DE1668208A1

DE1668208A1 - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

Info

Publication number: DE1668208A1
Application number: DE19671668208
Authority: DE
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-11-08
Filing date: 1967-09-21
Publication date: 1971-09-02
Also published as: ES346885A1; JPS5015791B1; GB1182640A; SE356741B; DE1668208B2; FR8358M; BE706089A; CA968351A; CH484044A; FR1583624A; DE1668208C3; NL6715103A; GR37775B; IL28854A; NL157799B; GB1182639A

Description

RAN 4081/46

F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schw, Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

5H-Dibenzo[a,d] cycloheptene und 10,ll-Dihydro-5H-dlbenzc· [a,d] cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z.B." 10,H-Dihydro-5-(3-dimethylaminopr₁ppyliden)-5H-dibenzo [a,dj cyclohepten und 10,ll-Dihydro-5-(3-met;hylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten.

Es wurde nun Überrascheid gefunden, dass tricyclische Amine der allgemeinen Formel

Mn/8.9.67

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(D

in der R₁ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe-, R ein Chlor- oder Fluoratom, Rp und R.. je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und X eine Aethylengrupp. oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,

sowie Salze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Ohlor- oder Fluoratoms in l~Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte "antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxizität auszeichnen* Als besonders vor teilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergisc" Wirkung au erwähnen. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus, So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Verbindungen der Formel I mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung bilden geometrische Isomere, Auch diese

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Isomere zeigen die vorstehend erwähnten überragenden Eigenschaften. Sie werden im folgenden als α- bzw. ß-Isomere bezeichnet.

In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt ein ChIo: atom. Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in der Rp ein Chloratom in 5-Stellung und R M cc: stoff bedeuten,sowie auch Verbindungen der Formel I, in der r Wasserstoff und R-. ein Chloratom in 9-Stellung darstellen. F._ andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist diejenige, in der R₂ und R-. beide Wasserstoff bedeuten. X isr vorzugsweise eine unsubstituierte Aethylen- oder Vinylengrup:: kann aber auch eine durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierte Vinylengruppe darstellen, sonders interessante Vertreter von Verbindungen der Formel I sind z.B. :

l-Chlor-10, ll-dihydro-5-(3-niethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten,

l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten (insbesondere dessen ß-Isomeres), l-Chlor-5-(3-methylarainopropyliden)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten (insbesondere dessen β-Isomeres), l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten,

l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten (insbesondere dessen β-Isomeres),

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l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,dj cyelohepten,

l-Chlor-10 (bzw. ll)-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten, 1,10 (bzw. ll)-Dichlor-5-0-dimethylarainopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten,

5H-dibenzo[a,d] cyelohepten (insbesondere dessen ß-Isomeres), 1,3-Dichlor-lO,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyelohepten und l_i9-JDichlor-10_Jll-dihydro-5-(3-dimethylarainopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ö-uj. '/erfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel I, sowie von Salzen dieser Verbindungen und ist dadurch gekennzeichzi" dass man eine Verbindung der allgemeinen· Formel

H-CH₂-CH₂-W^

(II)

in der R₁, R, R₀, R_ und X die oben gegebene Bedeutu»; 1 d 3

haben und eines der Symbole Y-, und Y_? ein Wasserstoffa·., und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet,

reduziert oder dehydratisiert

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(HI)

V/

in der R, Rp, R, und X die oben gegebene Bedeutung haben und W ein Halogenatom bedeutet,

mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt

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I b 6 β 2 O

oder dass man eine Verbindung der allgemein_..■. Formeln

C(K-CH₂-CH₂-Z

'H-CH=CH₂

VI

in denen R, R , R , X und die gestrichelten Bindungen di oben gegebene Bedeutung haben, Z ein Halogenatom oder ei substituierten SuIfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellt,

mit Methylamin oder Dimethylaniin behandelt, oder dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel

(VII)

K-CH₂-CH₂-NH₂

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in der R, R , R-, X und die gestr.1- . -·:■<=· Bindung clt

oben gegebene Bedeutung haben methyliert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(V

in der R, R₀, R.,, X und die gestrichelte Bindung die

oben gegebene Bedeutung haben debenzyliert, oder dass laan eine Verbindung der allgemeinen Pormel

CH₃ a-0K₂-0H₂-ij+3"

(IX)

in der R, R₂, R und X die oben gegebene Bedeutung haben eines der Symbole Ρ_χ und P₃ ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe

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"bedeuten oder Ρη und P₂ zusammen ein« ^usätzliche Bindung-darstellen, Q einen Rest eines Aldehydes 'und B das Anion einer Säure bedeuten, mit wässriger Säure bei erhöhter Temperatur behandelt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(X)

in der R, Rp, R., und X die oben gegebene Bedeutung haben und T ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Pormel

L-CH₂-CH₂-CH₂-N^

OK3

(XI)

in der L ein Halogenatom oder einen substituierten

Sulfonyloxyrest bedeutet
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

(XI-D

H₂-CH₂-CH₂-K/'

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BAD OF.i

in der R, R , R und X die oben gegebene Bedeutung habet und D eine Acylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten,

hydrolytisch spaltet, worauf man in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls eine erhaltene Methylaminoverbindung methyliert, erwünsohtenfalls eine erhaltene Dimethylaminoverbindung durch Desmethylierung in eine MonomethyIaminoverbindung überführt, erwünschtenfalls eine unsubstituierte Gruppe X in eine halogensubstituierte Vinylengruppe X überfuhr·".. " erwünschtenfalls eine erhaltene 10,11-Dihydroverbindung dehydrir erwünschtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz überführt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Carbinol der allgemeinen Formel IT reduziert oder dehydratisiert. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind

Verbindungen der Formel II, in denen Y₁ eine Hydroxylgruppe und Y₂ Wasserstoff darstellen.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel II führt zu exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel I. Die Reduktion lässt sich zweckmässig mit nascierendem Wasserstoff, z.B. Zink in Eisessig durchführen. Ein anderes, sehr geeignetes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure. Durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit Jodwasserstoffsäure, insbesondere in Anwesenheit von rotem Phosphor, gelangt man

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besonders glatt zu Verbindungen der Formel I, welche .in 10,11· Stellung gesättigt sind. Bei der Reduktion arbeitet man bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid und bei einer Temperatur zv/ischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel II führt zu Verbindungen der Formel I mit einer exo cyclischen Doppelbindung in 5-Stellung.. Diese Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, vie Chloroder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z.B. bei 50° bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückfluss temperatur, mit einem hochsiedendem, wasserfreiem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z.B. Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Srifluoressigsäureanhydrid, Schwefelsäure oder Phosphoroxichlorid, p-Toluolsulfochlorid, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, ζ.3. in einem inerten organischen Lösungsmittel, "beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und "bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

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Das in der obigen Umsetzung eingesetzte Carbinol der Formel II kann z.B. in an sich bekannter V/eise durch Urr.se t ^rdes entsprechenden tricyclischen 5-Ketons rnit geeigneten Grignardverbindungen erhalten werden. Die tricyclischen 5~"--"e;.<·..,. sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, wobei jed: * su beachten ist, dass die Einführung eines Halogenatoms ir 10 (bzw. ll)-Stellung von 1-Chlor (oder Fluor)- 5H-dibenzc [a,d]cyclohepten-5-on bevorzugt unter Zugabe des entspreche... Halogens mit gleichzeitiger Belichtung erfolgt. Das result: . ä 1-Chlor(oder Fluor)-10,ll-dihalogen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on spaltet nach Zugabe von Alkali ein Mo. kül Halogenwasserstoff ab, wobei ein 1-Chlor(oder Fluor)-IC (bzw. ll)-halogen-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on entsteh;..

