DE1927393A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsaeuren

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DE1927393A1
DE1927393A1 DE19691927393 DE1927393A DE1927393A1 DE 1927393 A1 DE1927393 A1 DE 1927393A1 DE 19691927393 DE19691927393 DE 19691927393 DE 1927393 A DE1927393 A DE 1927393A DE 1927393 A1 DE1927393 A1 DE 1927393A1
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Description

J. R-. GEIGY A, G. BAShL
DfcfrZumstein- Dr-EÄssmann
Dr.P.Kcen!3sbei:iter Dipt.r!ivs. ?·. Hoizbauer.,--
4-2835*
Verfahren zur HersEeLlung von neuen heterocyclischen^Carbonsäuren
Die vorliegende Er-ftridung betrifft neue heterocyclische Carbonsauren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten und deren Verwendung.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
(D
in weIcher
Il eine Alley !gruppe mit 2-7 Ko"h Lens toff atomen,
X Sauerstoff oder Schwefel
Y, Wasserstoff, die Methyl- oder tie tliony gruppe ,
Y^ V/assersto-ff oder die-Hethylgriippe und ·
Z1 und 7,.} Wasserstoff, lUilogen bi^ Atonmummer 15, Alkyl- oder AlkoKygruppen mit je hb'chstens .1 Kohlenstoffatomen bedeuten,
soxvie ihre Salze mit anorganischen oder organischen: B.isen siiid bisher nicht bekannt gev/otden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen bei hohem therapeutischem Index wertvolle pharmakologische-Eigen-
. v 9Θ98497 1565
BAD ORIGINAL
schäften. Sie zeigen Insbesondere antitticjsive und diuretische Wirkung. Die antitussive Wirksamkeit lässt sich nach Standarcltesten [vgl. R. Domenjoz, Arch, exptl. Patho-1. Pharmacol. 215 y 19-24 (1952)] nachweisen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, das Natriumsalz der 2,3~Dihydro-5-butyryl-6-methylbenzofuran-2-carbons'a*ure, hemmt an der Katze nach intravenöser Verabreichung den Hustenreiz, der durch elektrische Reizung des N. laryng sup. ausgelöst wird, während einer Stunde stark bis vollständig.
Die diuretische und saluretische Wirkung lassen sich nach Standardtesten [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz, med. Woehenschr. 82,, 1126 (1959)] ebenfalls nachweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere /on Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die. Ursache «/on Oademen und Hypertonien.
Beispielsweise bewirkt die 5-Butyryl-2,3-dihydro-.ß,7-dimethyl-berizofuran-2-carbonsifvire in einer Dosierung von , iL 5 mg/kg per os am Hund eine Steigerung der. Ausscheidung von: -, v Natriumionen und Chloriontm auf 0,02-0,04 Miliiaequivaient/Minute pro kg Körpergewicht und der Harnmenge auf 0,1 - 0,2 ml./ilinute pro /4 Körpergewicht, ..'dhrend du? Kiliumionenri ;sch-i hm.i nur -luf ,„ -..,-.··.« 0,004 - 0,008 Miliiaequivalent/Minui-e pro kg Ki-rpergev/icht erhüht wurde.
■·■■■" 909849/ 1-&65
BAD ORIGINAL
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I nimmt Z, die 4- oder 6-Stellung und Zr. die 6- oder 7-Stellung ein. R ist beispielsweise die-Methyl-y_Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Aethylpropyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Isoheptyl- oder 1,1-Diäthylpropylgruppe. Z, und Z2 bedeuten als Alkylgruppen die Methyl- oder die Aethylgruppe und als Alkoxygruppen die Methoxy- oder die Aethoxygruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setEt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(ID COOH
in welcher X, Y,, Y2, Z, und Z~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsaurehalogenid der allgemeinen Formel III,
Il
R-C-Q (III)
oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel IV,
N) (IV)
R" %0 90 9 8 497 1 565
in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet,
nach Friedel-Crafts um und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach Friedel-Crafts sind z.B.: insbesondere Aluminiumchlorid und Zinn(IV)-chlorid, ferner Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, PoIyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Aethylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol, und ferner Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise Verbindungen, in denen X Sauerstoff bedeutet und deren Reste Y-i, Yo j Zi und Z2 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Von diesem Typus von Verbindungen sind z.B. die 2,3-Dihydro-bcmzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Vi I t i \\ und G. Ebort, Ann. (.'htm. 210, 110, (1883)]
9 Ι.· η· V< ί '' . M f
BAD ORIGINAL
