DE1964797A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Amine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 6636/I+2
Deutschland
Deutschland
Neue Amine und Verfahren zu Ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 9>
10-Dihydro äthano-anthrazene mit dem Kern der Formel
die in 9-Stellung einen Äminoalkylrest und in mindestens einer
der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydro-
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xylgruppe aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Im Aminoalkylrest der neuen Verbindungen ist der die Aminogruppe mit dem Aethanoanthrazen-Kern verbindende Alkylenrest
vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solcher
der die Aminogruppe vom Kern durch 1 bis 3> insbesondere
1 oder ~$, Kohlenstoff atome trennt, wie der Propylen-(1,3)-,
Propylen-(l,2)-, Aethylen-(1,2)- oder Methylenrest.
Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes in 9-Stellung
kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist dabei z.B. eine sekundäre oder tertiäre, d.h. eine
mono- oder disubstituierte Aminogruppe.Als Substituenten sind dabei vor allem niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste,die
auch durch Heteroatome,wie Sauerstoff-,Schwefel- öder Stickstoffatome
unterbrochen und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert sein können,oder niedere araliphatische Kohlenwasserstoffreste
zu nennen, Als solche Reste kommen vor allern niedere Alkylreste, niedere Alkylenreste, niedere Oxaalkylen-, niedere
Azaalkylen- oder niedere Thiaalkylenreste, oder Phenylniederalkylreste in Betracht. Niedere Alkylreste sind dabei bei- "
spielsweise Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gei'ade
oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste. Niedere Alkylenreste, Oxaalkylenreste,
Azaalkylenreste und Thiaalkylenreste sind vor allem solche, die mit' dem Amino-Stickstoffatom zusammen
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einen 5-7gliedrigen Ring ergeben, wie z.B. Butylen-(1,4)-,
Pentylen-(l,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-,
Heptylen-(2,7)-,"Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1*5)-j
3-Thiapentylen-(l,5)-, 2,4~Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(l,5)-.>
3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l,5)-, 3-Hydroxyniederalkyl)-3-aza-pentylen-(l,5)-,
wie 3-(ß-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(l,5)-,
3-0xahexylen-(l,6)- oder 3-Azahexylen-(l,6)-reste. Phenylniederalkylreste sind vor allem Benzyl-
oder 1- oder 2-Phenyläthylreste, die auch durch niedere
Alkylreste, z.B. die genannten, niedere Alkoxyreste, z.*B. Methoxy oder Aethoxy, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chloroder
Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein können.
Die Aminogruppe ist demnach beispielsweise eine Benzylamino- oder N-Niederalkyl-benzylaminogruppe, wie N-Methyl-
oder N-Aethyl-benzylaminogruppe oder eine gegebenenfalls
C-niederalkylierte und/oder im Ring β-einfach ungesättigte
Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl-
oder N1-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino-
oder Morpholino-gruppe, oder vor allem eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe,
wie eine Methylamino-j Aethylamino-, Dirnethylamino-, Diäthylamino- oder N-Mothyl-äthylaminogruppe.
Acylierte Hydroxylgruppen sind vor allem solche,
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in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure, wie z.B. ein
niederer Alkanoylrest, wie ein Acetyl, Propionyl, Pivalyl-, Butyryl- oder Valerylrest, oder ein Benzoylrest, der auch durch
niedere Alkylreste, z.B. die genannten, niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy- oder Aethoxy, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chloroder
Bromatome, oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein
kann, ist.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten
P enthalten. So können sie an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) weitere Substituenten enthalten, wie z.B. niedere
Alkylreste, z.B. die genannten, vor allem Methylreste, Halogenatome, z.B. die genannten, vor allem Chlor, und/oder Trifluoromethylgruppen.
