DE2450193A1 - Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2450193A1
DE2450193A1 DE19742450193 DE2450193A DE2450193A1 DE 2450193 A1 DE2450193 A1 DE 2450193A1 DE 19742450193 DE19742450193 DE 19742450193 DE 2450193 A DE2450193 A DE 2450193A DE 2450193 A1 DE2450193 A1 DE 2450193A1
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DE
Germany
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piperazine
general formula
thiazol
meanings given
group
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Withdrawn
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DE19742450193
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Roger Canevari
Michel Laubie
Jean-Claude Poignant
Gilbert Regnier
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Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Patentanwälte Dipl.-ing. R ^eickmann, 2450193
Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A. Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTlAC-H 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 983921/22
tM/th
Case 3714
SCIEiSICE UNION ET Cie, SOCIETE FRANCAISE DE
RECHERCHE MEDICALE,
14 rue du VaI d'Or, 92150 SURESNES/Frankreich
Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
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_ 2 —
in der
η O oder 1,
X ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom und
R und R', die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
stets an den Benzolkern der Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
(CH Jn
gebunden ist.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neu und können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die Erfindung ist daher auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogenderivat der folgenden allgemeinen Formel II
CH2 Z
in der n, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Z ein Chlor- oder Brom-Atom bedeutet und die Gruppe -CH^-Z stets an den Benzolkern gebunden ist, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
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— "3 _
in
In der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert
daß man ein Halogenderivat der folgenden allgemeinen Formel IV
N-
IV
in der Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der folgenden allge meinen Formel V
konsendiert, in der n, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der folgenden Formel
-CH0-N NH
2 \
stets an den Benzolkern gebunden ist.
In diesen beiden Fällen ist es von Vorteil, die Kondensation der Halogenderivate der allgemeinen Formeln II oder IV mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formeln III oder V in Lösung in einem unter den Alkoholen mit hohem Siedepunkt, wie Butanol oder Pentanol, oder vorzugsweise den aliphatischen Amiden, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ausgewählten polaren Lösungsmittel oder einem unter den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Xylol, ausgewählten nicht-polaren Lösungsmittel durchzuführen. Vorteilhafterweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 250C und 14O°C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe
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der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure. Als Akzeptor dieser Art kann man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salz der Kohlensäure, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Caliumcarbonat, Calciumearbonat oder eine tertiäre organische Base, wie Dimethylamin, Pyridin oder Triäthylamin verwenden oder man kann gewünschtenfalls diese Salze oder Basen durch einen Überschuß des gewählten N-monosubstituierten Piperazins der allgemeinen Formeln III oder IV ersetzen,wobei dieser Überschuß als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure dient.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mischung aus einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel VI
CHO VI
in der n, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe -CHO stets an den Benzolkern gebunden ist, und einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III der oben definierten Art alkylierend reduziert.
Diese alkylierende Reduktion kann dadurch bewerkstelligt werden, daß man einen Wasserstoffdruck von ζ. 5 Atmosphären anwendet und in Gegenwart einer geringen Menge von Palladium auf Kohlenstoff in einem aprotischen, schwach-polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat oder Toluol arbeitet. Die Anwendung eines Druckes von ^ 5 Atmosphären erlaubt es, die Menge des absorbierten Wasserstoffs wirksam zu steuern und dadurch die konkurrierend ablaufende Hydrogenolysereaktxon der sich bildenden Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
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auf einem Minimum zu halten.
Die bequemste Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, eine im wesentlichen äquimolare Mischung aus den Derivaten der allgemeinen Formeln III und VI in Form einer Lösung in Äthylacetat in Gegenwart einer solchen Menge Palladium auf Kohlenstoff, daß das Palladium 0,15 bis 0,2 % des Gesamtgewichts der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln III und VI ausmacht, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 800C und einem Wasserstoffdruck von ^. 5 Atmosphären zu hydrieren.
Diese alkylierende Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VI kann ebenfalls mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise überschüssiger Ameisensäure bewirkt werden. Diese Variante wird in der Weise durchgeführt, daß man eine Mischung der in stöchiometrischen Mengen vorhandenen Derivate der allgemeinen Formeln III und VI in überschüssiger Ameisensäure zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Die Beendigung der Reduktion wird dadurch angezeigt, daß die Kohlendioxidentwicklung aufhört.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acylchlorid der allgemeinen Formel VII
""" CO Cl
VII
in der n, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe -COCl stets an den Benzolkern gebunden ist, mit einem Piperazin der oben definierten allgemeinen Formel III kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel VIII
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VI11
in der η, X, R, R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
stets an den Benzolkern gebunden ist, reduziert.