und die 2,3-Dihydro-6-met'hoxy-ben2ofuran-".?-carbons"Uure Ivgl. W.* Will und P. Beck, Chem.Ber. l±, 1783 (1886)] bekannt. Weitere Verbindungen dieser Reihe können :j.B. ausgehend von substituierten 2-Allyl-phenolen wie folgt hergestellt werden: Man oxydiert die substituierten 2-Allylphenole mit Peressigsiiure zu entsprechenden 2-(2 ,3-Epoxy-propyl)-phenolen und lagert diese durch Erhitzen in die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-benzofurane um, welche man mit Kaliumpermanganat zu entsprechenden 2,3-I)ihydro-benzofuran-2-c'irbonsUurexi oxydiert. Beispielsweise wird die 2,3-Dihydro-6~chlor-benzofuran-2-carbonsaure ausgehend vom 2-Allyl-5-chlorphenol über die Zwischenprodukte 2-(2 , 3-Epoxy-pr-jpyl) - >-chlorphenol und 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-ehlor-benzofuran nach diesem Verfahren hergestellt. Ferner können auch Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden, wenn man gegebenenfalls substituierte Beiizofuran-2-carbonsciuren z.B. mit Hatr uimun ilgatn zu entsprechenden 2 ,3-I)ihydro-bem";of\iran~2 -carbonsäuren reduziert. Beispielsweise wird die 2,3-Dihydro-6-met:h/l~bt.'n?.ofuran-2-carbonsHure ausgehend von der 6-Methyl-beiu:ofuran-2-carbonsUure [vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 4O8_> 255 (lc)i5)] nach diesem Verfahren horge.Ueilt. Ausgangsstoffe der allgemeinem Formel LI mit einem Schwefelatom aL·; X lassen sich in analoger I/eise durch Reduktion von entsprechend ;;ubstLt:ui.«u. Vv.n Betv/.o lh] thiophen-2-carbonsUuren mit Natrium niial garn horstellen. Von den hierzu benb'tigten Benzoin jthiophcn-?. -r.-irbonsHurtMi sind einige, wie z.B. die 6-Miithyl-benzoIb!thiophan-2-carbonfjHiire [vgl. Y. Matsuki,
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T. Kand.i, Nippon Kagaku ZajshL 86, 9ci-],.2 (1965),] bekannt und V7eitere analog den bekannten., beispielsweise durch Carboxylierung von entsprechend substituierten Benzojbjthiophenen, herstellbar. Im weiteren erhalt man substituierte Benzo Ib]thiophen-2-carbonsäuren durch Kondensation von entsprechend der Definition für Z, und Z^ substituierten o-HalogCiiibenzaldehyden zu entsprechend substituierten 5- (o-IIalogenbenzyiiden)-rhodaninen und Kochen der letzteren mit Natronlauge und nötigenfalls anschliessendes Erhitzen mit tlatriummethylat in Diäthylenglycol auf ca 15O°-16OCG [vgl.. M.D. Castle, R.G. Plevey und Y.C. Tatlow, J. Chera. Soc. 1968, 1225-1227}.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdaikalimetallhydra^id;;, Carbonate oder Bicarbonate, Triethanolamin oder Gholin, verwendet werden. Die tUgiichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch-annehmbaren Salzen derselben bewegen α ich zwischen 1.-20 mg/kg p,o. für Warmblüter. Geeignete Doseneiuhe ils formen, './ie Dragee« , Kapseln, Tabletten, iJuppo"sifcori-tm oder Ampullen, eafchall:; α . vorzugsweise 25 - 250 mg eines erf indungsgein:ir..-,en Wirkstof fßy^ ;i" oder eines ph.u/tn n'.eutisch annehmbaren Salzes ''-.isselben. .:.,;.''
DosenuLnheiitii formen für rl in peroril? Aa;/enaung .enthnLton ala \/irk;!Loff vorznge-;:rii· - -v--ic.,;i_.,n :>f);S arifl· :Ό.5 <ir.t>r yorblndung der ailßeint'inen Formel I öler .-Im·*· i>hiiinm;'.(?uli:i;ih
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BAD ORIGINAL
annehmbaren Salzeü einer solchen, Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff zJ, mit festen, pulverfcrmigen Tragerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Oitruspulpennulver; Cellulosederivaten oder Gelatine5 gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z5Bc noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid' enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z„B, zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin« Die erstem enthalten den Yiirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können«
Ferner kommen für die Behandlung des Hustens z.B. auch Lutschtabletten sowie nieht-tiinseldoidprte orale Applikation?*-
ff Ο '3 J.M« 9 / H) B 5
formen, wie z„B, mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht*
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen ζ,B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Grelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betrachte
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5$» gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung»
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsforaien näher erläutern:
a) 1000 g 2,3-Dihydro-5-butyryl"6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert» Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 101OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
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BAD ORIGINAL
Als Wirkstoff kann auch die gleiche Menge 5-Butyryl-2,3-dihydro 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure verwendet werden.
