DE1937056A1

DE1937056A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocylischen Carbonsaeuren

Info

Publication number: DE1937056A1
Application number: DE19691937056
Authority: DE
Inventors: Habicht Dr Ernst; Zergenyi Dr Janos
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-07-22
Filing date: 1969-07-21
Publication date: 1970-01-29
Also published as: NL6910879A; AT285596B; BE736354A; FR2013450A1; ES369702A1; US3627785A; IL32661A0

Description

Verfahren ;zur Herstellung von neuen-heterocyclischen Carbonsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung. ' '

Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, .

(D

COOH

in .welcher

R · · eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und ,

Zi und Z-y Wasserstoff oder Alkyl- oder Älkoxygruppen mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen

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Basen sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharrr.akologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische· Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.3. die 6-Methyl-4-(Z-methylen-butyryl)-benzQfuran-2-carbonsäure und die 6 ,T-Dimethyl-A- (2-methylen-but3/ryl) -benzofuran-2-carbonsäure, vermögen bei der peroralen Verabreichung an Hunde die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung von Natriumionen und von Chlorionen bedeutend zu steigern.

In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel T nimmt Z, die 5- oder 6-Stellung ;und Z^ die 6-* oder ·;·'" 7-Steilung .-ein. R bedeutet als Alkylgruppe die Methyl-, ^: Aethyl-, Propyl- oder die Isopropylgruppe, und Z, und Z₉ als Alkylgruppen die Methyl- oder die Aethylgruppe und als ; Alkoxygruppen die Methoxy- oder die Aethoxygruppe.

Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zersetzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, ·

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• tr »

1937Q56

R - CK - CO

(II)

CÖÖ51

in welcher R, Z-. und Zο die unter Formel Jl angegebene Bedeutung haben und ' . Am den Rest einer sekundären organischen Bisse bedeutet, unter Abspaltung eines Amins 'der allgemeinen Forr.el III,

H-Am (III)

in welcher An die v.nter Formel II angegebene Bedeutung hat, und führt gewür.üclitenfalls das Reäktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigeη Lösungsmittel zersetzt. Als schwache Basen kommen z.B. Natriumacetat oder Katriumhydrogencarbonat in Betracht; sie werden vorzugsweise in Eisessig bzw. vrasser eingesetzt.

Als Ausgangestoffe der allgemeinen Formel II werden beispiel5wei.»e solche verwendet:, die der engern allgemeinen Formel Ii a entsprechen , -

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CH₂ - Am'

R- CH - CO

Z₂

(II a)

COOH

in welcher

Am¹ eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, weiter die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lK-1-azepinyl- oder die Morpholinogruppe bedeutet,

und R, Z| und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung

haben. Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und II a sind z.B. solche Verbindungen, deren Rest R, Z-, und Z₂ mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise wie " folgt hergestellt werden: Man geht von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV aus,

COOH

(IV)

in welcher Z, und Z₂ die unter Formel χ. angegebene Bedeutung haben.

Diese Verbindungen kondensiert man nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Alurainiumchlorid in ITitrobensol mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel V,.

R - CH₂ - COCl

(V)

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* k ft * S 4

* -4*3

in welcher R die unter Formel I. angegebene Bedeutung hat, zu den entsprechenden 4-Älkanoy!derivaten. Solche Alkanoylderivate sind z.B. die 4-Acetyl-, 4-Propionyl-, 4-Butyryl-, 4-Valeryl- oder 4-Isovalerylderivate· der Benzofuran-2-carbonsäure, welche gegebenenfalls durch die Reste Z, und/ öder Zo in 5- oder 6·* bzw. 6- oder 7-Steilung substituiert sind. Die genannten 4-Alkanoylderivate werden anschliessend

mit Hilfe von Formaldehyd oder Parafornialdehyd und einer sekundären organischen Base in die entsprechenden Mannichverbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. II a.übergeführt.

