DE2100323C3 - Ureido-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane - Google Patents

Ureido-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane

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DE2100323C3
DE2100323C3 DE2100323A DE2100323A DE2100323C3 DE 2100323 C3 DE2100323 C3 DE 2100323C3 DE 2100323 A DE2100323 A DE 2100323A DE 2100323 A DE2100323 A DE 2100323A DE 2100323 C3 DE2100323 C3 DE 2100323C3
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Description

NH (XMi
in der R1. R2. R-' und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, gewünsehlenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden oder erhaltene Sal/e in die freien Basen oder erhaltene _?» freie Basen in die Sal/e überführt.
7. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprueh I und übliehe Hills- und Trägerstoffc
Die Erfindung betrifft Ureido-phcnoxy-2-lndro\v-3-ülkylamino-propane der allgemeinen Formel R1 O
R4
N CNH
■-0 CH2-CHlOH)-CH2 NH-R1
R' Wasserstoff oder einen C, C-Alkylrcst.
R: einen C, C4-AIk) liest oder einen C1 C--Cyeloalkylrest.
R-' einen C1 CVAlkylrcst und
R4 Wasserstoff. Halogen oder die Allylgrupne bedeutet, wobei der Ureidorest und die über das Sauerstoffatom gehm.L'nc Seitenkette in metaodcr para-Stellung zueinander stehen, in Form von Raccmaten. oplischcn Antipoden oder Salzen.
Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen als Wirkstoff. C1-Cj,- bzw. C1-C7-Alkylrcste sind beispielsweise Methyl, Äthyl. n-Propyl oder Isopropyl, oder geradketliges oder verzweigtes Butyl. Pentyl oder Hexyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
C3 C7-. insbesondere C5 CVCycloalkylreste sind Cyclopentyl. Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharniakologisehc F.igcnschaflcn. So hemmen sie kardioselektive /(-Rezeptoren, wie sich in: Tierversuch, z. B. bei i. v. Gabe von 0.1 bis 1 mg/kg an der penlobarbilalnarkolisicrten Katze im Isoproterenol-Tachvkardie-Test, bei i. v. Gabe von mehr als 10 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Hemmung der Isoprolcrenol-Vasodilatalion. am isolierten Meerschweinchen her/, nach L a η g c η d ο r ff in einer Konzentration von etwa 0.3 bis 3 -ml durch Hemmung der Isoproterenol-Taehykardie (Blockade von cardialen ,■/-Rezeptoren) sowie bei i. v. Gabe von etwa 5 bis 30 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Blockade von vasculären //-Rezeptoren zeige.
Die neuen Verbindungen können daher als kardioselektive //-Rezcptorenblocker verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel ll). in der R1 Wasserstoff oder einen C1 C4-Alkylres(. R2 einen C1 C-Alkylrcst oder einen C4-C-Cycloaik\lresl und R4 Wasserstoff. Chlor oder die Allylgruppc bedeutet und der Ureidorest und die über das Sauerstoffatom gebundene Seitenkette in meta- oder para-Stcllung zueinander stehen.
Besonders wertvoll wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften ist das l-[p-(N'.N-Dimelhylureido)-phenoxy]-2-hydroxv -3-isopropylamino-propan, das 1-[m-(N'.N - Dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxv -3-isopropvlamino-propan. das 1 - [o - Allyl - ρ -1N'.N' - dimethylureido) - phenoxy]-2-hydroxy -3-isopropylamino-propan und insbesondere das I -ro-Chlor-p-(N',N'-dimcthylureido(-phenoxy ]-2-hydrox ν-3-isoprapylamino-pro pan.
