DE2055719A1

DE2055719A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern

Info

Publication number: DE2055719A1
Application number: DE19702055719
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr. Oberwil Habicht (Schweiz); Libis, Bernard, Dr., Saint-Louis-La Chaussee (Frankreich)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-11-13
Filing date: 1970-11-12
Publication date: 1972-05-18
Also published as: BE758838A; ZA707665B; GB1304108A; NL7016312A; US3751436A; CA919682A; CH521962A; AT300783B; FR2073348A1; FR2073348B1

Description

ι ΔΙ/tlM ^J'^RGeigyAGiC|—^40G0Base|

4-3199*

Verfahren zur Herstellpng von neuen heterocyclischen

Carbonsaureestern

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Heterocyclische Carbonsäureester der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,

R^ eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,

X Sauerstoff oder Schwefel und Z^ und Z„ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl-

oder Alkokygruppen mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

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sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere der Methyl-, Aethyl- und Decylester, der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuresowie der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, wertvolle pharmakologische Eigenschaften sowie einen hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz.med.Wochenschr. 89^, 1126 (1959)} wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.

In den heterocyclischen Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I nimmt Z, die 4- oder 6-Stellung und Z« die 6- oder ^-Stellung ein.

R und R, sind z.B. als Alkylgruppen die Methyl-, A&thyl-, Propyl-, Isöpropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sefc.Butyl-, tert.ßütyl-, Perityl-, 2-Methyl-butyl-, Isöpentyl-, 2,2-IUaBthyI ·- propyl-, 1-Möthyl-butyl-, 1-Aethyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl , tert.Pöiiffyl- und H^kylgTruppe. Ferne* könitesn z.B. BL als Alkylgruppe die" He^CyI-, Octyl-, tifonyl- oder Decylgrup^e uiid als

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Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe und Z-, sowie Z^ als Alkylgruppen die Methyl- oder Aethylgruppe und als Alkoxygruppen die Methoxy- oder Aethoxygruppe sein.

Nach einem ersten erfindungsgem'ässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH₀-Am 7

R-CH-CO —^ ^₁ CH₀

I ² (H)

in welcher

Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet und R, Rj, X, Z, und Z₀ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, unter Abspaltung eines Amins der allgemeinen Formel III,

H-Am (III)

in welcher Am die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, zersetzt.

Am kann als Rest einer sekundären organischen Base z.B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl- oder die Morpholinogruppe sein.

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■ - q. -

Die Zersetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von ca. 20 bis 120 vorgenommen werden, vorzugsweise in Gegenwart von katalytischen Mengen einer schwachen Base in einem hydroxyl· gruppenhaltigen Lösungsmittel. Als schwache Basen kommen z.B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in Betracht; sie werden vorzugsweise in Eisessig bzw. Wasser eingesetzt.

Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.B. solche Verbindungen, deren Reste R, R,, X, Z, und Z₂ mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ha,

(Ha)

in welcher X, Z, und Z„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, aus. In der Literatur beschriebene Verbindungen, die unter die allgemeine Formel Ha fallen, sind z.B die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. W. Will und P. Beck, Chem.Ber. 1£, 1783 (1886)] und die 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-benzofuran-2-carbonsaure [vgl. K. Fries und G. Fickewirth, Ann.Chem. 362, 49 (1908)]. Weitere 2,3-Dihydro-, benzofuranderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden. Ferner kann die in der Literatur beschriebene 6-Aethoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure [vgl. E. Campaigne

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und W. Kreighbaum, J.Org.Chem. 2j>, 363-365 (1961)] z.B. mit Natriumamalgam in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zur 2,3-Dihydro-6-äthoxy-benzo(b)thiophen-2-carbonsäure reduziert werden, die ebenfalls unter die allgemeine Formel II a fällt. Weitere 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenderivate von diesem Typus können analog erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II a können mit Oxalylchlorid in die entsprechenden Carbonylchloride übergeführt werden, welche mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hb,

R₁ - OH (II b)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von N,N-Diisopropyl-äthylamin in Benzol Carbonsäureester der allgemeinen Formel IV liefern, welche Ausgangsprodukte des zweiten Verfahrens sind. Die Methylester, welche unter die allgemeine Formel IV fallen, können auch aus den freien Säuren mit Diazomethan in Chloroform-Aether hergestellt werden. Die erhaltenen Ester werden anschliessend nach Friedel-Crafts, z.B. in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol, mit Carbonylchloriden der allgemeinen Formel II c,

R-CH₂- COCl (II c)

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II d,

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■* *-.-.»■♦«,,. Aiii-Λ.

(lld)

CXX)R₁

in welcher R, R,, X, Z, und Z^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, kondensiert. Die erhaltenen Reaktionsprodukte werden anschliessend mit Hilfe von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Salz einer sekundären organischen Base in die entsprechenden Salze von Mannich-derivaten der allgemeinen Formel II übergeführt. Aus diesen Salzen kann man mit einer Base, z.B. mit Natriumac&L t, die Basen der allgemeinen Formel II freisetzen.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

CH,

(IV)

COOR₁

in welcher R₁, X, Z₁ und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbony!halogenid der allgemeinen Formel V,

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CH₀ O

² Il (ν)

R-C C-Q

oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel VI,

CH« _n

Il ² S*

R-C-C₁

N₀ CVD

R-C-C

CH₂ ^U

in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet,
nach Friedel-Crafts um.

Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Umsetzung nach Friedel-Crafts wird bei einer Reaktionstemperatur von O bis 60 vorgenommen. Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung sind beispielsweise Metallsalze, wie Aluminiumchlorid und Zinn(IV)-chlorid, ferner Zinkchlorid und Säuren, wie konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Ferner wird das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogen-

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kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Aethylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol, ferner Schwefelkohlenstoff oder überschüssiges- Acylierungsmittel verwenden. ·

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV wurde bereits anschliessend an das erste Verfahren erörtert.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

R-C-

in welcher R, R., X, Z, und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und
ψ Q ein Halogen bedeutet,
enthalogeniert.

Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Enthalogenierung kann mit Hilfe von Metallen, wie z.B. Kupfer, Magnesium, Aluminium, Eisen und insbesondere mittels Zinkstaub vorgenommen werden. Da die Enthalogenierung im allgemeinen eine ausgeprägte exotherme Reaktion ist, wird sie vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur

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liegt zwischen ca, 20 tind 150 , vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Verwendet man Zinkstaub als Dehalogenierungsmittel, so sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, geeignete Lösungsmittel. Neben den metallischen Dehalogenierungsmitteln kommen auch nicht-metallische, z.B. Alkalimetalljodide, in Frage. Als Beispiele seien Natriumoder Kaliumiodid genannt, die ebenfalls vorzugsweise in einem Lösungsmittel verwendet werden. Lösungsmittel, die sich eignen, sind beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, oder niedere Alkanone, wie Aceton oder Methylethylketon.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII können beispielsweise solche Verbindungen verwendet werden, deren Gruppen Q, R, R, , X, Z-, und Z_? mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I bzw. VII aufgezählt sind. Solche Verbindungen erhält man z.B. ausgehend von Carbonsäur ees tern der allgemeinen Formel IV, die Ausgangsstoffe des zweiten erfindungsgemässen Verfahrens sind. Diese Carbonsäureester können z.B. nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Äluminiumchlorid in Nitrobenzol mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel VII ä,

CH₂ - Q
R - C -- COCl (VII a)

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, in 5-Stellung acyliert werden.

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Nach einem vierten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

CH₉
R-C- CO-f^ /N CH_{2 (VIII)}

in welcher R, X, . Z, und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure in einen Carbonsäureester überführt.

Beispielsweise setzt man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen, mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Hb,

R₁ - OH (II b)

in welcher R, die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, um·

Diese Veresterung itfird, wenn man von der freien Carbonsaure ausgeht, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 20 bis 250 vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, konz. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, ferner aromatische Sulfensäuren, wie

Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und Säurechloride, wie Thionylchlorid, Acetylchlorid,oder Chlorameisensäureester, ferner Bortrifluorid. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ferner chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.

Die Ausbeute an Verfahrensprodukten kann gegebenenfalls erhöht werden, wenn man d.as bei der Umsetzung entstehende Wasser aus dem Reaktionsgleichgewicht, z.B. durch azeotrope Destillation oder durch wasserbindende Mittel, wie Kupfer-, Eisen- oder Zinksulfat, entfernt.

Anstelle von freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII kann man die entsprechenden Carbonylhalogenide, insbesondere Chloride, in das Verfahren einsetzen. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Carbonylhalogenid mit einem Moläquivalent Alkohol wird ein Moläquivalent Halogenwasserstoff abgespalten. Vorzugsweise wird der Halogenwasserstoff an ein säurebindendes Mittel gebunden und die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel vorgenommen. Als säurebindende Mittel eignen sich beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, und insbesondere tertiäre organische Basen, wie Pyridin oder Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin, die gegebenenfalls im Ueberschuss eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel sind z.B. Kohlenwasser-

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stoffe, wie Benzol,, Toluol oder: Xylol, Alksnone, wie Aceton oder Methylethylketon, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioj&an, überschüssiger Alkohol oder ü&errschüsslge tertiäre» organische Base.. Die Reaktion verlauft„ je mach dett verwendeten Ausgangsprodufeteir,.. mehr adfeir weniger exotherm\_t sie kakram durch Erwärmea auf ea- 3ö bis; 150 beendet waardeax.,

tfeeh einer Variaatie des erflndungs^eiH^s&esjt \fer£ahateinis kann eine freie CarboasMere der allgemeinem: Formel ¥111 smdtt mit einem Mazoatkan _h z,*B. mit Diazomethan,, verestert werden. Die ümsetzuaag, bei der Stickstoff abgespaLten- wird¹, wirdl vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder DIoxan, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder Alkanole, wie Isopropanol.

Ferner kann man erfindungsgemäss Salze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel II b umsetzen. Ceeignete Salze sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, ferner Bleisalze und geeignete reaktionsfähige Ester sind Halogenide, z.B. Jodide, oder Sulfate, z.B. Dimethylsulfat. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vorgenommen. Geeignete Lösungs- und Verdünnungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether, Chlorkohlenwasserstoffe,

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Chloroform, Alkanone, wie Aceton, und ferner lasser.

