CH633788A5

CH633788A5 - Verfahren zur herstellung von 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranonen.

Info

Publication number: CH633788A5
Application number: CH819377A
Authority: CH
Inventors: William Bevan Blanchard; Charles Wilbur Ryan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-07-06
Filing date: 1977-07-04
Publication date: 1982-12-31
Also published as: IL52421A; FR2357557A1; FR2357557B1; DE2729845A1; IE45246L; IL52421A0; JPS537680A; CA1090358A; GB1584169A; BE856412A; IE45246B1; DE2729845C2; JPS5943468B2; NL7707466A; US4054583A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein einstufiges Verfahren 55 zur Herstellung von ausschliesslich 6a,10a-trans-l-Hydroxy--3-substituierten-6,6-dimethyl-6.6a,7,8,10,10a-hexahydro--9H-dibenzo[b,d]pvran-9-onen aus 2,6-Methano-2H-l-benz-oxocinderivaten. Einige 2,6-Methano-2H-l-benzoxocinderi-vate sind zwar bekannt, doch ist keines davon als Ausgangs-60 Stoff für die Herstellung von Dibenzopyranonverbindungen verwendet worden. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 96, S. 5860 (1974) haben über die Synthese von 2-Methyl--5-isopropyliden-7-hydroxy-9-pentvl-2,6-methano-3,4,5,6-te-trahydro-2H-l-benzoxocin mit Hilfe der Reaktion zwischen 5-Pentylresorcin und 1-Methyl-l-hydroxy-4-(2-propenyl)-2--cyclohexen berichtet. Von diesem Benzoxocin ist angegeben, dass es nicht in ein Dibenzopyranderivat überführbar sei.

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Ausserdem haben Razdan und Zitko über die Überführung von l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6,9-trimethyl-6a alpha,7,-8,10ß-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran in 2-Methyl-5-iso-propyliden-7-hydroxy-9-pentyl-2,6-methano-2H-l-benzoxocin in Tetrahedron Letters, 4947 (1969) berichtet. Diese Autoren geben an, dass das Benzoxozinderivat im Gleichgewicht mit dem Dibenzopyranderivat steht, dass aber dieses Gleichgewicht das Benzoxocin in sehr starkem Masse begünstigt. Über eine mit guter Wirkung verlaufende Überführung eines 2,6-Methano-2H-l-benzoxocins in ein Dibenzopyranonde-rivat liegen bisher keine Berichte vor.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung eines 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzopyranons der Formel s

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worin R einen Alkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wasserstoffatome in den Stellungen 6a und 10a in trans-Stellung zueinander angeordnet sind, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 2 bis 6 Moläquivalente Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid mit einem 2,7-Dihydroxy--5-isopropyliden-9-substituierten-2,6-methano-3,4,5,6-tetra-hvdro-2H-l-benzoxocin der Formel

(II)

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder aromatischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von —20 bis 100°C umgesetzt werden.

Als Reaktionslösungsmittel wird vorzugsweise ein halo-gcniertcr Kohlenwasserstoff, insbesondere Dichlormethan, verwendet, und die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 80°C.

Der oben verwendete Ausdruck «Alkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen» bezieht sich sowohl auf gerad- als auch vei'zweigtkettige Alkylgruppen, zu denen u.a. die n-Pentyl-, n-Octyl-, 1-Mcthylnonyl-, 1,2-Dimethylheptyl-, 1,2,3-Trime-thylhexyl-, I-Äthy!-2-methylbutyl- und Isohexylgruppe gehören. Beispiele für Alkenylgruppen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sind die 2-Pentenyl-, 3-Hexenyl-, 5-Decen.yl-, 1.1 -Dimethyl-2-heptenyl-, 1.2-Dimethyl-l-heptenyI-, 1,2-Di-äthyl-2-butenyl-, l,2,2,3-Tetramethyl-3-hexenyl- und 1-Methyl-1-heptenylgruppe. Beispielhafte Cycloalkylgruppen mit

5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Cyclooctylgruppe, und Beispiele für die Cycloalkenyl-gruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die 1-Cyclopen-tenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 2-Cycloheptenyl- und 3-Cycloocte-

5 nylgruppe.