Als Carbonsauren der allgemeinen Formel IV eignen sich beispielsweise Verbindungen, deren Reste Z-, und Z₀ mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgez'ihlt sind. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R.Fittig et al., Ann. Chem. 216_, 162 (1883)], die 5-Methylbenzofuran-2-carbonsiure [vgl. R.Andrisano und G.Pappalario,_ Gazz.chim.ital. SS_-, 108 (1953)], die o-Methyl-berizofuran-2-carbonsäure [vgl. K. vonAuwers, Ann.Chem. 408, 255 (1915)], die 7-Methoxy-ben3ofuran-2-carbonn'äure [vgl. R. Andrisano et al., Boll. sei.fac.chim. ind. 14_, 96 (1956)] und die 5-Methoxy-benzofuran-2-carbonsclure [vgl. S.Tanaka, J.Am.Chem. Soc. T3.> ^72 (1951)]. Weitere .Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Die neuen heterocyclischen Carbonsäuren der allge-

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meinen Formel I und die pharmazeutisch; annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1 und 20 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees oder Tabletten, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 25-500 mg einer heterocyclischen Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben. In den genannten Doseneinheitsforrnen betragt der Anteil an Wirkstoff vorzugsweise 20-80%. Zur Herstellung von Doseneinheitsformen für d^vi-e orale Applikation kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit-festen pulverfb'rmigen .Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;. Starken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver·, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder ^Calciumstearat oder Poly« ä'thylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder' Lösungsmi t te'lgemis chen gelösten Lack. Diesen üeberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 1000 g 6-Methyl-4-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-oarbonsUure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirk- ' stoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g 6,7-Dimethyl-4-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure, 379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein-·.Granulat, her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalen Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g ICartof fels tor ke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g· krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20. g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verb indungen xler allgemeinen Formel I

und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel L

a) 2,0 g ö-Methyl-A-butyryl-benzofuran-Z-carbonsäure werden mit 0,41 g Paraformaldehyd und 0,82 g Dimethylamin-hydroehlorid in 20 ml Dioxan aufgeschlämmt und 6 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das Dioxan bei Normaldruck ab. Zum Rückstand, dem rohen 6-Methyl-4-[Z-(dimethylamino-methyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochl'orid gibt man 20 ml Eisessig und 2,0 g Natriumacetat und rührt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Dann dampft man den Eisessig in Vakuum ab, nimmtden Rückstand in 50 ml Wasser auf und säuert das Gemisch mit konz.Salzsaure auf pH 2-3 an. Man rührt die salzsaure Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur, nutseht dann die ausgefallenen Kristalle ab, trocknet sie im Vakuum bei 60° und kristallisiert sie aus Benzol-Essigsäurea'thylester um. Die erhaltene 6-Methyl-4-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 168-169°. ■

Die als Ausgangsmaterial verwendete o-Metnyl-4-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:

b) 10,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbOns£iure [vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 408, 2.55 (1915)] werden in 30 ml Nitrobenzol suspendiert. Man versetzt die Suspension portionenweise unter Eiskühlung mit 28,0 g Aluminiumchlorid, dass eine Reaktionstemperatur von 10° eingehalten wird. Dann tropft man innerhalb 30 Minuten bei derselben Temperatur 9,0 g Butyrylchlorid zu. Anschliessend wird das ·

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• * S it *βί* ··..

• ·

Gemisch 24 Stunden bei 25° gerührt, in der Folge auf 300 g Eis und 50 ml kons. Salzsäure gegossen und die salzsaure Suspension zweimal mit je 300 ml Aether ausgezogen. Man wäscht die vereinigten Aetherlösungen mit Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat lösung. Der. Na tr iumhydrogencarbonat extrakt wird mit konz.Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und die entstandene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und löst sie in Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im-Vakuum eingedampft. Fraktioniertes Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureäthylester-Dioxan liefert neben der 6-Methyl-5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure die 6-Methyl-4-butyryl-bertzofuran-2-carborisäure vom Smp.211-212° (aus Essigsäureäthylester-Dioxan).

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Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 2,5 g 5HMtethyl-4-butyryl-benzofuran-2-earbons^äüre nit 0,6 g Paraformaldehyd und 1,2 g Dimethylamin-hydrochlorid das rohe 5-Methyl-4- (2-(.diniethylamino-inethyl)-butyryl }-benzofuran-2-carbon.'5äure-hydrochlorid, das mit 3,0 g Natriuxacetat und 30 ml Eisesrig in die 5-Methyl-4-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonSäure vom Smp.165-" 166° (aus Essigsäureäthylester) übergeführt wird.