Die Ausgangsstoffe des Verfahrens, die Verbindungen

der allgemeinen Formel VIII, werden beispielsweise wie folgt

J
: Man geht von Verbindungen der allgemeinjen Formel

11 a aus und kondensiert sie nach Friedel-Gcafts mit JÜLkanoyllaalcigeniden dear allgemeinen Formel II c in fegenwarl: »n JÖaimiaiäLumichlLDrid ^Ln Nitrobenzol zu entspreclaseaiden 2,3-Diihydro-

oder zu 2₉3-Dihydro-5-

- Die erlialtenen

werden anschllessend beispielsweise nach Mannich anitt IPaaraäBEErmaldehyd und Diine thylamln-hydrochlorid in Dioxau in ©laitspredheTKie 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethylalkanoyl)-benzofu3ran-2-5i^aJbonsäure-hydrochloride oder -benzofb] thiophen-2-carbonsaiare~3iysärochloride übergeführt, welche durch schwache Basen, z.B. durch !Natriumacetat in Eisessig, unter Abspaltung von Dime thy lamina zersetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die taglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemassen Wirkstoffes, und zwar 20-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Tragerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Starken, wie Kar-

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toffelstarke, Maisstarke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpülver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, _t wie Magnesium- oder Calciumsteärät oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen , Lösungsmitteln oder Lb* sungsmittelgemi sehen gelösten Lack* Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B* zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erster» enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Maghesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriumtnetabisulfit öder Ascorbinsäure. In weiphen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder sas- , pendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Kapseln näher erläutern:

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a) 1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstarke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, 379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 100 mg Wirksubstanz herzustellen, mischt man 100 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 9,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat und siebt das Gemisch durch ein

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Sieb (z.B. Sieb IV nach Ph. HeIv. V) und füllt es gleichmässig in Kapseln der Grosse O.

d) Um 1000 Kapseln mit je 50 mg Wirksubstanz herzustellen, mischt man 50 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 14 g einer Wachsmischung bestehend aus 1 Teil Bienenwachs DAB 6, 1 Teil hydriertem Sojabohnenöl und 4 Teilen partiell hydrierten Pflanzenölen, ferner mit 20 g Lecithin, 215,55 g Erdnussöl DAB 6, 0,15 g Butylcresol und 0,30 g 10%-iger Citronensäurelösung. Das Gemisch wird in Weichgelatine-Kapseln von der Grosse 6 minim abgefüllt.

Als Wirkstoff für die Tabletten, Kapseln und Dragees kann auch dieselbe Menge folgender Verbindungen verwendet werden:

2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäureäthylester;

2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methy1-benzofuran-2-carbonsäuredecylester, und

* 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7-dimethyl-

benzofuran-2-carbonsäuremethylester.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) Zu 33 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylarninomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsauremethylesterhydrochlorid fügt man 21,0 g wasserfreies Natriumacetat und 200 ml Eisessig zu. Man kocht das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss und dampft es unter Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, die erhaltene Suspension mit konz. Salzsäure auf pH 2 gestellt und 5 Minuten bei 20° gerührt. Man extrahiert den Carbonsäureester

■ durch dreimaliges Umschütteln mit 150 ml Aether. Die Aetherl'dsung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-ö-methyl-benzofuran-^-carLonsäuremethylester siedet bei 158-161°/O,O6 Torr; Ausbeute 13,5 g, 61% der Theorie auf das Ausgangsprodukt von e) bezogen.

Die Ausgangsverbindung, das 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-ö-methyl-benzofuran^-carbonsäuremethylester-hydrochlorid, wird wie folgt hergestellt:

b) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 408. 255 (1915)] werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 5 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%-iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden

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bei 20 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsaure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 157 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 158°.

c) 17,8 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden

W in 100 ml Chloroform gelöst. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diazomethan, das in Aether gelöst ist. Die Aether-Chloroformlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Der erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester schmilzt bei 32°; Ausbeute 17,3 g, 90% d.Th.

d) 19,2 g des nach c) erhaltenen Carbonsäureesters werden mit'50 ml Nitrobenzol versetzt. Zu dem Gemisch werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen 50,0 g Aluräiniumchlorid portionenweise so zugefügt, dass die Temperatur nicht über 10° steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 16,0 g Butyry!chlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 40 erwärmt und auf 500,0 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der AluminiumchlorId-

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komplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Aether extrahiert. Man trocknet den Aetherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand wird an einer Säule von 900 g Kieselgel (Merck^, Korngrösse 0,05-0,2 mm) nach der Elutionsmethode chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Chloroform-Heptan-Essigsäureäthylester (10:10:1). Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Wasser. Der erhaltene 2,3-Dihydro-5~butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester schmilzt bei 38-39 ; Ausbeute 21,3 g, 82% d.Th.

e) 21,0 g des nach d) erhaltenen Esters werden mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2g Dimethylamin-hydrochlorid in 125 ml Dioxan 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Man erhitzt den Rückstand unter Rühren 2 Stunden auf 100 und erhält 33 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethylbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid.

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Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 37 g rohem 2,3-Dihydro-S-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbons^urebutylester-hydrochlorid mit 21 g wasserfreiem Natriumacetat 17,7 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl) -S-methyl-benzofuran^-carbonsäurebutylester vom Kp. 176-18O°/Ö,O2 Torr; Ausbeute 70% der Theorie auf das Ausgangsmaterial von d) bezogen.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurebutylester-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

b) 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden in 62,5 g Oxalylchlorid gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und das Benzol im Vakuum abgedampft. Dann versetzt man den Rückstand, das rohe 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonylchlorid, mit 50 ml Benzol und 15,0 g Butanol und kühlt die Lösung auf 0 ab. Bei derselben Temperatur tropft man 13,0 g Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin zu und erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 50 . Das Reaktionsgemisch \wird abgekühlt, auf Eis gegossen und das Rohprodukt mit Aether extrahiert. Man w'dscht die Aether lösung mit Wasser, mit 2-n. Salzsäure, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie

