il-oxodi- >o benzfb,e]oxepin-2-essigsäure mit einem F. von 129 bis 1303° C erhält

Beispiel 3

2,0 g ÄthyM-io-carboxybenzyloxyJphenylacetat (F. = 103 bis 105° C) gibt man zu 10 g Äthyipolyphosphat und erhitzt 1 Stunde unter Rühren auf 125 bis 130° C. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zur Reaktionskjsung und extrahiert diese mit Benzol. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol/Hexan 3 :1 (VoIVVoI.) um, wobei man 1,7 g Äthyl-6,11-dihydro-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetat mit einem F. von 89 bis 9O⁰C erhält.

Gewichtsanalyse für Ci₈Hi₆O₄ in %: ^J>

Berechnet: C 72,96, H 5,44;
gefunden: C 72,62, H 535.

B e i s ρ i e I 4 ₄₍₎

2,0 g Methyl-4-(o-carboxybenzyloxy)phenylacetat werden zusammen mit 10 g Polyphosphorsäure 1 Stunde unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zur Reaktionslösung zu, die anschließend mit Benzol extrahiert wird. Die Benzolschicht 4> wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther um, wobei man 1,6g Methyl-6,11-dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]oxepin-2-acetat mit einem F. von 78 bis 79°C erhält. ->n

Gewichtsanalyse für C17H14O4 in %:

Berechnet: C 72,33, H 5,00;
gefunden: C 72,39, H 5,05.

Beispiel 5

33,5 g 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]propionsäure und Äthylpolyphosphat (hergestellt aus 122,5 g Phosphorsäureanhydrid und 82 ml Äthanol) werden gründlich gemischt und 30 Minuten bei 120 bis I3O°C _hn gerührt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gelöst und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem *-, Druck konzentriert. Die zurückgebliebene Flüssigkeit wird in 200 ml I n-Kaliurnhydroxyd in 60% wäßrigem Äthanol gelöst, und anschließend unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt Man befreit die Reaktionslösung durch Destillation von Äthanol und extrahiert mit Diäthyläther, um Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen, mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert Die zurückbleibende Flüssigkeit wird in Chloroform gelöst und an Silicagel (400 g) chromatographiert Die mit Chloroform und Chloroform-Methanol (100 :2) eluierten Fraktionen werden vereinigt, durch Destillation vom Lösungsmittel befreit in Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle behandelt Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in 125 ml l,2n-Natriumhydroxyd gelöst Die Lösung wird ηύ Diäthyläther geschüttelt, um eine sehr kleine Menge an Verunreinigungen zu extrahieren und zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und wiederum mit Diäthyläther extrahiert Man wäscht die Ätherschicht mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung, trockpet über Natriumsulfat un und konzentriert dann unter vermindertem Druck. Die zurückgebliebene Flüssigkeit wird wiederum in Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird im Hochvakuum unter Erhitzen auf 8O⁰C getrocknet Man erhält 25,0 g 2-(6-,ll-Dihydro-11-oxodibenz-[b,e]oxepin-2-yl)propionsäure in Form eines leicht gelben Sirups.

Gewichtsanalyse für C17H14O4 in %:

Berechnet: C 72,33, H 5,00;
gefunden: C 72,08, H 5,10.

NMR-Spektrum (ppm CDCl₃)
l.5l(3H,d,C—CHj)

3.78 IH.q,—C-H

5.07(2H₁S₁-CLL-O-)
6.95(1 H,d,C₄—H)
7.82 (I H.m.C₁₀-H)
8.16(1 H.d.C, —H)
12,11(IH₁S₁-COOH)

Die erhaltene 2-(6-,1 1 -Dihydro-1! oxodibenz[b,e]-oxepin-2-yl)propionsäure wird in ein Cinchonidinsalz überfährt Die Umkristallisation wird aus Äthylacetat wiederholt, und das erhaltene weniger lösliche Salz wird mit Chlorwasserstoffsäure freigesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und anschließend konzentriert. Die zurückgebliebene Flüssigkeit wird in Diäthyläther gelöst und man gibt Petroläther zu, um eine ölige Substanz auszufällen. Die ölige Substanz wird gründlich getrocknet, wobei man einen leicht gelben Sirup erhält, dessen Elementaranalyse in Übereinstimmung mit der der linksdrehenden 2(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-2yl)propionsäure steht, [λ];¹ -39,0° (Äthanol). Das oben erhaltene lösliche Cinchonidinsalz wird auf dieselbe Weise freigesetzt, wobei man rechtsdrehende 2(6,11-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propionsäure erhält, [α] +37,1° (Äthanol).