Durch die Erfindung wird ein bequemes Verfahren für die Herstellung von 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo[b,d]-pyran-9-onen geschaffen. Der Ausdruck «6a,10a-trans» bezieht sich auf die Orientierung der Wasserstoff atome in den io Stellungen 6a und 10a einer Verbindung der Formel I zueinander. Der Ausdruck bezieht sich auf diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen die 6a- und lOa-ständigen Wasserstoffatome in trans-Stellung zueinander angeordnet sind oder — in anderen Worten ausgedrückt — sich auf ge-15 genüberliegender Seiten der Molekülebene befinden.

Die 6a,10a-trans-Bezeichnung trifft für wenigstens zwei Isomere zu, nämlich auf das Isomere, bei welchem der 6a-Wasserstoff oberhalb der Molekülebene steht und als 6aß bezeichnet wird, während das 10a-Wasserstoffatom un-20 terhalb der Molekülebene angeordnet ist und als 10a alpha bezeichnet wird, und auf das Spiegelbild dieser Anordnung oder Orientierung, wobei das 6a-Wasserstoffatom unterhalb der Molekülebene angeordnet ist und als 6a alpha bezeichnet wird, während das 10a-Wasserstoffatom sich oberhalb 25 der Molekülebene befindet und als lOaß bezeichnet wird.

Die absolute Konfiguration der Wasserstoffatome in 6a- und in 10a-Stellung wird im folgenden nicht angegeben, aber es sei darauf hingewiesen, dass sich die Bezeichnung «6a,10a-trans» auf die einzelnen Spiegelbildisomeren der 30 Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sowie auf Gemische solcher Spiegelbildisomeren bezieht. So umfasst beispielsweise eine 6a, 10a-trans-Verbindung der Formei I das 6aa,10aß-Isomere und das 6aß,10aa-Isomere sowie eine Mischung dieser im Verhältnis von Bild zu Spiegelbild ste-35 Stenden Isomeren. Solche Mischungen von Isomeren werden in der üblichen Weise als dl-Mischungen bezeichnet.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein 2,7-Di-hydroxy-5-isopropyliden-9-substituiertes-2,6-methano-2H-l--benzoxocin der Formel II mit Aluminiumchlorid oder Alu-40 miniumbromid, vorzugsweise Aluminiumchlorid, umgesetzt. Die bei dem Verfahren verwendete Aluminiumchlorid- bzw. -bromidmenge liegt zwischen einem Überschuss von 2 bis

6 Mol, wobei jedoch auch grössere Mengen verwendet werden können.

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Das Verfahren wird in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder aromatischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dibrommethan, 1,2-DichIoräthan, 1,1-Dibromäthan, Chlorpropan, Chlorbenzol, Brombenzol, Benzol, Toluol und Xylol, durchgeführt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan.

Das Verfahren verläuft glatt bei einer Temperatur von —20°C bis 100°C und wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 80°C durchgeführt. Die Umwandlung des 55 Benzoxocinderivats in das entsprechende 6a,10a-trans-Hexa-hydro-dibenzo[b,d]pyran-9-on-derivat ist in 0,5 bis 8 Stunden praktisch vollständig, jedoch sind längere Reaktionszeiten nicht nachteilig und können gleichfalls angewandt werden.

60 Das Dibenzofb.djpyranonprodukt dieser Umwandlung lässt sich durch einfaches Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser oder, falls erwünscht, mit verdünnter Mineralsäure, wie Salzsäure, und Verdampfen des organischen Reaktionslösungsmittels leicht isolieren. Der so erhaltene Rück-65 stand kann, falls erwünscht, in beliebiger herkömmlicher Weise weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Hexan und Cyclohexan.