Carbinole der Formel II, in denen Y, Hydroxyl und Y_p Wasserstoff darstellen, werden zweckmässig wie folgt erhalten:

Falls ein Carbinol'"der Pormel IX, ir* aer H.^ methyl OedeV: hergestellt werden, soll, setzt man ein entsprechendes tricyclisclies 5-Xeton direkt z.3. mit Dimethylamine) propyl-oagrie- ^ siumchlorid tun, und hydrolysiert anschliessend das Reaktionsprodukt. Bedeutet R₁ Wasserstoff, so empfiehlt es sich, Methylbenzyl-aminopropyl-magnesiusachlorid als Reagenz für die Umsetzung zu verwenden, iiach beendigter Umsetzung und ansuhliessender Hydrolyse setzt man das entstandene Produkt mit Chloraiaeisensäureäthylester um und hydrolysiert anschliessend die entstandene 5-Hydroxy-5-[3~(methyl-car'bäthoxy-amino)-propylj-Verbindung, wobei eine spontane Decarboxylierung unter der entsprechenden 5-Hydroxy-5-(3-methylaminopropyl)-

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Verbindung eintritt.

Carbinole der -Formel II, in denen, umgekehrt Y^ Wasserstoff und Y2 Hydroxyl bedeuten, erhält man beispielsweise dadurch, dass man· ein entsprechendes tricyclisches 5-Xeton. init Aethylmagnesiumbromid umsetzt und das Re akt ions produkt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-Aethyl-Verbihdun,g wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschliessend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine. 5-Kydroxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche xait wässriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln -mit Formaldehyd und Methyl- bzw. Dirnethylamin-hydrochlorid erhält man eine 5-(Methyl- bzw. Dirnethylaminopropionyl)-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Halogenid der Formel III mit einem Dirnethylaminopropylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Nach dieser Umsetzung erhält man exocyclisch gesättigte Verbindungen der Formel I. Sie ist besonders geeignet für die Darstellung von solchen exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel Ϊ, die gleichzeitig eine Doppelbindung in 10,11-Stellung tragen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel III, in der W Chlor darstellt, entweder in fester,

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fein pulverisierter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z.B.- in .absolutem Aether, -Benzol, Tetrahydrofuran, in eine Suspension von DimethylaainopropylEaguö*

siumchlorid in einem der vorstehend genannten, indifferenten Lösungsmittel eingetragen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer temperatur zwischen Raumtemperatur· und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Each "beendeter Umsetzung" wird das Reaktionsprodukt der-Hydrolyse unterworfen, bevorzugt

unter praktisch neutralen Bedingungen, z.B. durch Behandeln " ™

mit wässriger Ammoniumchloridlösung. .

Das Ausgangshalogenid der Formel III kann nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Reduktion des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons und anschliessende Halogenierung der entstandenen 5-Hydroxy-Verbindung gewonnen werden.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen

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Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V oder VI mit Methylamin oder Dimethylamin behandelt»

In der.obigen Formel IV stellt Z bevorzugt ein Chloroder Bromatom dar. Substituierte Sulfonyloxyreste Z sind vor allem niedere Alkylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy; Phenylsulfonyloxyreste; .niedere Alkylphenylsulfonyioxyreste, v/ie Tosyloxy oder Phenyl-niedere Alkylsulfonyloxyreste wie Phenyl-

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. me sy 1 oxy. Das Anion A leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff säure, Brom-wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure ab.

Die Umsetzung von Methyl- bzw. Dimethylamih mit einer - Verbindung der Formel IV, insbesondere einer Verbindung der' Formel IV, in der Z Halogen bedeutet, stellt eine bevorzugte 'Ausführungsform des erfindungsgemassenVerfahrens dar.

Die Umsetzung der Verbind-ungen der Formeln IV, V und VI mit Methyl- oder Dimethylamin wird zweckmässig in einem geschlossenen Gefäss bei erhöhter Temperatur, beispielsweise ¹ bei etwa 50° - 175° C vorgenommen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Benzol, Toluol oder dergleichen erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Ueberschusses an Methyl- bzw. Dimethylamin. Bei Umsetzung von Verbindungen der Formel IV dient dieser Ueberschuss als säurebindendes Mittel. Auch andere säure— bindende Mittel können indes eingesetzt werden, z.3. wasserfreies Kaliumcarbonat. Die Verbindungen der Formel VI werden vorzugsweise in Gegenwart eines Metalls, z.3. in Gegenwart von Natrium oder Lithium, eines Metallamids, z.3. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumamid, oder einer metallorganischen Verbindung, z.B. in Gegenwart von Phenyllithium oder einer Grignard-Verbindung, umgesetzt. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung einer Grignard-Verbindung.

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Die Ausgangsverbindung der Formel IV lässt sich beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Xetons mit einem Kethoxypropylmagnesiumhalogenid, anschliessende Hydrolyse, Reduktion oder Dehydratisierung des entstandenen Carbinols und Behandeln des entstandenen Produktes mit einem Halogenierungsmittel herstellen. Das ebenfalls als Äusgangsmaterial einsetzbare quaternäre Salz -der Formel V kann durch Quatemisieren der entsprechenden Amino-, Konomethylamino- oder Dimethylamine-Verbindungmit einem Methylierungsmittel, irie Jlethylchlorid, Methylbromid, Methyljodid oder Dimethylsulfat erhalten werden. Die Ausgangsverbindung der Formel YI ist z.B. durch Umsetzen mit einer Allyl-&rignardverbindung aus dem entsprechenden tricyclischen 5-Keton erhältlich.

STaeh einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemassen Verfahrens wird ein primäres Amin der Formel VII methyliert. Die KethylierungT kann durch Behandeln mit einem üblichen Xethylierur^ mittel, wie z.B. Methyljodid, Methyltosylat oder Dimethylsulfat ,vorzugsweise bei einer temperatur von ca. 15—, 75⁰G,durchgeführt werden. Kach einer anderen Arbeitsweise wird eine Xischung von Formaldehyd und Ameisensäure, bevorzugt in Ueoerschuss und bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen ca. 50⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,mit einem primären Amin der Formel VII umgesetzt. Eine bevorzugte Ausführungsform für die Herstellung von .sekundären Aminen der Formel I besteht darin,

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dass man ein primäres Amin der Formel VII mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Chlor- oder .Bromameise-nsäureäthylester,zu einem Carbamat umsetzt und dieses anschliessend mit einem Metallhydrid, wie -Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid,reduziert. Beide Reaktionsstufen werden bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aether oder _ tetrahydrofuran,und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflusstemperatur, durchgeführt. Nach einer anderen Methode zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel I wird ein primäres Amin der Formel VII mit Chloral, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol und bei' erhöhter Temperatur, z.B. zwischen ca.5O⁰C und derr, Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Die entstandene F aminoverbindung wird anschliessend mit.einem Metallhydrid,.z.B. Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Aether, zum sekundären Amin der Formel I reduziert. Eine weitere Methode, zur Kerstellung von sekundären Aminen der Formel I besteht im Umsetzen eines primären Amins der Formel VII mit Formaldehyd, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.,Die entstandene Schiffsche Base wird anschliessend durch Reduktion in ein sekundäres Amin der Formel I übergeführt. Diese Reduktion geschieht zweckmässig mit einem Metallhydrid, wie Natrium-

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borhyarid oder LIthiximalumlniurnhydrid in wasserfreiem Aether oder Dioxan.· ■

Die Ausgangsverbindung der Formel VlI kann auf "Vielen erhalten werden. Aminopropylidenverbindungen der -Formel VlI werden z.B. durch. Austauschen der Ketogruppe des ent-.sprechenden 5-^etons gegen eine Aethylidengruppe (mittels Grignard), durch anschliessendes Halogenieren und Behandeln mit λ

einem Gyanid und eine anschliessende Hydrolyse,, erhalten. Die Aminopropy!verbindung der Pormel VII stellt man zweckmassig durch Umsetzen der entsprechenden 5-Methoxypropyl- oder 5-Kethoxypropyl-5-hydroxy-Verbindung mit Jodwasserstoff, Behandeln der entstandenen JodpropylTerbindung mit Phtalimidkalium und anschliessend mit Hydrazin her.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungs-

"gemässen Verfahrens wird so vorgegangen, dass man eine Ver- ( "bindung der allgemeinen Formel VIII .debenzylier-t. Bei der Debenzylierung wird die an;das Stickstoffatom gebundene Benzylgruppe gegen ein Wassers/toffatom ausgetauscht. Hierbei ent- :stelit ein sekundäres Amin der lOrmel I* Diese Heaktion wird

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" ^1δ " JBB-b2ÖS

zweckmässig durch'Reduktion mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Mach dieser Ausführungsweise bleiben vorhandene Doppelbindungen weitgehend erhalten.