Das Na-SaIz der 2(6,11 -dihydro-Il-oxodibenzfb.e]-oxepin-2-yl)propionsäure wurde wie folgt hergestellt: Man löst 4,638 g (0,01643 Mol) der vorstehend er-

wähnten freien Säure in 100 ml Äthanol und gibt zur erhaltenen Lösung 100 ml Äthanol, in dem 0,378 g (0,01644 MoI) metallisches Natrium zuvor gelöst worden waren. Nach etwa 1 stündigem Rühren destilliert man das Lösungsmittel bis zur Trockne ab, trocknet im Vakuum und erhält das vorstehend erwähnte Natriumsalz, dessen IR-Spektrum in allen wesentlichen Banden — abgesehen von den durch die Salzbildung typischen Veränderungen — mit denjenigen der freien Säure übereinstimmt

Das Calciumsalz der 2-(6,ll-dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]oxepin-2-yI)-propionsäure wurde folgendermaßen hergestellt:

Zu 2,323 g (0,01 Mol) der oben erwähnten freien Säure gibt man 20 ml einer methanolischen Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium. Sobald sich die eingesetzte freie Säure vollständig aufgelöst hat, wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird anschließend in 40 ml Wasser gelöst Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Kühlen und Rühren 10 ml einer wäßrigen Calciumchloridlösung, die 0,555 g (0,005 Mol) CaCI₂ enthält, dabei fällt das oben bezeichnete Calciumsalz als Niederschlag aus. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 1,612 g festes Produkt Beim Stehen über Nacht fallen aus dem Filtrat noch einmal 0,415 g Calciumsalz aus. Gesamtausbeute: 2,027 g (673%).

Dieses Calciumsalz schmilzt langsam bei einer Temperatur von 180 bis 190° C.

Gewichtsanalyse für CnHuO₄ · V₂ Ca in %:

Berechnet: C 67,76, H 435, Ca 6,65;
gefunden: C 67,88, H 4,47, Ca 639.

IR-Spektrum >■$£ 1635 cm"¹ (C = O),

I 560 Cm -'(Carboxyl*)

Die oben als Ausgangsverbindung verwendete 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]-propionsäure ist wie folgt hergestellt worden:

16,1 g Phthalid und 23,1 g Dinatrium-2-(4-hydroxyphenyl)propionat werden gründlich gemischt und unter Rühren 40 Minuten auf 210 bis 220⁰C und anschließend 20 Minuten auf 220 bis 230° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 200 ml Wasser gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser, das Äthanol enthält, umkristallisiert, wobei man 25,0 g 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]-propionsäure mit einem F. von 156 bis 158,5° C erhält.

Beispiel 6

Eine Mischung von 17,1 g 3-(o-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure und 200 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren 75 Minuten auf 70 bis 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 1500 ml Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht konzentriert man unter vermindertem Druck und löst die zurückgebliebene Flüssigkeit in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd und extrahiert mit Benzol, um Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschioht wird mit Aktivkohle behandelt und anschließend konzentriert, wobei man 7,1 g eines halbkristallinen Rückstands erhält, der eine Mischung von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-3-essigsäure

und 6,11-Dihydro-J I -oxodibenz[b,e]oxepin-1 -essigsäure im Verhältnis von ungefähr 7:1 ist Man kristallisiert aus einem 10:1-(VoIiVol.-)Gemisch von Äthylcatet/Hexan um, wobei man 4,8 g des fast reinen 3-Essigsäurederivats als erste Kristallfraktion und anschließend 0,77 g einer Mischung des 3-Essigsp.urederivats und des I-Essigsäurederivats (etwa 1 :1 bezogen auf das Gewicht) als zweite Kristallfraktion erhält
Die zuerst erhaltenen Kristalle werden nochmals aus

ίο Äthylacetat/Hexan 3 :1 (Vol/VoL) umkristallisiert wobei man 3,9 g reine 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-3-essigsäure erhält; R=110,5 bis 111,5⁰C

Gewichtsanalyse für Ci₆Hi₂O₄ in %:

Berechnet: C 71,63, H 4,51;
gefunden: C 71,46, H 4,50.

NMR-Spektrum (ppm CDCI₃)

3,55 (2 H, s, -CH₂COOH)
5,16 (2 H, s, -CH₂O-)
6,95 (1 H, d, C₄-H)
7,88 (1 H₁ m, C₁₀-H)
8,19 (1 H, d, Ci-H)

Aus der obigen zweiten Kristallfraktion erhält man nach Reinigung mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von CHCiyMethanol=100:1 als EIutionsmittel die 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-1 -essigsäure.

NMR-Spektrum

332 (2 H, s, -CH₂COOH)
5,21 (2 H, s, -CH₂O-)
7,88 (1 H, m, C₁₀-H)

Beispiel 7

Eine gemischte Lösung von 2,33 g 4-frj-ChIor-o-carboxybenzyloxy)phenylessigsäure und 20 g Äthylpolyphosphat werden 2 Stunden unter Rühren auf !25 bis 130° C erhitzt. Man gibt 1000 ml Wasser zu der Reaktionslösung, die anschließend mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird anschließend abdestilliert. Man erhitzt die zurückgebliebene Flüssigkeit zusammen mit 60 ml einer 1 n-Kaliumhydroxyd-60% wäßriger Äthanollösung unter Rückfluß. Die Reaktionslösung wird durch Destillation vom Äthanol befreit, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser und trocknet und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Den Rückstand reinigt man durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines 100:1 (VoIVVoI.) Gemisches von Chloroform/Methanol. Umkristallisation des Destillationsrückstandes aus Chloroform ergibt 6,11 -Dihydro-11 -oxo-9-chlordibenz-[b,e]oxepin-2-essigsäure mit einem F. von 171 bis 173°C.