Die Ausgangsverbindung, die 5-Methyl-4-butyrylbenzofuran-2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt:

b) 26,3 g 5-Hethyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R.Andrisano und G.Pappalario, Gazz. chim.ital.8_3_. 108 (1953)1 werden in 100 ir.l Nitrobenzol suspendiert und auf 0° gekühlt. Zu dieser Suspension gibt x.sn 70,0 g pul- ' verisiertes" Aluir.inivimchlorid por tiotienweise so zu , dass dia Reskiicni?temperatur nicht über 10° steigt. Dann tropft niai"..20,0 g 3ut>*rylchlorid bei derselben Temperatur zu. Das Reaktior.vgSv-.i" c'."i wird 64 Stunden bei Raumtemperatur und £n.~chlii!-?er.d ο Stunden bei 60° gerührt. Dann giesst man die Re -ktzio.-« a .-e auf ein Gemisch von 400 g Eis und 100 ;λ1 kon:;. S-^lzräure und extrahiert^ die salzsaure .- Suspension rwei:.^al rait je 250 ml Aether, wäscht den Aetherextrakt mit 200 ml Wasser und schüttelt ihn dann zweimal mit je 100 ml konz. Katriumhydrogencarbonatlösung aus.

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'■- ^: "■ ■'■ --1A^QRlQiMAL

Die vereinigten Natriumhydrogencarbonatlösungen werden mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt. Dann extrahiert man die entstandene Suspension zweimal mit je 200 ml Aether, trocknet die Aetherphase nach Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Dar Rückstand lässt sich durch Elutionschronatographie an einer Säule von 500 g Silicagel mit"dem Eluiermittel Benzol-Aether-Eisessig (95:4:1) in zwei Fraktionen trennen, die erste enthält die 4-Butyryl-5-n;ethyl-benzofuran-2-carborisäure. vom Smp.143-146° (aus Eisigsä'ureäthylester)'.'

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Beispie 1 3 ,

Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 3,0 g 7-Met ho: :y-4-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure mit.2,6 g Paraformaldehyd und 5,3 g Dirnethylamin-hydrochlorid in 90 ml Dioxan das rohe 7-Methoxy-4-[2-(dimethylarnino-nethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsa'ure-hydrochlorid, das mit 7,0 g Natriumacetat in 70 ml Eisessig in die 7-Methoxy-4-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vorn Smp.l95° (aus Aethanol-Wasser) übergeführt wird. .

Die als Ausgangsverbindung verwendete 7-Me'thoxy-4-butyrylbenzofuran-2-carbonsäure vorn Smp. 224° (aus Essigsä'ureäthylester-Benzol) wird analog Beispiel 1 b) aus 15,0 g ^-Methoxy-benzofuran^-carbonsäure [vgl. R.Andrisano et al., Boll.sci.fac.chim.ind. 14, 96 (1956)] mit 12,4 g Butyrylchlorid und 38,4 g Aluminiumchlorid in 50 ml ITitrobenzol hergestellt. · '

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Beif-Diel 4

a) Analog Beispiel la.) erhält man aus 10.0 g 6,7-Di:nethyl-4-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure mit 1,64 g Parafornaldehyd und 3,3 g Dirriethylamin-hydrochlorid das rohe 6,7-Dinethyl-4- [2- (dinethylaraino-methyl) -butyryl ] benzofuran^-carbonsäure-hydrochlorid, das. mit 10,0 g NatriuKiacetat und 100 ml Eisessig in die b ,7-Dimethyl-4-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsaure vom Smp. 200-202° (aus Benaol-Essigsäüreäthyle^ter) übergeführt wird.

Die als Aüsgangsmaterial versandete 6,7-Dinethy1-4-butyryl-benzQfuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: > ^:

b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-p>henol und 50,0 g Aepfelr säure werden pulverir-iert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml kör.z.Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die-Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 130° beträgt. Man hält die Losung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol unkristallisiert. i-^an erhalt 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp.

128-130°. .-■■■·.: ■■"■"■■■■..':

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c) 34,8 g des unter b) erhaltenen 7,8-Dimethylcumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-25° beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Aufschlämmung von 90,0 g Kaliumhydroxid in 300 ml Aethanol und hält die Reaktionstemperatür durch Eiskühlung zwischen 30° und 40°. Das Gemisch wird ansehliessend 30 Minuten bei 40° und 30 Minuten, bei 80^r gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Die wässrige, alkalische Lösung wird zweimal mit je 400 ml Aether gewaschen und mit konz. Salzsäure auf ρ'-ί 2-3 gestellt. Man rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Rauir.terr.peratur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol vn- - kristallisiert. Man erhält die 6,7-Diniethyi-ben;:ofuran-2ⁱcarbonsa'ure vom Smp.237-239^C.

d) Analog Beispiel 1 b) wird aus 23,0 g der unter c) erhaltenen Carbonsäure mit 20,0g ßucyrylehlorid und 70,0 g Aluminiumchlorid in 80 ml Mitrpbeneol die 6,7-Dimethy1-4-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure vorn Smp.207-208 (aus Aethanol) hergestellt.

