<Desc/Clms Page number 1>
Aus der DE-PS Nr. 1493574 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
ein Halogen substituiert sein kann, und von deren Säureadditionssalzen.
Ru ist vorzugsweise eine C 1-C4 -Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl. Der gesättigte oder ungesättigte C3-C16-cycloaliphatische Rest besteht vorzugsweise aus 3 bis 12 C-Atomen, insbesondere 3 bis 8 C-Atomen. Falls dieser Rest substituiert ist, dann handelt es sich vorzugsweise um einen oder zwei gleiche bzw. verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und bewirken beispielsweise eine Senkung des Blutdrucks sowie eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung. Ausserdem besitzen sie eine antiphlogistische Wirkung und zeichnen sich durch eine gute Resorption aus. Beispielsweise wird bei intraduodenaler Applikation (narkotisierter Hund) schon nach 15 min das Maximum des biologischen Effektes erreicht (z. B. bei der Verbesserung der Femoralisdurchblutung). Die ausgezeichnete Resorption zeigt sich auch dadurch, dass die auftre- tenden biologischen Effekte (z. B. Erhöhung der Durchblutung in der Arteria Femoralis) bei gleicher Dosis sowohl bei intraduodenaler Applikation als auch bei intravenöser Applikation nahezu identisch sind.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin R,, R, und X die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Halogenmethylgruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine Formylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
Formylgruppe ist, eine 1-Aminoäthylgruppe darstellt, umsetzt, wobei man in dem Fall, dass Z eine
Formylgruppe ist, in Gegenwart von Wasserstoff oder Alkaliborhydrid arbeitet, wobei in sämtlichen Fällen gegebenenfalls in den Ausgangsverbindungen eine phenolische Hydroxylgruppe bzw.
eine Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, man erforderlichenfalls eine solche Schutzgruppe während oder nach der Umsetzung abspaltet, gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen der Formel (1), worin R ; eine Doppelbindung enthält und/oder X die CO-Gruppe bedeuten, diese Doppelbindung und/oder diese > CO-Gruppe reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
Bei dem angegebenen Herstellungsverfahren ist es häufig zweckmässig, in den Ausgangsstoffen die phenolische Hydroxylgruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie z. B. den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Mineralsäuren in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen zwischen 10 und 150 C abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion.
Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die phenolische Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt ist. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe, beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt.
Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage : Benzylgruppe, a-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie z. B. die p-Brom-oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest u. ähnl., aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie z. B. die Acetylgruppe, Formylgruppe oder die tert. Butylcarboxygruppe geeignet.
Die Reduktion der Ketogruppe von Verbindungen, worin X die Gruppe loco bedeutet, zu Verbindungen, worin X die Gruppe CHOH ist, sowie die Reduktion einer Doppelbindung des Restes Ri wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium, in Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmässig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 200 C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 bis 100 bar, insbesondere 1 bis 50 bar).
Enthält die phenolische Hydroxylgruppe die Benzylschutzgruppe, so wird diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn z. B. ein Palladiumkatalysator verwendet wird.
Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
sondere 20 und IOOIC. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht : Niedere aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel. Eine selektive Reduktion einer Doppelbindung des Restes Rl ist beispielsweise unter schonenden Bedingungen durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren (Pd, Pt) oder Raney-Nickel möglich.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in einem Lösungs- bzw. Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol), aliphatischen Alkoholen (Äthanol, Propanol, Butanol), niederen aliphatischen Säureamiden (Dimethylformamid), Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyd, alicyclischen und cyclischen gesättigten Äthern (Diäthyläther, Dioxan) bei Temperaturen zwischen 20 bis 200 C, insbesondere 50 bis 140 C durchgeführt. Es empfiehlt sich, dabei in Gegenwart eines Säureakzeptors (Pottasche, Soda, Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine) zu arbeiten, falls beispielsweise Z ein Halogenatom und W eine Aminogruppe (bzw. umgekehrt) enthält. Als Halogenatome kommen z. B. in Betracht Chlor, Brom und Jod.
Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin dienen.
Das Verfahren wird in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt, falls Z eine Formylgruppe und W die 1-Aminoäthylgruppe bedeutet. Als Katalysatoren kommen hiebei übliche Hydrierungskatalysatoren in Betracht, vorzugsweise metallische Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin, Palladium. Es können aber auch Alkaliborhydride (NaBH,) verwendet werden.