Gewichtsanalyse für C|₆Hn0₄CI in %:
Berechnet: C 63,48, H 3,66, Cl 11,71;
gefunden: C 63,39, H 3,80, Cl 11,60.

Die oben als Ausgangsverbindung verwendete 4-(p-Chlor-1 -carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure ist wie folgt hergestellt worden:

Man gibt 10 ml Äthanol zu einer Mischung von 3,37 g 6-Chlorphthalid und 3,94 g Dinatrium-4-hydroxyphenylacetat. Am RückflußkUhler erhitzt man unter Rühren 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 200 bis 230⁰C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in 100 ml

Wasser ,gelöst und filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit Chiorwasserstoffsäure angesäuert Die dabei ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend aus Wasser, das Methanol enthält, umkristallisiert, wobei man 4-(p-ChIor-o-carboxybenzyloxy)phenylessigsäure mit einem F. von 206 bis 209⁰C erhält

Beispiel 8

40 g 2-(3H(o-CarboxybenzyIoxy)phenyl]propionsäure und 200 g Athylpolyphosphat werden gründlich gemischt und unter Rühren 50 Minuten auf 120⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen werden 50OmI Wasser zu der Reaktionslösung zugesetzt die anschließend mit 700 ml Diäthyiäther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen und dann konzentriert Die zurückgebliebene Flüssigkeit löst man in 240 ml 1 n-Kaliumhydroxyd-6O°/'o wäßriger Athanoilösung und erhitzt anschließend 30 Minuten unter Rückfluß. Die Reaktionsiösung wird durch Destillation vom Äthanol befreit und mit Diäthyläther extrahiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert Die Ätherschicht wäscht man mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert dann unter verminderten: Druck. Der kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexan = 1:1 umkristallisiert, wobei man 29,2g 2(6,11-Dihydro-1 1 -oxodibenz[b,e]-oxepin-3-yl)propionsäure mit einem F. von 115,5 bis 117°C erhält

Gewichtsanalyse für CuHuQ» in %:
Berechnet: C 72,33, H 5,00;
gefunden: C 72,62, H 4,91.

Cyclohexylaminsalz (aus Äthanol).
F.= 191 bis 192° C (Zersetzung).

10,0 g der erhaltenen 2-(6,l I-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-3-yl)-propionsäure löst man in Äthylacetat und gibt 4,29 g d-«-Methylbenzylamin hinzu, wobei sich das entsprechende Salz bildet das aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Das erhaltene weniger lösliche Salz wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert. Umkristallisation aus Äther/Petroläther = 3:1 ergibt rechtsdrehende 2-(6,ll-Dihydro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-3-yl)propionsäure mit einem F. von 102 bis 104° C.

[«]? +38,6° (Äthanol).

Gewichtsanalyse für C17H14O4 in %:
Berechnet: C 72,33, H 5,00;
gefunden: C 72,49, H 5,07.

Das oben erhaltene lösliche Salz wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und anschließend in das Ι-Λ-Methylbenzylaminsalz überführt, letzteres wird in Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene weniger lösliche Salz wird auf dieselbe Weise wie oben beschrieben mit HCI behandelt und umkristallisiert, wobei man die linksdrehende 2-(6,l 1-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-o!tepin-3-yl)-propionsäure mit einem F. von 102 bis 104⁰C erhält.

[cc]!? -39,3° (Äthanol).

Gewichtsanalyse für Q7H14O4 in Va:
Berechnet: C 7233, H 5,00;
gefunden: C 7236, H 5,09,

Beispiel 9

Man setzt 3,0 g 2-[4-(2-Carboxy-5-chIorbenzyloxy)-phenyljpropiorisäure und 20 g Äthylpolyphosphat unter Rühren während 2 Stunden bei 130 bis 135°C um. Zur Reaktionslösung werden 50 ml Wasser zugegeben und

in anschließend wird mit Diäthyläther extrahiert Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird anschließend abdestilliert Die zurückgebliebene ölige Substanz wird mit 50 ml einer wäßrigen Lösung von 10% Kaliumhydroxyd-50% Äthanol 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt Man konzentriert die Reaktionslösung, vermischt mit Wasser und extrahiert dann mit Chloroform, um Nebenprodukte zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroi^mschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert Die zurückgebliebene ölige Substanz wird mittels Silicagelchromatograpbie (Eluiermittel Chloroform: Methanol 100:1, bezogen auf Vol·'men) gereinigt und anschließend aus Isopropyläther/Hexan = 2:1 umkristallisiert, wobei man

2-(8-Chlor-6,l 1 -dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-yllpropionsäure vom F.= 112 bis 114°C erhält.

Gewichtsanalyse für Ci₇HuO₄CI in %:

Berechnet: C 64,46, H 4,14, Cl 11,19;
gefunden: C 6431, H 4,28, Cl 11,06.

Beispiele 10 bis 18

Gemäß Beispiel 9 werden unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe die in der folgenden Tabelle angegebenen Dibenzoxepinone erhalten:

CHR.,

Beispiel R₁ Nr.