Ferner können die neuen Verbindungen in 10-Stellung substituiert sein, z.B. durch niedere Alkylreste,
z.B. die genannten, insbesondere Methyl, oder Halogenatome, z.B. die genannten, vor allem Chlor.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma-
* kologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende
Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen
Stoffen, wie z.B. Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von
10 bis 100 mg/kg, zeigt,und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische
.Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als beruhigende und insbesondere psychotrope, wie antidoprossive bzw.
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tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index und eine längere Wirkungsdauer
als die bekannten Aethanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere
Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen ajLs Ausgangs- oder
Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der
Formel
l2
worin η für 1 oder 3 steht, R, einen niederen Alkylrest, insbesondere
den Aethylrest oder vor allem den Methylrest, oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R_ einen niederen Alkylrest,
insbesondere den Aethylrest oder vor allem den Methylrest darstellt und R eine Niederalkanoyloxygruppe, insbesondere die
Acetoxygruppe,oder vor allem eine freie Hydroxylgruppe bedeutet,
vorzugsweise diejenigen Verbindungen der obigen Formel, worin dor Rest R in 2-3tellung steht, speziell das 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomothyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
und vor allem das 2-Hydroxy-9-(methylaminomethyl)-9,10-di-
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hydro^lO-äthanoanthrazen, welches beispielsweise in Form
seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung in einer Dosis von
10 mg/kg und eine cocainantagonistische Wirkung in einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg besitzt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einem 9-X-9,10-dihydro-9*10-äthano-anthrazen,
das in mindestens einer der Stellungen 1-8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe
aufweist und in dem X einen in eine Aminoalkylgruppe umwandelbaren Rest bedeutet, X in eine Aminoalkylgruppe umwandelt.
Der Rest X ist z.B. ein durch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z substituierter Alkylrest. Eine
reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z ist vor allem eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie
besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z.B.
der p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.
Die Umwandlung des Restes Z in eine Aminogruppe erfolgt
z.B. durch Umsetzen mit einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin, wie z.B. Ammoniak
oder Methylamin.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise
in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines basi-
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sehen Kondensationsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur
und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Umwandlung des Restes Z in eine primäre oder sekundäre Aminogruppe kann auch durch Umsetzen mit Harnstoff
oder einem entsprechenden N,N'-disubstituierten Harnstoff erfolgen.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, zweckmässig durch Erwärmen. Beim Einsatz grösserer Substanzmengen arbeitet
man vorteilhaft in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie anorganischen Stoffen oder inerten organischen Lösungsmitteln.
Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere solche in Betracht, die während der Reaktion verdampfen, z.B. hochsiedende
Aether, wie Diphenylather.
Der Rest X kann auch ein durch Reduktion in eine Aminoalkylgruppe umwandelbarer Rest sein.
Ein solcher Rest ist z.B. ein der genannten Aminoalkylgruppe entsprechender Rest, in dem mindestens eine der
dem Stickstoffatom benachbarten Methylengruppen eine Oxogruppe trägt, oder ein gegebenenfalls weiter N-substituierter
Aminoalkylrest, der am Stickstoffatom eine veresterte Carboxylgruppe aufweist, wie z.B. eine Carbalkoxygruppe oder eine
Aralkoxycarbonylgruppe, worin die Alkylreste und Aralkylreste vor allem die genannten sind. Solche Reste sind z.B.
entsprechende Carbamyl- oder Carbamylaikyl-gruppen, entsprechende
Acylaminoalkylgruppen oder Carbalkcxyaminoalkylgruppen.
Die Umwandlung erfolgt durch Reduktion der vorhan-
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denen Carbonylgruppen zu Methylengruppen bzw. der veresterten
Carboxylgruppe zur Methylgruppe. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit einem Amid-Reduktionsmittel,-wie
z.B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid,
wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Aluminiumhydrid
selbst, oder Diboran. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid,
angewendet werden. Geht man von Ausgangsstoffen aus, die Äcyloxygruppen enthalten, so können diese gleichzeitig zu
den freien Hydroxylgruppen gespalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit
hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgan- oder
Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure,
wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet
man vorzugsweise Schwefelsäure.