b) Aus 1000 g 2,3-Dihydro-5"butyryl-D-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, 379 g. Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiums tearat mischt und zu 1ΟΌ00 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet» Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 100-mg Wirksubstanz herzustellen, mischt man 100 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methylbenzofuran-2-carbqnsäure mit 9,5 g Talk und 0,5 g Magnesium- . stearat und siebt das Gemisch durch ein Sieb (z.B. Sieb IV nach Ph. HeIv. V) und füllt es gleichmässig in Kapseln der Grosse 0.
Als Wirkstoff kann auch die gleiche Menge 5-Butyryl-
2,3-dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure verwendet werden.
d) Zur Bereitung eines Hustensirups mit 0,5# Wirkstoffgehalt löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g p-Hydroxy-
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benzoesäure—-propylester und unter leichtem Erwärmen 50 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carfconsäure, fügt 4 Liter 70%-lge Sorbitlösung, 1000 g krist= Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, zoB„ 250 g "Orange Peel Soluble Fluid" von Eli Lilly and Co., Indianapolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g "Halb und Halb"-Essenzf beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holziainden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das Filtrat mit dest. Wasser auf 10 Liter.
e) Zur Bereitung von Hustentropfen mit 2,5$ Wirkstoffgehalt löst man 250 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 30 g Natriumcyclanat in einem Gemisch von 4 Liter Aethanol (96?S) und 1 Liter Propylenglykol<> Anderseits mischt man 3>5 Liter 70?£-ige Sorbitlösung mit 1 Liter Wasser und fügt die Mischung zur obigen Wirkstoff lösung. Hierauf wird ein Aromastoff, z.B. 5 g Hustenbonbon-Aroma oder 30 g Grapefruit-Essenz, beide von der Firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zugegeben, das Ganze gut gemischt, filtriert und mit dest. Wasser auf 10 Liter ergänzt.
f) Man bereitet eine Suppositcrienmasse aus 2,5 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuraii—2—carbonsäure und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt,
g) 200 mg 2,3-Dihydro-5~butyryl-6-isethyl-benzofuran~ 2-carbonsäure werden in 4 ml wässriger 0,1-n. Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, die Lösung wird erwärmt, auf 10 ml aufgefüllt und sterilisiert. gnggAQ/iRßS
BAD ORiGiNAL
Als Wirkstoff kann auch die gleiche Menge 5-Butyryl-2 ,3-dihydro-6 , 7-diinethyl~benzofuran-2-carbonsäure verwendet wer den.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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BAD ORIGINAL Beispiel 1
a) 25,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl~benzofuran-2-carbonsäure werden mit 135 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt und innerhalb 30 Mi-' nuten unter Rühren und Kühlen mit 69,5 g Aluminiumchlorid portionenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über 10 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 22,3 g Butyrylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 40 erwärmt und auf 500,0 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Aether extrahiert. Man trocknet den Aetherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt, umgeschüttelt, vom Hexan wieder abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert. Die erhaltene 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 140-141 .
Die Aus gangs verbindung von a) wird wie folgt hergestellt:
b) 35,Og 6-Methyl-benzofux-an-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 408, 255 (1915)] werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 5° abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5?£-iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden
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aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 20 stehen. An-Bchliessend wird die Lösung vom Quecksilber- getrennt, filtriert und das Filbrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml V/asser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6~methylbenzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 157 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 158 .
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Beispiel 2 '
a) Analog Beispiel 1 a) wird die 2,3-Dihydro-7-chlcrbenzofuran-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Nitrobensol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-butyryl-7-chlor-benzofuran-2-carbonsäure vom Smpo 161 (aus Benzol) acylierto
Die Ausgangsverbindung, die 2,3-Dihydro-7-chlor-benzofuran-2-carbonsäure, stellt man wie folgt her:
b) 112,0 g 2-Allyl-6~chlor-phenol [vgl« D0S0 Tarbeil und J.W= Wilson, J.AnuChem.Soc 64, 1066 (1942)] werden unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu einem sorgfältig gekühlten Gemisch von 6,5 g wasserfreiem Natriumacetat und 160,0 g AOfo-lger Peressigsäure gegeben, Die Reaktionstemperatur darf während 24 Stunden 15-20° nicht übersteigen» Anschliessend fügt man einen Ueberschuss von wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zu. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-, Natriumchlorid- und Eisen(Il)-sulfatlösung gewaschen, so dass der ganze Ueberschuss von Peressigsäure zersetzt wird» (Man weist die überschüssige Peressigsäure mit Kaliumjodid in Wasser nach.) Dann wird die Aetherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Man erhitzt den Rückstand, das rohe 6-Chlor-2-(2,3-epoxy-propyl)-phenol, 20 Minuten auf 110 und destilliert das Reaktionsgemisch unter Hochvakuum„ Das erhaltene 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-7-chlor-benzofuran
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siedet bei 101-103C/0,02 Torr.