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Beispiel 5

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 5,0 g 6-Aethyl-4-butyryl-i3enzofuran-2-carbonsSure mit l,09g Paraformaldehyd und 2,10 g Diniethylaiuin-hydrochlorid das rohe 6-Aethyl-4-[2-(dimethylenino-methyl)-butyryl]-bensofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, das mit 5,0 g Natriurr.-acetat und 50 ml Eisessig in die 6-Aethyl"^'" (^"methylenbutyryl)-benzofuran-2'carbons'äure"vom Smp-^145-146° (aus Benzol-EssigsMureäthylester) umgesetzt wirdy

Die als Au_garigs;naterial verwendete c-Aethyl-4- ' butyryl-benzofuran-2-carbon3äure wird wie folgt hergestellt

b) 50,0 gm-Aethylphenol, 55,0 g Aepfelsäure und 100 ml konz.Schwefelsäure werden unter Rühren langsam auf 130° erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 2 kg Eis gegossen und mit je 500 :nl Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit 200 ml Wasser und mit 200 ml konz.wässriger Nätriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,'Der Rückstand, das rohe 7-Aethylcumarin, wird aiii Rohprodukt eingesetzt.

c)'"■■30,4 g 7-Aethyl-cumarin werden in 40 ml Chloroforπ gelöst und unter Rühren mit 29,0 g Brom in 20 ml Chloro-

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form tropfenweise versetzt. Man hält die Temperatur des Reaktionsgemisches durch gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad zwischen 20° und 25°. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und im Wasserstrahlvakuum bei 50° eingedampft. Man trägt den Rückstand portionenweise in.eine Lösung von 80,0 g Kaliumhydroxid in 160 ml Aethanol ein, die auf 30° erwärmt ist und hält die Reaktionstemperatur auf 30-40°, indem man kühlt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 80° gerührt und auf einen Liter Eiswasser gegossen. Man. wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 300· ml Aether, säuert sie mit konz.Salzsäure auf pH 2-3 an und saugt das ausgefallene Rohprodukt ab. Das Rohprodukt wird aus Aethanol .umkristallisiert und im Vakuum bei 80° getrocknet, wonach die erhaltene 6-Aethyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 152-154° schmilzt.

d) Analog Beispiel 1 b) wird aus 6-rAethyl-benzofuran-2-carbonsäure mit Buttersäurechlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol die 6-Aethyl-4-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 197-199°' (aus Benzol-Essigsäureäthylester) neben der 6-Aethyl-5-butyryl-benzofuran-2-earbonsäure vom Smp.152-153° erhalten, von der sie durch fraktionierte Umkristallisation aus Essigsäureäthylester getrennt wird.

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Betspiel 6 _;

■ Analog 3eispiel 1 a) erhält man avis 6,5 g 5-

Methoxy-4-butyryl-benzofuran-2-carbons"riure mit 1,0 g Paraformaldehyd und- 2,5 g Diine thylanin-hydroch lor id das rohe 5-Kethoxy-4- [2- {dirnethylaniino-inethyl) -butyryl ] benzofuran-2-Garbonca'ure-hydrochlorid, das mit 5,0 g Natriumaeetat in 50 nl Eisessig in die 5-Methoxy-4-(2-raethylen-bütyryl)-benzofuran-2-carbön3^ure vom Smp. 139-141° (aus Benzol) übergeführt wird.

Die als Ausgangsmaterial benützte 5-Methoxy-4-butyryl-benzofuran-2-carbon3äure vom Sr.ip.202-203^o (aus Aethanol) wird analog Beispiel Ib) aus 20,0. g-'5-Metho.iy· benzöfuran-2-carbon3Mure [vgl.S.Tanaka, J.Ara.Chem.Soc. 73., 872 (.1951)] mit 17,0 g Butyrylehlorid und 40,0 g AliJininiuniGhlorid in 75 ml Ilitröbenzol hergestellt.