Am besten bewirkt man dieses Verfahren dadurch, daß man die Derivate der allgemeinen Formeln III und VII in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit niedrigem Siedepunkt wie Benzol oder Toluol, oder in einem aliphatischen oder cycloalxphatischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 6O0C und 120°C kondensiert. Mit Vorteil kann man auch einen Überschuß des Piperazine der allgemeinen Formel III als Akzeptor für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure verwenden oder man kann hierzu gewünschtenfalls irgendein anderes tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin einsetzen.
Eine besonders geeignete Methode der Reduktion besteht darin, das Amid der allgemeinen Formel VIII mit Lithiumalanat zu reduzieren, wobei man in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 35°C und 6O0C arbeitet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch .gekennzeichnet ist, daß man ein Chlorderivat der allgemeinen Formel IX
η N CH2 - CH2 - Cl
^v CII2 - CH2 - Cl
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in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel X
in der η, Χ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel -CH2 NH2 stets an den Benzolkern gebunden ist, kondensiert.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, die Kondensation in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 13O°C und 15O°C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure zu bewirken. Als für diese Kondensation geeignete Lösungsmittel kann man die Alkohole mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie den Isoamylalkohol, die Glycoläther, zum Beispiel den Diglycoldimethyläther (Diglyme) und die tertiären Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, nennen. Es ist vorteilhaft, als Akzeptor für die gebildete Chlorwasserstoffsäure einen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel X zu verwenden, wobei man gewünschtenfalls jedoch auch irgendein anderes tertiäres Amin, zum Beispiel Pyridin oder Dimethylanilin, einsetzen kann.
Die Chlorderivate der allgemeinen Formel IX erhält man durch Chlorieren der entsprechenden Hydroxyderivate der folgenden allgemeinen Formel
, N CH0- CII0- OH
»■ -Tju /
CII2- ClI2- OH
ju
\ s /—
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
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Bei den Derivaten der allgemeinen Formel I handelt es sich um schwache Basen, die durch Behandeln mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Die Erfindung schließt daher auch die Säureadditionssalze der Derivate der allgemeinen Formel I und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze dieser Art ein.
Als Säuren, die zur Bildung dieser Salze verwendet werden können, kann man beispielsweise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure als anorganische Säuren und Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure als organische Säuren.
Die Derivate der allgemeinen Formel I können durch physikalische Methoden, zum Beispiel durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder durch chemische Methoden wie der Bildung von Additionssalzen, deren Umkristallisation und deren Zersetzung mit alkalischen Mitteln, gereinigt werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere die peripheren Gefäße erweiternde, Antiparkinson, antihypertensive und analgetische Eigenschaften, die ihre Verwendung als Arzneimittel ermöglichen, insbesondere zur Behandlung von peripheren Gefäßstörungen, der Parkinson-Krankheit, der Hypertension und von Schmerzen.
Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering und ihre auf intraperitonealem Weg an der Maus bestimmte DL50 liegt oberhalb 200 mg/kg.
Die neuroleptischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden an Ratten und Mäusen über die Veränderungen der Stereotypie, der Motorik und der Erregung nachgewiesen.
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Bei xntraperitonealer Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg an die Maus beobachtet man eine Verminderung der Motorik und des Tonus.
Die Bestimmung der Bewertungsziffern der Erregung und der Stereotypien erfolgte nach der Methode von Quinton und Halliwell (Nature 200, 178, 1963) an der Ratte. Hierbei wurde beobachtet, daß bei intraperitoneal verabreichten Dosierungen von 20 bis 80 mg/kg in drei Stunden Bewertungen bis zu 255 erreicht werden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines der physiologisch verträglichen Salze dieser Derivate in Form einer Mischung oder Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial, wie destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesxumstearat oder Kakaobutter, enthalten.
Die in dieser Weise bereiteten pharmazeutischen Zubereitungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder Lösungen konfektioniert werden und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege ein- bis fünfmal täglich in Dosierungen von 10 bis 400 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte sind in Kapillarröhrchen bestimmt worden.
