Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel, Y1 und Y2 Wasserstoff oder Methylgruppen und Z1 und Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standardtesten [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz. med.
Wochenschr. 89, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien. Eine von den neuen Verbindungen, die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran- 2 -carbonsäure, erhöht am Hund bei einer Dosierung von 5 mg/kg p.o.
die Harnausscheidung auf das ca. Vierzigfache, die Ausscheidung der Natriumionen auf das ca. Siebzigfache und die Ausscheidung der Chloridionen auf das ca. Zweihundertfache.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein. R, Z1 und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe und Z1 sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, oder die sek. Butoxygruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher X, Y1, Y2, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III,
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oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel IV,
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in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach Fridel-Crafts um und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.
Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach Friedel-Crafts sind z.B.: insbesondere Aluminiumchlorid und Zinn(IV)-chlorid, ferner Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol, und ferner Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formen II eignen sich beispielsweise Verbindungen, deren Reste Y1, Y., Z1 und Z2 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Von diesem Typus von Verbindungen sind z.B. die 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Fittig und G. Ebert, Ann.
Chem. 216, 116 (1883)] und die 2,3-Dihydro-6-methoxy benzofuran-2-carbonsäure [vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)] bekannt. Weitere Verbindungen dieser Reihe können z.B. ausgehend von substituierten 2-Allyl-phenolen wie folgt hergestellt werden: man oxydiert die substituierten 2-Allylphenole mit Peressigsäure zu entsprechenden 2-(2,3-Epoxy-propyl)-phenolen und lagert diese durch Erhitzen in die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-benzofurane um, welche man mit Kaliumpermanganat zu entsprechenden 2,3 -Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren oxydiert.
Beispielsweise wird die 2,3-Dihydro-6.chlor-benzofuran-2-carbon- säure ausgehend vom 2-Allyl-5-chlor-phenol über die Zwischenprodukte 2- (2,3-Epoxy-propyl)-5-chlor-phenol und 2,3-Dihydro-2 - hydroxymethyl - 6- chlor-benzofuran nach diesem Verfahren hergestellt. Ferner können auch Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden, wenn man gegebenenfalls subsituierte Benzofuran -2-carbonsäuren z.B. mit Natriumamalgam zu entspre dienden 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren reduziert. Beispielsweise wird die 2,3-Dihydro-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäure ausgehend von der 6-Methyl -benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann.
Chem. 408, 255 (1955)] nach diesem Verfahren hergestellt.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder ort7anischen Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erd al7Sa7imetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel T und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 25,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbon- säure werden mit 135 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt und innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 69,5 g Aluminiumchlorid portionenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über 10 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 25 g 2-Me thylen -butyrylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsge.
misch 5 Stunden im Eisbad und anschliessend 16 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Hierauf giesst man das Gemisch auf 500 g Eis, fügt 50 ml konz. Salzsäure zu und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, diese wässrige Lösung mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die nach Eindampfen des Äther extraktes erhaltene 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6- -methyl-benzofuran-2-carbonsäure wird durch Säulen- chromatographie gereinigt, Smp. 100-1040.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K.
von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)3 werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogen carbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionrsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. An schliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niiederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die er haltende 2,3 -Dihydro.6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bçi 157 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 1580.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) wird 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit 2-Methylacrylsäure-anhydrid [vgl.
T.K. Brotheaton, J. Smith Jr. und J.W. Lyrin J. Org.
Chem. 26. 1283 (1961)] zu der 2,3-Dihydro-5-(2-methyl - acrylyl) - 6 - methyl - benzofuran-2-carbonsäure acyliert, Smp. 1210.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 17,8 g 2,3-Dihy- dro-6-methy1-beiizofuran-2carbonsäure und 15,2 g 2-Methylen-isovalerylchlorid [vgl. V.P. Gol'mov, CA 47, 9269 c (1963)] die 2.3 -Dihydro-5-(2-methylen-3.methyl-butyryl)- -6-methyl-beneofuran-2-carbonsöure vom Smp. 115-1160 (aus Essigsäureäthylester).
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 a) erhält man folgende Endpro edukte: a) aus 19,2 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2- -carbonsäure und 23 g 2-Methylacrylsäureanhydrid die 2,3-Dihydro-5-(2-methyl-acrylyl) -6,7- dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1180 (aus Toluol-Heptin) und b) aus 19,2 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2 -carbonsäure und 14,0 g 2-Methylen-butylchlorid die 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7 - dimethyl - benzo furan-2-carbonsäure vom Smp. 1021040 (aus Tetrachlorkohlenstoff).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: c) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dime thyl-cumarin vom Smp. 128-1300; Ausbeute 36,3 g, 56% der Theorie.
d) 34,8 g des unter c) erhaltenen Cumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-250 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollstänt dig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300 ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eisküh ]ung zwischen 30 und 400. Das Gemisch wird anschlies send 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Die wäss rige, alkalische Lösung wird zweimal mit je 400 ml Äther gewaschen und mit konz.