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Beispiel 7

4J

1,8 g 6-Methyl-4-(3-methyl-butyryl)-benzofuran-2- . carbonsäure werden mit 0,7 g Paraformaldehyd und 2,2 g Dime thylamin-hydrochlor id in 10 ml Methanol aufgeschlämmt. Man destilliert darin das Methanol bei Normaldruck ab und erwärmt das Reaktionsgemisch anschliessend 8 Stunden auf 150°. Die entstandene Schmelze, die aus dem rohen 6-Methyl-4-(3-methyl-2-dimethylamiiiOme thy 1-butyryl)-ben'zofuran-2-car bonsäur e-hydrochlorid besteht, wird erkalten gelassen. Dann gibt man 3,0 g wasserfreies Natriumacetat und 30 ml Eisessig zu und rührt die entstandene Lösung 2 Stunden unter Rückfluss. Dann wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit konz. Salzsäure auf pH 3 gestellt. Man rührt das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation weiter, nutscht die Kristalle ab, wäscht sie mit 50 ml Wasser und trocknet sie im Vakuum. Die aus Benzol umkristallisierte 6-Methyl-4-(2-methyleri-3-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 155-156°.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-4-(3-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure wird analog Beispiel 1 b) aus 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl.K.von Auwers, Ann.Chem. 408, 255 (1915)] mit Isovalerylchlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt. Das Rohprodukt enthält neben der 6-Methyl-4-(3-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsMure vom Smp. 192-193° die 6-.Methy.l-5--(3-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure, die durch fraktionierte Kristallisation aus Essigs'aureaäthylester voneinander getrennt werden.

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Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 2,0g 6-Methyl-" 4-propionyl-benz^vof.uran_-2—-carbonsäure, rait 0,6 g Paraformaldehyd und 1,4 g Dimethylarain-hydrochlorid das rohe 6-Methyl-4-(2-dimethyl-aminomethyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäurehydrochloridj das mit Natriumacetat in Eisessig in die 6-Methyl-4-(^-methylen-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.l82-183° (aus Benzol) übergeht.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-4-propionyl-benzofuran-2~carbonsäüre wird analog Beispiel 1 b) aus o-Methyl-benzofuran-^-carbonsaure [vgl^K.von Auwers, Ann.Ghem.4O8, 255 (1915)] mit Propionylchlorid-und Aluminiumchlorid in Hitrobenzol hergestellt. Durch fraktionierte Kristallisation aus Dioxan-Essigsäureäthylester erhält man die 6»Methyl-4-propionyl-benzofuran -2-carbonsäure_? welche bei 231-233° schmilzt.

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ttft*

Beispiel 9 _t "■ .. ■ - . ·

Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 1,0 g 6-Methyl-

4-valeryl-benzofuran-2-carbonsäure mit 0,3 g Paraformaldehyd und 0,8 g Dimethylamin-hydrochlorid das rohe 6-MethyIr4-(2-dime thy l-ainino-rn:ethyl-valeryl)-benzofuran-2-car bonsäurehydrochlorid, das mit Natriumacetat in Eisessig in die 6-Methy1-4-(2-methylen-valeryl)-benzofuran-2-earbonsäure vom Smp.165-166° (aus Benzol) übergeht.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-4--valeryl-benzofuran-2-carbonsäure wird analog Beispiel 1 b) aus 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsoure [vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 408-, 255 (1915)] mit ValerylchlorId und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt. Die durch fraktionierte Kristallisation aus Methyl-äthy!keton erhaltene 6-Methyl-4-valeryl-benzofuran-2-carbons"ure schmilzt bei 193-195°'.. ■

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Claims

Patentansprüche

!•Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,

GH,

R-C-CO

(Ό

COOH

in welcher

R eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, ". ;·. ■ ■ "-" - .-."V und-- ■■ " -."-.-■ - .'":.■ - ■'..'.- ; ■"■'■■■ " '...;■■■ ■ ■: - Z-, U.Zn Wasserstoff oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, · . ,

€8.2 "

R-CH --CO'

(II)

COOH

In welcher R, E^ und Ζ« <äie unter formel I angegebene Bedeutung haben, und

Am den Rest einer sekundären orgatiiscben Base bedeutet, unter Abspaltung eines Amins 4er allgemeinen Formel III,

Vl - Am

in welcher Am die unter Formel II angegebene Bedeutung hat* zersetzt, und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz Überführt.

JMS/mm/9,6^6?

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