Diese Verbindungen hemmen beispielsweise bei i.v. Gabe von 0,1 bis 1 mg/kg an der pentobarbilalnarkotisierten Katze die Isoproterenol-Tachykardie (0,5 ;· kg i. v.) und bei i. v. Gabe von über 10 mg kg an der pentobarbitalnarkotisiertcn Katze die Isoproterenol-Vasodila'iilion (0.J , Kg ι. v.|, und in Konzentrationen von ().?■■ bis 3 ;■ ni! am isolierten Nkvrschweinchenhei/ (nach l.angcndurffl die Isonroierenol-Taclr. kai die iü.ü!1" ■■ ml! (Blockadj von
cardialcn /i-Rczeptoren); sic bloekien'ii ferner bei i.v. Gabe vein 5 bis 30 mg/ku an der narkotisierten kal/e vasciiläre /i-Re/eplorcn.
Die Verbindungen der
|-'orniel
werdi'n hergestellt, indem man in an si-.h bekunn
Weist eine Verbindung der allgemeinen I Ό rim· I
N C NH
R-
O CIl, CII CiI. /.
,nil einer Verbindung der allgemeinen Rinne!
NH, R-' (III)
wobei R1. R2. R1 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, X1 für die Hydroxylgruppe und Z dir eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht oder X1 und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, umsetzt. l'Jne reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasscrstoffsiiurc. wie Chloi wasserstoffsäurc, Bromwasserstoffs:;ι!ι>j odei .lodwassetsioffsäure. ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsiiure. wie eine starke aromatische Sulfonsäure. beispielsweise Ben-/olsiiiinns;iurc\ U-Biombcnzolsulfon-säure oder 4-Toluolsulfonsäure. veresterte Hydroxylgruppe. So stellt Z insbesondere für Chlor. Brom oder Jod.
Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durcligefijhrl. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen listers ;il· Atisgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensalionsmittels und/oder mit einem Überschuß an Amin gearbeitet.
Gemäß einer weiteren Verfahrensvariante sei/.t man eine Verbindung der alluemeinen Formel
R1
R4
NH
O C\]2 CH(OH)-CI-N-NIN
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z R-' (V)
wobei R'. R2. R'. R4 und Z die angegebene Bedeutung haben, um.
Diese I 'msctzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmitte! sind beispielsweise Alkali-alkoliolatc. insbesondere Natrium- oder Kalium-alkoholatc, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
i!
R4
Ν—C-NH I
OH
(VI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X1
Z CH; CH- CH2-NH-R-' (VII)
wobei R1. R2. R-1. R4. X1. Z oder X1 und Z zusammen die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgerührt. Falls reaktionsfähige Ester ais Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel (VI) vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats. wie Alkali-Phenolats. beispielsweise Natrium-Phenolats. verwendet werden, oder man arbeitel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensalionsmitlels. weiches mit der Verbindung der Formel (VI) ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholal.
Eine weitere Verfahrensweise besteht darin, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
C)
\ Il ?
N—C —NH_|_
R2
O —Z1
-O -Cl-N-CH-CH1-N-R3
(VIII)
in der R1. R2. R* und R4 die angegebenen Bedeutungen haben. Z1 und Z2 fur Wasserstoff oder eine Acylgruppc stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Z' und Z2 eine Acylgruppc darstellt, oder Z1 und Z2 zusammen den Carbonyl- oder Thiocarbonylrest bedeuten, die Reste Z1. Z2 oder Z1 und Z2 zusammen mittels Hydrolyse abspähet.
Durch Hydrolyse abspaltbare Acylreste sind beispielsweise Oxyearbonylreste. wie Alkoxycarbonylreste. z.B. der tert.-Butoxycarbonylresl. Aralkoxycarbonylreste. z. B. ein Carbobenzoxyrest. und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloylresle. z. B. der Acetylrest oder ein Benzoylrest.
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durch hydrolysierende Mittel und beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel oder, insbesondere bei Verwendung
V'.'ii Verbindungen del Foi inel (VII ■), y, ;i. ir,/,' und/.' zusammen den Carbonyl- oder Thiocarbotniivsi hedeulen. saurer Miltel i'Mrchi'efüliri. Dcnir'ige saure Mittel sind beispielsweise verdünnte anorganische
10
Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwassersinflsauiv, wie eine der ohengeiiannien.
