PL80814B1 - Hydroxyethano-anthracenes[us3706765a] - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9,10-dwaiwodoro-9,10-etanoan- traioenu, posiadajacych pierscien o wzorze 1, oraz zawierajacych w pozycji 9 reszte aminoalldilowa i oo najmniej w jednej z pozycji 1—$ wolna albo zacy¬ towana grupe wodorotlenowa.Reszta alkilenowa, wdhodzaca w sldad reszty arndnoalkilowej nowych zwiazków i wiazaca grupe aminowa z pierscieniem etanoantracenowyim, jest glównie nizsza, prosta lub rozgaleziona reszta al- Mlenowa, zawierajaca nie wiecej jak 5 atomów wegla, korzystnie 1—3 a zwlaszcza 1 lub 3 atomy wegla, taka jak reszta propylenowa-(l,3), propyie- nowa-(l,2), etylenowa -(1,2) lub metylenowa.Grupa aminowa reszty airntinoallkllowej w pozyfcji 9 moze byc niepodstawiona lub podstawiona. Jako podstawiona grupa anilinowa moze przy tym wyste¬ powac dinigorizedowa lub trzeciorzedowa, to znaiczy jedno- lub dwupodstawiona gmipa aminowa. Jako podstawniki nalezy przy tym wymienic reszty niz¬ szych weglowodorów aSHfatycznydh, oraz takie reszty, w totórydh lancuch weglowy moze byc rozdzielany hetaroatomama, takimi jak atomy tleniu, siarki lub azotu i/lub podstawione grupami wodorotlenowy¬ mi; liiib reszty nizszych weglowodorów arafltteitycz- nych. J4ko reszty tego rodzaju mozna wprowadzac zwlaszcza nizsze -reszty alkilowe, nizsze reszty alM- lenowe, nizsze reszty oksaalkilenowe, nizsze reszty azaalkilenowe lub nizsze reszty tiaalkilenowe albo nizsze estry fenyloalWowe. Nizszymi resztami al- 10 15 20 25 30 kilowymi sa np. reszty metylowe, etylowe, propylo¬ we, izopropylowe oraz proste lub rozgalezione, przy¬ laczone w dowolnym miejscu reszty butylowe, pen- tylowe, heksylowe lub heptylowe. Jako nizsze reszty alkilenowe, oksaalkilenowe, azaailkiilenowe i tiaal- Wilenowe mozna wprowadzac zwlaszcza takie reszty, które wraz z atomem azotu grupy almiinowej twc rza 5—7 czlonowy pierscien, takie jak np. reszto butylenowa-(l,4), pentylenowa-(l,5), heksylenowa- -(1,5), heksylenowa-(l,6), hekisylenowa-(2,5), hepty- lenowa-(2,7), heptylenowa-(2,6), 3joksapentylenowa- -(1,5), 3-tiiapentylenowa-Cl,5), 2,4-dwumetylo-3-tfta- pentylenowa-(l,5), 3-azaipentylenowa-(l,5), nizsza reszta 3-aflkilo-3-azapentyaenowa, jak 3-metylo-3- -azapentylenowa-(l,5) nizsza reszta 3-(hydroksyal- kilo)-3-azapentylenowa-(l,5), jak 3-(P-hydroksyety- lo)-3-azapentylenowa-(l,5), 3-oksaheksylenowa-(l,6) lub 3-azaheksylenowa-(l,6). Jako nizsze reszty fe- nyloalkilowe wprowadza sie zwlaszcza reszty ben¬ zylowe albo 1- lub 2-fenyloetylowe, ewentualnie podstawione nizszymi resztami alkilowymi np. ta¬ kimi jak wyzej wymienione, nizszymi resztami al- koksylowymi np. resztami metoksylowowymi lub etoksylowymi, atomami chlorowców, np. atomami fluoru, chloru lub bromu albo grupami trójfluoro- metylowymi.Zgodnie z tym girupa aminowa moze wystepowac np. jako grupa benzyloaminowa lub jako nizsza grupa N-alMlo-benzyloaminowa, jak grupa N-me- tylo- albo N-elylobenzyloaiminowa lub jako grupa 8081480 814 pirolidynowa albo piperydynowa, która ewentualnie moze byc podstawiona przy atomie wegla nizsza reszta alkilowa i (lub) pojedynczo finnienasycona w pierscieniu albo jako grupa piperazynowa, nizsza grupa N'-alkilo- lub NHhydrOksyalkilo)-piperazy- nowa, grupa tiomorfolinowa albo morfolinowa, któ¬ ra ewentualnie moze byc podstawiona przy atomie wegla nizsza reszta alkilowa a glównie jako nizsza grupa jedno- lub dwuaikaloaininowa, jak grupa me- tyioaminowa, etyloaminowa, dwumetyloairninowa, dwuetyloaimainowa albo N-metylo-etyloaminowa.Acylowainyimii grupami wodorotlenowymi sa przede wszystkim grupy, w których reszta acylowa jest reszta kwasu karboksylowego, taka jak np. niz¬ sza reszta alfcanoiiowa, jak reszta acetylowa, pro- pionylowa, piwalilowa, butyrylowa lub walerylowa albo reszta benzoilowa, ewentualnie podstawiona nizszymi resztami alMlowymi, np. takimi jak wyzej wymienione, nizszymi resztami alkoksylowymi, np. resztami metoksylowymi lub etóksylowymi, atoma¬ mi chlorowców, np. atomami fluoru, chloru albo bromu lub grupami trójfiLuorometylowymi.Nowe zwiazki moga zawierac takze dalsze pod¬ stawniki. 1 tak moga one zawierac dalsze podstaw¬ niki w pierscieniach aromatycznych, w pozycji 1—8, jak na przyklad nizsze reszty alkilowe, na przy¬ klad takie jak wyzej wymienione, korzystnie reszty metylowe, atomy chlorowców, na przyklad takie jak wyzej wymienione, korzystnie chlor i (lub) grupy trójfluorometylowe. Nowe zwiazki moga byc takze podstawione w pozycji 10 na przyklad nizszymi resztami alkilowymi, na przyklad takimi jak wy¬ zej wymienione, korzystnie reszta metylowa lub ato¬ mami cMorowcow, na przyklad takimi jak wyzej wymienione, korzystnie chlorem.Zwiazki wedlug wynalazku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi, zwlaszcza dzialaja one hamujaco na osrodkowy Uklad nerwo¬ wy, wykazujac dzialanie antagonistyczne w stosun¬ ku do kokainy a zwlaszcza antagonizm w stosunku do substancji psychomotorycznych takich jak na przyklad meskalina, co potwierdzaja doswiadczenia wykonane na zwierzetach, np. myszach, którym podawano „per os" dawki po 10—100 mg/kg. Po¬ siadaja one takze dzialanie hamujace na przesyla¬ nie bodzców odruchowych poprzez rdzen kregowy oraz dzialaja histaminolitycznie. Nowe zwiazki moga wiec byc stosowane jako srodki uspokajajace a zwlaszcza jako psychotatopowe srodki przeciw de¬ presyjne lub uspokajajace. Posiadaja one wiekszy wspólczynnik terapeutyczny i dluzszy okres dziala¬ nia od znanych etanoantracenów. Mozna je stosowac takze jako dodatek do paszy zwierzecej, gdyz po¬ woduja one lepsze zuzytkowanie pozywienia i przy¬ rost wagi zwierzecia. Nowe zwiazki moga takze sluzyc jako produkty wyjsciowe lub posrednie do wytwarzania innych cennych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w ikitórym n oznacza wartosc liczbowa 1—3, Rt ozna¬ cza nizsza reszte alkilowa, korzystnie reszte etylowa a przede wszystkim metylowa albo atom wodoru, R2 oznacza nizsza reszte alkilowa, korzystnie reszte etylowa a przede wszystkim metylowa a R0 oznacza nizsza grupe alkanoilooksylowa, korzystnie grupe acetylooksylowa a przede wszystkimi wolna grupe wodorotlenowa. Szczególnie korzystne sa zwiazki 0 wzorze 2, w którym reszta R0 umiejscowiona jest w pozycji 2, zwlaszcza 2-hydroksy-9-(dwumetylo- aminometylo)-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen a 5 przede wszystkim 2-hydroksy-9-(metyloaminomety- lo)-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen. Ten ostatni zwiazek w postaci chlorowodorku po podaniu my¬ szom „per os" w dawce 10 mg/Ikg dziala wyraznie antagonistycznie w stosunku do meskaliny a po po- io daniu w dawce 10—30 mg/kg — w stosunku do ko¬ kainy.Nowe zwiazki otrzymuje sie znanymi metodami. 1 tak na przyklad nowe zwiazki otrzymuje sie w ten sposób, ze w 9-X-9,10-dwuwodoro-9,10-etano- 15 antracenie, zawierajacym co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna albo zacylowana grupe wodo¬ rotlenowa i w którym X oznacza reszte, dajaca sie przeksztalcic w grupe aminoalMlowa, przeksztalca slie X w grupe aminoalkilowa. 