c) 15,0 g 2,3-Dihydro-2-hydroxyrnethyl-7-chlor-benznfuran werden in 120 ml 4—n. Natronlauge durch kräftiges Schütteln aufgeschlämmt, und auf 5 abgekühlte Dann fügt man auf einmal eine Lösung von 72,0 g Kaiiumpermanganat in 1,3 Liter Wasser nur Suspension und schüttelt sie energisch unter Kühlen, so dass die Temperatur nicht über 25° steigt. Nachdem das Reaktionsgemisch entfärbt ist, filtriert man vom Mangandioxid ab und wäscht dieses mit 300 ml heissem Wasser nach. Die abgekühlte Lösung wird mit kons. Salzsäure auf pH 1 gestellt und dann dreimal mit je 500 ml Aether extrahiert. Man trocknet die Aetherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff-Benzol umkristallisiert, wonach die 2,3-Dihydro-7-chlor-benzofuran-2-carbonsäure bei 145-14G schmilzt»
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Beispiel 3
Analog Beispiel l.a) erhält man ausgehend von Butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobensol folgende Endprodukte:
a) aus 2,3-Dihydro-benzofuran-2-cartapnsäure [vgl* R=. Pittig und G. Ebert, Ann.Chem. 216, 166 (1885)] die 2,3-Dihydro-5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 133 (aus Essigsäureäthylester), und
b) aus 2,3-Mhydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. W, Will und P, Beck, Chem£Bero 19, 1783 (1886)] die 2,5-Dihydro-5-butyryl-6~methoxy-benzofuran-2--carbonsäure vom Smp. 170 (aus Toluol-Essigsäureäthylester)<
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Beispiel 4
a) Analog Beispiel 1 a) wird aus der 2,3-Dihydro-6-. chlor-benzofuran-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiurcehlorid in Nitrobenzol die 2>3~Dihydro-5-butyryl-6-chlor-ben7Jofuran-2-carbonsäure vom Smpo 110 (aus Benzol) hergestellt»
Den Ausgangsstoff, die 2,3-Dihydro--5^lÄt4i3cryi'-6-chlorbenzofuran-2-earbonsäure, erhält man wie folgt:
b) Analog Beispiel 2 b) wird das Gemisch■-von 2- Allyl-3-chlor-phenol und 2-Allyl-5-chlor-phenol [vgl» WoN0 White, CD0 Slater, J.OrgoChem. 26, 3631 (1961)] in das Gemisch von 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl~4-chlor-b€nzofuran und 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6~chlor-benzofuran übergeführt» das bei 95-115 / 0,02 Torr destilliert» Man trennt das Destillat durch Elutionschromatographie über Kieselgel mit Essigsäureäthylester-Benzol (3:100) als Elutionsmittel.
Das isolierte 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlor~ benzofuran wird dann analog Beispiel 2 c) mit Kaiiumpermanganat in die 2,3-Dihydro-6-chlor~benzofuran-2-carbonsäure vom Smp» (aus Benzol) übergeführt«
9 0 9 8 4 9/1565 ßAQ
Beispiel 5
Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure mit Propionylchlorid in Mitrobenzol in Gegenwart von Aiuminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-propionyl· 6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 125° (aus Cyclohexan-Essigester) acyliert.
Die Ausgangsverbindung, 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, wird wie in Beispiel Ib) hergestellt.
Beispiel 6
a) Analog Beispiel la) wird die 2.3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aiuminiumchlorid zu der 2.3-Dihydro-5-butyryl-7 -methoxy-benzofux'an-2-carbonsäure vom Sinp. 118° (aus Benzol) acyliert.
Die Ausgangsverbindung, die 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-carbonsäure wird folgenderweise hergestellt:
b) Analog Beispiel Ib) wird 7-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. F.M.C. Corp. Neth. 6.500.340, C.A. 64 3485a] ir ι wässrigem Natriumhydrogencarbonat gelöst und mit Natriumamalgam zu der 2 .3-Dihydro-7-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 123° (aus Benzol) reduziert.