Eine weitere Verfahrenvariante besteht darin, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
K4
NlI
O /■ /4
O CII, CH CH, N
in der R'. R". R ' und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, Z* und Z4 für Wasserstoff oder einen \-AralkyI-rest. einen Aryloxvcai nonylrest oder einen /j'-Halogenälhoxycarbonylrest sieben, mit der Maßgabe, daIi mindestens einer der Reste Z' und Z4 einen \-Aralk virest, einen Aryloxycarbonylrest oder einen //-Halogenäthoxyearbonsliest darstellt, die Reste Z1 oder Z4 oder Z1 und Z4 zusammen mittels I iydrogcnolyse abspaltet. Durch Hydrogenolyse abspallbare Reste sind beispielsweise \-Arylalkylreste, wie Bcnzylresle, oder Aryloxy-carbonxlreslc, wie Phenoxycarbonyl'este, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskalalysalors. beispielsweise Palladium oder Platin. Weitere durch Hydrogenolyse abspallbare Reste sind beispielsweise /.'-Halogenäthoxycarbonylresle, wie der 2.2.2-Trichlorälhoxy-
R1
R:
R4
N C NH
carbonylrest oder der 2-.lodiitho\y- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carboinlresl. die in üblicher Weise, insbesondcrc durch naszierenden Wasserstoff, abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogeno!;, -■ von /Mlalogen-älhoxycarbonylreslen kann vorzugsweise durch Chrom!11(-Verbindungen, wie Chrom!ll)-chlorid oder Chrom(ll)-acetal, erfolgen. Bei der Durchführung der Hydrogenolyse muß darauf geachtet werden, daß andere reduzierhare Gruppen, vor allem die Harnsloffgruppe. nicht angegriffen werden.
Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, daß man eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel
O- CH2 -CH(OlI)- CH-- N R1
cder der allgemeinen Formel
R1 O
R4
R2
N -C-NH
'■?'■' > O -CH2 -CH(OH)-CH2-N = R1
oder ein der Formel (Xl) entsprechendes Ringtautomeres der allgemeinen Formel R1 O
N C-NH
R2
-O-CH, CH CH, (XU)
"I !
O NH
oder ein lmmoniumsalz-Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel (Xl) mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel
R1 O
N—C —NH
R2
O—CH2—CH CH2
O N=
(XIII)
in der R'-'H jeweils den Rest R' darstellt und wobei Verbindungen der Formein (XI) und (XlI)auch neben-
einander vorliegen können. X für einen Alkylidenivst sieht und R'. R2, RJ und R4 jeweils die angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.
Der Alkylidemest X ist insbesondere ein niederer Alkylideiirest, wie Alhyliden, ii-Propyliden. Isopropyliden, oder vor allem Methylen. Die genannten Alkylideiirestc und insbesondere der Methylenrest können einen oder mehrere Substituenlen tragen, wie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die obengenannten, oder aromatische Reste.
Aromatische Reste sind vor allem Phenylresie, die gegebenenfalls durch C1 CVAlkyl, C1 CVAIkoxy. I lalogenalomc oder Trilluormelhylrestc substituiert sind, oder heterocyclische aromatische Reste, wie
Fiiryl, Thienyl, Pyrryl und vor allem Pyridyl.
C1 C-Alkoxyresle sind beispielsweise Meihovv. Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy. Aryloxy oder Metin lendioxy.
Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Di-Ieiehlmetalllndrid. wie Natriuniborhydrid oder durch kalalylisehe Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Platinoxid oder Raney-Nickel, durchgerührt. Bei der Reduktion muß daraufgeachtet werden, dall andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoffenppe, nicht angegriffen werden.
Kine weitere Vcrfahrensvarianle besteht darin, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
R4
N C NIl
O-CU, C -CU1 NH R1
(XlV1
in der R1. R2. R1 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, die 2-Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert.