Die Ausgangsverbindung der Formel VIII erhält man. zweckmässig durch Reagieren einer der vorangehenden Verbindung en der Formeln IV, V oder VI mit Methylbenzylamin.

Sine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht, im Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit wässriger Säure bei erhöhter Temperatur. Gegebenenfalls eingesetzte Carbinole'der Formel _IX werden.bei dieser Umsetzung dehydratisiert. Gleichzeitig wird äex Substituent Q entfernt, und es entstehen sekundäre Amine der Formel I. Ia der Formel IX bedeutet Q bevorzugt den Rest eines aromatischen Aldehyds, z.B. den Benzylidenrest. Der Rest 3 bedeutet vorzugsweise das Anion einer starken anorganischen oder organischen Säure, z-,.3. das.Anion der Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure* Benzolsulfonsäuren oder insbesondere das Anion der Toluolsulfons äure. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine .Verbindung der formelΪΧ, in der Ρχ eine Hydroxylgruppe und P2 ein V/asserstaff/atom bedeuten, mit wässriger Schwefelsäure bei etwa 50 - 15000 umgesetzt»

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Die AusgangsVerbindung·der Formel IX wird z.B. dadurch erhalten', dass man eine entsprechende 5-Kydroxy-5-(3-aminopropyl)-verbindung (hergestellt durch Umsetzen des entsprechender. 5-Zetons mit einem Alkalimetall und Behandeln der entstehenden Alkalimetallverbindung mit einem Aminöpropy!halogenid), eine entsprechende 5-(^-A^i^o-l-hydroxypropyl)-verbindung (hergestell ,· durch_Umsetzen der entsprechenden 5-Acety!verbindung mit -Formaldehyd und Ammoniumchlorid, gefolgt durch Reduktion mit Katriumborhydrid) oder eine Verbindung der Formel VII mit einem Aldehyd, z.B. mit Benzaldehyd, umsetzt und die entstandene Schiffsche 3ase mit einem Methylierungsmittel, wie Methylchlorid, Dimethylsulfat, Methylmesylat,-Methylbenzolsulfonat oder insbesondere -Methyltosylat bei erhöhter Temperatur quaternisiert. Die erhaltene Verbindung der Formel IX kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden. Oft empfiehlt es sich sogar, sie nicht zu isolieren, sondern das Reaktionsgemisch gleich anschliessend mit wässriger Säure bei erhöhter Temperatur _f wie oben diskutiert, reagieren zu lassen.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung-einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI. Durch diese Umsetzung werden exoeyclisch gesättigte Verbindungen der Formel I erhalten. In der Formel .X stellt das Symbol T bevorzugt Natrium, Kalium oder Lithium dar. L in der Formel XI ist bevorzugt ein Ghloratom. In seiner Bedeutung als substituierter SuIfoxy-

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rest bedeutet L vorzugsweise einen niederen (Cyclo-)alkylsulf onyloxyrest, wie Mesyloxy, Cyclopropylsulfonyloxy; den Phenylsulfonyloxyrest; einen¹ niederen Alkylphenylsulfonyloxyrest, wie Tosyloxy; oder einen Pheny!-niederen Alkylsulfonyloxyrest,wie Phenylmesyloxy. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel,wie.Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, Aether'usw. in einem Temperaturbereich .zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die in der'obigen Reaktion eingesetzte Ausgangsverbindung der ^ivorinei X kann z.B. durch Behandeln des entsprechenden 5-Ketons oder 5-Hydroxyverbindung mit Aluminiumisopropoxid. und anschliessendes Umsetzen mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid erhalten werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel XII hydrolytisch gespalten, wobei sekundäre, entsprechende Amine der Formel I entstehen. Die Gruppe D kann z.B. eine Acylgruppe bedeuten, wie eine niedere Alkanoylgruppe, z.B. Porinyl, Acetyl; eine Phenyl-niedere Alkanoylgruppe, -z.B. Benzoyl; eine niedere Alkylsulfonylgruppe, z.B. Mesyl; die PhenylsulfonylgruppeJ eine niedere Alkylphenylsulfonylgruppe _t z.B. Tosyl; oder eine Phenylniedere Alkylsulf onylgruppe, z.B. Phenylmesyl. In ihrer Bedeutung als veresterte Garboxygruppe stellt die Gruppe D vor- ■

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zugsweise eine niedere Garbalkaxygruppe, wie Carbomethoxy, ■ Garbäthoxy, Carboisopropoxy; die Garbophenoxygruppey oder eine niedere Carbophenylalkoxygruppe, wie Garbobenzoxy, dar. Die Spaltung verläuft bei den nicht-sOhwefelhaltigen Gruppen D unter den für saure oder alkalische Hydrolyse üblichen Bedingungen. z.B. unter Erwärmen ,d.h. bei einer Temperatur zwischen ca. 5ü° ^ und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches', in Gegenwart einer äthanolischen Lösung von Salzsäure, Essigsäure, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die alkalische Hydrolyse ist bevorzugt. Bei schwefelhaltigen Gruppen D empfiehlt es sich die Spaltung durch' Behandeln z.B. mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Anwesenheit von Phenol ,mit einem Alkalimetall und einem hoch-"siedenden Alkohol, z.B. Natrium und Butanol, oder mit Jod- · wasserstoffsäure und Phosphoniumjodid, auszuführen. Derartige umsetzungen erfolgen zweckmässig unter Erwärmen,d.h. bei einer Temperatur zwischen ca. 50⁰C und dem Siedepunkt des Heaktionsgemisches. Eine andere Methode zur Abspaltung von schwefelhaltigen Gruppen D besteht im Behandeln mit flüssigem Ammoniak > •and einem Alkalimetall, z.B. Natrium. _

Die Ausgangsverbindung der Formel XIl kann z.3. durch Erwärmen einer Verbindung der Formel X in Aether mit einem Methyl-D-aminopropylhalogenid, worin das Symbol D die obige Bedeutung hat, erhalten werden, ■

Die in der oben angegebenen V.'eise hergestellten Verbindungen der Formel I können, falls erwünscht, zusätzlichen

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W B 20

Umwandlungen unterworfen werden:

Eine erhaltene Methylamine» verbindung der Formel I kann. nach an sich "bekannten Methoden in eine Dimethylamine-Ver- ' bindung, z.B. durch Behandeln mit einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid, Methylmesylat, Methyltosylat oder Dimethylsulfat, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 15 - 75⁰C umgewandelt werden. Nach einem anderen Vorgehen wird eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, bevorzugt in TJe"oeT~ schuss und bei erhöhter Temperatur, z.3. zwischen ca. 50⁰G und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisch.es,, mit der Xethylaminoverbindung der Formel I umgesetzt. - .

Erhaltene Dimethylamino-Verbindungen der Formel 1 können in die entsprechenden Monomethylamino-Verbindungen umgewandelt werden. Eine besonders geeignete Ausführungsform dieser Umwandlung besteht darin,· dass man die Dirnethylamino-Verbindung der Formel I mit einem Halogencyan, bevorzugt mit Bromcyän, umsetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten !lösungsmittel, wie. ziB. Benzol, Aether, Tetrahydrofuran oder" ICethylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches durchgeführt. Die entstandene N-Cyano-N-methylamino-Verbindung wird anschliessend in alkalischen!