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BAD ORlGlMAL
Betspiel 7
Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure mit Valeroylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiurnchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-valeroyl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 137° (aus Cyclohexan-Essigester) acyliert.
Die Ausgangsverbindung ist wie in Beispiel Ib) hergestellt worden.
Beispiel 8
\_5^pyj
a) Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro -^,7 dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid und in Nitrobenzol zu der 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsSure vom Smp. 148° (aus Essigester) acyliert.
Die Ausgangsverbindung, die 2,3-Dihydro-6,7rdimethylbenzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) 45,0 g 2,3-Di.T.ethyl-phenol und 50,0 g Aepfelsäurs werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch v;ird mit 100 nl konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärat, so daas die Reakticnsteraperatur nach 30 Hinuten 130 betragt. Man hält die Lös'ang weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, gießet nie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und
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aus Aethanol unikristallisiert. Man erhält 7,3-Dimethyl-cumarir. von Sap. 123-130°. ■
c) 34,8 g des unter b) erhaltenen 7,3-DiiEethyl-cu»arins werden in 60 al Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentliches Kühlen mit Eis eine Lösung vor. 32,5 G Sram in 20 al Chloroform so zu, dass die Reakticr.3temperatur 20-25° beträgt« Das Geaisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anachliessend ia Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft·. Man fügt den Rückstand portionenweise «J einer Auf echläccung von 90,0 g Kaliunhydroxid* in 300 jal Ae und hält die Reaktionstemperatur durch Biskuhlung zwischen und 40°. Baa Oemiech wird anachlieasend 30 Minuten bei 40° und 30 Minuten bei 80° gerührt und dann auf 2 Liter Eiowesaar gegossen. Die wässrige, alkalische Lösung wird zweimal nit je 400 al Aether gewaschen und nit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestallt. Man rührt die erhaltene Suspension eina halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgerutscht ur.d aus Aethanol unkristalliaiert.. Man erhält dio 6,7-Diaethylbenzofuran-2-carboneäur« voa Sap. 237-239 .
d) Analog Beispiel Ib) wird die 6,7-DimethyI-benzofur an-2-carbon« eure In wXstrigcm Natriunhydrogencarbonet gelöst und mit NatriutMmalgae zu der 2,3-Dihydro-6,7-din»ethylbenzofuran-2-c*rbone«ure vom Smp. 182° (aus Aethanol) reduziert.
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BAD ORIGINAL
Zi
Beispiel 9 .' -
Analog Beispiel la) wird die 2, 3-Dihydro-6-methyI-
benzofuran-2-carbonsäure mit 2-Aethylbutyrylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Alurniniumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-(2-äthylbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsaure vom Smp. 104° (aus Hexan) acyliert. Die Ausgangsverbindung ist wie im Beispiel Ib) hergestellt worden.
Beispiel 10
Analog Beispiel la) wird die 2.3-Dihydro-3,6-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure (vgl. Fries, Finkewirth A. 362 52) mit Butyrylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5-butyryl-benzofuran-2 -carbonsäure vom Smp. 98-100° (aus Benzol) acyliert.
Beispiel 11
Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro-6-me thy 1-benzofuran-2-carbonsäure mit Isovaleroylchlorid in Nitrobenzol, in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2.3-Dihydro-5-isövaleroyl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 132° (aus Benzol) acyliert.'
Die Ausgangsverbindung wird wie in Beispiel Ib) hergestellt.
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Beispiel 12
a) Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure uit Hexanoylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-hexanoyl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 137° (aus Cyclohexan-Essigester) acyliert.
Die Ausgangsverbindung wird wie in Beispiel Ib) hergestellt.
b) Analog Beispie la) wird die 2 ,3-Dihydro-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure mit Octanoylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-octanoyl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 136° (aus Benzol) acyliert.
Die AusgangsverbLndung wird wie in Beispiel Ib) hergestellt.
Beispiel 13
a) Analog Beispiel la) wird die 2,3-D ihydro-6-äthylbenzofuran-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Nitrobenzol· in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-äthyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 88° (aus Tetrachlorkohlenstoff) acyliert.
