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Verfahren zur Herstellung von neuen Uumaron-, itenzoLbjthiophen- oaer indolderivaten und ihren Salzen
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cumaron-, Benzo [b]- thiophen oder Indolderivaten.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel
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bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien. Diese Verbindungen, z. B. die 4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy-5- (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure und die 6-Methyl-5- (2-methylen-butyryl)- benzofuran-2-carbonsäure, vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I nimmt Z die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein. R, Zi und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe und Zi sowie Z, als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die sek.Butoxygruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man von einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, X, Y, Zi und Z, die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Q ein Halogenatom bedeutet, Halogenwasserstoff abspaltet und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Als Halogenatom ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Abspaltung des Halogenwasserstoffes geschieht z. B. durch Kochen in einer organischen Base, wie Kollidin oder Dimethylformamid. Man kann den Halogenwasserstoff jedoch auch abspalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart von Silberacetat oder in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat kocht.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man z. B. ausgehend von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher X, Y, Zi und Z, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Diese Carbonsäuren können z. B. nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
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in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom bedeutet, in 5-Stellung acyliert werden. Sie können aber auch hergestellt werden durch Bromieren oder Chlorieren einer gesättigten 5-Alkanoylverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, X, Y, Zi und Z2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und deren Herstellung ebenfalls nach Friedel-Crafts, durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
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in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, erfolgen kann. Diese Chlorierung oder Bromierung wird z.
B. durch Zugabe der äquimolaren Menge Chlor oder Brom zur Lösung einer Verbindung der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig, Nitrobenzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff erreicht.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindunggemäss erhältlichen Wirkstoffes, u. zw. 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.
B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 1000 g 4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10. 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g 5- (2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10. 000 DragéeKernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533, 5 g krist.
Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1, 5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Calsiusgraden angegeben.
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Beispiel : a) Man rührt 1, 26-Methyl-5-(2-brom-2-methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure in 80 ml absolutem Benzol mit 1, 8 g Silberacetat während 4 h unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 100 g Eis und 10 ml konz. Salzsäure gegossen, gut durchgerührt und vom ausgefallenen Niederschlag, bestehend aus Silberbromid und Silberchlorid, abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit 100 ml Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat wird in einem Scheidetrichter gebracht, die organische
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(2-methylen-propionyl)-3, 0 g 6-Methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure werden in 30 ml Eisessig gelöst ; zu dieser Lösung gibt man bei 500 während 15 min tropfenweise 0, 7 ml Brom zu.
Man rührt weitere 15 min bei der gleichen Temperatur weiter. Dann wird der Eisessig im Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand aus Essigester-Dioxan umkristallisiert. Man erhält so 3, 65 g 6-Methyl-5- (2-brom-2-methyl-pro- pionyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 231-233 o. c) Die 6-Methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure wird aus 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, (1915), 255] mit Isobutyryl-chlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt. Sie schmilzt bei 174-175 (aus Methyläthylketon).
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