Beispiel 1
1-(Benzo/b_7thien-5-yl-methyl) -4- (thiazol-2-yl) -piperazin
CH2- N
\s/
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1. Methode
Man rührt eine Lösung von 8,6 g (0,0506 Mol) 1(Tniazol-2-yl)-piperazin und 5,75 g (0,0253 Mol) 5-Brommethylbenzo/b_7thiophen (F = 370C) in 145 ml wasserfreiem Toluol, die 5 ml Dimethylformamid enthält, während 24 Stunden bei 250C. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das gebildete Thiazolylpiperazinhydrobromid ab und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats unter vermindertem Druck. Man erhält 10 g eines gelben Öles, das man mit 50 ml einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt, Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen und die Base wird mit einem Überschuß von Kaliumcarbonat wieder freigesetzt. Man erhält 6 g eines kristallisierten rohen Produktes, das man aus 20 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält schließlich 5 g 1-(Benzo/b/thien-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 80°C bis 820C schmelzen.
2. Methode
Man erhitzt eine Lösung von 12 g (0,1 Mol) 2-Chlorthiazol und 23,2 g (0,1 Mol) 1 - (Benzo/L>7thien-5-yl-methyl)-piperazin in 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 28 g Kaliumcarbonat während 9 Stunden zum Sieden. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das in dieser Weise gebildete Salz ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wäscht den rohen Rückstand, mehrfach mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus 120 ml Äthanol um. Man erhält schließlich 25 g 1-(Benzo/b_7thien-5-yl-methyl) -4-(thiazol-2-yl) -piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 800C bis 820C schmelzen.
3. Methode
Man hydriert eine Lösung von 8,1 g (0,05 Mol) 5-Formylbenzo-/b_7thiophen und 8,45 g ( 0,05 Mol) 1-(Thiazol-2-yl) -piperazin in 400 ml Äthylacetat bei einem Wasserstoffdruck von 4· 5 Atmosphären in Gegenwart von 5g 5% Palladium enthaltendem
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Palladium-auf-Kohlenstoff bei einer Temperatur von 8O°C. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist, filtriert man den Katalysator ab, extrahiert das Filtrat mehrfach mit einer 1n-Methansulfonsäure, wäscht die saure Lösung mehrfach mit Äther und setzt dann die Base durch Zugabe eines Überschusses von Kaliumcarbonat frei und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck kristallisiert man den halbkristallinen Rückstand aus Äthanol um. Man erhält schließlich 7,5 g 1-(Benzo/b_7thien-5-ylmethyl)-4 (thiazol-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 8O0C bis 82°C schmelzen. Diese alkylierende Reduktion kann auch wie folgt bewerkstelligt werden:
Man erhitzt eine Mischung aus 8,1 g (0,05 Mol) 5-Formylbenzo-/b_7thiophen und 8,45 g (0,05 Mol) 1-(Thiazol-2-yl) -piperazin in 100 ml Ameisensäure während 3 Stunden zum Sieden. Nachdem die CO^-Entwicklung aufgehört hat, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 200 ml Wasser. Man extrahiert mehrfach mit Äther und stellt die wässrige Lösung mit K-CO., alkalisch. Die in dieser Weise erhaltene rohe, kristallisierte Base wird aus 25 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält schließlich 7 g 1-(Benzo/b7thien-2-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 80°C bis 820C schmelzen.
4. Methode
Man erhitzt eine Lösung von 8,2 g 1 -(Benzo/h7thien-5-yl-carbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin, das bei 1520C schmilzt, in 120 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1,8g Lithiumalanat während Stunden zum Sieden. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man die Mischung ab und gibt nacheinander 2 ml Wasser, 2 ml einer 2n-Natriumhydroxid-Lösung und 6 ml Wasser zu. Man filtriert den gebildeten voluminösen Aluminiumoxidniederschlag ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man
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filtriert die unlöslichen Materialien ab, stellt das Filtrat mit einem Überschuß von Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach dem Verdampfen des Äthers nimmt man den kristallinen Rückstand mit siedendem Äthanol auf. Durch Kristallisation erhält man schließlich 5,2 g HBenzo/b/thien-S-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 8O°C bis 82°C schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- (Benzo/b_7thien-5-ylcarbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin erhält man durch Kondensation von Benzo/la7thien-5-yl-carbonsäurechlorid mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin in Gegenwart von Triäthylamin in siedendem Tetrahydrofuran.