Die Ausgangsverbindung, 2,3-Dihydro-6-äthyl-benzofuran-2-carbonsäure, stellt man wie folgt her:
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BAD ORiGlNAL
b) 50,0 g m-Aethy!phenol, 55,0 g Aepfelsäure und 100 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren langsam auf 130° erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird das Reakuionsgemisch auf 2 kg Eis gegossen und mit je 500 r?.l Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird ir.it 200 ml Wasser- und mit 200 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarboriatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe 7-Afcthyl-curaarin, wird als Rohprodukt eingesetzt,
c) 30,Ag 7-Aethyl-cumarin werden in AO ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit 29,0 g Brom in.20 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Man hält die Temperatur des Rsaktionsgemisches durch gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad zwischen 20° und 25°. Anschliessend wird das Reakcionsgenisch 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und im Wasscrstrahlvakuum bei 50° eingedampft. Man tr'a'gt den Rückstand portionenweise in eine Lösung von 80,0 g Kaliujr.hydroxid in 160 ml Aethanol ein, die auf 30° erwärmt ist und halt die Reakiionstemperatur auf 30°- A0c, indem man .kühlt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumta-perctur und 30 Minuten bei 80° gerührt und auf einen Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 300 ml Aether, s'äuert sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an und saugt das ausgefallene Rohprodukt ab. Das Rohprodukt v/ird aus Aethanol umkristallisiert und im Vakuum bei 80° getrocknet, wonach die erhaltene 6-Aethy1-5-butyryl-ben2ofuran-2-carbonsäure bei 152-15A0 schmilzt.
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d) Analog Beispiel Ib) wird 6-Aethyi-benzofuran-2-carbonsäure in wässrigem Natriutnbydrogencarbonat gelöst und mit Natriumamalgam! zu der 2,3-Dihydro-o-athyl-benzofui-an-2·- carbonsäure vom Sinp. 126° (aus Benzol) reduziert.
Beispiel 14
a) Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dibydro-6-fluorbenzofuran-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-biityryl-6-fluor-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 144° (aus Cyclohexan-Essigester) acyliert.
Die Ausgangsverbindung, 2,3-Dihydro-6-fluor-benzo-
\ furan-2-carbonsäure stellt man wie folgt her:
. b) 3,5 g p-Fluor~salicylaldehyd [vgl. Hodgson, Niscon, Chem. Soc. 1635 (1929)] werden mit 3,5 g Kaliumcarbonat in 20 ml Methylethylketon auf Rückfluss erhitzt. Dann werden in 15 Minuten 7 g Brommalonsäure-diäthylester zugetropft. Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückfluss gekocht und dann eine Nacht stehen gelassen. Das Methylethylketon wird dann abgedampft, der Rückstand mit 30 ml Aethanol, 3,2 ml Wasser und 4 g Kaliumhydroxyd versetzt und wieder 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf ein Drittel des Volumens eingedampft; mit Wasser verdünnt bis man eine klare Lösung erhält. Diese Lösung wird mit Aet;her gewaschen und dann mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer gestellt. Die ausgefallene 6-Fluor-
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BAD ORIGINAL
benzofuran-2-carbonsäure wird abfiltriert, getrocknet und in Benzol umkristaLlisiert, Srnp, 263°.
c) Analog Beispiel Ib) wird die 6-Fluor-benzofuran-2-carbonsäure in wässrigem Natriumhydrogencarbonat gelöst und mit Natriumamalgam zu der 2 , 3-Dihydro-6-f luo.c-benzofuran-2-carbonsäure vom Snip. 142° (aus Benzol) reduziert.
Beispiel 15
a) Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu den 2,3-D ihydro-5~butyryl-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Snip. 151°(gereinigt durch Säulenchromatographie über Kieselgel und mit einem Gemisch von .Benzol/Essigester/Essigsäure in folgenden Proportionen 90:5:5 und schliesslich noch in Cyclohexan umkristallisiert) acyliert.
Die Ausgangsverbindung, 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methylbenzo£uran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) 30 g 2-Hydroxy-6-chlor-toluol [vgl, Ullmann, Panchaud A. 350, 112] , 2.8,6 g Aepfelsäure und 57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rlihrung während 8 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt oder bis keine Gasentwicklung mehr festgestellt wird. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen, mit Aether extrahiert» Die ätherische Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Aethanol umkristallisiert» Es werden nun schmierige Kristalle von- 7-Chlor-S-methyl-cuKiafin erhalten.