R₂ -C-R₃

Schmelzpunkt ("C)

8-CI

9-CI

8-F

8-CI

8-OCH₃

8-1

8-OCH,

8-F

18 8-CF,

CH₃

3-CHCOOH
desgl.
desgl.

2-CH₂COOH
desgl.
CH,

3-CHCOOH
3-CH₂COOH
3-CH₂COOH
CH.,

3-CHCOOH

193-194
132-133
153-154
193 195
165-166

186-187
170-171
168-169

172-173

Beispiel 19

Eine Mischung von 10,0 g 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]-n-propanolacetat und 100 g Äthylpolyphosphat werden 25 Minuten unter Rühren auf eine ■-, Badiemperatur von 120 bis 130⁰C erhitzt. Nach dem Kühlen gibt man Eiswasser zu der Reaktionslösung, die anschließend mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird anschließend ab- u> destilliert. Die zurückgebliebene Flüssigkeit wird mittels Silicagelchromatographie und Benzol als Lösungsmittel gereinigt, wobei man aus dem Eluat 6.4 g eines leicht gelben Sirups von 2-(l-Mcthyl-2-acetoxyäthvl)-6,l 1 -dihydrodibenz[b.e]-oxepin-11-on erhält. ι ,

Gewichtsanalyse für CiqHiA in %:

Berechnet: C 73.53. H 5.85;
gefunden: C 73.38. H 5.95.

Infrarotspektrum (Flüssigfilmmethode)

1642 cm ' (Carbonyl in I !-Position). 17 35 cm ^:
(Carbonyl in der Acetoxygruppc)

NMR-Spcktrum fin schwerem Chloroform, ppnii:

1.2S(3H.d.CH CH₁I
1.45 (3 H.s.CO- CH,I

3.0S Il li.ni. -CH
CH,

4.12 \2H.d. -CH ClJ; -O
5.1 2 (2 H. s. CH; O- HIf₁-I
X.05II H.d.C, — Hl

loni

Verwendet man bei der obigen Reaktion anstelle von Äthylpolyphosphat Polyphosphorsäure und erhitzt man 20 Minuten auf eine Badtemperatur von 70 bis 80⁼C. so i" erhält man das 2-(1-Methyl-2-acetoxyäthyl)-6,11-dihydrodibenzfb.ej-oxepin-11-on in einer Ausbeute von 50%.

3.41 g des oben erhaltenen 2-(l-Methyl-2-acetoxyäthyl)-6.11-dihydrodibenz(b,e]-oxepin-11-ons werden a-, zusammen mit 100 ml 0.5 n-Natriumhydroxyd-50% wäßriges Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird durch Destillation in Äthanol befreit, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Den Chloroform- *> extrakt reinigt man mittels Silicagelchromatographie und kristallisiert aus Diäthyläther/Petroläther=! :2 um, wobei man 2,09 g 2-(6,11-Dihydro-1l-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-yl)-n-propanoi vom F. 83 bis 85°C erhält. Gewichtsanalyse für C₇Hi₆O₃ in %: Berechnet: C 76,10, H 6,01;
gefunden: C 76,17, H 6,01.

Das oben als Ausgangsverbindung verwendete 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]-n-propanoIacetat ist ao wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 24 g 2-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure, 13,7 g Lithiumaluminiumhydrid und 1 1 Tetrahydrofuran wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Eiswasser und Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird mit einer wäßrigen Lösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen und getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die bei 147 bis 149°C (bei 3 bis 3,5 mm Hg) destillierende Fraktion verfestig! sich und wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 19.4 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-n-propanol vom F. 96 bis 100⁰C erhält.

3.04 g des obigen 2-(4-Hydroxyphenyl)-n-propanols. und eine Lösung von 0,46 g metallischem Natrium in 20 ml Äthanol gib! niiin /u einer Lösung von 3.03 g 2-Cyanobcnzylchlorid in 20 ml Äthanol. Man erhitzt 2.5 Stunden unter Rückfluß. Die Reaklionslösung wird filtriert und man gibt Wasser zum Filtrat. das anschließend mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wäscht man mit Wasser, trocknet und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Diäthyläther um. wobei man 4.0 g 2-[4-(o-Cyanobenzyloxy)phcnyl]-n-propanol vom F. 70 bis 80"C erhiilt. '

17.0 g des obigen 2-[4-(o-Cyanobenzyloxy)phcny!]-npropanols werden zusammen mit 200 ml lOn-Natriumhydroxyd 2.i Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Chlorwasserstoffsäurf angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle werden au« Aceton umkristallisiert. wobei man 15.1 g 2-[4-(o-Carüoxybenzyloxy)phenyl]-n-propanol vom F. 147 bis 149.5^CC erhält'

13.4 g des obigen 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]-n-propanols werden in 100 ml Pyridin gelöst, dazu gibt man 15 g Acetanhydrid. Anschließend läßt man bei Raumtemperatur (beispielsweise 20 bis 30⁰C) über Nacht stehen. Fs wird Eiswasser zur Reaktionslösung gegeben, die anschließend mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert wird. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und anschließend aus Diäthyläther/ Petroläther= 1 :6 umkristallisiert. wobei man 14.1g 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]-n-propanol-acetat mit einem F. von 83 bis 88⁼C erhält.