5.Methode
Man erhitzt eine Mischung aus 11,2 g 2/Bis-(ß-chloräthyl)-amino7~ thiazol, 24,5 g 5-Aminomethylbenzo/b_7thiophen und 300 ml Diglycoldimethyläther (Diglyme) während 12 Stunden auf 150°C. Nach Ablauf dieser Zeit entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den viskosen Rückstand mit 300 ml Wasser und 300 ml Benzol auf. Man dekantiert und extrahiert'die wässrige Phase erneut mit Benzol. Die organische Phase wird dann mehrfach mit einer 1n-Methansulfonsäure-Lösung extrahiert, wonach die saure Phase anschließend mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt wird. Die freigesetzte ölige Base wird mit Ähter extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherschicht und dem Verdampfen des Äthers löst man den sirupartigen Rückstand in 50 ml siedendem Äthanol. Durch Kristallisation erhält man in dieser Weise 10,1 g 1-(Benzo/b7thien-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 800C bis 820C schmelzen.
Beispiele 2 bis 7
Die folgenden Derivate werden nach den in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt:
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2) 1-(Benzo/b_7thien-6-yl-methyl) -4- (thiazol-2-yl) -piperazin, F = 980C bis 10O0C. Diese Verbindung erhält man:
Durch Kondensation von ö-Chlormethyl-benzo/bythiophen mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin in Dimethylformamid enthaltendem, wasserfreiem Toluol während 7 Stunden bei 11O0C (Ausbeute 68%); ■
durch Kondensation von 2-Chlorthiazol mit 1 -(Benzo/h/thien-6-yl-methyl)-piperazin;
durch alkylierende Reduktion von 6-Formyl-benzo/b7-thiophen und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin;
durch Kondensation von Benzo/b7thien-6-yl-carbonsäurechlorid mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin und Reduktion des erhaltenen 1-(Benzo/bythien-ö-yl-carbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazine;und durch Kondensation von 2-/Bis (ß-chloräthyl) aminq7~thiazol mit 6-Aminomethyl-benzo/b7thiophen.
3) 1-(2-Methyl-benzo/b7thien-5-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin. Diese Verbindung erhält man:
Durch Kondensation von 2-Methyl-5-chlormethyl-benzo/b_7thiophen mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin;
durch Kondensation von 2-Chlorthiazol mit 1-(2-Methyl-benzo/b7 thien-5-yl-methyl)-piperazin;
durch alkylierende Reduktion von 2-Methyl-5-Formyl-benzo/b7 thiophen und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin; durch Kondensation von 2-Methyl-benzo/b7thien-5-yl-carbonsäurechlorid mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin und Reduktion des in dieser Weise gebildeten 1 -(2-Methyl-benzo/b7thien-5-ylcarbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazins;und durch Kondensation von 2-^Bis (ß-chloräthyl) -amino7-thiazol mit 2-Methyl-5-aminomethyl-benzo/b7thiophen.
4) 1 - (Benzo/b_7thien-5-yl-methyl) -4- (4-methyl-thiazol-2-yl) piperazin erhält man:
Durch Kondensation von 5-Chlormethyl-benzo/b/thiophen mit 1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)-piperazin;
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durch Kondensation von 4-Methyl-2-chlor-thiazol mit 1-(Benzo/b/thien-S-yl-methyl)-piperazin; durch alkylierende Reduktion von 5-Formyl-benzo/b/thiophen und 1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)-piperazin; durch Kondensation von Benzo/b7thien-5--yl-carbonsäurechlorid mit 1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)-piperazin und Reduktion des in dieser Weise erhaltenen 1-(Benzo/fe7thien-5-yl-carbonyl)-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-piperazine; und durch Kondensation von 4-Methyl-2-/bis-ß-chloräthyl)aminq7-thiazol mit 5-Aminomethyl-benzo/b7thiophen.
5) 1-(2H-Thiachromen-6-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin erhält man:
Durch Kondensation von 6-Chlormethyl-2H-thiachromen mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin;
durch Kondensation von 2-Chlor-thiazol mit 1-(2H-Thiachromen-6-yl-methyl)-piperazin;
durch alkylierende Reduktion von 6-Formyl-2H-thiachromen und 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin;
durch Kondensation von 2H-Thiachromenen-6-yl-carbonsäurechlorid mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin und Reduktion des in dieser Weise gebildeten 1 -(2H-Thiachromen -6-yl-carbonyl)-4-(thiäzol-2-yl)-piperazins; und
durch Kondensation von 2/Bis(ß-chloräthyl)aminq7-thiazol und 6-Aminomethyl-2H-thiachromen.