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oder saurem Medium in an sich, "bekannter V/eise hydrolysiert, wobei die Mono methylamine -Verbindung der Formel I je· nach des, verwendeten Hydrolysierungsmedium als Base oder Säureadditionssalz gebildet wird.

ifach, einer anderen Ausführungsform zur Desmethylierung von Disiethylamino-Verbindungen der FormeI I werden diese Verbindungen mit einem Halogenameisensäureester behandelt und das | entstandene Carbamat hydrolysiert. Der alkoholische Anteil des einzusetzenden Halogenameisensäureesters leitet sich bevorzugt von folgenden Alkoholen ab: einem niederen Alkanol, s.3. ^ethanol, Aethanol, Isopropanol; Phenol; oder einem niederen Phe.v;" alkanol, z.B. Benzylalkohol. Das Ealogenatom stellt zweckmässig Chlor dar. Die Umsetzung mit dem Kalogenameisenester erfolgt zweckmässig in einem hochsiedenen inerten lösungsmittel wie Xylol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen ca. 50⁰C "und eier Rückfluss temperatur des '-Reaktionsgemisches , j| bevorzugt bei Rückflusstemperatur. Die anschliessende Hydrolyse kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen,?;.3. mit Hilfe von Kaliumhydroxid in Butanol oder von Bromwasserstoff in 3is~ essig,und bei einer Temperatur zwischen ca. 50⁰G und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

■ ·

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Unsubstituierte Gruppen X, d.h. die Aethylengruppe und die Vinylengruppe X, können in eine halogensubstituierte Vinylengruppe übergeführt werden. Die unsubstituierte Vinylengruppe X lagert durch Behandeln mit z.B. gasförmigem Chlor, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, und unter Zufuhr von Licht, zwei Chloratome

an. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Aethylengruppe X kann mit einem Ueberschuss an Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid behandelt werden, wodurch zwei Halogenatome gegen zwei Wasserstoffatome in 10,11-Stellung ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Heptan, Chloroform oder Tetrahydrofuran und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 50⁰C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es ist sehr vorteilhaft, eine kleine Menge eines Reaktionsbildners, wie Azo-bis-butyronitril oder Dibenzoylperoxid, zuzusetzen, sowie einen Halogenwasserstoffakzeptor, z.B. Pyridin, Triäthylamin, Collidin, Allylchlorid oder, ein Epoxid. Durch Behandeln einer in der angegebenen Weiseerhaltenen 10,11-Dihalogen—10,11-dihydro-Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Natronlauge, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, wird ein Molekül Halogenwasserstoff abgespalten, und es entsteht eine Verbindung der Formel I mit einer halogensubstituierten Vinylengruppe in

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"■'■"■'■ " " ~ 16&Ö208

10,11-Stellung. Die Temperatür hierfür ist nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

10,11-Dihydro-Verbindungen der Formel I können in 10,11 Stellung dehydriert werden. Dies geschieht zweckmässig durch Erhitzen, z.B. auf 150 - 250⁰C, mit einem Katalysator, wie Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Platindioxid, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydronaphtalin oder Diäthylenglykolmonome thyläther.

Nach einer anderen Ausführungsweise zur Dehydrierung von 10,11-Dihydroverbindüngen der Formel I werden nach Einführung einer Schutzgruppe an einer gegebenenfall-s vorhandenen Monomethylaminogruppe durch Halogenierung ein oder zwei Halogenatome in 10- bzw. 11-Stellung angelagert, welche, wie im Folgenden erläutert, unter Bildung einer 10,11-Doppelbindung, abgespalten werden können. Nach Abspalten der gegebener ■■ falls vorhandenen Schutzgruppe erhält man ein in^ 10,11-Stellung ungesättigtes Amin der Formel I.

Repräsentive Vertreter geeigneter Schutzgruppen sind: die Cyanidgruppe oder eine veresterte Carboxygruppe, wie Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carboisopropoxy, Carbophenoxy und Carbobenzoxy. Die ,Cyanidgruppe.. wird zweckmässig durch Reagieren mit, einem Halogencyan, bevorzugt mit Bromcyan, z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Aether;,:Tetrahydrofuran oder

Methylenchlorid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperat und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, eingeführt. Die Ei.. führung der veresterten Carboxygruppe erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Halogenameisensäureester wie ein Chlorameisensäureester. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem,inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Xylol oder Toluol·, und zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Falls für die Einführung der

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Cyanidgruppe oder einer veresterten Carboxygruppe eine Monomethylamino-Verbindung der Formel I eingesetzt wird, empfiehlt es sich, ein säurebindendes Mittel, z.B.. Triethylamin oder Pyridin, zuzusetzen. Die Reaktion verläuft dann besonders schnell, oft bereits bei Raumtemperatur. -

Sine weitere Schutzgruppe, die 'sich, für die Sinführung in eine MQaomethylamino-Verbina.ung der For del I eignet, ist die sich von einer niederen Garbonsäure ableitende Acy!gruppe, z.3. Acetyl, Isobutyryl, Benzoyl oder Phenylacetyl. Die Sin- ^ führung einer derartigen Schutzgruppe erfolgt z.3. durch Uta-^ setzen einer Monomethylaaaino-Verbindung der Formel I mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid, zweckmässig in Gegenwart eines säurebindend-en Kittels-, z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktion kann zwischen etwa. Raumtemperatur und der Rückfluss temperatur des Reaktionsgemisches erfolge.n., obwohl die Raumtemperatur'oft ausreichend ist. · .

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Die erhaltene, am Stickstoffatom gegebenenfalls geschützte Verbindung wird anschliessend mit einem Halogenierung. mittel, wie N-Bromsucoinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid behandelt, wodurch je nach Menge des eingesetzten Halogenierungsmitfcels, ein oder zwei Halogenated gegen ein bzw, zwei Wasserstoffatome in 10- bzw. 11-Stellung ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise -in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Heptan, Chloroform oder Tetrahydrofuran und bei Temperatur, z.B. bei 50⁰C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es ist sehr vorteilhaft, eine kleine Menge eines Reaktionsbildners, .wie Azö-bis-butyronitril oder Dibenzoyl-. peroxid, zuzusetzen, sowie einen Halogenwasserstoffakzeptor, z.B. Pyridin, Triäthylamin, Collidin, Allylchlorid oder ein Epoxid. Eine entstandene, in 10- bzw. 11-Stellung monohalogenierte io,ll-Dihydroverbindung wird anschliessend mit einem basischen Mittel, z.B. mit Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oa-er· Triäthylamin bei einer Temperatur· zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, behandelt, wodurch unter Abspaltung von Halogenwasserstoff eine 10,11-Doppelbindung gebildet wird. Erhaltene !©,ll-Dihalogen-lOill-dihydro-Verbi'ndungen können mit Zink in Aether oder Dioxan umgesetzt werden. Hierdurch entsteht ebenfalls eine !©,!!-Doppelbindung. Nun wird eine am Stickstoffatom vorhandene Schützgruppe in der vorher beschriebenen Weise hydrolytisch'■abgespalten, und es entsteht ein in 10,11-Stellung ungesättigtes Amin der Formel

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Erhaltene, unsymmetrisch substituierte Verbindungen der Formel I₇ die eine exocyclische Doppelbindung tragen, und deren Salze können in ihre geometrischen -Isomeren, d.h. α- bzw. ß-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aui: einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z.B. Methanol/Diäthyläther.

Erhaltene, unsymmetrisch substituierte, exoeyclisch gesättigte Verbindungen und deren Salze liegen als Racemate vor. Sie können in ihre optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure , und anschliessende Kristallisation aufgetrennt werden.

Die Erfindung erfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze der tricyclischen Amine der Formel I. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure,- Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

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Die VerfahrensprOdukte können als Heilmittel z.B. in ^ora pharmazeutischer Präparate Verwendung, finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie- z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester ?örm, z.B, als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, f

oder in flüssiger Form, z.B. als lösungen. Suspensionen oder Emulsionen; vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw* oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs, Netz— oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel. 1
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500 g l-Chlor-lO^ll-dihydro-S^-dimethylaininopropyl)*5-hydroxy-5K-dibenzoia,d]cyclohepten, 437 g roter Phosphor, 4¹OOO ml Bisessig und 2Ί60 ml 57-$ige Joav/asser-»' stoffsäure werden in einer Argonatmosphäre während 5 Stunden •unter Rückflussbedingungen erwärmt. Die Suspension wird fil triert' t das Piltrat mit 2¹OOO ml siedendem Wasser gewaschen und anschliessend auf 20O abgekühlt. Die sich abscheidende Kristalle. werden durch Dekantieren abgetrennt und die Mutterlauge unter