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ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Säule von 300 g Kieselgel (Merck^/, Korngrösse 0,05-0,2 nun). Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Benzol-Essigsäureäthylester (iod:3). Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 14,0 g 2,3-Dihydro-6-methylbenzofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 96-99°/O,Ol Torr; Ausbeute 60% der Theorie.

c) 23,4 g des nach b) erhaltenen Carbonsäureesters werden analog Beispiel 1 d) mit 50,0 g Aluminiumchlorid und 16,0 g Butyi-ylchlorid in 50 ml Nitrobenzol umgesetzt. Man erhält 25,8 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 161%),005 Torr; Ausbeute 84% d.Th.

d) Analog Beispiel 1 e) werden 24,3 g des nach c) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 37 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylamino- ' methyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carbons'durebutylesterhydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 3

a) 34 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethylbutyryl)-o-methyl-benzofuran^-carbonsaureäthylester-hydrochlorid liefern analog Beispiel 1 a) mit 21 g wasserfreiem Natriumacetat 16,8 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäureathylester vom Smp. 40-41 ; Ausbeute 73% der Theorie auf das Ausgangsmaterial von d) bezogen.

Das als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsaureathylester-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 2 b) erhalt man aus 17,8 g 2,3-Dihydro-6~methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 62,5 g Oxalylchlorid das 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonylchlorid, das man mit 9,2 g Aethanol und 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin zu dem 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran~2-carbonsäureäthylester vom Smp. 57-58 (aus Hexan) umsetzt; Ausbeute 15,9 g, 77% d.Th.

c) 20,6 g des nach b) erhaltenen Carbonsäureesters liefern analog Beispiel 1 d) mit 50,0 g Aluminiumchlorid und 16,0 g Butyrylchlorid in 50 ml Nitrobenzol den 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsaureathylester vom Smp. 44 (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 24 g, 87% d.Th.

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d) Analog Beispiel 1 e) werden 22,1 g des nach c) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 34 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methy1-benzofuran-2-carbonsäure· äthylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 4

a) Aus 43 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminome thy 1-butyryl) - 6-methyl-benzof uran-2-carbons'äuredecyl esterhydrochlorid werden analog Beispiel 1 a) mit 21,0 g wasserfreiem Natriumacetat 26 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuredecylester vom Kp. 227°/ 0,05 Torr erhalten; Ausbeute 65% der Theorie auf das Ausgangsmaterial von d) bezogen.

ι ■■■'.■

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuredecylester-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 2 b) erhält man aus 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 62,5 g Oxalylchlorid das rohe 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonylchlorid, welches mit 31,6 g Decanol und 13,0 g Ν,Ν-Diisopropylathylamin den 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsa'uredecylester vom Smp. 42-43 (aus Methanol-Wasser) liefert; Ausbeute 27 g, 85% d.Th.

c) 31,8 g des nach b) erhaltenen Decylesters werden analog Beispiel 1 d) mit 16,0 g Butyrylchlorid zu dem 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsüuredecylester vom Smp. 44-45 (aus Methanol) umgesetzt; Ausbeute 31,5 g, 81% d.Th.

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d) Analog Beispiel 1 e) werden 31,2 g des nach c) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 43 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl -butyryl)-o-methyl-benzofuran-^-carbonsäuredecylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 5

a) Analog Beispiel 1 a) liefern 39 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran- 2-carbonsäurecyclohexylester-hydrochlorid mit 21,0 g wasserfreiem Natriumacetat 18,5 g 2,3-Dihydro-5~(2-methylen-butyryl) · 6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester vom Kp. 187-

»19O,5°/O,O5 Torr; Ausbeute 68% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt von d).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyI-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 2 b) erhält man aus 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 62,5 g Oxalylchlorid das rohe 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonylchlorid, welches mit 20,0 g Cyclohexanol und 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin den 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester vom Smp. 49-50 (aus Methanol-Wasser) liefert; Ausbeute 23,7 g, 917» d.Th.

c) 26,0 g des nach b) erhaltenen Carbonsäureesters werden analog Beispiel 1 d) mit 16,0 g Butyrylchlorid umgesetzt. Man erhält 30 g 2,3~Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester vom Smp. 102-103 (aus Methanol); Ausbeute 90% d.Th.

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d) Analog Beispiel 1 e) werden 26,4 g des nach c) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydroehlorid in 39 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 6

a) Analog Beispiel 1 a) liefern 34 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-3-methyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid und 21,0 g wasserfreies Natriumacetat 16,5 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 145-147°/O,OO5 Torr; Ausbeute 72% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt von c).

Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-3-methyl-butyryl)-o-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 1 d) erhalt man aus 19,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbons3uremethylester und 18,0 g 3-Methyl-butyrylchlorid den 2,3-Dihydro-5-(3-methyi-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsciuremethylester vom Kp. 147-151 / 0,01 Torr; Ausbeute 21,5 g, 78% d.Th.

c) Analog Beispiel 1 e) werden 22,1 g des nach b) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2g Dimethylamin-hydrochlorid in 34 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-3-methyl-butyryl)-6-methy1-benzofuran-2-carbonsauremethylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 7

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 34 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethyIaminomethyl-butyryl)-6,7-dimethy1-benzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid und 21,0 g wasserfreiem Natriumacetat 19,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 50° (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 83% der Theorie, '

bezogen auf das Ausgangsprodukt von g).

Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Aepfelsäure werden pulver-isieft und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 130° * beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 7, 8 -Dimethyl -cumarin vom Smp. 128-130°; Ausbeute 36,3 g, 567o d.Th.

c) 34,8 g des unter b) erhaltenen Cumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter

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Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-25 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300 ml Aethanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 30 und 40 . Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 40° und 30 Minuten bei 80° gerührt: und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Die wässrige, alkalische Lösung _ wird zweimal mit je 400 ml Aether gewaschen und mit konz.,,Salz_rsäure auf pH 2-3 gestellt. Man rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dirnethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 237-239°.

d) Analog Beispiel 1 b) werden 38 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 57o-igem Natriumamalgam zu 34 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran~2-carbonsäure vom Smp. (aus Aethanol) reduziert; Ausbeute 89% d.Th.

e) 19,2 g der nach d) hergestellten Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan in 18,3 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom

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Smp. 49-50° übergeführt; Ausbeute 95% d.Th.

f) Analog Beispiel 1 d) liefern 20,6 g des nach e) erhaltenen Carbonsäureester mit 16,0 g Butyrylchlorid 22 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbons3uremethylester vom Smp. 39° (aus Methanol-Wasser) ; Ausbeute 80% d.Th.

g) Analog Beispiel 1 e) werden 22,1 g des nach f) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 34 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbons'äuremethylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 8

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 36 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-chlor-7-methy1-benzofuran-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid und 21,0 g wasserfreiem Natriumacetat 21,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-ö-chlor^-methyl-benzofuran^-carbonsäuremethylester vom Smp. 57-61° (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 85% der Theorie,

P bezogen auf das Ausgangsprodukt von g).

Der Ausgangsstoff, das 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl) -o-chlor^-methyl-benzofuran^-carbonsäuremethylester-hydrochlorid, wird wie folgt hergestellt:

b) 30 g 2-Methyl-3-chlor-phenol [vgl. F. Ulimann und L. Panchaud, A. .35O, 108 (1906)], 28,6 g Aepfelsäure und 57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren auf 90-100 erhitzt, bis keine Kohlenoxidentwicklung mehr festgestellt werden kann. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert das Rohprodukt mit Aether. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-8-methyl-cumarin vom Smp. 143°; Ausbeute 19,3 g.

c) 17,2 g des nach b) hergestellten Cumarins werden in 35 ml Chloroform suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man innerhalb 20 Minuten bei 25 4,7 ml Brom in 10 ml Chloroform. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten weiter und

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dampft es im Vakuum ein. Das zurückbleibende OeI wird unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Aethanol zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 40 ansteigt. Man rührt noch 30 Minuten bei 25 und 30 Minuten bei 80 .Dann giesst man die Suspension auf Eis. Die erhaltene Lösung wird mit 4-n. Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit Aether gewaschen und mit konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert die ausgefallene rohe Carbonsäure mit Aether, trocknet die Aetherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyelohexan-Essigsäureäthylester, wonach die o-Chlor^-methyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 225° schmilzt.

d) Analog Beispiel 1 b) werden 41,5 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%-igem Natriumamalgam zu 39,6 g 2,3-Dihydro-6-chlor~7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 133 (aus Cyclohexan-Essigsäureäthylester) reduziert; Ausbeute 93% d.Th.

e) 21,3 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 19,2 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 52-55° (aus Methanol-Wasser) verestert; Ausbeute 85% d.Th.

f) Analog Beispiel 1 d) liefern 22,7 g des nach e) erhaltenen Carbonsäureesters mit 16,0 g Butyrylchlorid 26 g

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2,3-Dihydro-5-butyryl-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom .p. 50-51° (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 87% d.Th.

g) Analog Beispiel 1 e) werden 23,7 g des nach f) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformal dehyd und 8,2 g -Dimethyl;-·: amin-hydrochlorid in 36 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminQ-methy1-butyryl)-6-chlor-7-methy1-benzofuran-2-carbönsäuremethylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 9

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 27 g rohem 2,3-Dihydro-5- (2-dimethylaminomethyl-butyryl) -6-ä'thoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremeühylester-hydrochlorid und 21,0 g wasserfreiem Natriumacetat 19 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-äthoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 36-39° (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 74% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt von e).

Die Ausgangsverbindung, das 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl) -6-äthoxy~benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid, wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 1 b) werden 44,0 g 6-Aethoxybenzofb] thiopheii-2-carbonsäure [vgl. E. Campaigne und

W. Kreighbaum, J.Org.Chem. 26, 363-365 (1961)] mit 500 g 57o-igem Natriumamalgam zu 35 g 2,3-Dihydro-6-äthoxy-benzo[b] thiophen-2-carbonsäure reduziert, Smp. 112-114 ; Ausbeute 797o d.Th.

c) 22,4 g der nach b) hergestellten Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 22,8 g 2,3-Dihydro-6-athoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 45° (aus Methanol-Wasser) verestert; Ausbeute 95% d.Th.

d) Analog Beispiel 1 d) liefern 23,8 g des nach c)

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hergestellten Esters mit 16,0 g Butyrylchlorid 20,4 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-äthoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 98-100 (aus Cyclohexan); Ausbeute 66% d.Th.

e) Analog Beispiel 1 e) werden 24,6 g des nach d) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 27 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-äthoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 10

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 34 g 2,3-Dihydr ο -5 - ( 2 - dime thy laminiome thy 1 -bu tyr y 1) - 6 -me thy 1 -benzo [ b ] thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid und 21,0 g Natriumacetat 17,7 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methy1-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp. (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 77% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt von e).