Soll gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation eine Benzylschutzgruppe oder eine andere hydrierend abspaltbare Schutzgruppe entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoren zu verwenden.
Häufig ist es günstig, eine Aminausgangsverbindung zu verwenden, bei der ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Benzylschutzgruppe geschützt ist (an Stelle der Aminomethyl-
EMI3.1
übliche Addition von Halogenwasserstoff an die ungesättigte Verbindung Rl -X-C (R2) =CH2 erhalten werden oder durch bekannte Umsetzung einer Verbindung Rl H mit ss -Chlor-propionylchlorid in Gegenwart von Friedel-Krafts-Katalysatoren oder auch durch Acylierung von Äthylen bzw. CH (R2) =CH2 mit einer Verbindung RU COCU unter Friedel-Krafts-Bedingungen und gegebenenfalls anschliessende Reduktion der Ketogruppe. Eine vorhandene Doppelbindung bzw. die CO-Gruppe X kann dann gegebenenfalls in üblicher Weise reduziert werden.
Ausgangsstoffe der Formel Rt-X-C (R ) H-CHO können z. B. durch Umsetzung einer Grignard- - Verbindung oder eines Alkaliderivats der Verbindung Rl mit einer Verbindung Hal-C (R2) H- - CH (OC : ; Hs analog dem in der DE-PS Nr. 1212542 angegebenen Verfahren erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel Rl-X-C (R") H-CH,-NH,. können z. B. aus den entsprechenden Halogenverbindungen und Phthalimidkalium in einem Lösungsmittel (Toluol, Xylol) bei Siedetemperatur und anschliessende Abspaltung des Phthalimidorestes durch Mineralsäure (25%ige HCI) in einem Lösungs-bzw. Suspensionsmittel (Eisessig/H2O ; Alkohol/H2O) zwischen 80 und 200 C erhalten werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel (I) in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren.
Beispiele hiefür sind : Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure ; Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthyxlensulfonsäure ; Halogen-
<Desc/Clms Page number 4>
benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und der Pseudonorephedrin-Konfiguration. Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Wege, z. B. durch Umkristallisieren, möglich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der neuen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit andern pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen Dragées, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage : ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.
Bei den folgenden Beispielen beziehen sich die Ausbeuten auf das jeweils eingesetzte Norephedrin bzw. Hydroxynorephedrin. Die entsprechenden d-Isomeren bzw. das Racemat erhält man, wenn beispielsweise an Stelle der linksdrehenden Norephedrin-Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Form bzw. das Racemat verwendet wird.
Manchmal empfiehlt es sich, zur Isolierung des Verfahrensproduktes das meist als Hydrochlorid anfallende unmittelbare Reaktionsprodukt durch Behandeln mit beispielsweise verdünntem Ammoniak in die freie Base zu überführen und gegebenenfalls dieselbe in üblicher Weise erneut in ein Salz zu überführen.
Beispiel 1 : -[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ]- (3-cyclohexyl-3-oxo-propyl) -amin
EMI4.1
Das aus einer Lösung von 200 g (1, 36 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid in 500 ml getrocknetem 1, 2-Dichloräthan durch portionsweise Zugabe von 182 g (1, 36 Mol) A1C1, bei -5OC, gefolgt von 4stündigem Durchleiten von Äthylen unterhalb von -5OC, anschliessende Hydrolyse mit 500 ml Wasser bei Raumtemperatur und Einengen der mit Na. SO. getrockneten organischen Phase im Vakuum (analog der US-PS Nr. 2, 792, 406) erhaltene ölige Cyclohexyl-ss-chloräthyl-keton wird zu einer Lösung aus 164 g (1, 09 Mol)) !.-Norephedrin in 1000 ml Dioxan gegeben.
Das gewünschte Produkt kristallisiert über Nacht aus, wird abgenutscht und aus Äthanol/Wasser 1 : 1 umkristallisiert.
Ausbeute : 67% (bezogen auf Cyclohexancarbonsäurechlorid)
Flammpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 221 C
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 2 : 2-Erythro-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-pro- pyl)-amin
EMI5.1
10 g (0, 057 Mol) Cyclohexyl-ss-chloräthyl-keton, gelöst in 30 ml Acetonitril, werden bei 75 C zu einer Mischung von 18 g (0, 057 Mol) ii.-Erythro-m-hydroxy-norephedrin-hydrogentartrat und 23, 8 ml Triäthylamin in 150 ml Acetonitril getropft. Es wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml heissem Wasser versetzt.