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Das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren erforderliche in 9-Stellung substituierte 2,7-Dihy-droxy-5-isopropyliden-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H--1-benzoxocin wird zweckmässigerweise durch Umsetzung des entsprechenden in 5-Stellung substituierten Resorcins mit einem l-Alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclo-hexadien in Gegenwart eines Katalysators, wie Bortribromid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid, hergestellt. Wird die Reaktion in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge eines Katalysators, wie Bortrifluorid, durchgeführt, dann wird als Produkt ein in 9-Stellung substituiertes 2-Alkoxy-5-isopro-pyliden-7-hydroxy-2,6-methano-2H-l-benzoxocin erhalten. Das in 5-Stellung substituierte Resorcin kann aber auch mit einem 1 -Alkoxy-4-( 1 -hy droxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexa-dien in Gegenwart eines Überschusses an Katalysator, wie Bortrifluorid oder Zinkchlorid, zum Beispiel eines 0,5- bis 2molaren Überschusses durchgeführt werden, wodurch direkt das entsprechende in 9-Stellung substituierte 2,7-Dihy-droxy-5-isopropyliden-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l--benzoxocin der Formel II gebildet wird. Es ist zu beachten, dass Aluminiumhalogenide eine Kondensation eines Resorcins mit einem l-AIkoxy-4-(l-hydroxy-l-methyIäthyl)-l,4--cyclohexadien nicht zu bewirken vermögen.

Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit einem Aluminiumhalogenid umgesetzte in 9-Stellung substituierte 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-2,6-methano-3,4,5,-6-tetrahydro-2H-l-benzoxocine zur Herstellung der entsprechenden in 3-Stellung substituierten trans-l-Hydroxy-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9--one sind die folgenden:

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin;

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-n-pentyl-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin;

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,2-dimethyl-l-heptyl)--2,6-methano-3,4,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin;

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(3-octenyl)-2,6-metha-no-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin;

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-cyclohexyl-2,6-methano--3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin;

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l-cyclooctenyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin.

Einige Beispiele für in 3-Stellung substituierte dl-6a,10a--trans- l-Hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7-8,10,1 Oa-hexahydro--9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one, die durch das erfindungsgemässe Verfahren in glatt verlaufender Arbeitsweise erhalten werden, sind folgende:

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-n-heptyl-6,6-dimethyl-6,6a,-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]pyran-9-on;

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-( 1,2-dimethylheptyl)-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexydro-9H-dibenzo [ b,d] pyran-9-on;

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-( 1 -äthylhexyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d] pyran-9-on;

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l-methyl-l-heptenyl)-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] -pyran--9-on;

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,2-dimethyl-l-hexenyl)--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] -pyran-9-on;

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethyl-2-propenyl)--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]-pyran-9-on;

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-cyclopentyl-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]pyran-9-on;

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-cyclohexyl-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on;

dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-cyclooctyl-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on;

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l-cyclohexenyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] -pyran-9-on;

dl-6a-10a-trans-l-Hydroxy-3-(l-cycloheptenyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on 5 und dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(2-cycloheptenyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten in 3-Stellung substituierten dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-10 -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-one eignen sich als psychotrope Arzneimittel sowie als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wertvoller Arzneimittel, wie sie beispielsweise in den US-PS 3 507 885 und 3 636 058 genannt sind. Bestimmte der nach dem erfin-5 dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen haben sich als besonders gute Arzneimittel gegen Angstzustände und Depressionen erwiesen. Besondere Bedeutung kommt dem aus der US-PS 3 928 598 bekannten dl-6a,10a-trans-- l-Hydroxy-3-(l, l-dimethylheptyI)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,-20 10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onzu. Die Wirkung dieser Verbindung ist neben der von verwandten Verbindungen durch Laboratoriumsprüfungen nachgewiesen worden, wie sie üblicherweise zum Nachweis von Wirkungen gegen Angstzustände angewandt werden. Die minimale wirk-25 same Dosis der oben genannten Verbindung beträgt 1,25 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung zum Zähmen von Ratten mit krankhaft verändertem Septum.