Die Ausgangsverbindung, das 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylatninomethyl-buytyryl) -6-methy1-benzo[b] thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid, wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 1 b) werden 38 g 6-Methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure [vgl. Yasuo Matsuki und Tatsuo Kanda, CA. 6£, 16172 h (1965) ] mit 500 g 5%-igem Natriumamalgam zu 30 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzo[bJthiophen-2-carbonsäure vom Smp. 158° (aus Cyclohexan) reduziert; Ausbeute 85% d.Th. '

c) 19,4 g der nach b) hergestellten Carbonsäure werden analog Beispiel 1 c) mit Diazomethan zu 20,0 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 67-68 (aus Methanol-Wasser) verestert; Ausbeute 96% d.Th.

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d) Analog Beispiel 1 d) liefern 20,8 g des nach c) hergestellten Esters mit 16,0 g Butyrylchlorid 23,0 g 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsMuremethylester vom Smp. 54-56 ; Ausbeute 83% d.Th.

e) Analog Beispiel 1 e) werden 22,2 g des nach d) erhaltenen Esters mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethyl· amin-hydrochlorid in 34 g rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-raethyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid übergeführt.

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Beispiel 11

7,6 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsä'uremethylester werden mit 40 ml Nitrobenzol versetzt, das Gemisch auf 0 gekühlt und 20 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 10 ansteigt. Man kühlt die Suspension auf 0 und fügt auf einmal 8 g 2-Methylen-butyrylchlorid zu.. Dann wird das Gemisch innerhalb 20 Minuten auf 25 erwärmt, 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und auf 200 g Eis sowie 30 ml konz. Salzsäure gegossen. Man extrahiert die salzsaure Suspension zweimal mit je 100 ml Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser, mit konz. Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destillier't. Der erhaltene 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-o-methyl-benzofuran^- carbonsiiuremethylester siedet bei 158-161 /0,06 Ton·; Ausbeute 6 g, 54% der Theorie.

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Beispiel 12

Analog Beispiel 11 erhält man folgende Endprodukte:

a) mit 7,6 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester und 9,0 g 2-Methylen-3-methyl-butyrylchlorid [vgl. V.P. Gol'mov, CA. 47_, 9269 c (1953)] 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl-butyryl)-6-methy1-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 145-147°/0,005 Torr; Ausbeute 5,4 g, 47% der Theorie; ferner ausgehend von 9,0 g 2-Methylen-butyrylchlorid:

^ b) mit 8,1 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester den 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7-dimethyl· benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 50 (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 6 g, 52% d.Th;

c) mit 9 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester den 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 51-61° (aus Methanol-Wasser); Ausbeute 6,8 g, 55% d.Th.;

d) mit 8,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester den 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-

*benzo€uran«2-car%onsäureäthylester vom Smp. 40-41 ; Ausbeute 5,2 g, 45% d.Th., und

e) mit 12,7 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuredecylester den 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäuredecylester vom Kp. 227 /0,05 Torr; Ausbeute 6,4 g, 40% d.Th.

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Beispiel 13

a) 4,3 g 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-ö-methyl-benzofuran^-carbbnsäuremethylester werden rait 10 g Kaliumiodid in 50 ml Aethanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, mit überschüssiger wässriger Natriumthiosulfatlösung versetzt und mit 2-n. Salzsäure kongosauer gestellt. Das Rohprodukt wird mit Aether extrahiert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man reinigt den Rückstand

durch Chromatographie an einer Säule von Kieselgel (Merck Korngrösse 0,02-0,5 mm). Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Chloroform-Heptan-Essigsäureäthylester (10:10:1). Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Der erhaltene 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester siedet bei 158-161°/O,O6 Torr; Ausbeute 1,5 g, 55% der Theorie.

Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiel 1 d) Überführt man 19,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid in 40 g 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, der als Rohprodukt eingesetzt wird; Ausbeute 93% d.Th.

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Beispiel 14

Analog Beispiel 13 a - b) erhalt man folgende Zwischen- und Endprodukte:

a) aus 19,2 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 42 g 2-Brom-2-broπlmethyl-3-methyl-■butyrylchlorid den rohen 2,3-Dihydro-5-^-brom-^-brommethyl-S-methylbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsauremethylester, von

f welchem man 4,5 g mit 10 g Kaliumiodid in 1,2 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 145-147°/O,OO5 Torr überführt; Ausbeute 42% der Theorie;

b) aus 20,6 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid den rohen 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6,7-dimethyl~benzofuran-2-carbonsäuremethylester, von welchem man 4,5 g mit 10 g Kaliumjodid in 1,4 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-

™ 3-methyl-butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsauremethylester vom Smp. 50 (aus Methanol-Wasser) überführt; Ausbeute 49% d.Th., und

c) aus 21,3 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid den rohen 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, von

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welchem man 4,7 g mit 20 g Kaliumjodid in 1,6 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 57-61 (aus Methanol-Wasser) überführt; Ausbeute 52% d.Th.;

d) aus 20,6 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid den rohen 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsaureäthylester, von welchem man 4,5 g mit 10 g Kaliumjodid in 1,3 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl) -ö-methyl-benzofuran^-carbonsäureäthylester vom Smp. 40-41° überführt; Ausbeute 457_O d.Th., und

e) aus 31,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsHuredecylester mit 40 g 2-Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid den rohen 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl7butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsauredecylester, von welchem man 5,6 g mit 10 g Kaliumjodid in 1,55 g 2,3-Dihydro-S-(2-methylenbutyryl) -ö-methyl-benzofuran^-carbonsäuredecylester vom Kp. 227°/O,O5 Torr überführt; Ausbeute 39% der Th.