Beispiel 20

Man erhitzt unter Rühren eine Mischung von 0.5 g 2-[4-(o-Carboxybenzyloxy)phenyl]-n-propanol und 5 g Äthylpolyphosphat 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 120° C. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu der Reaktionslösung und filtriert unlösliche Substanzen ab. Die unlöslichen Substanzen werden zusammen mit 40 ml 2.5 n-Natriumhydroxyd. das 50% wäßriges Äthanol enthält. 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Γ'; Reaktionslösung wird durch Destillation von Äthanol befreit, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet und konzentriert anschließend. Den Rückstand reinigt man mittels Silicagelchromatographie und kristallisiert aus Diäthyläther/Petroläther=! :2 um, wobei man 2-(6,l 1 -Dihydro- 11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-yl)-n-propanoI vom F. 83 bis 85° C erhält.

Beispiel 21

Eine Mischung von 19,1 g 2-[3-(o-Carboxybenzyloxy)phenyi]-n-propanolacetat und 191 g Äthylpolyphosphat werden unter Rühren 1 Stunde bei einer Badterr.peratur von 115 bis 125° C erhitzt Nach dem Kühlen gibt man Eiswasser zu der Reaktionslösung zu, die anschließend mit Benzol extrahiert wird. Die Benzolschicht wäscht man mit Wasser und trocknet und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Die zurückgeblie-

2ft

bene Flüssigkeit wird mittels Silicagelehromatographie mit Benzol und einem 50:1 (Vol./Vol.) Gemisch von Benzol und Ät.Hylacetat als Lösungsmittel gereinigt. Beim Eindampfen erhält iman 12,6 g eines leicht gelben Sirups von 3-(l-Methyl-2-acetoxyäthyl)-6,l l-dihydrodibenz[b,e]-oxepin-l 1-on.

Gev.ijhtsanalyse für Ci₁)Hi₈O₄ in %: Berechnet: C 73,53, H !5,85;
gefunden: C 73.30. H !5,98.

Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigfilmmethode) 1640cm ' (Carbonyl in 11 -Position), 1740 cm¹ (Carbonyl in der Acetoxygruppe)

NMR-Speklrimi (in schwerem Chloroform, ppm)

1.2S (3 11.(1.CII CPIiI

I.W 13 H. s. C(K Ή,|
CM,

(II,

.UlX W M. m. CIJ
CH,

4.15 211.d. (Il
11 ·. ( ^: I
II.ι!.( , Ih

CH,

O ι;

O ί.-Ρ

5.44g des obigen 3-(l-Methyl-2-acetoxyäthyl)-6,l 1-dihydrodibenz[b,e]oxepin-l Ions werden mit 200 ml 0.5 r Natriumhydroxyd, das 50% wäßriges Äthanol enthält, I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslosung wird durch Destillation von Äthanol befreit, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und anschließend mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird anschließend abdestilliert. Der zurückgebliebene Sirup wird mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von Benzol/Athylacetat = 30: 1 als EIuieruiigsmittel gereinigt, wobei man einen leicht gelben Sirup erhält. Den Sirup löst man in Diäthyläther, zu dem Pctroläthcr gegeben wird, um den Sirup abzuscheiden. Nach Entfernen der überstehenden Lösung durch Decantieren und anschließendes Eindampfen erhält in in 2.46g 2(6.11 -Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepinl)-n-prop?-i - p—

eines leicht gelben Sirups.

Gewichtsanalyse für C^Hk₁Oi
Berechnet: C 76,10. H 6,01;
gefunden: C 75,97. H 6.16.

in %:

Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigfilmmethode) 1638cm' (Carbonyl in 1 !-Position)

NMR-Spektrum (in schwerem Chloroform, ppm) 1.23 (.ULd. CH-CH,)
1.41 (IH.s.OH)

CH,

1 H, m. CH
CH₁

ClI,

;.ίι>- j ι Lu. CiKiL -ι

..iculi.-.. LlU O in (l-I'osiliinii :·.. lül.d.i, Π)

Beispiel 22

Man erhitzt unter einer Stickstoffatmosphäre 0,40 g Methyl^-fo-chlorcarbonylbenzyloxyjphenylacetat 1.5 Stunden auf I65"C. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Chloroform suspendiert und filtriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um, wobei man 0,25 g Methyl-6,1 l-dihydro-11-oxodibenz-, fb,e]-oxepin-2-acetat vom F. 76 bis 77°C erhält.

Beispiel 23

1,5 g Äthyl-6,11 -dihydro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-ic > acetat werden zusammen mit 100 ml 1 n-Kaliumhydroxy-60% wäßriges Äthanol I Stunde zur Hydrolyse unter Rückfluß erhitzt. Die Reaklionslösung wird konzentriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroi-, formschicht wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert dann. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/Hexan= 10:1 um, wobei man 1,1 g6,11 -Dihvdro-1 l-oxodiben7ib.e]-oxenin-2-essigsäure erhält. f'= 130 bis 13!.5"C.'