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■ verhindertem Druck: eingeengt. Die vereinigten Rückstände werden in 15' 000 ml Wasser suspendiert, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10—12 eingestellt. Die Lösung wird mit 4¹OOO ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird nacheinander mit- gesättigter Kochsalzlösung und Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2¹OOO ml Aether aufgelöst,, von L· unlöslichen Teilen abfiltriert und anschliessend wieder eingedampft. Man erhält gelbes, öliges l--Chlor-lQ,ll-dihydro-5-(3-dimethy:laminopropyl)-5H-ai'ben25o[a,d]cyclohepten» Das Hydro- , Chlorid dieser Verbindung kristallisiert aus Aceton/Aether und schmilzt bei 149-153⁰C

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-10,lldihydro-S-O-dimethylaminopröpylJ-S-hydroxy-^ cyclohepten wird wie folgt hergestellt':

86,6 g Gilman Legierung oder Magnesium-Späne werden in 800 ml absolutem Aether mit einer Spür Jod unter Rückflussbe-.dingungen erhitzt. Anschliessend wird innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 390 g Dimethylaminopropylchlorid in 500 ml absolutem ¹Ietrahydrofuran eingetropft. Ss wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Zu der erhaltenen, auf ■'■ 15⁰C abgekühlten Suspension wird innerhalb 1$ Minuten eine Lösung von 242,7 g l-Ohlor-lOyll-dihydro-SH-dibenzöia.dlcyciohepten-5-on in 500 ml absolutem !etrahydrofuraiv zugetropft und

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das Ganze noch 12 Stunden unter Eückflussbedingungen erhitzt..

Das Reaktionsgemische wird anschliessend auf 15° abgekühlt und mit 500 ml gesättigter Ainmoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewäschen. Das Piltrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Rohstoff wird aus oOOQ ml hochsiedendem Petroläther uinkristallisiert. Man erhält l-Ghlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hyaroxy-SH-dibenzotajdjcyclohepten, das bei 131-132⁰C schmilzt.

Beispiel 2

10 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-ä.imethylaminopropyl)-5-hydroxy-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 50 ml Aethanol und 11 ml JQ-folge äthanolische Salzsäure 1 Stunde unter itückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze viird unter vermindertem Druck eingedampft und anschliessend aus Kethanol/Aether umkristaliisiert.. Kan erhält l-Chlor-lO^ll-dihydro-J-C^-dimethylaminopropyliden)- λ SH-dibenzotajdjeyclohepten-hydrochlorid, das bei 208-210°C schmilzt. Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden geometrischen Isomeren α-ί-β im Yerhältnis 1:1 dar. Das .Isomeren Gemisch wird nochmals aus "Methanol/Aether uinkristallisiert. Tian erhält das ß-lsomere mit Schmelzpunkt 222-225⁰C. Aus der Mutterlauge kristallisiert das α-Isomere-aus« Schmelzpunkt 202-206⁰C.

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Beispiel 3 ' ■

10 g l-Chlor-5-(3-dimethylamindpropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 50 ml absolutem Aethanol und 11 ml 30~#ige äthanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Ruckflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Aether gewaschen und mit2-n 'Natronlauge alkalisch gestellt. Diese Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [ajdjcyclohepten-hydrochlorid als ein zähes OeI. Diese stellt ein Gemisch der beiden Isomeren im Verhältnis zirka 1:1 dar. Das Kydrochlorid schmilzt bei 193-194⁰C

_ Die Anreicherung des j3-Isomeren gelingt durch Umkristallisation des genannten Kydrochlorids aus Methanol/Aet;he: Ein 75-^iges Produkt zeigt ein Schmelzpunkt von 212-219⁰C,

während ein 9^-^iges Produkt bei 2l6-221°C schmilzt. Aus der Mutterlauge gewinnt man das α-Isomere als 97_r8-$iges Produkt mit einem Schmelzpunkt von 99

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoCa,d]cyclonepten wird wie folgt hergestellt:

17 g Magnesium und 85 g Dimethylaminopropylchlorid werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise miteinander umgesetzt. Die entstandene Grignardverbindung wird dann mit

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einer Lösung von 52 g l-Ghlor-SH-dibensoia^djcyclohepten-S-on in 500 ml absolutem (Tetrahydrofuran versetzt. Die Aufarbeitung geschieht in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben. Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H~dibenzo [a,d]cyclohepten vom Schmelzpunkt 134-136⁰C Das daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanöl/Aether bei 226-227⁰O.

Beispiel 4

Sin Gemisch von 20 g l-Chlor-lOjll-dihydro-S-Cj-chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 80 ml absolutem Methanol und 30 g Methylamin wird in einem Autoklaven unter einem .Stickstoff druck von 6 Atmosphären 12 Stunden bei 120° erhitzt. Die Lösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand mit methanolischer Salzsäure behandelt. Es fällt l-Chlor-10_fll-dihydro-5-(3-

.methylaminopropyliden) »-SH-dibenzocyclo [a, d ]hept en-hydro Chlorid aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether s.chmilzt diese Verbindung bei 209-210⁰C. Sie besteht aus einem Gemisch der α- und ß-Isomeren im Verhältnis von zirka 3:2»

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlor-lO,11-dihydro-5-(3-chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie folgt hergestellt: ·

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Zu 14 g Gilmanlegierung in 100 ml absolutem Aether wird nach Zugabe einer spur Jod oder Kethyljodid eine Lösung von 45,6 g l-Ghlor-3-methoxypropan in 500 ml absolutem Aether innerhalb ca. 30 Minuten unter Rückflussbedingungen eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden weiter erhitzt. Nach Abkühlen auf 2O⁰C wird eine lösung von 48,5 g l-Ghlor-10,11-dihydro—5H-dibenzo[a,d]cyclohepten—5-on in 160 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Ganze wird anschliessend 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. 2as Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, filtriert, mit Chloroform nachgewaschen, mit Natriumsulfat- getrocknet und eingedampft. Das erhaltene, rohe l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-niethoxypropyl)-5·" hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclone pt en schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 80-81⁰G. ;

53,3 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5~(3-methoxypropyl)-5-hydröxy-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten werden in 250 ml Methanol und 53 ml 30-^ige methanolischerSalzsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und wieder eingedampft. Man erhält 1-Chlor-lO ,ll-dihydro-5-(3-methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a, d ] cyclohepten als ein gelbes OeI.

48,5 g l-'Chlor-lO.ll-dihydro-S-Cj-Jaethoxypropyliden)-5H-

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dibenzo[a,djcyclohepten werden in 150 ml Methylenehlorid gelöst, "auf 10° abgekühlt und innerhalb 15 Minuten mit einer
lösung -von 30 g Bortrichlorid in 150'ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 19 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Ganze wird dann auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.Nach Eindampfen erhält man l-Chlor-10, ll-dihydro-"5-(3~chlorpropyliaen) -5K-dibenzO [a, d ] cyclone pt en als gelboranges OeI, welches langsam auskristallisier^. a Schmelzpunkt 51-53⁰C.

Beispiel 5

Ersetzt man in Beispiel 4 das l-Chlor-lOjll-dihyaro-5-(3-ohlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclQhepten durch 1-Chlor-5-(3-chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen das l-Chlor-5-(3-methylaminopropyliden-5K-dibenzo[a,d]cycloh.ept en-hydrochloride Ein Gemisch t

der beiden α- und ß-lsonieren dieser Verbindung schmilzt bei 208-21o°C.

Bas für diese Umsetzung als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-5-(3-chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten wird wie folgt hergestellt:

Zu 10,5 g G-ilman-Legierung in IQO ml absolutem Aether 1098 36/1564

wird nach. Zqgabe einer Spur Jod und 1-3 Tropfen Methyljodid eine Lösung von 34,1 g l-Ohlör-3-methoxypropan in 300 ml absolutem Aether innerhalb ca. 30 Minuten unter Rückflussbedingungen eingetropft. Nach Zugabe von 150 ml Tetrahydrofuran wird das Reaktionsgemisch noch. 3 Stunden weiter erhitzt. Nach- Abkühlen auf 20⁰C wird eine Lösung von 36 g l-Chlor-5H-dibenzo[a,d]' cyclonepten~5-on in 300 ml Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten"' zugegeben. Das Ganze wird anschliessend 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung-mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert;, filtriert, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-Ghlor-5-(3-ELethoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als ein gelbes, .zähes OeI.