Das erfindungsgemässe Verfahren liefert somit Verbin-30 düngen, die an Lebewesen verabreicht werden können, die an Angstzuständen leiden und der Behandlung bedürfen. Die Verbindungen werden vorzugsweise für die orale Verabreichung zubereitet, doch kann auch eine parenterale Verabreichung angewandt werden. Die üblichen täglichen Dosen 35 liegen zwischen 0,1 und 100 mg/Subjekt. Die Verbindungen können in herkömmlicher Weise zubereitet werden, wobei gewöhnlich übliche Träger, wie Stärke, Dextrose und Poly-vinylpyrrolidon, verwendet werden. Die Formulierungen können zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln einge-40 bracht werden, wenn sie oral verabreicht werden sollen, oder sie können für die parenterale Verabreichung zu Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Für die bevorzugte orale Verabreichung werden beispielsweise 10 Teile einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung, zum Beispiel 45 dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-6,6-dimethyl-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on mit 90 Teilen Polyvinylpyrrolidon in Äthanol vermischt. Der nach Verdampfen des Äthanols hinterbleibende Feststoff kann dann mit 89 Teilen Stärke und einem Teil Po-50 lyoxyäthylensorbitanmonooleat vermischt werden. Die so hergestellte Mischung wird in der Regel in der Weise verkapselt, dass jede Kapsel etwa 5 mg des Wirkstoffs enthält. Zur Erzielung einer Beruhigungswirkung oder eines Tranquilizer-Effekts können an einen Patienten ein oder zwei 55 Kapseln pro Tag oder — falls erforderlich — mehr, verabreicht werden.

Wie bereits erwähnt, sind die 6a, 1 Oa-trans-Dibenzo [b,d]-pyran-9-one der Formel I auch gut geeignete Zwischenprodukte für die Synthese anderer wertvoller Dibenzo[b,d]-py-60 randerivate. So erhält man z.B. durch Reduktion der 9-Ke-togruppe Verbindungen, die sich als blutdrucksenkende Mittel eignen. Beispielsweise führt die Reduktion von dl-6a,10a--trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzorb,d]pyran-9-on zu dl-6a,-

65 10a-trans-3-( 1,1 -Dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,10,10a--hexahydro-6H-dibenzo[b.dlpyran-l,9-diol, dem wegen seiner hypotensiven Wirkung besondere pharmakologische Bedeutung zukommt.

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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind ausserdem für die Synthese von Arzneimitteln mit Wirkung auf das Zentralnervensystem verwendbar. Durch Umsetzung eines 6a,10a-trans-Dibenzo[b,d]py-ran-9-ons mit Methylmagnesiumbromid und anschliessende Dehydratisierung kann eine Gruppe von in 3-Stellung substituierten 6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,-10a-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranen erhalten werden, von denen viele gute ZNS-Mittel darstellen, wie dies beispielsweise aus US-PS 3 507 885 hervorgeht.

Es sei darauf hingewiesen, dass das erfindungsgemässe Verfahren praktisch ausschliesslich zu 6a,10a-trans-Hexahy-drodibenzorb,d]pyran-9-on-derivaten führt. Deshalb kommt diesem Verfahren die grösste Bedeutung zu, denn es ist bevorzugt, die Bildung von dl-6a,10a-cis-Dibenzo[b,d]pyran--9-onen zu vermeiden, da diese Verbindungen pharmakologisch nur wenig wirksam sind.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellung von Ausgangsmaterial

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6--methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin

Eine Lösung von 1,0 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)-l,4-cyclohexadien und 1,18 g 5-(l,l-Dimethylhep-tyI)-resorcin in 40 ml Dichlormethan wird in einem Eis-Was-ser-Bad auf 5°C abgekühlt und unter Rühren mit 1,5 ml Bortrifluoriddiäthylätherat auf einmal versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch fünf Stunden bei 5°C gerührt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und das Produkt hinterbleibt als ein Öl. Dieses Öl wird mit n-Hexan verrieben und dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Während dieser Zeit tritt Verfestigung des Öls ein, und der Feststoff wird abfiltriert und aus 10 ml Methylcyclohexan um-kristallisiert, wodurch 580 mg 2,7-Dihydroxy-5-isopropyli-den-9-( 1,1 -dimethy!heptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro--2H-1-benzoxocin vom F. = 158 bis 159°C erhalten werden. Analyse für C24H,riOa:

berechnet: C 77,38 H 9,74 gefunden C 77,33 H 9,55

Beispiel 1

dl-6a,l Oa-trans- l-Hvdroxy-3-( 1 ,l-dhnethylheptyl)-6,6-dime-thyI-6,6a,7,8,10,10a-liexaliydro-9H-dibenzo[b ,d] pyran-9-on

Eine Lösung von 100 mg 2,7-Dihydroxy-5-isopropyIiden--9-( 1,1 -dimethyIheyptyI)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H--1-benzoxocin in 5 ml Dichlormethan wird bei 24°C unter Rühren mit 100 mg Aluminiumchlorid auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 24°C 6 Stunden gerührt und dann mit In Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und man erhält dl-6a, 1 Oa-trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6.6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hcxahydro-9H-dibenzo[ b,dlpyran-9-on vom F. = 160 bis 161 "C.

NMR (CDCI-j): 67 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

88 Hz (s, 3H, C-6 Methyl)

Beispiel 2

dl-6a,l Oa-trans- I-Hvdroxy-3-( 1 .l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6u,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di benzol b,d] pyran-9-on

1 g 2,7-Dihydroxy-5-isopropylidcn-9-(l,l-dimethylheptyl)--2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin wird in

20 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung auf 5°C abgekühlt. Nach Zugabe von 1 g Aluminiumchlorid wird die Mischung zwei Stunden bei 5°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen, über Ma-5 gnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml warmem n-Hexan gewaschen und abfiltriert. Man erhält so 0,82 g dI-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-10 pyran-9-on vom F. = 161 bis 163°C. Die NMR-Analyse des Produkts zeigt, dass es mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch ist.

Beispiel 3

15 dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b ,d] pyran-9-on

Die in Beispiel 2 beschriebene Arbeitsweise wird mit 0,3 g Substanz bei einer Temperatur von 0°C wiederholt. 20 Nach 4 Stunden ist praktisch vollständige Umwandlung in das gewünschte Produkt eingetreten. Das Produkt erweist sich aufgrund seiner Dünnschichtchromatographie als identisch mit dem von Beispiel 1.

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Beispiel 4

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b ,d] pyran-9-on

30 Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur wiederholt. Die Umwandlung in das gewünschte Produkt ist in 2 Stunden praktisch vollständig. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass es mit dem nach Bei-35 spiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 5

dl-6a,l Oa-trans-l-Hydroxy-3-(l ,l-dimethy1heptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d]pyran-9-on

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Die in Beispiel 4 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel wiederholt. Die Umwandlung in das gewünschte Produkt ist nach 2 Stunden praktisch vollständig, und die Dünnschichtchromatogra-45 phie zeigt, dass das Produkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch ist.