Diese Reduktion wird in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Di-leichtmetallhydrids. wie einem '<·■ obengenannten, oder nach der Methode von Meerwein Po η do rf Ve r ley oder einer Modifikation davon, insbesondere mit einem
R4
IK)OC NH
Alkann] als Reaklionspartner und als Lösungsmittel, wie Isopropanol, und mit einem Metall-alkanolal. vorzugsweise einem dem Alkanol einsprechenden Metallalkanolal, wie Mcta'lisopropnuoial. beispielsweise AluminiumisopropyrHat. durchgeführt.
F.ine weitere Vcrfalncnsvariante besteht darin, dal.l man ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbaminsäure der alluemeinen Formel
>-() CH, CH(OIl) CH2NH -\V
(XV|
mit einem Amin der alluemeinen Formel
NH
(XVI)
in der R'. R2, R-' und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Ein reaktionsfähiges Säurederival einer solchen Carbaminsäure ist beispielsweise ein niederer Alkylestcr oder vor allem ein Phenylcster, ein Säurehalogenid, wie Säurcchlorid, oder insbesondere ein inneres Anhydrid, wie ein Isocyanal.
Diese Umsetzung w;rd in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Überschusses an Amin und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise oberhalb KX)' C, durchgeführt.
.Ic nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Salzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen ge-
)() eignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure. Perchlorsäure, aliphalische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,
r>5 Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosulicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,
bo Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-,Toluolsulfon-, Naphlhalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen,
es wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen drnen. indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der
engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und /weekmäüig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. '>
Die I·.! !hulling betrifft auch diejenigen Aiisführiingsfonnen des Verfahrens, bei denen eine Reaklionskoinpononic gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Die iieiici", Verbindungen körnen, sofern sie usvm- '" iiictnscho Kohlenslollulomc aufweisen, im·.! je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemale oder, sofern sie mindes'.eriwwei asymmetrische KohlcnsloffatomceiH-li.ihen. auch als !sonieieiiüomisehclRaccmaliiemisehe) r> vorliegen.
Hrhallcne Isomerengemische (Raccmatgcmischc) können auf Grund dei physikalisch-chemischen Unterschiede der R- .!rindteile in bekannter Weise in die beiden siercoisomcrcn (diastero.nerenl reinen Race- 2ii male aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktion ', itc Kristallisation.
Hrhaltcne Racemate lassen siv.li nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisalion aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von :■■> Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der raccmischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastcrcomcrcn. aus in denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die υ- und ι.-Formen von Weinsäure. Di-o-Tolin!weinsäure. Apfelsäure. Mandelsäure. Camphersulfonsäure r> oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmäßig verwendet man für die Durchführung der crfmdungsgcmäßcn Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endsloffcn und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endsloffcn Rihrcn.
1 )\c Aiisca nt'ss!olii* smH h<^l::inn1 ivjev (sonnen, fliüs
sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhallen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate. Verwendung imden. welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale ouer parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, losten odrr ilüssigcn Trägermaterial einhalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. vVnssei. Gelatine. Milchzucker. Stärke. Magnesin'riMcarai. Tal», pflanzliche öle. Bcnzylulkohclc, Gummi. Polyalkvienghkolc, Vaseline. Cholesterin oder andere bekannte Arzneimitteiträgcr. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees. Kapseln. Suppositoricn. Salben. Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (7. B. als Elixier oder Sirup). Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und hzw. oder enthalten Hilfss'cffe. wie Konservierunus-, Slabilisierungs-. Netz- oder Emulgiermittel. Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparat·.1, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
Eine Lösung von 40g l-fo-Chlor-p-lN'.N'-dimcihvl-ureido)-phcnoxv]-2.3-epoxy-propan und 40 g Isopropy lamin in 40 ml Äthanol wird 4 Stunden zum Sieden erwärmt. Anschließend dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in 2 n-Salzsäurc. Nach Extraktion mit Äther wird die salzsäure Schicht abgetrennt und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base schüttelt man mit Meih\le;ieh!oiid aus. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und nach Umkrislallisalion des Rückstandes aus Äth\ !acetal wird das 1 - [o -Chlor- p-(N .N - dimethviureido) - phenoxy J-2-hydroxy-3-isopropvlamino-propan der Formel
(CHO2NCONH
OH CH,
;— OCH3CHCh2NHCH
Cl
in Krislallen vom F. 130 C erhalten.