20 Jako reszta X moze wystepowac np. reszta alki¬ lowa, podstawiona reaktywnie zestryfikowana grupa wodorotlenowa Z. Reaktywnie 'zestryflilkowana grupa wodorotlenowa moze byc przede wszystkim grupa wodorotlenowa zestryfikowana mocnym kwasem or- 25 ganicznym lub nieorganicznym a zwlaszcza kwasem chlorowcowodorowym takim jak kwas chloro-, bro- mo- lub jodowodorowym, albo kwasem arylosulfo- nowym, na przyklad kwasem p-toluenosulfonowym.Reszte Z przeksztalca sie w grupe aminowa na 30 przyklad w drodze reakcji z amina, zawierajaca co najmniej jeden atom wodoru zwiazany z atomem azotu, jak na przyklad z amoniakiem lub metylo¬ amina.Reakcje prowadzi sie w zwykly sposób, korzystnie 35 w srodowisku rozpuszczalnika i ewentualnie w obe¬ cnosci srodka kondensujacego, np. zasadowego srod¬ ka kondensujacego, korzystnie w podwyzszonej tem¬ peraturze i ewentualnie w zamknietym naczyniu, pod zwiekszonym cisnieniem. 40 Reszte Z mozna przeksztalcic w pierwszo- lub drugorzedowa grupe aminowa na drodze reakcji z mocznikiem lub z odpowiednim N,N'-dwupodsta- wionym mocznikiem.Reakcje prowadzi sie w zwykly sposób, korzystnie 45 przy ogrzewaniu. W przypadku stosowania wiek¬ szych ilosci substancji korzystne jest prowadzenie procesu w obecnosci rozcienczalników, którymi mo¬ ga byc suh&tansje nieorganiczne lub obojetne roz¬ puszczalniki organiczne. Korzystnymi rozpuszczalni- 50 kami organicznymi sa takie, które odparowuja pod¬ czas reakcji, na przyklad etery o wysokiej tempera¬ turze wrzenia, jak eter dwufenylowy.Reszta X moze byc takze reszta, dajaca sie prze¬ ksztalcic przez redukcje w grupe aminoaHkiiowa. 55 Reszta taka jest np. reszta odpowiadajaca wyzej wymienionej grupie aminoalkilowej, przy czym w reszcie tej co najmniej jedna z grup metylenowych, sasiadujacych z atomem azotu, zawiera grupe keto¬ nowa. Moze nia byc takze ewentualnie dalej N-pod- 60 stawiona reszta amUnoalkilowa, zawierajaca przy atomie azotu zestryfikowana grupe karboksylowa, jak na przyklad grupe kaiiboalkoksylowa lufo aralko- ksykarbonylowa, w których resztami alkilowymi lub arallkiilowymi sa przede wszystkim wyzej wy- 65 mienione reszty. Resztami takimi sa na przyklad5 80814 6 odpowiednie grupy karbamylowe lub karbainylo- alkiilowe, odpowiednie grupy acyloamtaioalkilowe albo kai^boalkokisyaminoalkilowe.Przeksztalcenie dokonuje sie przez zredukowanie wystepujacych grup karbonylowych do grup mety¬ lenowych lub zestryfikowanej grupy karboksylo¬ wej do grupy metylowej. Redukcje prowadzi sde w zwykly sposób, na przyklad amidowym srodkiem redilkcyjnym, jak np. dwrimetalicznym wodorkiem metali lekkich, zwlaszcza wodorfriem metalu alka¬ licznego i glinu, jak wodorkiem litowo- lulb sodo- wo-glinowym, albo wodorkiem metalu ziem alka¬ licznych i glinu, jak wodorkiem malgnezowo-gldno- wym lub wodorkiem sodowo-borowyni w srodowisku trzeciorzedowej aminy, jak pirydyny albo trójetylo- aimdjny, lub samym wodorkiem glinowym albo boro- etanem. W razie potrzeby, mozna stosowac srodki redukujace z dodatkiem aktywatora, np. z dodat¬ kiem chlorku glinowego. Jezeli stosuje sie substan¬ cje wyjsciowe, zawierajace grupy jaeylooksylowe, wówczas mozna je równoczesnie rozszczepiac do wolnych grupy wodorotlenowych. Redukowac mozna na przyklad takze na drodze elektrolitycznej. Re¬ dukcja elektrolityczna zachodzi na katodzie o wy¬ sokim nadnapieoiu, jak na katodzie rteciowej, na katodzie z amalgamatu olowiu na katodzie olowia¬ nej. Jako ciesz katodowa stosuje sie na przyklad mieszanine wody, kwasu siarkowego i nizszego kwasu alkanokarboksylowego, jak kwasu octowego lub propionowego. ^Anoda moze byc wykonana z pla¬ tyny, wegla lub olowiu, a jako ciecz anodowa sto¬ suje sie korzystnie kwas siarkowy.Reszta, dajaca sie przeksztalcic przez redukcje w grupe aminoalkilowa, moze byc takze reszta, od¬ powiadajaca wymienionej reszcie aminoallkilowej, w (której atom azotu zwiazany jest z jednym z la¬ czacych sde z nim podstawników za pomoca po¬ dwójnego wiazania i ewentualnie posiada dodatni ladunek albo w której jeden z atomów wegla, zwia¬ zanych z atomem azotu polaczony jest z grupa wo¬ dorotlenowa. Reszta taka moze byc odpowiednia reszta imino- lub imonioalkilowa albo odpowiednia reszta amino- lub amonioalkilowa, w której grupa aminowa zwiazana jest podwójnie z jednym z jej podstawników.Przeksztalcenie dokonuje sde w zwykly sposób, np. przez redukcje wiazania azometynowego. Redukcje prowadzi sie w zwykly sposób, korzystnie wodorem w obecnosci katalizatora, jak katalizatora platyno¬ wego, palladowego lub niklowego, albo takze kwasem mrówkowym. Zasade Schiffa mozna zredu¬ kowac takze dwumetaMcznym wodorkiem metali lekkich, jak na przyklad wodorkiem metalu alka¬ licznego d metalu ziem alkalicznych, jak wodorkiem sodowo-borowym lub wodorkiem liUowo-glinowym.Gdy wchodzi sie z substancji wyjsciowej, zawiera¬ jacej grupy acyiooksylowe, wówczas, w przypadku uzycia wodorku litowo-glinowego, ulegaja one rów¬ noczesnie rozszczepieniu do wolnych grup wodoro¬ tlenowych.Inna reszta dajaca sie przeksztalcic przez redu¬ kcje w grupe aminoalkilowa jest na przyklad takze N-niepodstawiona lulb N-jednopodstawiona reszta aminoalkilowa, która posiada dodatkowo przy ato¬ mie azotu reszte Y-dajaca sie odszczepic na drodze redukcji. Przeksztalcenie dokonuje sie przez redu¬ kcje, która przeprowadza sie w zwykly sposób.Y oznacza przede wszystkim reszte a-aradkoktey- karbonylowa, jak reszte karbobenzoksylowa, która 5 mozna odszczepic na drodze hydrogenolizy, na przy¬ klad przez redukcje wodorem pobudzonym katali¬ tycznie, jak wodorem w obecnosci "katalizatora uwodorniajacego, jakiim moze byc katalizator palla¬ dowy lub platynowy. Y moze oznaczac jednak takze 10 reszte a-chlorowcoalkokisy-karbonylowa, na przy¬ klad reszte 2,2,2-trójohloroWco-eWteykarbonylowa, jak reszta 2,2,24trójchlc«,oetoksyJkarbonylowa, lub reszte 2-jodoetoksykarbonylowa, która mozna od- szczepdc przez redukcje, przy czym jako srodek re- 15 ddkujacy stosuje sde wówczas zwlaszcza wodór „in statu nascendi", który mozna otrzymac npi. przez dzialanie metali lub stoipów metali na zwiazki wy¬ dzielajace wodór, jak kwasy kaifooksylowe, alkohole lub wode. Glównie stosuje sie cynk lulb stopy cynku 20 w kwasie octowym, a równiez takze i zwiazki II-wartoscdowego chromu, jak chlorek chromowy lub octan chromowy. Y moze równiez oznaczac gru¬ pe arylosulfonylowa, taka jak grupa toluenosulfo- nylowa, która odszczepia sde w zwykly sposób przez 25 redukcje wodorem „in sitatu nascendi", na przyklald przez dzialanie metalem alkalicznym, jak litem lub sodem, w srodowisku Cieklego amoniaku.Reszta dajaca sie przeksztalcic w grupe amdnoal- kflowa moze byc takze N-niepodstawlona albo 30 N-jednopodlstawiona reszta aminoalkilowa, Która posiada dodatkowo przy atomie azotu reszte Y', dajaca sie odszczepic na drodze hydrolizy. Prze¬ ksztalcenie dokonuje sie przez hydrolityczne odJszcze- pienie reszty Y\ Jako reszta Y' moze wystepowac 35 zwlaszcza reszta acylowa, np. reszta alkanoilowa, glównie nizsza reszta alkanoilowa, jak reszta ace- tylowa, benzoilowa, fenyloalknoilbwa, karboalkofcsy- lowa, na przyklad Ill-rzed reszta butoksyikarbony- lowa, karboetoksylowa lub karbometoksylowa albo 40 reszta aralkoksyfcarbonylowa, np. reszta karboben- zoksylowa.Hydrolityczne odszczepiende reszty Y' przeprowa¬ dza sie na przyklad za pomoca srodków hydroliziu- jacych, np. w obecnosci kwasnych srodków, jak na « przyklad rozcienczonych kwasów nieorganicznych, jak kwasu siarkowego lub kwasów chlorowco- wodorowych, albo korzystnie w obecnosci zasado¬ wych srodków, na przyklad wodorotlenków metali alkalicznych, jak