209821/1080

Beispiel 15

a) 26 g 2,3-Dihydro-5-(2-met:hylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure liefern analog Beispiel 1 c) mit ätherischer Diazomethanlösung 26 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-benEofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 158-161°/O,O6 Torr; Ausbeute 957_O der Theorie. Das Ausgangsprodukt, die 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-benEofuran-2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt:

b) 17,8 g 2,3-Dihydro-6-methyl~benzofuran-2-carbonsäure werden analog Beispiel 1 d) mit 16 g Butyrylchlorid und 50 g Aluminiumchlorid zu 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 140-141 (aus Benzol) umgesetzt.

c) 24,8 g der nach b) beschriebenen Carbonsäure werden mit 5,1 g Paraformaldehyd und 10,2 g Dimethylaminhydrochlorid in 150 ml Dioxan 8 Stunden unter Rühren und Rückfluss= gekocht. Dann wird, da,s Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zu dem erhaltenen, rohen 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsaurehydrochlorid fügt man 26 g wasserfreies Natriumacetat und 250 ml Eisessig zu. Man kocht das erhaltene Gemisch 2 Stunden

209821/1080

unter Rühren und Rückfluss und dampft es unter Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, die erhaltene Suspension mit konz. Salzsäure auf pH 2 gestellt und eine Stunde bei 20 gerührt. Man extrahiert die organische Säure durch dreimaliges Umschütteln mit 150 ml Aether. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan und Xylol-Hexan um, wonach die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 100-102° schmilzt.

209821/1080

Beispiel 16

Analog Beispiel 15 a - c) erhält man folgende
Zwischen- und Endprodukte:

a) ausgehend von 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure über die Zwischenprodukte 2,3-Dihydro-5-(3-methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsaure vom Smp. 131-132° (aus

Benzol), rohe 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-3-methylbutyryl)-o-methyl-benzofuran^-carbonsäure und 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl-butyryl)-o-methyl-benzofuran^-carbonsäure vom Smp. 116 (aus Essigsäureäthylester) das Endprodukt 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 145-147 /0,005 Torr; Ausbeute an Endprodukt ausgehend von 27,4 g entsprechender Carbonsaure 27 g, 94% der Theorie;

b) ausgehend von 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-

" carbonsäure über die Zwischenprodukte 2,3-Dihydro-5-butyryl-

6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 148 (aus
Essigsäureäthylester), rohe 2,3-Dihydro-5-(2-dimethyläminojnethyl-butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure und
2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 104° (aus Tetrachlorkohlenstoff) das Endprodukt 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7-dimethy1-benzofuran-

2-carbonsäuremethylester vom Smp. 50 (aus Methanol-Wasser); Ausbeute an Endprodukt ausgehend von 27,4 g entsprechender CiirbonsMure 28 g, 97% d.Th., und

209821/1080

c) ausgehend von 2,3-Dihydro-6-chlor~7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure über die Zwischenprodukte 2,3-Dihydro-5-butyryI-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsaure vom Smp. 151 (aus Essigsaureäthylester), rohe 2,3-Dihydro-5-(2-dirnethylaminomethyl-butyryl) -o-chlor^-methyl-benzofuran^-carbonsäure und 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-chlor-7-methylbenzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 153 (aus Tetrachlorkohlenstoff) das Endprodukt 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 57-61 (aus Methanol-Wasser); Ausbeute an Endprodukt ausgehend von 29,4 g entsprechender Carbonsäure 29 g, 94% d.Th.

209821/108 0

Beispiel 17

26 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-raethylbenzofuran-2-carbonsäure werden analog Beispiel 2 b) mit 62,5 g Oxalylchlorid in das rohe 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonylchlorid übergeführt, welches mit 20 g Cyclohexanol in Gegenwart von 13 g N,N-Diisopropyl-äthylamin den 2,3-Dihydro-5-(2-raethylen-butyryl)· 6-methyl-benzofuran-2-carbonsa'urecyclohexylester vom Kp. 187-190,5°/0,05 Torr liefert; Ausbeute 25 g, 73% der Theorie,

- u 9 fl ? 1 /1 η η η

2055713

Beispiel 18

2,6 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure werden mit 10 ml Aethanol und 0,20 g konzentrierter Schwefelsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch, versetzt es mit 100 ml 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert das Rohprodukt mit Aether. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Aethanol-Wasser schmilzt der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-^butyryl)-6-methyl-benzo furan-2-car bonsäur eä thy lester bei 40-41°; Ausbeute 2,3 g, 75% der Theorie.

2QUZi IA 080

Beispiel 19

5,2 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure werden mit 20 ml 2-Hexanol und 0,40 g konzentrierter Schwefelsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch, versetzt es mit 200 ml 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert das Rohprodukt mit Aether. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-o-methyl-benzofuran-^-carbonsäure-(2-hexylester) siedet bei 166-17O°/O,O3 Torr; Ausbeute 3,6 g, 51% der Theorie.