Das Cyclohexylsulfamat schmilzt bei 146 bis 150 C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Epoxid kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 63 g 3-Chlor-4-hydroxy-anilin in 300 ml Pyridin tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 50 g Dimethylcarbaminsäurechlorid und läßt 12 Stunden stehen.
Hierauf gibt man 2 η-Salzsäure zu bis zu einem pH-Wert von 5. wonach der N.N-Dimeth ν l-N'-(3-chlor-4-hydroxy-phenyl(-harnstoff ausfällt. Die Verbindung schmilzt bei 202"bis 203 C.
45 gdes Phcnolsvverdennunmit45 gEpichlorhvdrin und 45 g Pottasche in 450 ml Aceton 1 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf (iltriert man die Pollasche ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Mcthylcnchlorid gelöst und mit 2 n-Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das rohe l-[o-Chlor-p-(N'.N'-dimethylureido)-phenoxy]-2.3-epoxy-propan. das zu obiger Reaktion verwendet wird.
Beispiel 2
10 g 1 - [p - (N'.N' - Dimethviureido) - phcnoxy]-2.3-epoxypropan werden mit 10 g lsopropylamin in 10 ml Äthanol 4 Stunden auf 90 C erwärmt. Anschließend dampft man im Vakuum das überschüssige Amin sowie das Lösungsmittel ab. Den Rückstand löst man in 2 η-Salzsäure, filtriert die ungelösten Anteile ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Die
b5 wäßrige Phase macht man durch Zugabe von 2 n-Nalronlaugc alkalisch und extrahiert darauf mit Mclhylcnchlorid. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das l-fp-(N'.N -Dimethviureido)-
phenoxy]-2-hydroxv-3-isoprop\!amino-propan der Formel
CH,
(CH3I2NCONH-'; —OCH2CHCH2NHCH
das nach Umkristallisation aus Benzol bei 138 bis 139 °C schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Epoxvd läßt sich wie folgt herstellen:
In eine Lösung von 20 g p-Benzyloxy-anilin in 100 ml Pyridin gibt man 12 g Dimethylcarbamoylchlorid und läßt zwei Tage stehen. Auf Zugabe von Wasser fällt der N.N-Dimethyl-N'-fp-benzyloxy-phcnyly-harnstoff aus, der nach Sublimation bei 155 bis 158 C schmilzt.
20 g dieses Harnstoffes werden in 200 ml Äthanol geiöst und nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle (10-proz.) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in 2 η-Natronlauge. Die ungelösten Anteile werden mit Äther extrahiert und die wäßrige Schicht durch Zugabe von 5n-Salzsäure sauer gemacht. Es fällt der N,N-Dimethyl-Nr-(p-hydroxyphenyl)-harnstoff aus, der nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 203 bis 2050C schmilzt. .
20 g des Phenols werden mit 20 g Pottasche und CH,
20 g Epichlorhydrin in 200 ml Aceton 10 Stunden unter Rühren erhitzt. Hierauf filtriert man die Pottasche ab und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit 2n-Natronlauge. Nach dem Eindampfen des Methylenchlorids verbleibt das rohe l-[p-(N',N'-Dimethylureido)-phcnoxy]-2,3-epoxypropan als öl.