Gleichfalls ein durch Reduktion in eine Aminoalkylgruppe
umwandelbarer Rest ist ein dem genannten Aminoalkylrest entsprechender Rest, in dem der Stickstoff mit
einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt oder worin
eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome
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eine Hydroxylgruppe trägt, wie ein entsprechender Imino-
oder Immoniumalkylrest oder ein entsprechender Amino- oder Ammoniumalkylrest, in dem die Aminogruppe mit einem der
Amino-Substituenten doppelt verbunden ist.
Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z.B. der Azbmethinbindung. Die Reduktion erfolgt
in üblicher Weise, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators oder auch mit Ameisensäure. Eine Schiff'sehe
Base kann auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden. Geht man von Ausgangsstoffen aus, die Acyloxygruppen enthalten, so werden
diese z.B. bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid gleichzeitig zu den freien Hydroxylgruppen gespalten.
Ein anderer durch Reduktion in eine Aminoalkylgruppe
umwandelbarer Rest ist z.B. auch ein N-unsubstituierter oder N-monosubstituierter Aminoalkylrest, der am Stickstoffatom
zusätzlich einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt. Die Umwandlung erfolgt durch Reduktion, die in üblicher Weise
durchgeführt wird.
Y ist vor allem ein a-Aralkoxycarbonylrest, wie
ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff,
wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalyaators, abgespalten
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werden kann. Y kann aber auch ein β-Halogenalkoxycarbonylrest,
z.B. ein 2,2,2-Trihalogen-äthoxy-carbonylrest, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest,
oder ein 2-Monojodäthoxycarbonylrest,sein,der
durch Reduktion abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in
Betracht,wie er z.B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen
auf wasserstoffabgebende Mittel,wie Carbonsäuren,
Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch
Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat,
in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise,
durch Reduktion mit n.ascierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem
Ammoniak abgespalten werden kann.
Der in eine Aminoalkylgruppe umwandelbare Rest kann auch ein N-unsubstituierter oder N-monosubstituierter
Aminoalkylrest sein, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest Y1 trägt. Die Umwandlung
erfolgt durch hydrolytische Abspaltung von Y1. Der Rest Y1
ist vor allem ein Acylrest, z.B. ein Alkanoylrest, vor allem ein niederer Alkanoylrest, wie der Acetylrest, ein Benzoylrest,
Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z.B. der tert. Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder
ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzoxyrest.
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Die hydrolytische Abspaltung von Y' erfolgt z.B. rait hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart
von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise
in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.
Die neuen Verbindungen kann man auch erhalten, wenn man in einem 9jlO-Dihydro-9>10-äthäho-anthrazen, das
in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1-8 einen in eine freie Hydroxylgruppe umwandelbaren
Rest aufweist, diese Reste in freie Hydroxylgruppen umwandelt.
In freie Hydroxylgruppen umwandelbare Reste sind z.B. verätherte Hydroxylgruppen und freie Aminogruppen.
So kann man beispielsweise in einem 9>10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen,
das in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine
verätherte Hydrpxylgruppe, wie eine Niederalkoxygruppe, z.B. eine Methoxy- oder Aethoxygruppe, aufweist, die verätherte(η)
Hydroxylgruppe(η) in freie Hydroxylgruppe(n) umwandeln. Die
Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure
und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Alumlniumbromid oder Borbromid, oder auch
mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
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Weiter kann man in einem 9>10-Dihydro-9j10-äthanoanthrazen,
das in 9-Stellung einen Aminoalkylrest, vor allem einen tert. Aminoalkylrest, und in mindestens einer der
Stellungen 1-8 eine freie Aminogruppe aufweist, die freie(n)
Aminogruppe(n) in freie Hydroxylgruppe(n) überführen.