wodorotlenku sodowego.W Nowe zwiazki otrzymuje sie takze wówczas, gdy w 9,10jdwuwodoro-9,10-etanoantracenie, zawieraja¬ cym w pozycji 9 reszte aminoalkilowa i co najmniej w jednej z pozycji 1—8 reszte dajaca sie przeksztal¬ cic w wolna grupe wodorotlenowa, przeksztalca sie 55 te reszty w wolne grupy wodorotlenowe.Resztami dajacymi sie przeksztalcic w wolne grupy wodorotlenowe, sa na przyklad zeteryfikowa- ne grupy wodorotlenowe lub wolne grupy aminowe.I tak na przyklad mo£na w 9,10-dwuwodoro-9,10- 60 -etanoantracenie, zawierajacym w pozycji 9 reszte aminoalkilowa i conajmniej w jednej z pozycji 1—8 zeteryfikowana grupe wodorotlenowa, jak nizsza grupe alkofcsylowa, na przyklad grupe metoksylo- wa lub etoksylowa, przeksztalcic zeteryfikowana (e) 65 grupe (y) wodorotlenowa (e) w wolna (e) grupe&0 814 7 » (y) wodorotlenowa (e). Przeksztalcenia mozna do¬ konac np. przez hydrolize, korzystnie za pomoca mocnych kwasów, jak na przyklad kwasu jodowo- dorowego lufo bromowodorowego i ewentualnie w obecnosci halogenków metali lekkich jak bromku glinowego lub bromku borowego jak równiez za po¬ moca chlorowodorku pirydyny lub chlorku ^Lino¬ wego w pirydynie.Dalej mozna takze w 9,10-dihydro-9,10-etano- -antraoende, zawierajacym w pozycji 9 reszte amiino- alkilowa, korzystnie Ill-rzed reszte aminoalkilowa, i co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna grupe aminowa, przeprowadzic^wolna (e) grupe (y) ami¬ nowa (e) w wolna (e) grupe (y) wodorotlenowa (e).Wolna grupe aminowa przeprowadza sie w grupe wodorotlenowa w zwykly sposób, np. przez zdwu- azowande i wygotowanie z woda. Dwuazowanie pro¬ wadzi sie w zwykly sposób, korzystnie przez dzia¬ lanie kwasem azotowym lufo solami tego kwasu, jak solami metali alkalicznych, na przyklad azoty¬ nem sodowym, w obecnosci kwasów, jak kwasów nieorganicznych, na przyklad kwasu solnego lub korzystnie kwasu siarkowego.Dalsza reszte, dajaca sie przeksztalcic w wolna grupe wodorotlenowa, jest np. reszta dajaca sie przeprowadzic przez redukcje w wolna igrupe wo¬ dorotlenowa. Korzystna reszta, dajaca sie przepro¬ wadzic przez redukcje w wolna grupe wodorotle¬ nowa jest grupa wodorotlenowa, [podstawiona reszta, dajaca sie odszczepic przez redukcje.Reszta dajaca sie odszczepic przez redukcje, jest w pierwszym rzedzie reszta a-aralkdlowa, jak reszta benzylowa, lub reszta a-aralkoksykarbonylowa, jak reszta karbobenzoksylowa. Odszczepienie takiej reszty przeprowadza sie korzystnie przez redukcje wodorem, pobudzonym katalitycznie, jak wodorem w obecnosci katalizatora uwodorniajacego, jak ka¬ talizatora palladowego lub platynowego.Reszta, dajaca sie odszczepic przez redukcje, mo¬ ze byc jednak takze reszta 0-chlorowcoalkilowa lub /ff-cMorowcoalkoksykarfoonylowa, jak na przyklad reszta 2-jodoetoksykarfoonylowa albo 2,2,2-trójbro- mo- lub 2,2,2-trójchloro-etoksykarbonylowa. Jako korzystny srodek redukujacy, stosowany w celu od- szczepdenia, stosuje sie wodór „in statu nascenddv, otrzymywany np. przez dzialanie metali lub stopów metali na zwiazki wydzielajace wodór, jak na kwa¬ sy karboksylowe, alkohole lub wode. Korzystnie stosuje sie cynk lufo stopy cynku w kwasie octo¬ wym lub etanolu, przy czym mozna równiez sto¬ sowac zwiazki Il^wartosciowego chromu, jak chlo¬ rek chromawy lub octan chromaiwy.. Nowe zwiazki mozna otrzymac takze wówczas, gdy do antracenu, zawierajacego w pozycji 9 reszte amdnoalkilowa i co najmniej w jednej z .pozycji 1—8 wolna lub zacylowana grupe wodorotlenowa, wprowadza sie reszte 9,10-etanowa.Reszte etanowa wprowadza sie w zwykly spo- s6b% na drodze reakjcji z etylenem, metoda Diesla- AlWera,przy czym zaleznie od reaktywnosci zwia¬ zków antracenu moze byc ewentualnie konieczne prowadzenie reakcji w podwyzszonej temperaturze i (Hub) pod zwiekszonym cisnieniem i (lub) zasto¬ sowanie katalizatorów.W ^olrzymanych zwiazkach mozna w ramach de¬ finicji substancji koncowych wprowadzac, zmieniac lub odszczepiac podstawniki.I tak na przyklad wprowadza sie podstawniki do otrzymywanych N-niepodstawuonyoh lub N-jedno- 5 podstawionych grup aminoalMlowych, przy czym moga to byc np. takie podstawniki, jak wyzej wy¬ mienione. Wprowadzanie podstawników odbywa sie w zwykly sposób, np. na drodze reakcji z reaktyw¬ nym estrem odpowiedniego alkoholu. Jako reakty¬ wny ester stosuje sie korzystnie ester mocnego kiwa- su organicznego lub nieorganicznego a zwlaszcza kwasu chlorowcowodorowego, jak kwasu chloro-, bromo- lub jodowodorowego, kwasu siarkowego albo kwasu arylosullonowego, np. kwasu p-tolueno- sulfonowego. Podstawniki mozna takze wprowadzac w warunkach redukujacych, np. na drodze reakeji z odpowiedndna aldehydem lub ketonem, w obecnosci wodoru, pobudzonego katalitycznie albo w obecnosci kwasu mrówkowego.W otrzymanych zwiazkach, zawierajacych przy atomie azotu grupy aminoalkilowej reszte a-aralld- lowa, jak reszte benzylowa, mozna te reszte od¬ szczepic przez redukcje. Redukuje sie w zwykly sposób, np. w sposób, opisany wyzej dla reszty aral- kóksykarbonylowej.W otrzymanych zwiazkach, zawierajacych w je¬ dnej lub w Mku z pozycji 1—8 reszte acylooksylo- wa, mozna -przeksztalcic te reszte w wolna grupe wodorotlenowa. Przeksztalcenie to dokonuje sie w zwykly sposób, na przyklad przez hydrolize w obecnosci kwasnych srodków) jak na przyklad rozcienczonych kwasów nieorganicznych, jak kwasu siarkowego lub kwasów cMorowcowodorowyoh, lub korzystnie w obecnosci srodków zasadowych, na przyklad wodorotlenków metali alkalicznych, jak wodorotlenku sodowego. Grupe acylooksylowa mo¬ zna przeksztalcac w wolna grupe wodorotlenowa takze przez redukcje, na przyklad za pomoca kom¬ pleksowych wodorków metali, jak wodorku litowo- -glinowego.W otrzymanych zwiazkach, zawierajacych w je¬ dnej lub w kilku z pozycji 1—8 wolne grupy wodo¬ rotlenowe, mozna te grupy acylowac, w zwykly sposób, zwlaszcza za pomoca odpowiedniego kwasu korzystnie za pomoca funkcyjnej pochodnej tego kwasu. Jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasu mozna stosowac na przyklad halogenki kwasowe, jak chlorki lub czyste albo mieszane bezwodniki, na przyklad mieszane bezwodniki z jednoalkilowy- mi estrami kwasu weglowego, jak z estrem jedno- etylowym lub jednoizobutylowym kwasu weglowego.Wynalazek dotyczy takze odonian sposobu, w któ¬ rych jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek otrzymany jako produkt posredni w jednym ze sta¬ diów sposobu a nastepnie wykonuje brakujace sta¬ dia sposobu lub wytwarza substancje wyjsciowa w warunkach reakcji albo ewentualnie stosuje w postaci soli i (lub) racematu albo antypodu op¬ tycznego.I tak na przyklad mozna wyjsc z 9-oksoalkilo- -9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenu i w reduku¬ jacych warunkach, nv^ w obecnosci katalizatora, poddac go reakcji z amina, zawierajaca co naj¬ mniej jeden atom wodoru przy atomie azotu. Mo¬ zna takze wyjsc z N-niepodstawionego lub N-jedno- 15 20 25 30 35 40 45 50 » W80814 9 lf podstawionego 9- (aiminoalkilo)-9,10-dwuwodoro-9,10- -etano-antracenu d w redukujacych warunkach, na przyklad w obecnosci katalizatora hib kwasu mrów¬ kowego, poddac go reakcji z odJpowiednini aldehy¬ dem albo ketonem. W tych warunkach powstaja jako pólprodukty wyzej wymienione zwiazki azo- metynowe.Wymienione reakcje przeprowadza sie w zwykly 9posób w obecnosci lub w nieobecnosci rozcienczal¬ ników, srodków