Beispiel 3
Eine Lösung von 15 g l-[o-AHyl-p-(N'N'-dimethylureido)-phenoxy]-Z3-epoxy-propan und 15 g Jsopropylamin in 20 ml Äthanol wird 4 Stunden auf 60 C erwärmt. Anschließend dampft man im Vakuum ein. löst den Rückstand in 2 n-Salzsäure und nitriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge alkalisch ges' :11t. Es scheidet sich ein öl aus, das mit Methylenchlond extrahiert wird. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels bleibt 1 -[o-Allyl-p-(N ,N'-dimethyI-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan der Formel
<CH,)2NCONH
OH CH3
i /
OCH2CHCh2NHCH
CH2CH=CH2 CH3
zurück, das nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther bei 110 bis 112 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Epoxyd läßt sich auf folgendem Weg herstellen:
Zu 15g 2-Allyl-4-amino-phenol in 50 ml Pyridin gibt man 12 g Dimethylcarbamoylchlorid und läßt 12 Stunden bei 25' C stehen. Nach Zugabe von 200 ml 2n-Salzsäure wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 η-Natronlauge, behandelt mit Kohle und stellt durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 9. Die ausgeschiedenen Anteile werden abfiltriert und das Filtrat wird sauer gestellt. Es fallt 2-AllyI-4-(N',N'-dimethyl-ureido)-phenol aus,, das nach Umkristallisation aus Essigester-Pentan bei 125 bis 127" C schmilzt.
12 g des Phenols werden mit 12 g Epichlorhydrin und 12 g Pottasche in 75 ml Aceton 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man du. festen Anteile ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit Natronlauge. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe l-[o-AUyl-p-(N',N'-dimethyI-ureido)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan als öl zurück. ω
Beispiel 4
Ein Gemischaus3Ü g l-[m-(N',N'-Dimelhylureido)-phenoxy]-2,3-epo'?y-propan, 30 g Isoprop\lamin und 30 ml Äthanol wird 4 Stunden auf 60 C erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 2 η-Essigsäure und extrahiert mit Äther. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wird diese durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das l-[m-(N',N'-Dimethylureido) - phenoxy] - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan der Formel
OH CH,
OCH3CHCH2NHCh
CH,
NHCON(CH3J2
zurück, das nach Umkristallisation aus Isopropano bei 130C schmilzt.
Tabletten, enthaltend 20 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung hergestellt
1 -[o-Chlor-p-iN ',N -dimethyl- 20 mg
ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-iso- 60 mg
propylamino-propan 50 mg
Stärke 5 mg
Milchzucker 9 mg
Kolloidale Kieselsäure 1 mg
Talk
Magnesiumstearat
145 mg
In gleicher Zusammensetzung kann man in übliche Weise Tabletten, enthaltend 20mg l-[p-(N',N'-Di methylureido) - phenoxy] - 2 - hydroxy - 3 - isopropyl amino-propan, herstellen.
909 608/130
Zur Herstellung von Kapseln verwendet man gende Mischung:
! -[o-Chlor-p-iN'.N'-dimethylureido)-phenoxy]-2-hy(4roxy-3-isopropylamino-propan 2500 e
Talk 80 g
Kolloidale Kieselsäure 20«
fol- Der Wirkstoff wird mit Talk und kolloidaler
Kieselsäure innig gemischt, die Mischung durch ein Sieb (0,5 mm) passiert und in Portionen von 21 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
In gleicher Weise und Zusammensetzung kann man Kapseln unter Verwendung des l-[p-(N',N'-Dimemethylureido) - phenoxy] - 2 - hydroxy - 3 - isopropylamino-propan herstellen.

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    Ureido-phenoxy-2-h\droxy-3-aIk\ lamino-propane der allgemeinen Formel R1 O
    R4
    N—C—NH
    R-
    "C)-CH2-CH(OH)-CH2-NH R1
    in der
    R1 Wasserstoff oder einen C1-Q-Alkvlrest,
    R2 einen C, C4-Alkylrest oder einen C, C7-Cycloalkylrest.
    R' einen C1- C7-Alkylrest und
    R4 Wasserstoff, Halogen oder die Allylgruppe bedeutet, wobei der Urcidorest und die über das Sauerstoffatom gebundene Seitenkette in meta- oder para-Stellung zueinander stehen, in Form von Racematen, optischen Antipoden oder Salzen.