Nach 3maligem Ausschütteln mit Methylisobutylketon wird nach dem Trocknen mit Natriumsulfat die zur Salzbildung theoretisch erforderliche Menge Oxalsäure, gelöst in 20 ml Methylisobutylketon, hinzugesetzt. Das beim Abkühlen auskristallisierte Oxalat wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt.
Ausbeute : 22%
Flammpunkt des Oxalats : 174 bis 175 C
Beispiel 3 : R. -Threo-[3-hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ]- (3-cyclohexyl-3-oxo-propyl) -amin
EMI5.2
8, 6 g (0, 057 Mol) s.-f-Norephedrin und 15, 8 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Xylol unter Rühren auf 100 C erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Cyclohexyl-ss- (chlor-äthyl)- - keton in 30 ml Xylol versetzt. Nach beendigtem Zutropfen wird noch 1 h unter Rückfluss erhitzt und die Lösung heiss filtriert. Die beim Abkühlen auskristallisierende Base wird in Methyläthylketon gelöst und mit 10 ml 5n-isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute : 48%
Flammpunkt des Hydrochlorids : 172 bis 1730C
Analog Beispiel 2 werden die Verbindungen
EMI5.3
(Beispiele 4 bis 20) der Tabelle 1 aus jeweils 0, 057 Mol des entsprechenden ss-Chloräthylketons der Formel V-C1 und 0, 057 Mol der entsprechenden in Tabelle 1 angegebenen Aminkomponente in Gegenwart von jeweils 23, 8 ml Triäthylamin erhalten (Bedeutungen von V und Ra s.
Spalte 1 von Tabelle 1).
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI8.1
<Desc/Clms Page number 9>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI10.1
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
EMI11.3
(CH2) 2- H 209-211 & -NE (ss-Chlor-propionyl)-cyclo-385 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach wird der Katalysator ab- filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt aus Äthanol umkristal- lisier.
Ausbeute : 85%
Flammpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 221 C Weitere Beispiele für den Reduktionsschritt sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle 2
EMI12.1
<tb>
<tb> Verfahrensprodukte <SEP> der <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Ausbeute, <SEP> Menge <SEP> eingesetzter <SEP> Ausgangs-Bemerkungen
<tb> Formel <SEP> (I) <SEP> (Hydrochlorid) <SEP> % <SEP> verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> (als
<tb> falls <SEP> nichts <SEP> Hydrochlorid) <SEP> ; <SEP> es <SEP> ist <SEP> nur <SEP> der
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> anderes <SEP> vermerkt <SEP> Rest <SEP> angegeben, <SEP> der <SEP> eine
<tb> Nr. <SEP> andere <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> wie
<tb> in <SEP> Spalte <SEP> l
<tb> 22 <SEP> 2-Methyl-H <SEP> H <SEP> CO <SEP> 2000C <SEP> 67 <SEP> R1 <SEP> 2-Methyl-l-cyclohexenyl <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 21
<tb> - <SEP> cyclohexyl <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 23 <SEP> Cyclopentyl <SEP> H <SEP> H <SEP> CO <SEP> 194 C <SEP> 62 <SEP> R1:
<SEP> 1-Cyclopentenyl, <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 21
<tb> 6, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> 24 <SEP> Cyclohexyl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CO <SEP> 211 C <SEP> 60 <SEP> R1 <SEP> : <SEP> 1-Cyclohexenyl, <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 21
<tb> 8 <SEP> g <SEP>
<tb> 25 <SEP> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> CO <SEP> 160-161 C <SEP> 59 <SEP> R1: <SEP> 1-Cyclohexenyl, <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 21
<tb> 15 <SEP> g <SEP> aus
<tb> d#-p-OH-Norephedrin
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI13.1
<tb>
<tb> Verfahrensprodukte <SEP> der <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Ausbeute, <SEP> Menge <SEP> eingesetzter <SEP> Ausgangs-Bemerkungen
<tb> Formel <SEP> (I) <SEP> (Hydrochlorid) <SEP> % <SEP> verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> (als
<tb> falls <SEP> nichts <SEP> Hydrochlorid) <SEP> ;
<SEP> es <SEP> ist <SEP> nur <SEP> der
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> Rz <SEP> R3 <SEP> X <SEP> anderes <SEP> vermerkt <SEP> Rest <SEP> angegeben, <SEP> der <SEP> eine
<tb> Nr. <SEP> andere <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> wie
<tb> in <SEP> Spalte <SEP> 1
<tb> 26 <SEP> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOH <SEP> 1190C <SEP> (Base) <SEP> 66 <SEP> X <SEP> : <SEP> CO, <SEP> 10 <SEP> g <SEP> *) <SEP>
<tb> 27 <SEP> 1-Cyclo-H <SEP> H <SEP> CHOH <SEP> 212-213 C <SEP> 68 <SEP> X <SEP> : <SEP> CO, <SEP> 8 <SEP> g <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 26
<tb> hexenyl