Salzsäure auf pH 2-3 gestellt Man rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
2372390.
e) Analog Beispiel 1 d) werden 38 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 34 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carhon- säure vom Smp. 1820 (aus Äthanol) reduziert: Ausbeute 89% d.Th.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 19,7 g 2,3-Dihydro-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure und 14,0 g 2 -Methylen-butyrylchlorid die 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
1100 (aus Benzol).
Die Ausgangsverbindung wird die folgt hergestellt: b) Ein Gemisch von 112 g 2-Allyl-5-chlor-phenol und 2-Allyl-3-chlor-phenol [vgl. D.S. Tarbell und J.W. Willson, J. Am. Chem. Soc. 64, 1066 (1942] wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren zu einem sorgfältig gekühlten Gemisch von 6,5 g wasserfreiem Natriumacetat und 160,0 g 40%iger Peressigsäure zugefügt. Die Reaktionstemperatur darf 24 Stunden 15-200 nicht übersteigen.
Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und dann mit Eisen(II)-sulfatlösung, damit die überschüssige Peressigsäure reduziert wird. (Die überschüssige Persäure weist man mit Kaliumjodid in Wasser nach). Die ätherische Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene, rohe Gemisch von 3-Chlor- und 5-Chlor-(2,3-epoxypropyl)-phenol erhitzt man 20 Minuten auf 1100, wonach man ein Gemisch von 4-Chlor- und 6-Chlor-2-hydroxymethyl-benzofuran erhält, das bei 95-1150/0,02 Torr siedet. Das Gemisch wird mit Elutionschromatographie über Silicagel getrennt. Als Elutionsmittel verwendet man Essigsäure äthylester-Benzol (3 100).
c) 15,0 g 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlor-ben zofuran werden in 120 ml 4-n. Natronlauge durch kräftiges Schütteln aufgeschlämmt und auf 50 abgekühlt.
Dann fügt man auf einmal eine Lösung von 72,0 g Kaliumpermanganat in 1,3 Liter Wasser zur Suspension und schüttelt sie energisch unter Kühlen, so dass die Temperatur nicht über 250 steigt. Nachdem das Reaktionsgemisch entfärbt ist, filtriert man vom Mangandioxid ab und wäscht dieses mit 300 ml heissem Wasser nach. Die abgekühlte Lösung wird mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und dann dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wonach die 2,3-Dihydro-6-chlor -benzofuran-2-carbonsäure bei 1630 schmilzt.
Beispiel 6 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 21,0 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7 - methyl-benzofuran-2 - carbonsäure und 17,0 g 2-Methylen-butyrylchlorid die 2,3-Dihydro-5-(2 -methylen-butyryl)- 6 -chlor-7-methyl-benzofuran -2 - car- bonsäure vom Smp. 152-1530.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 30,0 g 2-Methyl-3-chlor-phenol [vgl. F. Ullmann und L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28,6 g Äpfelsäure und 57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren auf 90-1000 erhitzt, bis keine Kohlenoxidentwicklung mehr festgestellt werden kann. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert das Rohprodukt mit Äther. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7 -Chlor-8-methyl-cumarin vom Smp. 1430.
c) 17,2 g des nach b) hergestellten Cumarins werden in 35 ml Chloroform suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei 250 4,7 ml Brom in 10 ml Chloroform. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten weiter und dampft es im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Äthanol zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 400 ansteigt. Man rührt noch 30 Minuten bei 250 und 30 Minuten bei 800. Dann giesst man die Suspension auf Eis.
Die erhaltene Lösung wird mit 4-n. Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen und mit konz.
Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert die ausgefallene, rohe Carbonsäure mit Äther, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan Essigsäureäthylester, wonach die 6-Chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 2250 schmilzt.
d) Analog Beispiel 1 b) werden 41,5 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 39,6 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1330 (aus Cyclohexan Essigsäureäthylester) reduziert.
Beispiel 7
19,2 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2- carbonsäure werden analog Beispiel 1 a) mit 15,0 g 2-Methylen-valerylchlorid zu 2,3-Dihydro- 5- (2-methylenvaleryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 820 acyliert.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus den entsprechen- den 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren oder 2,3-Di hydro-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuren die in Tabelle I zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel
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TABELLE I R X Z1 Z2 Y1 Y2 Smp.
Kristallisiert aus CH3CH2- O H CH3- CH3- H Amorph (6) CH3CH2- O H F- H H 113 Cyclohexan/Benzol (6) CH3CH2- O II CH3CH2- H H 100-101 Cyclohexan/Benzol (6) CH3(CH2)3- H CHs H H 79- 80 Heptan (6) CH3CH2- 5 Cl- H H H 155 Nitromethan (4) CH CH2- S CH3- H H H 105 Essigester (6) CH3CH2- S -OCH2CH3 H H H 118 Nitromethan (6) CH3(CH2)5- O CH- H H H 72 Hexan (6)