Beispiel 24

Eine Mischung von 0,5 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz-[b,e]-oxepin-2-acetonitril, 5 ml Äthanol und 0,2 ml

_>-, Schwefelsäure wird IO Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsinischung in Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser, trock-

JIi net und konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man 0,31 g Äthyl-6,11-dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetat erhält, F. = 89 bis 90⁰C.

Das oben als Ausgangsverbindung verwendete 6,11-

j-, Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetonitril ist folgendermaßen hergestellt worden:

Methode a

Man löst 13,3 g 4-Hydroxybenzylcyanid in einer Na-

U) triumäthylatlösung (hergestellt aus 2,3 g metallischem Natrium und 100 ml Äthanol).

Diese Lösung gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 19,9 g Äthyl-o-chlormethylbenzoat und 50 ml Äthanol und erhitzt dann 2 Stunden unter Rückfluß. Die

r. Reaktionslösung wird durch Destillation von Äthanol befreit und nach der Zugabe von Wasser wird sie mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und anschließend konzentriert. 200 ml 1 n-Kaliumhydroxy-60% Äthanollösung wer-

,Ii den zugesetzt, und man erhitzt 1 Stunde unter Rühren auf 50⁰C. Die Reaktionslösung wird durch Destillieren von Äthanol befreit, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und

-,-, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird anschließend abdestiliiert, wobei man 20,5 g rohes 4-(o-Carboxybenzyloxy)benzylcyanid erhält

5 g des obigen 4-(o-Carboxybenzyloxy)benzylcyanids werden mit 30 g Äthylpolyphosphat 1 Stunde ur:ter

Wi Rühren auf 125 bis 130⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu der Reaktionslösung zu, die anschließend mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wäscht man mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser und trocknet an-

h. schließend. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um, wobei man 3,4 g 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz{b,e]-oxepin-2-acetonitril vom F. 121 bis 132°C erhält

Methode b

2,0 g 2-Methyl-6,l 1-dihydrodibenz[b,e]-oxepin-l 1-on werden in 5 ml Dibromäthan gelöst. Man erhitzt die Lösung auf I5O°C und gibt dann eine gemischte Lösung von 1,7 g Brom und 2 ml Dibromäthan tropfenweise unter Bestrahlung mit einer 250-Watt-Wolframlampe zu. Nach dem Kühlen werden 20 ml Chloroform zur Reaktionslösung zugesetzt, die anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und vermischt den Rückstand mit Isopropyläther und läßt stehen. Die ausgefällten Kristalle werden aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 2-Brommethyl-6,l l-dihydrodibenz-[b,e]-oxepin-ll-on vom F. 109 bis HO⁰C erhält.

1,0g des obigen 2-Brommethyl-6,l 1-dihydrodibenz-[b,e]-oxepin-l 1-ons, 0,6 g Natriumcyanid, 1,5 ml Wasser, !,5 m! Dimeth^formamid und 7 rr>! pinvan wpi-Ηρπ nntpr Rühren 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 40 ml Wasser zur Reaktionslösung, die anschließend mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen und mit Isopropyläther eluiert. Das Eluat 2> wird konzentriert und getrocknet, die Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat ergibt 0,62 g 6,11-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123°C.

in Beispiel 25

Eine Mischung von 0,5 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz-[b,e]oxepin-3-acetonitril (F.= 124 bis 126⁰C), 5 ml Äthanol und 5 ml 5 n-Natriumhydroxydlösung wird 5 r> Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird gewaschen, getrocknet und konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat um, wobei man 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-3-essigsäure erhält, F.= 110,5 bis 111,5°C.

Beispiel 26

0,5 g Äthyl-(6,11-dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-cyanoacetat, 5 mi Äthanol und 5 ml einer wäßrigen 5 n-Natriumhydroxydlösung werden vermischt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um, dabei erhält man 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl-essigsäure, F.= 130 bis 13TC. a

Gewichtsanalyse für C16H12O4 in %:
Berechnet: C 71,63, H 4,51;
gefunden: C 7131, H 4,65.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial ist dadurch hergestellt worden, daß man 0,48g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl-acetonitriI, 03 g Natriumäthylat, 8 ml Diäthylcarbonat und 8 ml Toluol vermischt und 30 Minuten lang erhitzt Die Reaktionslösung wire' in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet, e>5 dabei erhält man Äthyl-(6,ll-dihydro-ll-oxodibenz-[b,e]oxepin-2-yl)-cyanoacetat in Form eines hellgelben Öls.

NMR-Speklrum ψρηι CDCl.,):

1.3I)CWLi. CILCIJ₁)

■l.VlCll.ii. (Ii₁CFi,)

4.72(1 ILS. -CH )
5.21(2 U.S. cii.O)

Beispiel 27

0,5 g Dimethyl-(6,11-dihydro-l l-oxo-dibenz[b,e]-oxepin-2-yl)-malonat und 5 ml wäßrige 2O°/oige Schwefelsäure werden vermischt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Chloroform extrahiert, man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand um, dabei erhält man (6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-essigsäure.