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c) 17,2 g 7-Chlor-S-methyl-cumarin werden in 35 ml Chloroform suspendiert und bei 25° 4.7 ml Brom in 10 ml Chloroform in 20 MinuLen zugetropft;, Es wird noch eine halbe Stunde weitergertihrt und dann im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird zu einer Li'sung von 39,5 g Kaliumhydroxyd in 120 ml Aethanol zugetropft unter Rührung, so dass die Temperatur nicht über 40° ansteigt. Es wird 30 Minuten bei 25° weitergerUhrt und dann nochmals 30 Minuten bei 80°. ' Man giesst den Brei auf Eis. Die erhaltene Losung wird mit Schwefelsäure (4n)auf pH 7 gestellt, mit Aether gewaschen, dann kongosauer gestellt und mit Aether ausgezogen. Die ätherische Lösung wird eingeengt und die 6-Chlor-7-methyl-
benzofuran-2-carbonsäure aus Cyclohexan-Essigester umkristallisiert, Smp. 225",'
d) Analog Beispiel Ib) wird die 6-Chlor-?-methylbenzofuran-2-carbonsäure in wässrigem Natriumhydrogencarbonat mit Natriumamalgam zu der 2,3-Dih.ydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure \rom Smp. 133° (aus Cyclohexan-Essigester) reduziert.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 16
a) Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro-6-methylbenr;o[b ] thiophen-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Nitroh,en?ol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benroIb]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 122° (aus Tetrachlorkohlenstoff.) acyliert.
Die Ausgangsverbindung, 2,3-Dihydro-6-methyl-benzo [b]thiphen-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt·
b) Analog Beispiel Ib) wird" die 6-Methyl-benzo [b ] thiophen-2-carbonsäure [vgl. Yasuo Matsuki, Tatsuo Kanda, Nippon Kogaku Zasshi %_, 99-102 (1965)] in wässrigem Natriumhydrogencarbonat mit Natriumamalgam zu der 2.3-Dihydro-6-methyl-benzo[bjthiophen-2-carbonsäure vom Smp. 158° (aus Cyclohexan) reduziert.
Beispiel 17
a) Analog Beispiel la) wird 2,3-Dihydro-6-chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 155° (aus Nitromethan) acyliert.
Die Ausgangssäure wird wie folgt hergestellt:
b) Ein Gemisch von 96 g Rhodanin. 169 g wasserfreies Natriumacetat und 450 ml Eisessig wird auf 10° erhitzt.
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ßpX>
Zu der gebildeten Lösung lässt man 126 g 2 ,4 --Dichlorbenzaldehyd, gelöst in 225 ml Eisessig, zulaufen. Es entsteht ein Brei* der 30 Minuten am Rückfluss 'gekocht wird. Das heisse Gemisch wird dann in 6 1 Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 2-Thio-(5-(2.4-dichlorbenzyliden)-rhodanin] wird abgenutscht und mit Wasser abgewaschen.
c) Diese rohe Substanz wird in 2Lt.5% wässrigem Natriumhydroxyd bei Erwärmen aufgelöst und dann wieder abgekühlt, wobei Spuren von 2,4-Dichlorbenzaldehyd ausfallen, die abfiltriert werden. Zu der Lösung setzt man rasch überschüssige konz. Salzsäure, kühlt wieder ab und filtriert die ausgefallene 2,4-Dichloro-rt-mercapto-zimtsäure ab. Diese Säure wird in Aether aufgenommen, dann trocknet man diese Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie ein.
d) Der Rückstand wird mit 1350 ml Diäthylenglykol und 117 g Natriummethylat auf 150-160° (Innentemperatur) erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dabei destilliert Methanol ab. Dann wird das Gemisch auf 5 1 Eis gegossen und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die o-Chlor^benzoib Ittiiophen 2-carbonsäure fällt aus, wird abfiltriert und aus Dioxan-Essigester umkristallisiert:, Smp. 283°.
Die 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure wird
analog Beispiel Ib) zu der 2,3-Dihydro~6-chlor-benzo|b]thipphen-2-carbonsäure vom Smp. 196-19 5° reduziert.
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Beispiel.13
a) Analog Beispiel la) wird die 2, 3-Dihydro-4-chlor-• benzo[b ]thiophen-2-carbonsäure mit Butyrylchlorid zu der 2 ,3-Dihydro-4-chlor «5-butyryl-benzo [b Ithfcphen-2-carbonsäure vom Smp. 178° (aus Methanol) acyliert.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
b) Analog Beispiel 17b) wird aus 2,6-Dichlor-benzaldehyd und Rhodanin, in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig, 2-Thioxo-5-(2,6-dichlörbenzylidun)-4-thiazolidinon hergestellt.
c.) Das Produkt von b) wird dann analog Beispiel 17c) behandelt, wobei man jedoch durch 10 Stunden Kochen unter RUckfluss in einer Stufe bis zur 4-Chlor-benzo(bjthiophen-2-carbonsäure vom Smp. 257-259° (aus Aethanol) gelangt.
Diese Säure wird analog Beispeil Ib) zu der 2,3-Dihydro-S-chlor-benzolblthiophen^-carbonsäure vom Smp. 158-160° (aus Benzol) reduziert.