Die Ueberführung einer freien Aminogruppe in eine Hydroxylgruppe erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise
durch Di'azotieren und Verkochen mit Wasser. Die Diazotierung wird in üblicher Weise vorgenommen, vor allem durch Behandeln
mit salpetriger Säure oder ihren Salzen, wie Alkalisalzen, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart von Säuren, wie
Mineralsäuren, z.B. Salzsäure oder vor allem Schwefelsäure.
Ein weiterer in eine freie Hydroxylgruppe umwandelbarer Rest ist z.B. ein durch Reduktion in eine freie Hydroxylgruppe
überführbarer Rest. Ein durch Reduktion in eine
freie Hydroxylgruppe überführbarer Rest ist vor allem eine durch einen durch Reduktion abspaltbaren Rest substituierte
Hydroxylgruppe.
Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest ist in erster Linie ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein
α-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest. Die Abspaltung
eines solchen Restes erfolgt vorzugsweise durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators.
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Der durch Reduktion abspaltbare Rest kann aber auch ein ß-Halogenalkylrest oder ein β-Halogenalkoxycarbonylrest,
wie ζ.Β, ein 2-Jodäthoxycarbonylrest oder ein 2,2,2-Tribrom-
oder 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonylrest sein. Zur Abspaltung
kommt als Reduktionsmittel vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z.B. durch Einwirkung von Metallen bzw.
Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren,
Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure oder Aethanol.
Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid
oder Chrom-II-acetat, in Betracht.
Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden,
wenn man in ein Anthrazen, das in 9-Stellung einen Aminoalkylrest
und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder aoylierte Hydroxylgruppe aufweist, den 9*10-Aethano-rest
einführt.
Die Einführung des 9*10-Aethano-restes erfolgt
in üblicher Weise. Zweckmässig geschieht dies unter Verwendung von Aethylen nach der Methode von Diels-Alder, wobei
je nach der Reaktionsfähigkeit der Anthrazenverbindungen gegebenenfalls höhere Temperaturen und/oder Drucke und/oder
die Verwendung von Katalysatoren erforderlich sein können.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln
oder abspalten.
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So kann man beispielsweise in erhaltene N-unsubstituierte
oder N-monosubstituierte Aminoalkylgruppen Substituenten einführen, z.B. die oben genannten. Die Einführung erfolgt
in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger
Ester ist vor allem ein Ester mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders einer
Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
der Schwefelsäure oder einer Arylsulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure. Die Substituenteneinführung
kann auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen,
d.h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.
In erhaltenen Verbindungen, die am Aminoalkyl-Stickstoffatom
einen a-Aralkylrest, wie einen Benzylrest,
aufweisen, kann man diesen durch Reduktion abspalten. Die. Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie oben für den
a-Aralkoxycarbonylrest beschrieben.
In erhaltenen Verbindungen, die in einer oder mehreren der Stellungen 1 bis 8 einen Acyloxyrest besitzen, kann
man diesen in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse,
beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogen-
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wasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.
Die Umwandlung einer Acyloxygruppe in eine freie Hydroxylgruppe kann auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Behandeln
mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
In erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 kann man
diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure,
vorzugsweise in Form ihrer funktioneilen Säurederivate. Reaktionsfähige funktioneile Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide,
wie Chloride, oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern,
wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen
des Verfahrens bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht
und die fehlenden Schritte durchführt,oder einen Ausgangsstoff
unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen
Antipoden verwendet.
So kann man z.B. auch von einem 9-Oxoalkyl-9,10-dihydro-9jlO-äthano-anthrazen
ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch, mit einem mindestens
ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom aufweisenden Amin be-
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handeln, oder von einem N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9~(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch oder mit Ameisensäure, mit einem entsprechenden
Aldehyd oder Keton behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.