Beispiel 20

a) 28,8 g 2,3-Dihydro-5-(2-inethylen-valeryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure liefern analog Beispiel Ic) mit ätherischer Diazomethanlösung 29 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-valeryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 153°/0,035 Torr; Ausbeute 97% der Theorie.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

b) 27,2 g der nach Beispiel 7 d) erhaltenen 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsaure werden mit 135 ml Nitrobenzol versetzt und das Gemisch innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 69,5 g Aluminiumchlorid portionenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über 10 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 25,3 g Valerylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 40 erwärmt und auf 500 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Aether extrahiert. Man trocknet den Aetherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand wird in Ik'x.m auf ge schlämmt, umgeschül tel t, vom Hexan winder abgtM.rcimf aid aus Essigs-aurr^fhyl oster-Hexan umkristal 15 -

-Ο£3Η71/1ΠΠη ■ SADORlGfNAL

siert. Die erhaltene 2,3-Dihydro-5-valeryl-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 128-129 .

c) 22,2 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 125 ml Dioxan 8 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zu dem erhaltenen, rohen 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-valeryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid fügt man 21 g wasserfreies Natriumacetat und 200 ml Eisessig zu. Man kocht das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss und dampft es unter Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, die erhaltene Suspension mit konz. Salzsäure auf pH 2 gestellt und eine Stunde bei 20° gerührt. Man extrahiert die organische Säure durch dreimaliges Ausschütteln mit 150 ml Aether. Die Aetherlbsung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Heptan um, wonach die 2,3-Dihydro-5-(2-methylenvaleryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 82 schmilzt.

709821/1080

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Beispiel 21

31,6 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-octanoyl)-6-methyl· benzofuran-2-carbonsäure werden analog Beispiel lc) mit ätherischer Diazomethanlösung zu 31 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-octanoyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 160/0,015 Torr umgesetzt; Ausbeute 94% der Theorie.

2 09821/108Ö

Beispiel 22

28,8 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-hexanoyl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure werden in 180 ml Benzol aufgeschlämmt; Man tropft zu der erhaltenen Suspension innerhalb 5 Minuten und bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,5 g Phosphortrichlorid in 60 ml Benzol . Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, über "Hyflo" (gereinigte Diatomeenerde) filtriert und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 100 ml Benzol auf und tropft zur Benzollösung ein Gemisch von 8,0 g Butanol und 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin zu und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Dann wird es abgekühlt, auf Eis gegossen und das Rohprodukt mit Aether extrahiert. Man wäscht die Aetherlösung mit Wasser, 2-n. Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 21 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-hexanoyl) 6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 162°/ 0,035 Torr; Ausbeute 61% der Theorie.

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Beispiel 23

Analog Beispiel 22 erhalt man aus 26 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 4,5 g Phosphortrichlorid das rohe Carbonylchlorid, welches mit 13,0 g Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin und 9 g Cyclopentanol 25 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclopentylester vom Kp. 164-166°/0,04 Torr liefert; Ausbeute 72% der Theorie.

2098?1/108rt

Beispiel 24

- 56 -

Analog Beispiel 11 erhält man aus 7,6 g 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester, 40 ml Nitrobenzol, 20 g pulverisiertem Aluminiumchlorid und 9,2 g
2-Methyl-acrylsäureanhydrid [vgl. T.K. Brotherton et al.,
J. Org. Chem. 2£, 1283 (1961)] 6,3 g 2,3-Dihydro~5-(2-methylenpropionyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure-methylester vom Smp. 65° (aus Methanol-Wasser). Ausbeute 61 "L der Theorie.

209821/1080

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von neuen hetero-

J
cyclischen Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I,

in welcher .

R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, IU eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cyeloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,

X Sauerstoff oder Schwefel und Z, und Z₂ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

209821/1080

R-CH-

(ID

COOR₁

in welcher Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet und R, R,, X, Z, und Ζ« die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, unter Abspaltung eines Amins der allgemeinen Formel III,

H-Am (III)

in welcher Am die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, zersetzt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

C-H

(IV)

COOR,

in weichet Ri , X, Z, und Z^ die im Anspruch unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonylhalogenid der allgemeinen Formel V,

209821/1080

Il "

R-C-C-Q

(ν)

oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel VI,

CH

-V-cf

R-C- C

(VI)

in welchen R die im Anspruch 1 unter Formel l angegebene Bedeutung hat und
Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel-Crafts umsetzt.
3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

CH₂-Q

R-C-CO

(VII)

in welcher

Q ein Halogen bedeutet und R, R^, X, Z, und Z„ die im Anspruch 1 unter

Formel I angegebene Bedeutung haben, enthalogeniert,

2Q9ft?1/1080
4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII,

CH₉

II²

R-C- CO—^ r ^ ^n_n (VIII)

^COOH

in welcher R, X, Z, und Z2 die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure in einen Carbonsäureester überführt.
5. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, R,, X, Z, und Z₂ die dort angegebene Bedeutung haben.
6. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten all-

^ gemeinen Formel II, in welcher Am die Dime thylamino-, Diäthylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepinyl- oder die Morpholinogruppe bedeutet, und R, R,, X, Z, und Z₉ die im Anspruch 1 unter Formel I definierte Bedeutung haben, sowie Additionssalze von solchen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren.
7. 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- - benzofuran-2-carbonsäuremethylester.

209821/1080 · ,
8, 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzof uran-2-carbonsäureäthylester.
9. 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäuredecylester.
10. 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäuremethylester.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel VII,

(VII)

COOR₁

in welcher R, R,, X, Z- und Z« die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und
Q ein Halogen bedeutet.
12. Therapeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, R,, X, Z^ und Z« die dort angegebene Bedeutung haben, in Kombination mit einem inerten und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

VB/at/24.9.1970