CH484095A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Car  bonsäuren.   



   Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die   Methyliminogruppe,    Y Wasserstoff, Halogen bis   Atomnummer.    35 oder die Methylgruppe und   Z1    sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis   Atomnummer    35, eine niedere   Alkyl oder Alkoxy-    gruppe   bedeuten,sowieihreSalzemitanorganischen    oder organischen Basen sind bisher nicht   bekannt-    geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



  Sie zeigen diuretische und   saluretische    Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten,   insbeson-      dere von Natriumchlorid,    bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von   Ödemen und Hypertonien.    Diese Verbindungen, z.

   B. die 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)  indol-2-carbonsäure,    die   6-Methoxy-5- (2-methylen-      butyryl)-benzofuran-2-carborDsäure und die 6-Methyl-5-    (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10   mg/kg    p.   o.    die   Hamausscheiduag sowie    die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.



   In der heterocyclischen Carbonsäure der Formel 1 nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6-oder 7-Stellung ein. R, Z1 und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-,   Propyl-,    Isopropyl-,   Butyl-oder      die tert.-Butylgruppe    und Zi sowie   Z2    als niedere   A ! koxygruppen beispielsweise    die   Methoxy-,      Athoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder die   sek.-Butoxygruppe.   



   Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach dem erfindungsgemässen Vorfahren setzt man eine Verbindung der Formel II,
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 in welcher X, Y. Z1 und Z2 due unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurehalogenid der formel III,
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 in welcher R die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel-Crafts um und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.



   Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.



  Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach   Friedel-    Crafts sind z. B. :   insbosndere    Aluminiumchlorid und Zinn-   (IV)-chlmud, ferner Zinkchlorid, konzentrierte    Schwefelsäure, phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder   Pyrophospborsäure.    Die genanntem Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein   Carbonsäureamhydrid    ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen.

   Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder   cycloaliphatiscbe    Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan,   Nitrokohlenwasserstoffe,    wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff,   Äthylenchlorid,      Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol    und ferner   Schwefel-    kohlenstoff einsetzen.



   Als Ausgangsstoffe der Formel   II    eignen sich beispielsweise Verbindungen, deren   Reste Y, Zi    und Z2 2 mit den Gruppen übereinstimmen), die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2carbonsäure [vergleiche R.   Fittig    et al., Annn. Chem.



     216,    162   (1883)],    die   Benzothiophen-2-carbonsäure    [vergleiche P.   Friedländer    et   al.,    Chem. Ber. 45, 2087 (1912)], die   Indol-2-carbonsäure    [vergleiche W. Madelung, Chem. Ber. 45, 3521 (1912)], die   4-Chlor-indol-2-    carbonsäure (vergleiche H. N. Rydon et al., J. Chem.



  Soc.   1955,    3499), die 1-Methyl-indol-2-carbonsäure [vergleiche E, Fischer et   al.,    Chem. Ber.   16,    2245 (1883)], die   6-Methylbenzofuranfi2-carbonsäure [ver-    gleiche K. von   Auwers, Ann.    Chem. 408, 255   (1915)]    und die 4, 6-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure (vergleiche F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953,   1250).   



  Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Chinolin, verwender werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für er  wachsene Patienten.    Geeignete Doseneinheitsformen, wie    Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise    25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis   80%    einer Verbindung der Formel   I.    Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.

   B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken,   wie Kartoffelstärke, Mais-    stärke oder   Amylopekbin, ferner Laminariapulver    oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium¯ odér Calciumstearat    oder   Polyäthylengly-    kolen zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen. Letztere    überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk   und/oder Titandioxid enthalten können,    oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö  sungsmittelgemischen gelösten    Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.

   B. zur   Kennzeich-    nung verschiedener wirkstoffdosen.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern: a) 1000 g 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit   einer wäss-    rigen Lösung von 8 g Gelatine. befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 60 g   Katroffelstärke,    60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10   000    Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g   5-(2-Methylen-butyryl)-benzofuran      2-carbonsäure,    379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6   Gelatime    stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu   10000 Dragee-Kernen presst.   



  Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533, 5 g kristallisierter Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Silioiumdioxid und 1, 5 g Farbstoff   über-      zogen    und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die   Herstel-    lung der neuen Verbindungen der Formel 1 näher.



   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
8 g   4-Chlor-indol-2-carbonsäure    (vergleiche H. N.



  Rydon et al., J. Chem. Soc.   1955,    3499) werden in 40 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt, auf 0  gekühlt und 20 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zugegeben, dass die Temperatur nicht über   10  an-    steigt. Man kühlt die Suspension auf   0  und fügt    auf einmal 8 g 2-Methylen-butyrylchlorid zu. Dann wird das Gemisch innerhalb 20 Minuten auf   25     erwärmt, 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und auf 200 g Eis sowie 30 ml konzentrierter Salzsäure gegossen.