Die genannten Reaktionen werden in.üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-
und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen
Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in
der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische,
neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die
Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an
sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch
verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche
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- Il
Säuren selen beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische
oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-,
Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-,
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen
freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum
die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer
Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls
auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
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Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem·
optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemisehen Verbindung
Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen
Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt
werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure,
Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure
oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe,
die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in
freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren SaI^e, in Mischung
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mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation
geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die
Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole,
Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees,
Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder
Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden
nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen
Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z.B. bei oraler Gabe, 25-500 mg täglich, insbesondere
zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt
werden und auf diese Weise zwei-oder dreimal täglich verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier-
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medizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in
Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen
Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden· Beispielen
näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsxusgraden angegeben.
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Zu einer Lösung von 2 g 2-Amino-9-(dimethylaminemethyl)-9i10-dihydro-9,10-äthano-anthracen
in 10 ml 2-n. Schwefelsäure werden unter Rühren bei 10 0,5 g Natriumnitrit
in 1,5 ml Wasser getropft. Nach 2 Stunden gibt man 3 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmt 2 Stunden
auf 80 . Hierauf wird die Lösung abgekühlt und durch Zugabe von 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit
Methylenchlorid und trennt die wässerige Lösung ab. Diese wird durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und anschliessend
mit Natriumbicarbonat leicht alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Methylenehlorid. Nach dem Trocknen und Eindampfen
des Lösungsmittels bleibt das 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9jlO-äthano-anthrazen
der Formel
zurück, das durch Umsetzen mit Diazomethan in die entsprechende 2-Methoxy-Verbindung vom F. 98 - 100° übergeführt werden
kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2~Amino-9-(di-
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methylaminomethyl)-9jlO-dihydro-9,10-äthano-anthracen kann
wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 23 g 9,10-Dihydro-9,10-äthano-9-anthracenaldehyd
in 100 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren ein Gemisch von 9*7 g konzentrierter
Salpetersäure in 50 ml Essigsäureanhydrid. Nach 6 Stunden gibt man 200 ml Wasser zu und rührt nochmals 6 Stunden
bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene zähe OeI trennt man ab und versetzt mit Aether. Es scheidet sich der 2-Nitro-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthracenaldehyd
kristallin ab. F. 170 - 175°.
Zu 10 g 2-Nitro-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthracenaldehyd
gibt man 50 ml einer 25-Prozentigen Lösung von
Methylamin in Aethanol und erwärmt 4 Stunden im Autoklaven auf 90°. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Nitro-9~(methyliminomethyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen
aus. Die Verbindung schmilzt bei 154 - 155°.
Zu einer Suspension von 2 g 2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
in 50 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 2 g Natriumbörhydrid und
rührt 4 Stunden. Anschliessend werden 200 ml Wasser zugetropft. Es fällt das 2-Nitro-9-(methyl-aminomethyl)-9J10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
aus, das nach Sublimation bei 131 - 133° schmilzt.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 28I 2830
und das Methansulfonat bei 250 - 252°.
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l6 g 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
werden mit 5 ml 40-prozentigem Formalin in 32 ml Ameisensäure während 2 Stunden auf 90 erwärmt. Anschliessend
kühlt man mit Eis ab und stellt durch Zugabe von 5-n. Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Nitro-9-(dimethylaminomethy1)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen,
das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 149 - 151 schmilzt.
14 g -2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
in I50 ml Dimethylformamid werden nach
Zugabe von 3 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert.
Nach beendeter Wasserstoffaufnähme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Es verbleibt das
2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-
Nach beendeter Wasserstoffaufnähme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Es verbleibt das
2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-
anthrazen der Formel
/CH^
2 NJH
dessen Maleat bei I92 - 193 schmilzt.