Beispiel 6

dl-6a,l Oa-trans-1 -Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-50 thyl-6,6a,7,8,10.]0a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Die in Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von o-Chlortoluol als Lösungsmittel wiederholt. Die Umwandlung in das gewünschte Produkt ist nach 2 Stun-55 den praktisch vollständig. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass es mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 7

60 dl-6a,l Oa-trans- l-Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6aJ,8,10J0a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Die in Beispiel 6 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 1,1,2-Trichloräthan als Lösungsmittel wie-65 derholt. Die Umwandlung zu dem gewünschten Produkt ist nach zweistündigem Rühren praktisch vollständig. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass es mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

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6

Beispiel 8

dl-6aJ0a-trcins-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d]pyran-9-on

Die in Beispiel 7 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel wiederholt,

wobei die Umwandlung zu dem gewünschten Produkt in zwei Stunden praktisch vollständig ist. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass es mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

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Claims

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1/ r 1A Ä

sa 9 <

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11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionslösungsmittel Benzol verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II verwendet wird, für die R einen Alkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines 6a,10a-trans-Hexa-hydrodibenzopyranons der Formel

Ä

HaO

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II verwendet wird, für die R einen 1,1-DimethyIheptylrest bedeutet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Aluminiumchlorid verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionslösungsmittel Dichlormethan, Dibrommethan, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Di-bromäthan, Chlorpropan, Chlorbenzol oder Brombenzol verwendet wird.

5 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionslösungsmittel Toluol verwendet wird.

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionslösungsmittel o-Chlortoluol verwendet wird.

(I) io 15. Verfahrennach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionslösungsmittel 1,1,2-Trichloräthan verwendet wird.

16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionslösungsmittel Chloroform verwendet 15 wird.

worin R einen Alkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wasserstoff atome in den Stellungen 6a und 10a in trans-Stellung zueinander angeordnet sind, dadurch gekennzeichnet, dass 2 bis 6 Moläquivalente Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid mit einem 2,7-Dihydroxy-5-isopro-pyIiden-9-substituierten-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H--1-benzoxocin der Formel

(II)

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionslösungsmittel Dichlormethan verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von

0 bis 80°C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 24°C durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 5°C durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 0°C durchgeführt wird.

Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren geschaffen, bei welchem eine Umsetzung eines Aluminiumchlorids 20 oder -bromids mit einem 2,7-Dihydro-5-isopropyliden-9-sub-stituierten-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder aromatischen Lösungsmittel eine Aufspaltung des Pyranringsystems unter gleichzeitigem erneutem Ringschluss unter ausschliesslicher 25 Bildung eines 6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran--9-ons bewirkt.

Von bestimmten Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-onen ist bekannt, dass sie wertvolle Arzneimittel darstellen. Wie so aus den US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603 ersichtlich, ist dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)--6,6-dimethyI-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on von besonderer Bedeutung für die Behandlung von Angstzuständen und Depressionen. Die bisher bekannte 35 Herstellung derartiger Verbindungen verläuft über mehrere Stufen und führt zu niedrigen Ausbeuten. Von Fahrenholtz, Lurie und Kierstead ist in J. Am. Chem. Soc., Bd. 88, S. 2079 (1966) und Bd. 89, S. 5934 (1967) die Synthese solcher Hexa-hydrodibenzo[b,d]pyranone durch Umsetzung eines 5-AlkyI-40 resorcins mit Diäthyl-alpha-acetylglutarat zu Äthyl-4-me-thyl-5-hydroxy-7-alkylcumarin-3-propionat, das mit einem Metallhydrid zu einem l-Hydroxy-3-aIkyl-7,10-dihydro-6H--dibenzo[b,d]pyran-6,9(8H)-dion zyklisiert wird, beschrieben. Die letztgenannte Verbindung wird in 9-Stellung keta-45 lisiert und dann mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt, wodurch nach Spaltung des Ketals ein l-Hydroxy-3-alkyl--6,6-dimethyl-6a,7,8,9-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-on erhalten wird, das durch Reduktion mit Lithium in Ammoniak in das entsprechende dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-al-50 kyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-fb,d]pyran-9-on als Hauptprodukt übergeführt werden kann, wobei geringe Mengen des weniger aktiven 6a,10a-cis-Iso-meren anfallen.