Dip nhpn vprwpnriptp Aiispancrwprhinrliu .vr ίςι

dadurch hergestellt worden, daß man 28 g Methyl(6,l I · dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-acetat, 0,60 g Natriummethylat, 7,2 g Dimethylcarbonat und 5 ml Toluol vermischt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Toluol abdestilliert und zum Rückstand gibt man 20 ml einer wäßrigen 20%igen Essigsäurelösung und 50 ml Chloroform, anschließend wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man destilliert das Chloroform ab, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelkolonne unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel und verdampft schließlich das Benzol der gewünschten Fraktion. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man 1,42 g Dimethyl-(6,11-dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-ma!onat₁ F. = 109 bis 110⁰C.

Gewichtsanalyse für Ci9H|₆O6 in %:

Berechnet: C 67,05, H 4,74;
gefunden: C 67,28, H 4,83.

Beispiel 28

Man gibt 0,5 g Dimethyl-(6,11 -dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-3-yl)-methy!malonat zu einer methanolhaltigen 1 n-Natriumhydroxydlösung und erhitzt die Mischung. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsiösung angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet, destilliert das Chloroform ab und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelkolonne. Nach dem Eindampfen des Eluats erhält man 2-(6,l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-yl)-propionsäure, F.= 115 bis 117°C.

Gewichtsanalyse für C17H14O4 in °/o:
Berechnet: C 7233, H 5,00;
gefunden: C 72,08, H 5,10.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial ist dadurch hergestellt worden, daß man 1,0 g Dimethyl-(6,11 -dihydro- 11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-malonat, 0,5 g Natriummethylat und 15 ml Methanol vermischt und unter Kühlen 2 ml Methyljodid zugibt Nach 2-stündiger Reaktionszeit wird die Reaktionsmischung eingeengt, mit einer wäßrigen 20%igen Essigsäurelösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Man wäscht die Chl-irofomschicht mit Wasser, trocknet sie, engt ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelkolonne unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel. Nach dem Einengen des Fluates erhält man als Rückstand Dimethyl-(6,11 -dihydro-11 -oxodi-

benz[b.e'|oxepin-2-yl)-methylmalonat in Form eines blaßgelben Öles.

Gewichtsanalyse für C20H18O6 in %:

Berechnet: C 67,80, H 5,12;
gefunden: C 67,76, H 5,20.

Beispiel 29

Eine Mischung von 100 mg 2-Carbamoylmethyl-6,11-dihydro-1 l-oxodibenzfb,e]oxepin, 0,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Wasser wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Peaktionslösung mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der Lösung abdestilliert, wobei man 95 mg 6,11-Dihydro-l 1 oxodibenz[b,c:]oxepin-2-essigsäure erhält, R = 131⁰C.

Beispiel 30

2,7 g (),11-Dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetonitril v/erden mit 50 ml 50%iger Schwefelsäure 2 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 1 :i0 ml Wasser zu der Reaktionslösung zugegeben, die anschließend mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird zweimal mit 100 ml einer 2 n-Natriiimhydroxydlösutig extrahiert und die alkalische Wasserschicht wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Die Oiloroformschicht wäscht man mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel und erhält so 2,0 g 6,11-Dihydro-l 1-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-essigsäure mit einem F. von 129 bis 130⁰C.

Beispiel 31

1 g 2-(<).l 1-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-yl)-npropanol wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml Aceton und 2,5 ml Wasser, zu dem 1.57 g Kaliumpermangnnat zugesetzt werden, gelöst. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur (beispielsweise 20 bis 30⁰C). Nach Zugabe von 150 ml Wasser und einer kleinen Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird anschließend abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von

CHCI, :CH.,OH = 50 : I

gereinigt und anschließend aus Diäthyläther/Petroläther = 2:l umkristallisiert, wobei man 2-(6,ll-

Dihydro-11 -oxodibenz[b,e]Qxepin-3-yl)propionsäure
mit einem F. von 135,5 bis 117° C erhält.

Beispiel 32

2-(6,l I-Dihydro-1 l-oxodibenzjTj.eJoxepin-S-ylJ-n-propanol wird in 20 ml Essigsäure gelöst und mit 746 mg Chromtrioxyd versetzt Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur (beispielsweise 20 bis 30⁰C). Nach Zugabe von 100 ml Wasser und 240 ml In-NaOH wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wäscht man mit Wasser und trocknet und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Den Rückstand reinigt man mittels Siltcagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von

CHCl₃ : CH₃OH = 50: 1

und kristallisiert aus Diäthyläther/Petroläther=2 :1 um, wobei man 2-(6,l 1-Dihydro-l 1-oxodibenzfb.ej-uxepin-3-yl)-propionsäure mit einem F. von 115,5 bis 117°C erhält.