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9,0 g 2-Benzyloxy-9-(methylaminomethyl)-9,10-dihy.dro-9jlO-äthano-anthrazen
werden in 100 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Palladiumkohle (lO-proz.) bei
Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im
Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 2-n Natronlauge und filtriert die ungelösten Anteile ab. Das Filtrat wird nun
durch Zugabe von 2-n Salzsäure sauer gestellt und nochmals filtriert. Auf Zugabe von Natriumhydrogencarbonat zum sauren
Filtrat fällt das 2-Hydroxy-9-(methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9jlO-äthano-anthrazen
der Formel
CH2-NH-GH
j das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 120 125°
schmilzt. Das Hydrochloric! schmilzt bei 261 - 262°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Benzyloxy-9-(methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
29 ml 65-prozentige Salpetersäure werden bei 30-35
zu 103 ml Acetanhydrid getropft. Die so erhaltene Lösung
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-.25 -
gibt man anschliessend langsam zu einer Suspension von 90 g
9-Cyano-9J10-dihydro-9J10-äthano-anthrazen und rührt 12
Stunden bei Zimmertemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird dann filtriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält
2-Nitro-9-cyano-9j 10-dihydro-9jlO-äthano-anthrazen vom P.
215°.
Zu einer Lösung von I56 g 2-Nitrο-9-cyano-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
in I5OO ml Dimethylformamid gibt man l6 g Raney-Nickel und hydriert bei 40 . Nachdem
40 Liter Wasserstoff aufgenommen worden sind, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum
eingedampft. Zum Rückstand gibt man 80 ml Isopropanol und 80 ml Petroläther, worauf das 2-Amino-9-cyano-9*10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
auskristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser bei
133 - 137°.
100 g dieses Amins werden zu 875 ml 1-n Salzsäure gegeben, wonach man bei Zimmertemperatur unter Rühren eine
Lösung von 28 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser zutropft.
Nachdem das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt v/orden ist, wird die Diazoniumlösung filtriert
und mit 42 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt.
Man rührt noch 1 Stunde bei 95 und extrahiert dann nach
Abkühlen auf Zimmertemperatur mit Aether. Den Aether schüttelt man mit 2-n Natronlauge aus und trennt den alkalischen
Extrakt ab. Durch Ansäuern dieses alkalischen Aus-
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zugs mit konzentrierter Natronlauge scheidet sich das 2-Hydroxy-9-cyano-9*10
dihydro-9,10-äthano-azLthrazen aus,
das man mit Aether extrahiert, und das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels als hellgelbes, zähflüssiges OeI zurückbleibt.
46 g dieses OeIs werden zu einer Lösung
von Natriumäthylat in Aethanol - hergestellt durch Lösen von 4,6 g Natrium in 400 ml Aethanol - gegeben, und anschliessend
tropft man 36 g Benzylbromid zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene Natriumbromid
wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Es verbleibt das 2-Benzyloxy-9-cyano-9,10-dihydro-9*10-äthano-anthrazen,
das nach Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisation aus Aethanol bei 98 100°
schmilzt.
Zur Hydrolyse des Nitrils werden 91 g 2-Benzylt
. oxy^-cyano-^jlO-dihydro^ilO-äthano-anthrazen mit 25 g
Kaliumhydroxyd in 450 ml Aethylenglykol während 20 Stunden
auf I9O0 erhitzt. Man gibt hierauf 1000 ml Wasser zu und
filtriert die ungelösten Anteile ab. Das Filtrat wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei
die 2-Benzyloxy-9,10-dihydro-9,10~äthano-9-anthrazencarbonsäure
ausfällt, die bei 195 - I990 schmilzt.
Zur Ueberführung in das Säurechlorid werden 60 g
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während 90 Minuten mit 90 ml Oxalylchlorid unter Rückfluss
erwärmt. Hierauf wird das überschüssige Oxalylchlorid eingedampft und es verbleibt das rohe Säurechlorid, das direkt
weiter verwendet wird.