50 g l-Chlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten werden in 250 ml absolutem Methanol gelöst, mit 50 ml 30~$iger methanolischer Salzsäure 1 Stunde unter' Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend" unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Man erhält l-Ghlor-5-(3~methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclonepten als rotes OeI.

42,8 g l-

cyclone pt en werden in 150 ml Methylenchlor id auf -10 G abgekühlt. Es wird nun innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 26,7 g ^- Bortrichlorid in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Das

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Heaktionsgemisch wird noch. 19 Stunden "bei. Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird das Ganze, auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen un mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen ' und durch filtrieren an 3ÖÖ g Silicagel gereinigt, Man erhält l-Chlor-5-(2-chlorpropyliden)-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten als rotes OeI, welches aus Petroläther kristallisiert wird. Schmelzpunkt 55-6000. · '

Beispiel 6

5,6 g Magnesiumspäne v/erden in 100 ml absolutem Tetra-' hydrofuran suspendiert und mit einer Spur Jod und Methyljodid ■versetzt. Zu diesem Gemisch wird innerhalb zirka 20 Minuten eine Lösung von 26 g Dirnethylaminopropylchlorid in 100 ml (Tetrahydrofuran unter üückflussbedingungen eingetropft. Das Ganze wird noch 3 Stunden weiter gekocht.. Nach Abkühlen auf 20⁰C wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 25,2 g 1,5-Dichlor- *5H-dibenzQ[a,d]cyclohepten in 250 ml Tetrahydrofuraazugetropft. Das Gemisch wird anschlie'ssend 15 Stunden unter Äückflussbe~ dingungen erhitzt, abgekühlt und mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert., Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(5-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzocyclo[a,d]liepten als ein zähes OeI, das bei ca. 160^ö0/0, 01mm siedet, . - ■

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Beispiel 7

Zu einer Lösung von 55 g Bromcyan in 500 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 102,5 g l-Chlor-10,ll-dihydro-S-iS-dimethylaminopropyli-JH-dibenzoLajdjCyclohepten in 500 " Xethylenchlorid eingetropft. Das Ganze wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Siswasser gegössen. Die Kethylenchloridphase wird mit 2-n Salzsäure und ™ Wasser gewaschen, mit ICatriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand stellt ein gelbes Gel dar, dass aus Aether kristallisiert.wird'. Kan erhält 1-Chlor-' 10, ll-dihydro-5- (J-A-cyan-lT-methylaminopropyl) -5K-dibenzo [a, d J cyclohepten, Schmelzpunkt o9-71°C. Diese Verbindung kann nach Auflösung in 3enzol/Aether an 500 g Silicagel chromatographisch weiter gereinigt werden.

Ein Gemisch von 650 g l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-^-cyanif-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,a]cyclohepten, 4¹COO ml '"Eisessig, 2¹OOO ml V/asser und I¹OOO ml konzentrierter Salzsäure werden 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit 20¹OOO ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit 5¹OOO ml Kethylenchlorid gewaschen. Das Ganze wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die entsthende JTällung in Methylenchlorid aufgenommen. Durch Einengen der Kethylenchloridlösung entsteht ein braun-rotes OeI, dass durch Zugabe

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von methanolischer Salzsäure in das kristalline 1-Chlor-lG, 11-dihydro-5-(3-methylaminopropyl)-5K-dibenzoeyclo [a, d]hept enhydrochlorid übergeht. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Kethanol/Aether. bei 168-169⁰C

Beispiel 8

In einer Lösung von 2,1 g Bromcyan in 20 ml Xethylenchlorid wird eine Lösung von 5,4 g l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-pH-dibenzo[a,dJcyclohepten-hydrochlorid eingetropft. Das Ganze wird noch 20 Stunden bei Haumtemperatur gerührt und anschliessend mit V/asser, 2-n Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Xatriumsuifat getrocknet und eingedampft. Xan erhält das rohe, gelbe l-Chlor-5-(3-^-cyan-If-methylaminopropylLäen)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als ein OeI, das in Benzol gelöst und an 50 g Silicagel chromatographisch gereinigt wird.

Ein Gemisch von 4,4· g lpyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 40 ml Eisessig, 24 ml Wasser und 8 ml konzentrierte Salzsäure werden 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach den Angaben von Beispiel 3. Kan erhält l-Chlor-5-(3-£iethylaminopropyliden)-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten als rotes OeI. Das entsprechende Kydrochlorid schmilzt bei 208-216⁰C und stellt ein Gemisch der beiden α- und ß-Isomeren dar. Durch ümkristalli-3ation.aus Kethanol/Aether erhält man das α-Isomere„ Schmelzpunkt 218-224°C.

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Beispiel 9

15 g l-

hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 100 ml absolutem Aethanol und 12 ml 30-^igeräthanolische Salzsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Aufarbeitung erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält 1-ZLuor- ^ 10, ll-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyliden) -5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 187-200° schmilzt. Die Verbindung stellt ein Gemisch der beiden α- und ß-Isomeren dar.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-iTuor-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

ψ 19 »1 -g Gilman-Legierung und eine Spur Jod werden in 150 ml

-■absolutem Aether suspendiert und mit 88 g Dimethylaminopropylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 1 umgesetzt. Der entstandenen Suspension wird bei 2O⁰C innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 50 g l-Fluor-lOjll-dihydro-SH-dibenzotajdjcyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Ganze wird noch 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und nach dem Erkalten mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, mit Methylenchlorid nach-

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gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes l-Pluor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-Shydroxy-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten,· dass aus hochsiedendem Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt 115-117°.

Beispiel 10

15 g l-?luor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dxbenzo[a,d]cyclohepten werden in einer Argonatmosphere mit 14 g rotem Phosphor, 250 g Eisessig und 70 ml 57-^iger Jodwasserstoffsäure 3 Stunden unter Hückflussbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird 'heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 2-n Natronlauge versetzt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man erhält ein grünliches OeI, dass noch durch Chromatographie in Benzol-.lösung an der 20-fachen Menge Aluminiumoxyd gereinigt wird. Man erhält l-Pluor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-di"benzocyclo[a,d]hepten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether "bei 169-17O⁰O schmilzt.

Beispiel 11

11,9 g l-Chlor-10(bzw.ll)-brom-5-(5-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a^djcyclohepten werden in 100 ml äthanolischer, 32-#iger Salzsäure xvährend 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verminder-

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tem Druck eingeengt, wobei ein Rohgemiseh, bestehend aus den α- und ß-Isomeren von l-Chlor-10(bzw.ll)-brora-5-(3-dimethylaminopropyliden )-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid erhalten wird. Dieser wird in V/asser gelöst, durch Zugabe von 2-n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) filtriert. Das Piltrat wird eingedampft, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und erneut eingedampft. Aus Aceton kristallisiert reines l-Chlor-10(bzw.ll)-brom-5-( 3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid, das aus 9o,5$ α-Isomeren und 3,5$ ß-Isomerem besteht und bei 221-224°C ' schmilzt. Das ß-Isomere kann aus der Mutterlauge gewonnen werden.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Chlor-lO(bzw.ll)-brom-5-(5 -dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzota,dj cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

21,3 S l-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit einer Lösung von 14 g Brom in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff im Laufe von etwa 45 Minuten versetzt. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit einer 500 W Lampe belichtet. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten weiter belichtet;, anschliessend 12 Stunden weiter gerührt und alsdann filtriert.

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Der feine Niederschlag wird mit Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene l-Chlor-10,ll-dibrorn-10,ll-dihydro-5H-dibenzof.a,d] cyclohepten-5-on wird sofort in JOO ml Aethanol suspendiert, mit einer Lösung von 5*5 S Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und während 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die trockene ätherische Lösung wird auf 5OO ml eingeengt. Das zurückbleibende, kristalline l-Chlor-lO(bzw.ll)-brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 125-127°C.