  Man extrahiert die salzsaure Suspension zweimal mit je 100 ml Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 50 ml konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgezogen. Man säuert die Natriumhydrogencarbonatlösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 bis 3 an und extrahiert das ausge  fallene    Rohprodukt mit Äther.   Die Ätherlösung    wird über Magnesiumsulfat   getrocknet, eingedampft undl der    Rückstand durch   Elutionschromatographie    (Benzol  Äther-Eisessig    900 : 80 : 20) an Silicagel gereinigt. Die erhaltene   4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbon-    säure schmilzt bei 191 bis   192 .   



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Methyl-indol  2-carbonsäure    [vergleiche R.   Andrisano    et al., CA   52,    6313e (1958) ; Gazz. chim. ital.   87,    949 (1957)] mit 2-Methylenbutyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol die   4-Melyl-5-(2 methylen-butyr-      yl)-indol-2-carbonsäure    vom Smp.   194    bis 195  (aus Benzol).



   Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 1, 4-Dimethylindol-2-carbonsäure und 2-Methylen-butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol die    1,    4-DimethyI-5- (2-methylen-butyryl)-indol
2-carbonsäure vom Smp. 180 bis   181     (aus Essigsäureäthylester Benzol).



   Der Ausgangsstoff, die   1,    4-Dimethyl-indol-2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt : b) Man   riihrt    35 g Kaliumcarbonat, in   100    ml Aceton suspendiert, bei   Rückflu#temperatur. In diese    Suspension tropft man innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 17, 5 g   4-Methyl-indol-2-carbonsäure    [vergleiche R.   Andrisano    et al., Gazz. chim. ital. 87, 949   (1957)    und 25 ml   Dimcthylsulfat in    150 ml Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 14   Stundem unter Rück-      flu#    gekocht, abgekühlt, der Niedershlag abfiltiert und mit Aceton gewaschen. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein.

   Der Rückstand, der rahe 1,   4-Dimethyl-    indol-2-carbonsäure-methylester, wird mit 120 ml 2n  Natronlauge und 60 ml Athanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man die Lösung ab, stellt das pH auf 2 ein, filtriert die ausgefallene, rohe Carbonsäure ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum bei   60 .    Nach Umkristallisieren aus   Essigsäureäthylester-Dioxan erhält    man 1,   4-Dimethyl-      indol-2-carbonsäure    vom Smp. 236 bis 237 .



   In analoger Weise zu diesen Beispielen werden die folgenden Verbindungen erhalten :
4. 5- (2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 128 bis   129 .   



   5. 3, 4-Dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 210 bis   211 .   



   6.   1-Methyl-3,      4-dachlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-    2-carbonsäure vom Smp. 163 bis   164 .   



   7. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 159 bis   160 .   



   8.   6-Methyl-5-(2-methylenWbutyryl)-benzofuran-2    carbonsäure vom Smp. 141 bis   142 .   



   9. 4, 6-Dimethyl-5(2-methylenbutyryl)-benzofuran  2-carbonsäure    vom Smp. 208 bis   210 .   



   10. 4-Chlor-5-   (2-methylenpropionyl)-benzothiophen-      2-carbontsäure    vom Smp. 239 bis   241 .   



   11.   6-Methyl-5-(2-methylenLpropiyl)-benzofuran    2-carbonsäure vom Smp. 185 bis   186 .   



   12.   6-Methyl-5-(2-methylenLvaleroyl)-benzofuran-2-    carbonsäure vom Smp. 160 bis   162 .   



   13. 6-Methyl-5-(2-methylen-3-methylbutyryl)-benzo  furan-2-carbonsäure    vom Smp. 153 bis   154 .   



   14.   6-Methoxy-5- (2-methylen-propionyl)-benzo-      furan-2-carbonsäure    vom Smp. 169 bis   170 .   



   15. 6-MKethoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzogfuran-2carbonsäure vom Smp. 153 bis   156 .   



   16.   6-Athoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2    carbonsäure vom Smp. 143 bis   144 .   



   17.   6-Äthyl-5-    (2-methylen-butyryl)-bezofuran-2carbonsäure vom Smp. 121 bis   122 .   



   18.   6-Chlorr5- (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-    carbonsäure vom Smp. 188 bis   189 .   



   19.   4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-    carbonsäure vom Smp. 156 bis   158 .   



   20. 3, 6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran2-carbonsäure vom Smp. 153 bis   154 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen heterocycli- schem Carbonsäuren der FoTmel I, EMI3.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogrppe, Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer. 35 oder die .

   Methylgruppe und Z1 sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummor 35, eine niedere Alkyl-oder Alkoxy gruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeiciet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher X, Y, Zi und Z2 die unter Formel 1 ange gebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurehallo- genid der Formel III, EMI3.3 in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, umsetzt und ge wünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorga- nischen oder anorganischen Base in ein Salz überfülhrt.