Beispiel 33

-, Ig 2(6,11-Dihydro-l I-oxodibcnz[b,e]-oxepin-2-yl)-n-propanol löst man in einem Gemisch aus 10 ml Aceton und 2,5 ml Wasser und gibt 1,176 g Kaliumpermanganat zu. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur (z. B. bei 20 bis 30⁰C). Nach Zugabe von 100 ml

!'■ Wasser und einer kleinen Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wäscht man mit Wasser, trocknet und destillier! anschließend das Lösungsmittel ab. Der zurückgebliebene Sirup wird mittels Silicagel-Säulen-

i> Chromatographie unter Verwendung von

ΠICI,: CH₁OII --■■ 50: I

gereinigt, wobei man einen leicht gelben Sirup erhält. Man löst ihn in Diäthyläther, zu dem man Petroläther _>o zugibt, um den Sirup abzuscheiden. Nach Entfernen der überstehenden Flüssigkeit durch Decantieren und anschließendes Trocknen erhält man einen leicht gelben Sirup von 2-(6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-propionsäure.

Gewichtsanalyse für C17H14O4 in %:

Berechnet: C 72,33. H 5,00;
gefunden: C 72.50. H 4,98.

^!" Beispiel 34

Man gibt 1,0 g 6,11-Dihydrodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure und 5 g Mangandioxyd in 50 ml Benzol. Nach 30-minütigem Rühren der Mischung bei 40 bis 50⁰C ji wird die unlösliche Substanz abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Den Rückstand unterwirft man der Silicagel· hromatographie, wobei man

CHCI,: CH₁OH = KK): I

als Eluierungsmittel verwendet. Aus dem Eluat erhält man 10 mg reine 6,11-Dihydro-l 1-oxc J'benz[b.e]-oxepin-3-essigsäure.

Beispiel 35

Man gibt 0,2 g 6,11-Dihydro-l 1-hydroxydibenz-[b,e]oxepin-2-essigsäure und 1,3 g Mangandioxyd zu 50 ml Benzol. Nach 5-minütigem Rückflußkochen der Mischung wird das unlösliche Material abfiltriert. Das in Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhäl:. Die ölige Substanz wird der Silicagelchromatographie unterworfen unter Verwendung von

CHCI₃: CH₃OH = 100: I

wobei man 95 mg 6,11-Dihydro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure erhält.

Beispiel 36

2362 g Thalliumnitrat, das 3 Mol Kristallwasser enthält und Zß ml 70%ige Perchlorsäure werden in 10 ml Methanol gelöst. Zur Lösung gibt man 1,26 g 2-Acetyl-6,ll-dihydro-ll-oxodibenz[b,e]oxepin. Nach 4-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur (z.B. bei 20 bis 30⁰C) gibt man 300ml Wasser zur Reaktionsmischung. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Den so erhaltenen Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und destilliert das

Lösungsmittel ab. Den Rückstand unterwirft man der SHicagelchromatcgraphie unter Verwendung von

CHCl₃: CH₃OH =100:1

und kristallisiert den Eindampfungsrückstand aus Diethylether um, wobei man 0,91g MethyI-6,11-dihydro-lt-oxodiberiz[b,e]oxepin-2-acetat mit einem F. von 78 bis 79°C erhält

Beispiel 37

Gemäß Beispiel 36 erhält man Methyl-6,ll-dihydro-1 l-o?:odibenz[b,e]oxepin-3-acetat mit einem F. von 55,5 bis 56,5° C in einer Ausbeute von 10,2% aus 3-Acetyl-6,11 -dihydro- ll-oxodibenz[b,e]oxepin (F. von 160 bis

Beispiel 38

Zu IG im konzentrierter Ammoniaklösung gibt man 1 g Schwefel und sättigt mit Schwefelwasserstoff. Anschließend gibt man 1,26 g 2-Acetyl-6,l 1-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin und 5 ml Dioxan zu. Die Lösung wird in einem Bombenrohr aus Glas eingeschmolzen und 20 Stunden auf 160 bis 170⁰C erhitzt Nach der Reaktion wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit heißem Methanoi gewaschen. Die Methanollösung wird konzentriert, und der Rückstand wird in 100 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Den Röckstand unterwirft man der Silicagelchromato-

graphie unter Verwendung von

CHCl₃: CH₃OH= 100:1

den Eindampfungsrückstand kristallisiert man aus Äthylaeetat um, wobei man 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure mit einem F. von 129,5 bis C erhält, Ausbeute 36%.

Beispiel 39

Gemäß Beispiel 38 erhält man 6,11 -Dihydro-11 -oxodibemz[b,e]oxepin-3-essigsäure (F.=111°C) aus 3-Acetyl-6,11 -dihydro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin (F.= 160 bis 161°C).

Beispiet 40

Eine Mischung von 1,26 g 2-Acetyl-6,l 1-dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin, 200,4 mg Schwefel und 10 ml Morpholin wird 19 Stunden am Rückfluß erhitzt Nach Konzentrieren gibt man Wasser zum Rückstand und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel! wird abdestilliert 150 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure werden zum Rückstand gegeben und die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Chloroform extrahiert Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Den Rückstand untervirft man der Silicagelchromatographie unter Verwendung von

CHCI₃: CH₃OH= 100:1

den Eindampfungsrückstand kristallisiert man aus Äthyiacetat um, wobei man 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-cssigsäure erhält, F. = 130" C, Ausbeute = 70%.

909 527/227

Claims

Patentansprüche: 1. Dibenzoxepinone der allgemeinen Formel

CH-R₃ α)

CH₂O

COX

CHR₃ (IV)

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHZ (VT)