<tb> 28 <SEP> 1-Cyclo- <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOH <SEP> 130-132 C <SEP> 51 <SEP> X <SEP> : <SEP> CO, <SEP> 10 <SEP> g <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 26
<tb> pentenyl <SEP> (Base)
<tb> 29 <SEP> Cycloheptyl <SEP> H <SEP> H <SEP> CO <SEP> 209-211 C <SEP> 85 <SEP> R1 <SEP> :
<SEP> 1-Cyclohepteny1 <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 21
<tb> 24, <SEP> 8 <SEP> g
<tb>
Die Ausgangssubstanz wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol versetzt. Es wird 8 h unter Rückfluss erhitzt, mit 50 ml Aceton versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mehrfach mit Chloroform extrahiert. Der nach Trocknung mit Natriumsulfat und anschliessender Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhältliche Rückstand wird'aus Isopropanol kristallisiert.
<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI14.1
<tb>
<tb> Verfahrensprodukte <SEP> der <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Ausbeute, <SEP> Menge <SEP> eingesetzter <SEP> Ausgangs-Bemerkungen
<tb> Formel <SEP> (I) <SEP> (Hydrochlorid) <SEP> % <SEP> verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> (als
<tb> falls <SEP> nichts <SEP> Hydrochlorid) <SEP> ; <SEP> es <SEP> ist <SEP> nur <SEP> der
<tb> Beispiel <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> R, <SEP> X <SEP> anderes <SEP> vermerkt <SEP> Rest <SEP> angegeben, <SEP> der <SEP> eine
<tb> Nr. <SEP> andere <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> wie
<tb> in <SEP> Spalte <SEP> 1
<tb> 30 <SEP> Cyclooctyl <SEP> H <SEP> H <SEP> CO <SEP> 1900C <SEP> 81 <SEP> Rl:
<SEP> l-Cyclooctenyl <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 21
<tb> 6 <SEP> g
<tb> 31 <SEP> Cyclo- <SEP> H <SEP> H <SEP> CO <SEP> 164 C <SEP> 42 <SEP> RI <SEP> 1-Cyclododecenyl <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 21
<tb> dodecyl <SEP> 5 <SEP> g
<tb> 32 <SEP> Cyclopentyl <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOH <SEP> 197-198 C <SEP> 52 <SEP> X <SEP> : <SEP> CO, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 26
<tb> 33 <SEP> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> CHOH <SEP> 2050C <SEP> 65 <SEP> X: <SEP> CO <SEP> (#-p-OH-NE) <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 26
<tb> 2, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> 34 <SEP> Cyclo- <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOH <SEP> 219-220 C <SEP> 63 <SEP> X <SEP> : <SEP> CO, <SEP> 10 <SEP> g <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 26
<tb> heptyl
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Beispiel 35 :
Darstellung der freien Base
3 g & - [3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2)]- (3-adamantyl-3-oxo-propyl)-amin-hydrochlorid werden in verdünntem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute : 82% Fp. : 119 bis 121 C
Beispiel 36 : 1- [3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ]- (3-cyclohexyl-3-oxo-propyl) -amin
EMI15.1
Ein Gemisch aus 1, 3 g (0, 01 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-oxiran und 1, 5 g (0, 01 Mol) ss-Amino- äthylcyclohexylketon, gelöst in 50 ml Isopropanol, wird 8 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, mittels isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt und dieses aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 1 g
Flammpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 220 C
Beispiel 37 : 1-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ]- (3-cyclohexyl-3-oxo-propyl) -amin
EMI15.2
1, 5 g (0, 01 Mol) ss-Aminoäthyl-cyclohexylketon werden mit 1, 7 g (0, 01 Mol) 2-Chlor-2-methyl- - 1-hydroxyäthyl-benzol in 20 ml Acetonitril in Gegenwart von 4, 5 ml Triäthylamin 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 10 ml heissem Wasser versetzt, in Methylisobutylketon gelöst und nach Trocknen mit Natriumsulfat mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Das so erhaltene Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 0,9 g Fp. : 220 C
Beispiel 38 : -[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ]- (3-cyclohexyl-3-oxopropyl) -amin
Zu einer Suspension aus 1, 31 g (0, 06 Mol) LiBH4 in 30 ml absolutem Äther wird ein Gemisch aus 3 g (0, 02 Mol) 3-0xo-3-cyclohexyl-propanal und 3 g (0, 02 Mol) t.-Norephedrln, gelöst in 70 ml absolutem Äther, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend nacheinander mit 10 ml Essigester, 10 ml Methanol und 10 ml H20 versetzt. Es wird vom entstandenen Niederschlag abgetrennt, die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Hydrochlorid wird mittels isopropanolischer Salzsäure hergestellt.