  2. 2. I -[o-Chlor-p-(N',N'-dimethyl-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.
  3. j. 1 -[o-Allyl-p-(N',N'-dimethyl-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.
  4. 4. 1-[p-(N',N'-Dimethyl ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.
  5. 5. 1 - [m - (N',N' - Dimethvlureido) - phcnoxyj-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    R4
    N-C -NH
    X1
    -O—CH, -CH-CH,-Z
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    NH2-R' (III)
    wobei R1. R2, R' und R4 die angegebenen Be-
    R1 O u4
    \ Il f
    N --C-NH J_
    R2 \ '
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-R' (V)
    wöbe1 R1. R2, R-1, R4 und Z die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    deulungen haben, X' Tür die Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht oder X' und Z zusammen eine F.po\ygruppe bilden, umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    R4
    N—C —NH
    OH
    (VI)
    O CH2 CIi(OII) -CH2- NII2 (IV)
    v> mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X'
    Z CH1-CH-CH, Nil R' (VlI)
    wobei R1, R2, R-', R4, X'. Z oder X' und Z zusammen die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
    d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    Il
    C NH
    R4
    ο ■/} z2
    I I
    C) CH, CH CH, -N- R-'
    (VIII)
    in der R'. R2. R-' und R4 tue angegebenen Be- h-> deutungcn haben. Z' und Z2 für Wasserstoff oder eine Acy !gruppe stehen mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Z' und Zr eine Acv'-gruppe darstellt, oder Z1 und Z2 zusammen ilen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest bedeuten, die Reste Z', Z2 oder Z1 und Z2 zusammen mittels-Hydrolyse abspaltet oder
    e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 O
    in der R1. R2. R-' und R4 die angegebenen Be- Z' und Z4 einen x-Aralkylrest. eine:: Aryloxy-
    dculungen haben. Z' und Z4 für Wasserstoff oder io carboxylrest oder einen /i-Halogenälhoxycarboii)!-
    einen Λ-Aralkylresi, einen Aryloxycarbonylrest rest darstellt, die Reste Z' oder Z4 oder Z1 und Z4
    oder einen /i-Halogen-äthoxycarbonylresl stehen. zusammen mittels Hydrogenolyse abspaltet, oder
    mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste f) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel
    R1 O „4
    \ Il *
    N — C — NH
    R, x ζ -O —CH2-CHlOH) CH= NR' (Xl
    oder der allgemeinen Formel
    R1
    N-C-NH
    „/ Y \-O-Cll· CH(OH) CH, - N = R'-' (Xl)
    oder ein der Formel (Xl) entsprechendes Ringlaiiloineres der allgemeinen Formel
    R' R- N O
    π     R4 O CI I2 (Ί
    [     / dl·     X1 Il
    C -     Nil I
    X'"     O
    \     \ /
    R '     NIl
    oder ein InImOIIiUnISaIz-KoIKlCnSaIiOiIsPrOdIIkI einer Verbindung der Formel (Xl) mit einem Aldchul oder
    Γ■■:. l
    Γ'■■': Keton der allgemeinen Formel
    R' O
    N C NII
    7-O--CH,- CH CIl, IXIIIl
    I I
    O N =R'·'
    in der R'-'H jeweils den Rest R-' darstellt und η die angegebenen Bedeutungen haben, reduziert
    wobei Verbindungen der Formeln (Xl) und (XIl) oder
    auch nebeneinander vorliegen können, X für einen g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel Alkylidenrest steht und R1, R2, R' und R4 jeweils
    R1 O .,4
    \ Il R ο
    N--C NII ,ι
    Il
    R, <' ■;■■ O CH, C CH2 Nil R-' (XIV)
    in der R', R2, R und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, die 2-Oxogruppe zu einer Hydroxyliirunne reduziert oder
    lDein reaktionsfähiges Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel
    R4
    HOOC Nl I j
    '^ /O CH2 CH(OHr-CH2 NH R1
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    IX V ι
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