60 g des rohen Säurechlorids löst man in 3OO ml
Methylenchlorid und leitet bei Zimmertemperatur Monomethylamin ein. Nach 2 Stunden werden 200 ml 2-n Natronlauge zugegeben,
und die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es verbleibt das 2-Benzyloxy-9*lO-dihydro-9*10-äthano-9-anthrazencarbonsauremethylamid,
das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 170 - I720 schmilzt.
12 g dieses Amids werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml
Tetrahydrofuran getropft und während 9 Stunden auf 60 erwärmt. Hierauf kühlt man ab, gibt hintereinander I5 ml
Wasser, I5 ml 15-prozentige Natronlauge und 45 ml Wasser
zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat ein. Es verbleibt das 2-Benzyloxy-9 (methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen,
dessen Hydrochlorid bei 210 - 213 schmilzt.
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In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben,
kann man aus der entsprechenden 2-Benzyloxyverbindung oder
der entsprechenden 2-Benzyloxy-carbonyloxyverbindung das 2·
Hydroxy-9-(7-methylaminopropyl) -9,10 -dihydro -9,10-äthanoanthrazen,
das 2-Hydroxy-9-(7-dimethylaminopropyl)-9.,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen
oder ihre Salze, z.B. Hydrochloride, erhalten.
Tabletten, enthaltend 25 mg an aktiver Substanz, werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung
hergestellt:
2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydrο-9
>10-äthano-anthrazen-hydrochlorid
Milchzucker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat
Talk '
In analoger Weise können Tabletten enthaltend mg 2-Hydroxy-9-(tnethylaminomethyl)-Qj 10-dihydro-9i 10-äthano-anthrasen-hydrochlorid
erhalten worden.
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25 | 4 | mg |
35 | mg | |
44, | 6 | mg |
6 | mg | |
0, | 0 | mg |
9 | mg | |
120, | mg | |
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazene, die in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweiten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9-X-9.» lO-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in mindestens einer der Stellungen 1-8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweist und in dem X einen in eine Aminoalkylgruppe umwandelbaren Rest bedeutet, X in eine Aminoalkylgruppe umwandelt oder in einem 9.» 10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1-8 einen in eine freie Hydroxylgruppe umwandelbaren Rest aufweist, diese Reste in freie Hydroxylgruppen umv/andelt oder in ein Anthrazen, das in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in'mindestens einer der Stellungen 1-8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweist, den 9.»10-Aethano-rest einführt, und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.2, 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazene, die in 9-Stellung einen Aminoalkylrest und in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe aufweisen.009829/1960Verbindungen der Formelworin η für 1 oder 3 steht, R, einen.niederen Alkylrestoder ein Wasserstoffatom, R? einen niederen Alkylrest und R eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine freie'Hydroxylgruppe bedeutet.Verbindungen der Formelworin η für 1 oder 3 steht, R-. den Methyl- oder Aethylrestoder ein Wasserstoffatom,den Methyl- oder Aethylrest μηαR die Hydroxylgruppe bedeutetVerbindungen der Formel009829/1966worin η für 1 oder 3 steht, R.. den Methyl- oder Aethylrest oder ein Wasserstoffatom und Rp den Methyl- oder Aethylrest bedeutet, ,6. 2-Hydroxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen..7. 2-Hydroxy-9-(methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.8. 2-Hydroxy-9-(7-dimethylaminopropyl)S,10-dihydro-9,10 -äthano -anthrazen.9. 2-Hydroxy-9-(T-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10 -äthano -anthrazen.10. Die in einem der Ansprüche 2 bis 9 genannten Verbindungen in Form eines ihrer optischen Antipoden.11. Die in einem der Ansprüche 2 bis 10 genannten Verbindungen in freier Form.12. ■ Die in einem der Ansprüche 2 bis 10 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.13. Die in einem der Ansprüche 2 bis 10 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.009829/1966l4. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.15· Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 2 bis 11 und 13 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.φ l6. Tierfutter- und Tierfutterzusatzmittel, enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 2 bis 11 und I3 gezeigten Art.009829/1966
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