kondensujacych i (lub) kataliza¬ torów, w obnizonej, normalnej albo podwyzszonej temperaturze i ewentualnie w zamknietym naczy¬ niu.Zaleznie od warunków reakcji i rodzaju substan¬ cji wyjsciowych otrzymuje sie substancje koncowe w wolnej postaci albo w postaci ich soli addycyj¬ nych z kwasami, bedacych równiez przedmiotem wynalazku. I tak mozna otrzymac na przyklad za¬ sadowe, obojetne lub mieszane sole ewentualnie takze w postaci mono-, seskwi- lub polihydratów.Sole addycyjne nowych zwiazków mozna przepro¬ wadzic w znany sposób w wolne zwiazki na przy¬ klad dzialajac na nie zasadowymi srodkami, jak alkaliami lub wymieniaczami jonowymi. Otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami orga¬ nicznymi lub nieorganicznymi. Do otrzymania soli addycyjnych stosuje sie kwasy odpowiednie do wy¬ twarzania soli stosowanych w lecznictwie, np. takie jak kwasy cMorowcowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aro¬ matyczne lub heterocykliczne, kwasy karboksylowe albo sulfonowe, jak kwas mrówkowy, octowy, pro- pionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablko¬ wy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hdyroksyimaleinowy hib pirogronowy; kwas fenylo¬ octowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antrani- lowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-ami- nosalicylowy, emlbonowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etanosulfono- wy; kwas chlorowcobenzonosulfonowy, toluenosulfo- nowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy; metioni¬ na, tryptofan, lizyna lub arginina. Wyzej wymienio¬ ne lub inne sole nowych zwiazków, jak np. pikry- niany, moga sluzyc takze do oczyszczania otrzyma¬ nych wolnych zasad. W tym celu przeksztalca sie zasady w sole, oddziela je i ponownie wydziela z nich zasady. Ze wzgledu na scisle zaleznosci wy¬ stepujace miedzy nowymi zwiazkami w wolnej po¬ staci i w postaci ich soli, okreslenia „wolne zwiaz¬ ki" i „sole" nalezy uwazac za równowazne w calym tekscie niniejszego opisu.Jezeli .wytwarza sie nowe zwiazki, posiadajace co najmniej jeden wegiel asymetryczny, wówczas za¬ leznie od rodzaju uzytych substancji wyjsciowych i sposobu prowadzenia procesów, otrzymuje sie je w postaci racematów lub antypodów optycznych.Otrzymane racematy mozna rozkladac znanymi metodami, np. przez przekryistalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca drobnoustro¬ jów lub na drodze reakcji z optycznie czynnym kwasem, tworzacym sole ze zwiazkiem racemicz- nym, W tym ostatnim przypadku rozdziela sie otrzy¬ mane sole na diastereoizomery, wykorzystujac np. ich rózna rozpuszczalnosc a nastepnie przez dziala¬ nie odlpowiednich srodków wydzielania z nich anty¬ pody. Najczesciej uzywanymi optycznie czynnymi kwasami sa nip. postacie D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-toluilowinowy, jablkowy, migdalowy, kaimforosulfonowy lub chinowy. Korzystnie wy- 5 odrebnia sie bardziej czynny z obydwu antypodów.Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie przede wszystkim przy uzyciu takich substancji wyjscio¬ wych, z których mozna otrzymac szczególnie ko¬ rzystne substancje koncowe, wymienione na po- io czatku niniejszego opisu.Substancje wyjsciowe sa na ogól znane, a w przy¬ padku gdy sa nowe mozna je otrzymac znanymi metodami. Nowe substancje wyjsciowe stanowia równiez przedmiot wynalazku. 15 Nowe substancje mozna stosowac na przyklad jako preparaty farmaceutyczne, zawierajace te sub¬ stancje w wolnej postaci lub ewentualnie w postaci ich soli, zwlaszcza w postaci soli nadajacych sie do celów leczniczych. Mozna je stosowac takze jako 20 mieszaniny na przyklad z odlpowiednim, farma¬ ceutycznym, stalym lub cieklym materialem nosni¬ kowym, o charakterze organicznym lub nieorga¬ nicznym, nadajacym sie do podawania jelitowego lub pozajelitowego. Jako .materialy nosnikowe sto- 25 suje sie takie substancje, które nie reaguja z no¬ wymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearynowy, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylo¬ we, guma, glikole propylenowe, wazelina lub inne 30 znane nosniki srodków leczniczych.Preparaty farmaceutyczne mozna sporzadzac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków albo w postaci cieklej jako roztwory, np. jako eliksiry lub syropy, zawiesiny albo emulsje. 35 Preparaty te sa ewentualnie sterylizowane i Gub) zawieraja substancje pomocnicze, jak srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie lub sole, powo¬ dujace zmiane cisnienia osmotycznego, albo sub- 40 stancje buforowe. Moga one zawierac takze inne, cenne substancje lecznicze. Preparaty farmaceu¬ tyczne otrzymuje sie znanymi metodami. Dawkowa¬ nie nowych zwiazków zalezy od ich rodzaju jak równiez od indywidualnych potrzeb pacjentów. 45 Normalnie wynosi ono, np. przy podawaniu doufet- nym 25—600 mg dziennie, korzystnie 75—300 mg.Dawki dzienne moga byc dzielone dwa lub trzy razy dziennie.Nowe zwiazki moga byc stosowane takze w we- 50 terynarii, na przyklad w wyzej wymienionych po¬ staciach albo w postaci dodatków do paszy zwie¬ rzecej. Stosuje sie przy tym na przyklad zwykle zmiekczacze i rozcienczalniki lub pasze.Wynalazek opisano blizej w ponizszych przykla- 55 dach.Przyklad I. Do roztworu 2 g 2-amino-9-(dwu- metyloammometylo)-9,10JdwiPwodoro-9,10-etan tracenu w 10 ml 2 n roztworu kwasu siarkowego wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 10°C 0,5 g 60 azotynu sodowego w 1,5 ml wody. Po 2 godzinach dodaje sie 3 ml stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin do temperatury 80°C.Nastepnie chlodzi sie roztwór i alkalizuje 2 n roz¬ tworem lugu sodowego, ekstrahuje chlorkiem me- 65 tylenu } oddziela wodny roztwór. Oddzielony roz-ii 80814 12 twór zakwasza sie kwasem solnym, po czym alkali- zuje go kwasnym weglanem sodowym do lekko za¬ sadowego odczynu. Nastepnie ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu roz¬ puszczalnika, otrzymuje sie jako pozostalosc 2-hy- droksy-9-(dwumetyloaminometylo) -9,10-dwuwodoro- -9,10-etano-antracen o wzorze 3, który na drodze reakcji z dwuazometanem mozna przeksztalcic w odpowiedni 2-metoksy-zwiazek o temperaturze top¬ nienia 98—100°a 2-Ammó^-(dWiimetyloaiminometylo)-9,10-dwuwo- doro-9,10-etano-antracen mozna otrzymac nastepu¬ jaco: Do zawiesiny 23 g aldehydu, 9,10-dwuwodoro-9,10- -etano-9-antracenowego w 100 ml bezwodnika kwa¬ su octowego wkrapla sie, mieszajac, mieszanine 9,7 g stezonego kwasu azotowego z 50 ml bezwod¬ nika kwasu octowego. Po uplywie 6 godzin dodaje sie 200 ml wody i miesza jeszcze w ciagu 6 godzin, w temperaturze pokojowej. Wydzielony olej o duzej lepkosci oddziela sie i zadaje eterem. Wydziela sie krystaliczny aldehyd 2-nitro-9,10-dwuwodoro-9,10- -etano-9-antracenowy o temperaturze topnienia 170—175°C.Do 10 g aldehydu 2-nitro-9,10-dwuwodoro-9,10- etano-9-antracenówego dodaje sie 50 ml 25% roz¬ tworu metylpaminy w etanolu i ogrzewa w ciagu 4 godzin w autoklawie, do temperatury 90°C. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje 2-nitro-9-(metyloimi- nometylo)-9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracen o temperaturze topnienia 154—155°C.Do zawiesiny 2 g 2-nitro-9-(metyloiminometylo)- -9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenu w 50 ml me¬ tanolu dodaje sie w temperaturze pokojowej 2 g wodorku sodowo-borowego i miesza w ciagu 4 go¬ dzin. Nastepnie wkrapla sie 200 ml wody. Wytraca sie 2-nitro-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwuwodoro- -9,10-etano-antracen, który po przesublimowaniu topnieje w temperaturze 131—133°C.Chlorowodorek otrzymanego zwiazku topnieje w temperaturze 281—283°C a metanosulfonian w temperaturze 250—252°C. 16 g 2-nitro-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwuwo- doro-9,10-etano-anitracenu ogrzewa sie z 5 ml 402 formaliny w 32 ml kwasu mrówkowego, w ciagu 2 godzin do temperatury 90°C. Nastepnie ochladza sie lodem i alkalizuje 5 n roztworem lugu sodo¬ wego. Wydzielona zasade wyekstrachówuje sie chlorkiem metylenu. Otrzymany wyciag suszy sie i odparowuje z niego rozpuszczalnik. Jako pozosta¬ losc otrzymuje sie 2-nitro-9-(dwumetyloaminome- tylo)-9,10^dwuwodoro-9,10-etano-antracen, który po przekrystalizowaniu z alkoholu topnieje w tempera¬ turze 149—151°C.Do 14 g 2-nitro-9-(dwumetyloaminometylo)-9,10- -dwuwodoro-9,10-etano-antracenu w 150 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie 3 g niklu Raneya i uwodornia w temperaturze pokojowej. Gdy usta¬ nie pobieranie wodoru, odsacza sie katalizator i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie 2-ammo-9-dwumetyloaminonmetylo)-9,10- -dwuwodoro-9,10-etano-antracen o wzorze 4, które¬ go meleinian topnieje w temperaturze 192—193X.Przyklad II. 9,0 g 2Jbenzylooksy-9-(metylo- aminometylo)-9,10Hdwiuwodoro-9,10-etano-antracenu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i po dodaniu 1 g wegla palladowego (10%) uwodornia w temperatu¬ rze pokojowej. Gdy ustanie pobieranie wodoru, od¬ sacza sde katalizator i odparowuje przesacz pod 5 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 n roztworze lugu sodowego i odsacza nieroz- puszczone czesci. Przesacz zakwasza sie 2 n kwasem solnym i ponownie saczy. Po dodaniu kwasnego weglanu sodowego do przesaczu, wytraca sie 2-hy- io droksy-9-(metyloaminometylo)-9,10^dwuwodoro-9,10- -etano-antracen o wzorze 5, który po przekrystali¬ zowaniu z izopropanoOiu topnieje w temperaturze 120—125°C. Chlorowodorek topnieje w temperaturze -261—262°C. is 2-Benzylooksy-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwu- wodoro-9,10-etano-antracen, stosowany jako pro¬ dukt wyjsciowy, mozna otrzymac nastepujaco: 29 ml 65% kwasu azotowego wkrapla sie w tem¬ peraturze 30—35°C do 103 ml bezwodnika kwasu 20 octowego. Nastepnie dodaje sie otrzymany roztwór powoli do zawiesiny 90 g 9-cyjano-9,10-dwuwodoro- -9,10-etano-antracenu i miesza w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie i przemywa metanolem. Otrzymuje sie 2-nitro- 25 -9-cyjano-9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracen o temperaturze topnienia 215°C.Do roztworu 156 g 2-nitro-9^cyjano-9,10-dwuwo- doro-9,10-etano-antracenu w 1500 ml dwumetylo- formamidu dodaje sie 16 g niklu Raneya i uwodor- 30 nia w temperaturze 40°C. Po pobraniu 40 1 wodoru, odsacza sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekry- stathzowuje sie z mieszaniny 80 ml izopropanolu i 80 ml eteru naftowego i otrzymuje 2-amino-9- 35 -cyjano-9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny wody i etanolu zwiazek topnieje w temperaturze 133^137°C. 100 g tej aminy dodaje sie do 875 ml 1 n kwasu solnego, po czym mieszajac wkrapla sie roztwór 40 28 g azotynu sodowego w 55 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przesacza roz¬ twór dwuazozwiazku i zadaje 42 ml stezonego kwa¬ su siarkowego. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 45 1 godziny w temperaturze 95°C, chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej i ekstrahuje eterem. Warstwe ete¬ rowa wytrzasa sie z 2 n roztworem lugu sodowego i oddziela alkaliczny wyciag. Po zakwaszeniu w/w wyciagu wydziela sie 2-hyidiroksy-9-cyjano-9,10-dwu- 50 wodoro-9,10-etano-antracen, który ekstrahuje sie eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika z wyciagu eterowego, otrzymuje sie jako pozostalosc jasnozólty, gesty olej... 46 g tego oleju dodaje sie do roztworu etanolanu 55 sodowego w etanolu, otrzymanego przez ropuszcze- nie 4,6 g sodu w 400 ml etanolu, a nastepnie wkra¬ pla 36 g bromku benzylu i miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie wytracony bromek sodowy i odparowuje przesacz 6o pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2-benzylooksy-9^cyjano-9,10-dwuwo- doro-9,10-etano-antracen, który po oczyszczeniu na drodze chromatograficznej i przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 98^100°C. 65 91 g 2-benzylooksy-9-cyjano-9,10-dwuwodoro-9,10-80814 13 14 etano-antracenu ogrzewa sie w ciagu 20 godzin do temperatury 190°C, z 25 g wodorotlenku potasowe¬ go w 450 ml gflikolu etylenowego, w celu zhydroli- zowania nitrylu. Nastepnie dodaje sie 1000 ml wo¬ dy i odsacza nierozpuszczona pozostalosc. Przesacz zakwasza sie stezonym kwasem solnym, przy czyni wytraca sie kwas 2-benzylooksy-9yl0^dwuwodoro- -9,10-etano-antracenokarboksylowy-9, który topnieje w temperaturze 195—199°C. 60 g kwasu 2-benzylooksy-9,10-dwuwodoro-9,10- -etano-antracenokarboksy(lowego-9 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna .w ciagu 90 minut, z 90 ml chlor- ku kwasu szczawiowego, w celu przeksztalcenia wyzej wymienionego kwasu w chlorek kwasowy.Nastepnie odparowuje sie nadmiar uzytego chlorku kwasu szczawiowego i otrzymuje jako pozostalosc surowy chlorek kwasowy, który stosuje sie bezpo¬ srednio dale}. 60 g surowego chlorku kwasowego rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu i wprowadza do roz¬ tworu w temperaturze pokojowej metyloamine. Po uplywie 2 godzin dodaje sie 200 ml 2 n roztworu lugu sodowego, oddziela warstwe chlorku metyle¬ nu, przemywa ja woda i odparowuje. Jako pozo¬ stalosc otrzymuje sie metyloamid kwasu 24enzylo- oksy-9,10Hdwuwodoro-9,10-etano-antracenokarbolQ5y- lowego-9, który po przekrystalizowaniu z izopropa- nolu topnieje w temperaturze 170—172°C. 12 g tego amidu rozpuszcza sie w 100 ml tetrahy- drofuranu, otrzymany roztwór wkrapla do roztworu 12 g wodorku litowo-glinowego w 100 ml tetra- hydrofuranu i ogrzewa w ciagu 6 godzin do tem¬ peratury 60°C. Nastepnie chlodzi sie i dodaje ko¬ lejno 15 ml wody, 15 ml 15% lugu sodowego oraz 45 ml wody. Wytracony osad odsacza sie i odpa¬ rowuje przesacz. Jako pozostalosc otrzymuje sie 24enzylooksy-9-(metyloaminometylo)-9,10-dwuwo- doro-9,10-etano-antracen, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 210—213°C.Przyklad III. W podobny sposób jak w przy¬ kladzie 2, mozna otrzymac z odpowiedniego 2-bezy- lodksyzwdazku lub z odpowiedniego 2-benzylooksy- karbonylozwiazku 2-hydroksy-9-(y-metyloaminopro- pyk)-9,10^dwuwodoro-9,10-etano-antracen, 24iydro- fcsy-9-{y^dwumetyloaminopropylo)-9,10-dwuwodoro- -9,10-etano-antracen lub ich sole, na przyklad chlo¬ rowodorki.Tabletki, zawierajace po 25 mg aktywnej sub¬ stancji, wytwarza sie w zwykly sposób. Otrzymane tabletki moga posiadac na przyklad nastepujacy sklad: Chlorowodorek 2-hydroksy-9-dwumetylo- aminometylo)-9,10-dwuwodoro-9,10-etano- -antracenu 25 mg cukiermlekowy 35 mg skrobia pszeniczna 44,4 mg koloidalny kwas krzemowy 6 mg stearynian magnezowy 0,6 mg talk 9 mg 120,0 mg W podobny sposób mozna otrzymac tabletki za¬ wierajace po 25 mg chlorowodorku 2-hydroksy-9- -(anetyloaminometylo)-9,10-dwuwodoro-9,10-etano- -antracenu. PL PL PL PL