2,76 g Gilman-Legierung werden in 10 ml abs. Aether mit einer Spur Jod und ein paar Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschliessend wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 10,5 S Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft. Darauf wird eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Zu der erhaltenen, auf 0-5⁰C abgekühlten Suspension wird innerhalb 40 Minuten eine Lösung von 17,3 S l-Chlor-10-(bzw. 11 )-brom-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und anschliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Aether nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natrium-

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_ 44 -

sulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-Chlor-10Cozw.il)-brom-5-(5-diinethylaminopropyl )-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d J cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 15O ml hoch- . siedendem Petroläther bei 117-ll8°C.

Beispiel 12

25 g l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-P hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 100 ml abs.

Aethanol und 150 ml äthanolischer, 30-$iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2-n Natronlauge alkalisch gestellt'und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Methylenchlorid-Auszug wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als ein gelbes Gel. * Dieses OeI wird zur Reinigung in Benzol aufgenommen und an 200 g Aluminiumoxid (Aktivierungsstufe II) filtriert. Das erhaltene Produkt stellt ein Gemisch der α- und ß-Isomere im Verhältnis von ca. 1:1 dar. Durch Ueberführen dieses Produktes in das entsprechende Hydrochlorid und Umkristallisieren aus Aceton fällt zuerst ein Produkt vom Schmelzpunkt 222-224⁰C aus, das aus 9h% des α-Isomeren und 6$ des ß-Isomeren von 1,10(bzw.11)-Di chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten-hydrochlorid besteht. Aus der Mutterlauge gewinnt man

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ein Produkt mit Schmelzpunkt 152-140⁰C bestehend aus 17$ α-Isomerem und 83$ ß-Isomerem. Durch wiederholte Kristallisationen ist eine weitere Anreicherung des ß-Isomeren möglich.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-(5-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

51,6 g l-Chlor-SH-dibenzoiajdJcyclohepten-S-on werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Erwärmen auf etwa 60°C und Belichten mit einer 500 W Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine 18-^ige (Gewicht pro Volumen)Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschliessend abgekühlt. Das auskristallisierende l,10,ll-Trichlor-10,lI-dihydro-5H-dibenzoLa,d]cyclohepten-5-on wird abfiltriert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Äthanol gelöst und mit 33 S Kaliumcarbonat und 30 ml V/asser versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l,10(bzw.ll)-Dichlor-5H-dibenzoia,d]cyclohepten-5-on als lange. Nadeln, die bei 143-145° schmelzen.

*6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Aether mit 109836/1564

ibbb208

einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wird eine Lösung von 33 g l,10(bzw.ll)-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf 0⁰C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Aether nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyi)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten , Schmelzpunkt

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Beispiel 13

25 g l,3-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] eyclohepten werden mit 250 ml 30$ äthanolischer Salzsäure I5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, mit Aether gewaschen und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt.Nach dem Ausschütteln mit Aether und Eindampfen zur Trockene wird das zurückbleibende ölige Isomerengemisch von l,3-Dichlor-10,lldihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] eyclohepten durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton fällt zuerst das Hydroehlorid des α-Isomeren aus, Schmelzpunkt 231-23J5°C. Aus den Mutterlaugen erhält man durch Kristallisation aus Methanol-Aether ein Produkt, dass aus 94$ des Hydrochlorids des ß-Isomeren besteht. Schmelzpunkt

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,3-Dichlor-10,lldihydro-5-(j5-cliniethylaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenzo [ a, d] eyclohepten wird wie folgt hergestellt:

50 g 2-(2,4-Dichlorphenäthyl)-benzoesäure und 100 ml Thionylchlorid werden 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird das erhaltene Säurechlorid in 500 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und zu einer siedenden Suspension von 70 g Aluminiumchlorid in 1

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Schwefelkohlenstoff eingetropft. Nach 4-stündigem Kochen wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Eis hydrolysiert und mit Aether ausgezogen, mit Wasser, 2-n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe 1,3-Dichlor-lOill-dihydro-SH-dibenzofaidjcyclohepten-S-on wird an 300 g Silikagel in Benzol chromatographiert und schmilzt dann bei 108-110°C.

™ , Durch Verwendung von 2.9 Gilman Legierung, 13*5 g Dimethylaminopropylchlorid und l8 g l,3-Dichlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5~on erhält man nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise l,3-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, dass sofort weiter umgesetzt wird.

Beispiel 14

23,5 g l,3-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 19 g rotem Phosphor, 320 ml Eisessig und 100 ml Jodwasserstoffsäure from spezifischen Gewicht 1,75) gemischt und 4 Stunden auf 115°C in einer Argonatmosphäre erhitzt. Darauf wird heiss filtriert. Beim Abkühlen scheidet sich das Hydrojodid von l,3-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten aus, welches in Wasser aufgenommen wird. Durch Zugabe von 2-n Natronlauge wird die Base freigesetzt, die in Methylenchlorid aufgenommenen und nach Waschen mit Wasser,

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Trocknen mit Natriumsulfat filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand ist ein gelbes OeI, welches durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure und Aether in das kristalline Hydrochlorid von !,J-Dichlor-lOjll-dihydro-S-^-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten übergeführt wird. Das Produkt ist hygroskopisch und schmilzt bei l68-l69°C.

Beispiel 15

4,1 g l^-Dichlor-lOill-dihydro-S-C^-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 100 ml

äthanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Aether gewaschen, mit Natronlauge alkalisch gestellt und in Aether aufgenommen. Das nach dem Abdampfen des Aethers zurückbleibende, ölige l,9-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird in Benzol gelöst, durch Filtration an 50 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) gereinigt und in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aether bei 234-2j55°C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,9*Dlchlor-10,lldihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

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18,2 g 3-Chlor-phtalsäureanhydrid und 20,5 g (2-Chlorphenyl)-essigsäure werden mit 0,5 g Natriumacetat geschmolzen. Die Schmelze wird unter Rühren in 120 mlAethanol gegossen, abgekühlt und anschliessend filtriert. Das erhaltene Gemisch der beiden Isomeren 4-Chlor-j5-(2-chlorbenzyliden)-phtalid(A) und 7-Chlor-3-(2-chlorbenzyliden)-phtalid(B) schmilzt bei 159-190⁰C. Die Trennung erfolgt durch Umkristallisation aus Aceton. Das.gewünschte Isomere A fällt in über 96^-iger Rein-. heit aus und schmilzt bei 204-209°C.

53 S des so erhaltenen Isomeren A werden in 300 ml Jodwasserstoffsäure mit dem spezifischen Gewicht 1,75 zusammen mit 40 g rotem Phosphor 24 Stunden in einer Argonatmosphäre unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit 400 ml Wasser versetzt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in heisser 2-n Natronlauge aufgelöst und die Lösung zur Entfernung von rückständigem Phosphor nochmals filtriert. Das Piltrat wird mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 4-Chlor-]5-(2-chlorbenzyl)-phtalid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther bei

32,5 g 4-Chlor-3-(2-chlorbenzyl)-phtalid werden in einer

Lösung von 14 g Kaliumhydroxid in 350 ml Wasser gelöst. Nach

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dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man Kalium- [j5-chlor-2-(2-chlor-a-hydroxy-phenäthyl)-be:izoat] als einen festen Schaum.

48,6 g Kalium-[3-chlor-2-(2-chlor-a-hydroxy-phenäthyl)-benzoat] werden in 300 ml DimethylsuLfoxid gelöst und in einer Argonatmosphäre 3 l/2 Stunden auf 170⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, das Ganze mit 2-n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchiorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-Chlor-2-(2-chlorstyryl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt 151-155°C.

15 S 3-Chlor-2-(2-chlorstyryl)-benzoesäure werden in 250 ml Jodwasserstoffsäure vom spezifischen Gewicht 1,75 gelöst land mit 12 g rotem Phosphor 24 Stunden bei 125°C in einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 200 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Rückstand wird in 50^-iger Natronlauge unter Erwärmung gelöst. Nach dem Abfiltrieren der Phosphor-Rückstände wird die Lösung mit Aether gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Chlor-2-(2-chlorphenäthyl)-benzoesäure, die bei schmilzt.