Ausbeute : 78% Fp. : 219 bis 220 C
<Desc/Clms Page number 16>
Beispiel 39 : -[3-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -propyl- (2) ]- (3-cyclohexyl-3-oxo-propyl) -amin
EMI16.1
Ein Gemisch aus 6 g (0, 037 Mol) ss-Chloräthylcyclohexylketon, 9, 5 g (0, 037 Mol) 1- (4-Ben- zyloxy)-norephedrin und 10 g K : ! C03 wird in 500 ml Xylol 4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrieren von entstandenem KCI wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die Herstellung des Hydrochlorids aus dem anfallenden Rohprodukt erfolgt in der üblichen Weise mit isopropanolischer Salzsäure.
Die so erhaltene Verbindung entspricht der oben angegebenen Formel, wobei jedoch die Hydroxylgruppe an dem Phenylring durch die Benzylgruppe geschützt ist.
Ausbeute : 57%
Flammpunkt des Hydrochlorids dieser Zwischenverbindung : 206 bis 2070C
Zur hydrolytischen Abspaltung der 0-Benzylgruppe werden 8 g (0, 02 Mol) der die Schutzgruppe enthaltenden Verbindung in 150 ml Isopropanol und 20 ml H20 gelöst und mit 30 ml 6n-isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird zu 4/5 im Vakuum eingeengt. Das beim Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute : 40%
Flammpunkt des Hydrochlorids 212 bis 2140C
Wird eine Ausgangssubstanz verwendet, die an Stelle der Benzylgruppe die Carbobenzoxyoder Carbobenzthiogruppe, die p-Toluolsulfonylgruppe oder eine niedere aliphatische Acylgruppe enthält, so wird ein gleiches Ergebnis erhalten.
Beispiel 40 : 9, - [3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ]- [3-. (2-methyl-cyclohexyl) -3-oxo-propyl] -amin
EMI16.2
18, 25 g (0, 1 Mol) (2-Methyl-cyclohexyl)-ss-chloräthylketon (hergestellt analog Beispiel 1) und 16, 4 g (0, 109 Mol) t-Norephedrin werden in Gegenwart von 47 ml Triäthylamin in 360 ml Acetonitril 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml heissem Wasser versetzt, dreimal mit Wasser nachgewaschen und in Methylisobutylketon gelöst. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird mit 5n-isopropanolischer Salzsäure versetzt und das so erhaltene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute : 8 g Fp. : 197 C
Beispiel 41: #-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin
EMI16.3
Eine Lösung von 3 g (0, 02 Mol) 3-0xo-3-cyclohexyl-propanal und 4, 8 g (0, 02 Mol) N-Ben- zyl-s.-norephedrin in 70 ml Äthanol wird mit 200 mg 10% igem Pd/Aktivkohle-Katalysator versetzt und bei 40 bis 50 C hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das
<Desc/Clms Page number 17>
Filtrat einrotiert und der Rückstand in Isopropanol aufgenommen. Das Hydrochlorid wird mittels isopropanolischer Salzsäure hergestellt.
Ausbeute : 67% Fp. : 219 bis 220 C