Claims (39)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenu, zawierajacych 5 w pozycji 9 reszte aminoalkilowa i co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna albo zacylowana gru¬ pe wodorotlenowa, znamienny tym, ze w 9-X-9, 10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenie, zawierajacym co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna albo za- io cylowana grupe wodorotlenowa i w którym X ozna¬ cza reszte, dajaca sie przeksztalcic w grupe amino¬ alkilowa, przeksztalca sie X w grupe aminoalkilowa lub w 9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenie, za¬ wierajacym w pozycji 9 reszte aminoalkilowa i co 13 najmniej w jednej z pozycji 1—8 reszte, dajaca sie przeksztalcic w wolna grupe wodorotlenowa, prze¬ ksztalca Sie te reszty w wolne grupy wodorotleno¬ we albo do antracenu, zawierajacego w pozycji 9 reszte aminoaKkilowa i co najmniej w jednej z po- 20 zycji 1—8 wolna lub zacylowana grupe wodorotle¬ nowa, wprowadza sie reszte 9,10-etanowa a otrzy¬ mane recematy, ewentualnie rozdziela na antypody optyczne i (lub) przeksztalca otrzymane sole w wol¬ ne zasady albo otrzymane wolne zasady w ich sole. 25

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wychodzi sie z 9,10Hdwuwodoro-9,10-etano-antrace- nu, zawierajacego w jednej z pozycji 1—8 wolna lufo zacylowana grupe wodorotlenowa i w pozycji 9 reszte alkilowa, podstawiona reaktywnie zestryfiko- 30 wana grupe wodorotlenowa Z.