6) 1 - (Benzo/"b_7fur-5-yl-methyl) -4- (thiazol-2-yl) -piperazin erhält man:
Durch Kondensation von 5-Chlormethyl-benzo/b7furan mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin;
durch Kondensation von 2-Chlor-thiazol mit 1-(Benzo/b7fur-5-yl-methyl)-piperazin;
durch alkylierende Reduktion von 5-Formyl-benzo/b7furan mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin;
durch Kondensation von Benzo/b7fur-5-yl-carbonsäurechlorid mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin und Reduktion des in dieser
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Weise gebildeten 1-(Benzo/bJ/fur-S-yl-carbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazins; und
durch Kondensation von 2/Bis(ß-chloräthyl)-aminq7-thiazol mit 5-Aminomethyl-benzo/b/furan.
7) 1-(2H-Chromen-6-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin erhält man:
Durch Kondensation von 6-Chlormethyl-2H-chromen mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin;
durch Kondensation von 2-Chlor-thiazol mit 1-(2H-Chromen-6-yl-methy1)-piperaz in;
durch alkylierende Reduktion von 6-Formyl-2H-chromen und .1- (Thiazol-2-yl) -piperazin;
durch Kondensation von 2H-Chromen-6-yl-carbonsäurechlorid mit 1-(Thiazol-2-yl)-piperazin und Reduktion des gebildeten 1-(2H-Chromen-6-yl-carbonyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazins; und
durch Kondensation von 2^Bis(ß-chloräthyl)amino7-thiazol mit 6-Aminomethyl-2H-chromen.
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Claims (13)

  1. Patentansprüche
    f. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
    in der
    η 0 oder 1,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom,
    R und R1, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
    - CH2 - N N
    stets an den Benzolrest der Gruppe der folgenden allgemeinen Formel R
    gebunden ist.
  2. 2. Additionssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3. 1- (Benzo/b_7thien-5-yl-methyl) -4-(thiazol-2-yl) -piperazin,
  4. 4. 1-(Benzo/B7thien-6-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin.
  5. 5. 1- (Benzo/b_7fur-5-yl-methyl) -4- (thiazol-2-yl) -piperazin.
  6. 6. 1-(2H-Chromen-6-yl-methyl)-4-(thiazol-2-yl)-piperazin.
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  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
    Halogenderivat der allgemeinen Formel II
    in der η, X und R die' in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Z ein Chlor- oder Brom-Atom darstellt und
    die Gruppe -CH--Z stets an den Benzolkern gebunden ist,
    mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen
    Formel III
    N
    HiO Il "~1 Rl III
    kondensiert, in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
    IV
    in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Chlor- oder Brom-Atom bedeutet,
    mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen
    Formel V
    CHO- N
    50981 9/1095
    kondensiert, in der n, X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel
    CH2-N NH
    stets an den Benzolkern gebunden ist.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
    Mischung aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
    CHO
    VI
    in der n, X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel -CHO stets an den
    Benzolkern gebunden ist und einem N-monosubstituierten
    Piperazin der in Anspruch 7 definierten allgemeinen
    Formel III einer alkylierenden Reduktion unterwirft, wobei
    man entweder bei einem Wasserstoff druck von -$"5 Atmosphären in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator
    oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Ameisensäure, arbeitet.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
    Acylchlorid der allgemeinen Formel VII
    I CO Cl
    VII
    in der n, X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe -COCl stets an den Benzolkern gebunden ist,
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    mit einem Piperazin der in Anspruch 7 angegebenen allgemeinen Formel III kondensiert und das in dieser Weise gebildete Amid der allgemeinen Formel VIII
    /—\ f-11 R-CO -H N_J1 SJJ
    ^—/ VIII
    in der n, X, R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen besitzen und die Gruppe der folgenden allgemeinen
    Formel
    .R1
    - co - ν iI
    stets an den Benzolkern gebunden ist, reduziert.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorderivat der allgemeinen Formel IX
    Π N CH„ - CH0 - Cl
    R1 tt \ji^ 2 2 IX
    ^Sr ^ CH2 - CH2 - Cl
    in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel X
    in der n, X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel -CH2NH2 stets an den Benzolkern gebunden ist, kondensiert.
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  12. 12. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien und/oder Bindemitteln bestehen.
  13. 13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen und insbesondere für die Behandlung von peripheren Gefäßstörungen, der Parkinsonschen Krankheit, der Hypertension und von Schmerzen geeignet sind.
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