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Beispiel 19 1^'030
a) Analog Beispiel la) wird die 2,3-Dihydro-6-äthoxybenzo[blthioph«n-2-carbonsäure mit Butyrylchlcrid zu der 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-ä*thoxy-benzo [b j thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 144° (aus Benzol) acyliert.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
b) 389 g 6-Aethoxy-benzo[b]thiophen-3(2H)-on werden in 1750 ml Isopropanol suspendiert und auf 35° erwärmt. Dann werden 76 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch ca * 15 Stunden stehengelassen. Nach Verdünnung mit 1500 ml Wasser wird die Lösung mit Aether ausgeschüttelt. Beim Eindampfen des Aetherextraktes bleiben 400 g violette Kristalle zurück, die mit 700 g PolyphosphorsUure während einer Stunde verrieben werden. Nach Zugabe von überschussigem Eis wird das Gemisch mit Aether extrahiert, der Extrakt eingedampft und dann destilliert, wobei man das 6-Aethoxy-benzolbJthiophen vorn Kp. 120°/O9X Torr erhalt.
c) Unter Stickstoff werden 32Og einer 20 prozentigsn Suspension von Butyllithium in Hexan mit 1000 ml Aether verdünnt und auf -15 bis -20° abgekühlt. Dann werden 108 g 6-Aethoxy-benzo[bJthiophen gelöst in 800 ml Aether, unter Rühren innerhalb einer Stunde zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird auf 4000 g in 2000 ml Aether auf geschlämmt es festes Kohlendioxid (Trockeneis) gegossen. Nach langsamen Erwärmen bis Zimmertemperatur wird mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird eingedampft,
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BAD ORIGINAL
wobei ate 6-Aethoxy*beniZC)f|bi!~thiüphen-2-carbons'-lure vom Smp. 208-211° (aus Aethanol) zurückbleibt,
d) Bio 6-Äetboxy-bettZöIb]-tbiöphen-2-earbonsäure ■wird analog Beispiel Ib) zu der 2jf3-Dlhydi:o-6-iithoxy-benzo Ib] thiophen-2-carbörisMure vom Smp. 118-119° reduziert.
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Beispiel 20
12,6 g 2,3-Dihydro-6-tnethyl-benzofuran-2-carboußMure werden mit 70 ml Nitrobenzol-aufgeschl'cmmu und innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 35 g Aluminiumchlorid portionenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über 10° steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 16 g Butyrylbromid zu.
Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 40° erwärmt und auf 500,0 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Regletionsgemisch dreimal mit je 150 ml Aether extrahiert. Man trocknet den Aetherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt, umgeschüttelt, vom Hexan wieder abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert. Die erhaltene 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 140-141°,
«09849/1585 BAD 0R1GINAL
Beispiel· 21 .-
12,6 g 2,3-üihydro-6-me.thyl-'-bei-)zofurvIn"-2--carbOn-' säure wer d en mit 70 ml Nitrobenzol auf ge schlämmt und innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 35 g Aluminiumchlorld portionenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über 10° steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 16,5 g But I: or Säureanhydrid zu.
. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 40° erwärmt und auf 500,0 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem.;&iiQh der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Raktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Aether extrahiert. Man trocknet den Aetherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand wird in Hexan"aufgeschlämmt, umgeschjüttelt, vom Hexan wieder abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert. Die erhaltene 2,3-Dihydro-5-butyryi-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 140-141°.
Beispiel 22
Analog Beispiel la) wird 2,3-Dihydro-2,3-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure [vgl. Russell Gaertner, J.am.Chem.Soc., 74, 5319 (1952)] mit Buttersäurechlorid in Nitrobenzol, in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu 2,3-Dihydro-2,3-dimethyl-5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure acyliert. Smp. 110-113°.
9 0 9 8 4 9/1565 ö*n Ö?S&

Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Fo:*:i:el I,
R- CO-
in welcher R eine Alkylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel, Y, Wasserstoff, die Methyl- oder Methoxygruppe, Y 2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und Ζ-, und Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnuiumer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
909849/1565
BAD ORlGiNAL
in welcher λ, Y,, Y2» Z, und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeucvmg haben, mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III,
Ij
R-C-Q (III)
oder mit einem Carbonsaureanhydrid der allgemeinen Formel IV,
H-O
> (IV)
in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet,
nach Friedel-Crafts umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y, , Y2» Z-, und Z- die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
J.R. GEIGY A.G.
JMS/kw/gr
7.5.1969
9098A9/1566
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