3. Sposób wedlug izastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazku, w którym Z oznacza atom chlorowca.

4. Sposób wedlug zastrz. 112, znamienny tym, ze 35 wychodzi sie ze zwiazku, w którym Z oznacza atom chloru lufo bromu.

5. Sposób wedlug zastrz. 2—4, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje z amina, zawierajaca co naj¬ mniej jeden atom wodoru, zwiazany z atomem azo- 40 tU.

6. Sposób wedlug jednego z zastrz. 2—4, zna¬ mienny tym, ze prowadzi sie reakcje z mocznikiem lub z odpowiednim N,N'-dwupodstawionym moczni¬ kiem. 45

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie 9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracen, zawierajacy co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna lub zacylowana grupe wodorotlenowa a po¬ zycji 9 reszte, dajaca sie przeksztalcic przez redukcje 50 w grupe aminoalkilowa.

8. Sposób wedlug zastrz, 1 i 7, znamienny tym, ze grupy karbonylowe, wystepujace w 9,10-dwuwo- doro-9,10-etano-antraceriie, zawierajacyom co naj¬ mniej w jednej z pozycji 1—8 wolna lufo zacylo- 55 wana grupe wodorotlenowa a w pozycji 9 reszte aminoalkilowa, posiadajaca grupe ketonowa co naj¬ mniej przy jednym atomie wegla, sasiadujacym z atomem azotu, redukuje sie do grup metyleno¬ wych. 60

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym.

10. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze zestryiikowana grupe karboksylowa, wystepuja¬ ca w 9,10^dwuwodoro-9,10-etano-antracenie, zawie- 65 rajacym co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna80814 15 10 lub zacylowana grupe wodorotlenowa, a w pozycji 9 reszte aminoaMIowa, ewentualnie dalej N-pod- stawiona i posiadajaca przy atomie azotu zestryfi- kowana grupe karboksylowa, redukuje sie do grupy metylowej.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym.

12. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze rudukuje sie 9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antra- cen, zawierajacy co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna lub zacylowana grupe wodorotlenowa a w pozycji 9 reszte odpowiadajaca reszcie amino- alkilowej, w której atom azotu zwiazany jest z je¬ dnym z laczacych sie z nim atomów wegla za po¬ moca podwójnego wiazania i ewentualnie posiada dodatni ladunek albo w której jeden z atomów we¬ gla, zwiazanych z atomem azotu, polaczony jest z grupa wodorotlenowa.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, 7 i 12, znamienny tym, ze redukuje sie wodorkami metali lub wodo¬ rem pobudzonym katalitycznie.

14. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze w 9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenie, zawie¬ rajacym co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna lub zacylowana grupe wodorotlenowa a w .pozycji 9 N-niepodstawiona albo N-jednopodstawiona reszte aminoalkilowa która posiada dodatkowo przy ato¬ mie azotu reszte Y, dajaca sie odszczepic na drodze redukcji, odszczepia sie reszte Y przez redukcje.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, 7 i 14, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazku, w którym Y ozna¬ cza reszte a-aralkoksykarbonylowa i reszte te od¬ szczepia sie wodorem pobudzonym katalitycznie.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, 7 i 14, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazku, w którym Y oznacza reszte 2,2,2-trójchilorowco-etoksykarbonylo- wa i reszte te odszczepia sie za pomoca wodoru „in statu nascendi".

17. Sposób wedlug zastrz. 1, 7 i 14, znamienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazku, w którym Y ozna¬ cza reszte arylosulfonylowa i reszte te odszczepia sie przez dzialanie metalem alkalicznym w srodo¬ wisku cieklego amoniaku.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenie, zawieraja¬ cym co najmniej w jednej z pozycji 1—8 wolna lub zacylowana grupe wodorotlenowa a w pozycji 9 N-niepodstawiona albo N-jednopodstawiona reszte aminoalkilowa, która posiada dodatkowo przy ato¬ mie azotu reszte Y', dajaca sie odszczepic na dro¬ dze hydrolizy, odszczepia sie reszte Y* przez hydro- llize.

19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze Y* oznacza reszte acylowa.

20. Sposób wedlug zastrz. 18 i 19, znamienny tym, ze Y* oznacza nizsza reszte alkanoilowa lub reszte karboalkoksylowa.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenie, zawieraja¬ cym w pozycji 9 reszte aminoalkilowa i co najmniej w jednej z pozycji 1—8 zeteryfikowana grupe wo¬ dorotlenowa, przeksztalca sie zeteryfikowana (e) grupe (y) wodorotlenowa (e) na drodze hydrolizy w wolna (e) grupe (y) wodorotlenowa (e).

22. Sposób wedlug zastrz. 21, znamienny tym, ze hydrolizuje sie za pomoca kwasu bromo- lub jedno- wodorowego.

23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 w 9,10-dwU'Wodoro-9,10-etano-antracenie, zawiera¬ jacym w pozycji 9 reszte aminoalkilowa i co naj¬ mniej w jednej z pozycji 1—8 wolna grupe amino¬ wa, przeprowadza sie wolna (e) grupe (y) amino¬ wa (e) przez zdwuazbwanie i wygotowanie z woda w wolna (e) grupe (y) wodorotlenowa (e).

24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracenie, zawiera¬ jacym w pozycji 9 reszte aminoalkilowa i co naj¬ mniej w jednej z pozycji 1—8 grupe wodorotleno¬ wa, podstawiona reszta, dajaca sie odszczepic przez redukcje, odszczepia sie te dajaca sie odszczepic reszte.

25. Sposób wedlug zastrz. 1 i 24, znamienny tym, ze redukuje sie katalitycznie 9,10-dwuwodoro-9,10- etano-antracen, zawierajacy w pozycji 9 reszte ami¬ noalkilowa a co najmniej w jednej z pozycji 1—8 grupe a-aralkoksy- lub a-aralkoksykarbonylooksylo- wa.

26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reszte 9,10-etanowa wprowadza sie na drodze re¬ akcji z etylenem, wedlug metody Dielsa-Aldera.

27. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23 oraz 26, znamienny tym, ze w otrzymanych zwiazkach wprowadza sie podstawniki do N-niepod- stawionych lub N-jednopodstawionych grup amino- alkilowych.

28. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23, 26 oraz 27, znamienny tym, ze w otrzyma¬ nych zwiazkach, zawierajacych przy atomie azotu grupy aminoalkiilowej reszte aralkilowa, odszczepia sie ja przez redukcje.

29. Sposób jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23 oraz 26—28, znamienny tym, ze w otrzymanych zwiazkach acyluje sie wolne grupy wodorotlenowe, wystepujace w jednej lub kilku z pozycji 1—8.

30. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23 oraz 26—29, znamienny tym, ze w otrzyma¬ nych zwiazkach, zawierajacych w jednej lub w kil¬ ku z pozycji 1—8 grupe acylo-oksylowa, przeksztal¬ ca sie te grupe przez hydrolize lub redukcje w wol¬ na grupe wodorotlenowa.

31. Sposób wedlug jednego z zastrz. 6, 10, 11, 24 i 25, znamienny tym, ze w otrzymanych zwiazkach wykonuje sie jedno z przeksztalcen, wymienionych w jednym z zastrz. 27—30.

32. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—31, zna¬ mienny tym, ze wychodzi sie ze zwiazku, który otrzymuje sie w jednym ze stadiów sposobu jako produkt posredni a nastepnie wykonuje brakujace stadia sposobu, lub wytwarza substancje wyjsciowa w warunkach reakcji albo stosuje w postaci soli.

33. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23 oraz 26—30, znamienny tym, ze wytwarza sie zwiazki o wzorze 2, w którym n ma wartosc 1 lub 3, Rt oznacza nizsza reszte alkilowa albo atom wodoru, R2 oznacza nizsza reszte alkilowa a R0 oznacza nizsza grupe alkanoilodksylowa lub wolna grupe wodorotlenowa.

34. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23 oraz 26—30, znamienny tym, ze wytwarza 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 814 17 18 sie zwiazki o wzorze 2, w którym n ma wartosc 1 lub 3, RL oznacza reszte metylowa, etylowa albo atom wodoru, R2 oznacza reszte metylowa lub ety¬ lowa a R0 oznacza grupe wodorotlenowa.

35. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23 oraz 26—30, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-hydroksy-9-(dwumetyloaminometylo)-9,10-dwu- wodoro-9,10-etano-antracen.

36. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23, 26—30 oraz 32—35, znamienny tym, ze nowe zwiazki wytwarza sie w wolnej postaci.

37. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—5, 7—9, 12—23, 26—30 oraz 33—35, znamienny tym, ze nowe zwiazki wytwarza sie w postaci ich soli. 5

38. Sposób wedlug zastrz. 1—32, znamienny tym, ze wytwarza sie jeden ze zwiazków, wymienionych w jednym z zastrz. 33—37.

39. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1—32, zna¬ mienny tym, ze wytwarza sie 2-hydroksy-9-(metylo- 10 aminometylo) -9,10-dwuwodoro-9,10-etano-antracen w wolnej postaci lub w postaci jego soli. 7 6 8 A v^ 5 9 £) ty 10 1 A U 4 2 3 CH2-N Wzór 1 Wzór 2 CH2-N %/ [A, \J /CH3 XCH3 OH Wzór 4 CH0-NH-CH3 Wzór 5 Wzór 3 PL PL PL PL