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50 g Polyphosphorsäure wird auf 120⁰C erhitzt. In einer Argonatmosphäre werden nun 7 g 3-Chlor-2-(2-chlorphenäthyl)-benzoesäure hinzugefügt und das Ganze 5 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzöl-Extrakt wird nacheinander mit 2-n Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l,9-Dichlor-10,lldihydro-5H-dibenzo[a,dJcyclophen-5-on das nach dem Umkristallisieren aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther bei 185-187°C schmilzt.

Durch Verwendung von 1,1 g Gilman Legierung, 5,3 g Dimethylaminopropylchlorid und 3,4 g l,9-Dichlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclophen-5-on erhält man mit der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise rohes l,9-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als ein gelbes OeI, dass sofort weiter umgesetzt wird.

1 0 9 8 3 6 / 1 5 6 A

110	-■
57.	95 ε
3.	40 g
0.	β «

Beispiel 16

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methylaminopropyl)-
-SH-dibenzoia^dJcyGlohepten-hydrochlorid 28.05 g

Milchzucker Maisstärke Talcum Magnesiumstearat

200.00 g

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie mit Aethylcellulose und Carbowax überzogen.

Beispiel 17

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung;

l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-

5H-dibenzo[a,d]oyclohepten-hydrochlorid 28.05 E

Milchzucker 110 g

Maisstärke 57-95 S

Talcum 3^Og

Magnesiumstearat 0.6 g,

200.00 g

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der allgemeinen Formel

IH-CH₂-CH₂—K

CH,

in der R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Chlor- oder Fluor atom, Rp und R-. je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und X eine Aethylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeuten und die gestrichen Bindung hydriert sein kann,

und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der R, , R,

, R, und X die oben gegebene Bedeutung

haben und eines der Symbole Y₁ und Y₂ ein Wasserstoffatom und das andere eJUie Jiydrp^rlgruppe bedeutet,

reduziert oder dehydratisiert

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel.

(III)

in der R, Rp, R_ und X die oben gegebene Bedeutung haben und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormeln

C¹H-CH₂-CH₂-Z

oaer

CH-CH₂-CH₂-N (CK₅^A"

. VI

;-CH*CH₂ .

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BAD

in denen R, R , R , X und die gestrichelten Bindungen die oben gegebene Bedeutung haben, Z ein Halogenatom oder eir.

substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellt,

mit Methylamin oder Dimethylamin behandelt, oder dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel

VII

in der R, Rp, R_, X und die gestrichelte Bindung die

oben gegebene Bedeutung haben,
methyliert,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

in der R, Rp, R,, X und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben
debenzyliert,

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~ 57 -

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

(IX)

in der R, R₂, R_ und X die oben gegebene Bedeutung haber., eines der Symbole Ρχ und P₂ ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten oder Ρχ und P₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, Q einen Rest eines Aldehydes und B das Anion einer Säure bedeuten,

mit wässriger Säure bei erhöhter Temperatur behandelt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

(X)

, R_ und X die oben gegebene Bedeutung hat

in der R,

und T ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

1-CH₂-CH₂-CH₂-N/

.0H?

CH-;

(XI)

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- ⁵⁸ - 1b682Q8

in der L ein Halogenatom oder einen substituierten

Sulfonyloxyrest bedeutet,
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, Rp, R-, und X die oben gegebene Bedeutung haben und D eine Acylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten,

hydrolytisch spaltet, worauf man in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls eine erhaltene Methylaminoverbindung methyliert, erwünschtenfalls eine erhaltene Dime thy laminoverb indung durch Desmethylierung in eine MonomethyIaminoverbindung überführt, erwünschtenfalls eine unsubstituierte Gruppe X in eine halogensubstituierte Vinylengruppe X überführt, erwünschtenfalls eine erhaltene 10,11-Dihydroverbindung dehydriert, erwünschtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Chloratom darstellt.

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J. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein Chloratom in ^-Stellung und R_ Wasserstoff darstellen.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rp Wasserstoff und R, ein Chloratom in 9-Stellung darstellen.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Verbindungen der Formeln H-X und XII einsetzt, in denen R₀ und R, beide'Wasserstoff

2 5

darstellen, worauf man in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls eine erhaltene Methylaminoverbindung methyliert, erwünschtenfalls eine erhaltene Dimethylaminoverbindung durch Desmethylierung in eine Monomethylaminoverbindung überführt, erwünschtenfalls eine Vinylengruppe X in eine halogensubstituierte Vinylengruppe überführt, erwünschtenfalls eine erhaltene 10, H-D:.-hydroverbindung dehydriert, erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass X eine Aethylengruppe oder eine gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituierte Vinylengruppe darstellt.

7· Verfahren nach Anspruch 5* dadurch' gekennzeichnet, dass man l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-

109836/1564 .

hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten reduziert oder dass man ein l-Chlor-10, ll-dihydro-5-halogen-5H-dibenzo[a, d ] cyclohept en mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt, worauf ' man das erhaltene Produkt durch Desmethylierung in die entsprechende Monomethylaminoverbindung überführt.

8.Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-5-(J-dimathyla&inopropyl}*-5-hyaroxy-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten dehydratisiert und erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

9.Verfahren nach Anspruch 5> dadurch-gekennzeichnet, dass man l-Chlor-5~(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten dehydratisiert, oder dass man ein l-Chlor-5-(3-halOf.en-propyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohept en mit Methylamin behandelt, eine erhaltene Dimethylaminoverbindung durch Desmethylierung in die entsprechende Monomethylaminoverbindung überführt und erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

10.Verfahren nach Anspruch 5*dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylamincpropyl)-5--hydroxy-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten reduziert, oder dass man ein l-Chlor-lOjll-dihydro-S-halogen-SH-dibenzotajdJcyclohepten mit einem Dirnethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt.

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11. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclonepten dehydratisiert und erwünscht falls die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

12. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-

mit einem Dirnethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt.

IJ. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man l-Chlor-10(bzw.ll)-brom-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten dehydratisiert und erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

IH-. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man l,10(bzw.ll)-Dichlor-5~(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten dehydratisiert und erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man !,^

5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten dehydratisiert und er- wünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

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l6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,5-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-(iimethylarainopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten reduziert, oder dass man ein

mit einem Dirnethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt.

17· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,9-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten dehydratisiert.

109836/1564 ^BAD

l8. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tricyclisches Amin der allgemeinen Formel

in der R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Chlor- oder Fluoratom, R„ und R.. je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und X eine Aethylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
oder ein Salz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit

zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sxcn in solchen Präparaten üblichen festen und

flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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19. Tricyelische Amine der allgemeinen Formel

CH-CH₂-CH₂-JKK

in der R- ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, : R ein Chlor- oder Fluoratom und X eine Aethylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
und Salze dieser Verbindungen.

20. Tricyelische Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch ) gekennzeichnet, dass R ein Chloratom darstellt.

21. Tricyelische Verbindungen nach den Ansprüchen 19-20, dadurch gekennzeichnet, dass Rp ein Chloratom in J-Stellung und R-, Wasserstoff darstellen.

22. Tricyelische Verbindungen nach den Ansprüchen 19-20, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Wasserstoff und R, ein Chloratom

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in 9-Stellung darstellen.

23. Tricyclische Verbindungen nach den Ansprüchen 19-20, dadurch gekennzeichnet, dass R₀ und R-, beide Wasserstoff darstellen.

^VO **""■* ■"■·»

24. Tricyclische Verbindungen nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Aethylengruppe oder eine gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituierte Vinylengruppe darstellt.

25. l-Chlor-10,ll-dihydro-5~(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

26. l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten.

27. l-Chlor-5-(3-methylaininopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten.

28. l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,dJ cyclohepten.

29. l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo{a,d]cyclohepten.

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- ^6β -

lb68208

30. l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten.

31. l-Chlor-lO(bzw.ll) -brom-5-(3-dimethylaminopropylideri) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

32. l_J10(bzw.ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dlbenzo{a_>d3 cyclohepten.

33. !,^-Di 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

34. !,^-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

35· 1,9-Dichlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo{a,d]cyclohepten.

3o. Mittel mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass es ein tricyclisches Amin der allgemeinen Formel

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BAD Ori!Qi<

in der R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Chlor- oder Fluoratom und X eine Aethylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
oder ein Salz dieser Verbindung enthält.

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