<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Cumaron-, Benzo[b]thiophen- oder Indolderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cumaron-, Benzo[b]thio- phen- oder Indolderivaten und ihren Salzen.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe ( > NH) oder die Methyliminogruppe ( > N-CH3), Y Wasserstoff. Fluor, Chlor, Brom oder die Methylgruppe, und Zi sowie Z2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien. Diese Verbindungen, z. B. die 4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy-5- (2-methylen-butyryl)-enzofuran-2-carbonsäure und die 6-Methyl-5- (2-methylen-butyryl)- benzofuran-2-carbonsäure, vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I nimmt Zi die 4- oder 6-Stellung und Z die 6-oder 7-Stellung ein. R, Zi und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe und Zi sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die sek. Butoxygruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen Ester der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R, X, Y, Z und Z2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, verseift und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Reaktionsprodukt, das nicht schon in Salzform vorliegt, mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Verseifung wird beispielsweise in hydroxylhaltigem Lösungsmittel mit einer Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid- oder carbonatlösung vorgenommen.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann man erhalten, indem man von einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet und R, X, Y, Zi und Z2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel das sekundäre Amin abspaltet. Als schwache Basen kommen Natriumacetat und Natriumhydrogencarbonat in Frage, welche die Esterfunktion nicht zu verseifen vermögen.
Als Lösungsmittel können vorteilhafterweise niedere Fettsäuren oder Wasser verwendet werden.
Zu den als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel III gelangt man beispielsweise, indem man eine der allgemeinen Formel III entsprechende Carbonsäure unter milden Bedingungen mit einem niederen Alkanol oder mit Benzylalkohol verestert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel
EMI2.5
in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach FriedelCrafts umsetzt.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach Friedel-Crafts sind z. B. : insbesondere Aluminiumchlorid und Zinn- (IV)-chlcrid, ferner Zinkchlorid, konz.
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyc1ohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol und ferner Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV eignen sich beispielsweise Verbindungen, deren Reste Y, Zi und Z2 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Solche Verbindungen bzw. die entsprechenden freien Carbonsäuren sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Fittig et al., Ann. Chem. 216,162 (1883)], die Benzothiophen-2-carbonsäure [vgI. P. Friedländeretal., Chem. Ber. 45,2087 (1912)], die Indol-2-carbonsäure [vgl. W. Madelung, Chem.
Ber. 45,3521 (1912)], die 4-Chlor-indol-2-carbonsäure (vgl. H. N. Rydon et al., J. Chem. Soc. 1955,3499), die l-Mthyl-indol-2-carbonsäure [vgl. E. Fischer et al., Chem. Ber. 16,2245 (1883)], die 6-Methylbenzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408,255 (1915)] und die 4, 6-Dimethyl-benzofuran- 2-carbonsäure (vgl. F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953,1250). Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes, u. zw. 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösung- mitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern : a) 1000 g 4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbensäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10. 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
EMI3.1
Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10.000 Dragée- Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533, 5 g krist.
Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1, 5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) Man erwärmt eine Lösung von 0, 6 g 6-Methyl-5- (2-methylenbutyryl)-benzofuran-2-carbonsäure- methylester in 5 ml Äthanol auf Rückflusstemperatur, gibt 2 ml1-n. Natronlauge zu und kocht das Gemisch 1 min unter Rückfluss weiter, dann wird es mit 70 ml Eiswasser verdünnt. Die Lösung wird dann mit 50 ml Äther gewaschen, die wässerig-alkalische Phase mit Salzsäure auf den PH 2-3 eingestellt und das Gemisch 30 min gerührt. Dann wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält so 0, 4 g 6-Methyl-5- (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 141-142 o. b) Der als Ausgangsmaterial dienende 6-Methyl-5- (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carbonsäure- methylester kann wie folgt hergestellt werden : 5, 0 g wasserfreies Kaliumhydroxid werden in 20 ml Aceton aufgeschlämmt und unter Rückfluss erwärmt.
Zu dieser Suspension wird während 15 min eine Lösung von 7, 5 g 6-Methyl-5-butyrylbenzofuran-2-carbonsäure und 3, 75 ml Dimethylsulfat in 70 ml Aceton zugetropft, das Reaktionsgemisch dann eine weitere Stunde unter Rückfluss gekocht und abgekühlt. Man filtriert dann unlösliche Salze ab, dampft die Acetonlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält so 7, 3 g 6-Methyl-5-butyryl-benzo-
EMI3.2
gerührt, dann wird das Methanol eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Essigsäure-äthylester versetzt und 2 Tage im Eisschrank stehen gelassen.
Die dabei erhaltene Kristallmasse wird abfiltriert, aus Acetonitril umkristallisiert und man erhält 2, 4 g des 6-Methyl-5-[2- (dimethylaminomethyl) -butyryl]-ben : zofuxan-2- carbonsäure-methylester-hydrochlorid vom Smp. 176-178 . d) 1, 2 g des unter c) hergestellten 6-Methyl-5- [2-dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2- carbonsäure-methylester-hydrochlorids werden mit 1, 2 g Natriumacetat und 20 ml Eisessig 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Eisessig im Rotationsverdampfer abgedampft, der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Äther verteilt, die Ätherschicht nach Waschen mit 100 ml Wasser abgetrennt, mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 0, 6 g 6-Methyl-5- (2-methylen- butyryl)-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 85-86 .
In analoger Weise zu diesem Beispiel sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden :
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
7. 4-Methyl-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vom Smp. 194-195 o.
8. 1,4-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vom Smp. 180-181 .