PL92434B1

PL92434B1 - 2-hydroxypropylamine derivatives their preparation and pharma ceutical preparations comprising them[gb1311044a]

Info

Publication number: PL92434B1
Application number: PL1971178941A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Geigy Agch
Priority date: 1970-01-08
Filing date: 1971-01-07
Publication date: 1977-04-30
Also published as: CS155963B2; DK129650B; HU168606B; ES387059A1; DE2100323C3; ES420203A1; CS155960B2; FR2081419A1; BE761321A; SE361308B; AR194708A1; CS155961B2; AR207306A1; AT318650B; JPS5518700B1; AT318649B; DE2100323A1; AR207307A1; DK129650C; AR204685A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest .sposób wytwarza¬ nia nowych ureidofenofesy^-hydroksy-S-aminopro- pamów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza aitom wodoru lu|b grupe metylowa, H2 oznacza grupe metylowa, etylowa lub cykloheksylowa lub Ri i R2 razeim z atomom azotu oznaczalja reszte monfolinowa, Rs oznacza reszte alifatyczna o 1—7 atomach wegla, a R4 oznacza altom wodoru, niz¬ szy alkeny! o 2^4 atomach wegla, lub atoim chlo¬ rowca, przy czym reszta ureidowa Umiejscowiona jest w polozeniu para do. reszty zawierajacej pod¬ stawnik R3, jak i ich soli.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne. Hamuja one kardioselektywnie p-re- ceptiory, jak wykazano w badaniach na zwierze¬ tach, np. w dawkach dozylnych 0,1—ii mg/kg po¬ dawanych kotom w narkozie peintabarbitalowaj w tescie dzoproterenolcHtechyikardialnym, przy do¬ zylnych dawkach w ilosci wiekszej niz 10 mg/kg na kotach narkotyzowanych przez zahamowanie Izoproterenolowego rozszerzania naczyn, na izolo¬ wanym sercu swinki 'morskiej wedlug Langen- docnfifa w stezeniu okolo 0,3^h3 yktn przez zaha¬ mowanie tachykardii ' izoproterenoloweij Oblokaida jj-receptorów kardialnych) jak równiez przy do¬ zylnych dawkach 5—30 mg/kg narkotyzowanego kota przez blokade naczyniowych jl-receptorów.Nowe zwiazki moga wiec byc stosowane jako kar- dioselek/tyiwne czynniki blokujace (preceptory. No¬ we zwiazki sa tez cennymi produktami posredni¬ mi dla otrzymywania innych wartosciowych pro¬ duktów, zwlaszcza zwiazków czynnych farnhako- logicznie.Szczególnie wyróznic nalezy zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym czesc fenylowa reszty fe- nyloniskoaillkilowej moze byc niepadistawiona lub podstawiona niiskoczasteczlkowym alkilem, R2 ozna¬ cza reszte weglowodorowa,, taka jak okreslona wy¬ zej symbolem Ri, R3 oznacza reszte alifatyczna o 1—7 atomach wegla, R4 oznacza a;tcm wodoru, nizszy alkenyl, lub atom chlorowca, w których reszta ureidowa umiejscowiona jest w polozeniu para do reszty zawierajacej podstawnik R3.Szczególnie cenne ze wzgledu na wlasnosci far¬ makologiczne sa zwiazki o wzorze 1, jak l-{/p-N' N'-dwumetylo(uireiido/-fenok:sy]-l2-hy!d.roksy^3-izc|pro- ipyloamiino-proipan, l-f/im-iN^-dwuimieityloureido/- -fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloatminopropan, 1- -[/o-aillilo-p-N,N/-/dwumetyloiure:do/Hfertoksy]-2-hy- drokisy-3-izopr,opyloamino-propan, a szczególnie 1- -(/o-chloroip-[N'N/-dwumetyiouireido/-fenoksy]-2- ^hydrokisy-S-izcpropylloaminoiproipan; które przy¬ kladowo, przy dozylnej dawce 0,1—fi mg/kg kota, pod narkoza pentobarbitalowa, hamuja tachykar- die iizoproiterenolowa (0,6 yfkg dozylnie), a przy dozylnej dawce ponad 10 mg^kg u kota w nar¬ kozie penrtofoarbitaiowaj hamuja izoproreronolowe rozszerzenie naczyn (0,5 y/tog dozylnie) w steze¬ je niach od 0,3^3 y/1™1 hamuja na izolowanym sercu 92 43492 434 swinki morskiej (wg Langendorffa) tachykardie izoproteronolowa (0,005 (ml) blokada kardial- nych (}-recepitorów), jak równiez blokuja w daw¬ kach dozylnych od 5—30 . mg/tag narkotyzowanego kota ^-receptory naczyniowe. Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie metodamii w zasadzie znanymi.Tak wiec mozna wytworzyc nowe zwiazlki o wzo¬ rze 1, jesli reaktywna pochodna kwasowa kwasu karfoaminowego o wzorze 2, w którym Ra i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie lub jego sól addycyj¬ na z kwasem, poddaje sie reakcji z amina o ogóil- nyim wzorze Ri-NH-R2, w którym Ri i R2 maja Wyzej podane znaczenie i, jesli jest to koniecz¬ ne, otrzymana mieszanine izomerów rozszczepia sie na czyste izomery i/lub otrzymane racemaiy ja optyczne antypody i/luib otrzy- ly przeksztalca sie w ich sole otrzymane Ale przeksztalca w wolne zasady, ichodna kwasowa takiego kwasu jest np. nizszy ester ailkilowy luib ester fenylowy, halogenek kwa¬ sowy, jak chlorek kwaisowy ailibo zwlaszcza we¬ wnetrzny bezwodnik, jaik izocyjanian.Reakcje prowadzi sie w znany .sposób, korzystnie w obecnosci zasadowego srodlka kondensujacego i/lub z nadmiarem aminy. Nadajacymi sie zasa¬ dowymi srodkami kondensujacymi sa np. alko¬ holany alkaliczne, zwlaszcza alkoholany sodu lulb potasu, lub tez weglany alkaliczne, jak weglan sodu lub potasu.Zaleznie od warunków procesoj i materialów wyjsciowych otrzymuje sie materialy koncowe w formie wolnej lub w formie ich soli addycyjnych z kwasami. I tak moga byc np. otrzymane zasa¬ dowej naturalne lufo mieszane sole, ewentualnie równiez ich pól, jedno-, sesqui- lub poli-wodzia- ny. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami moga byc znanymi, metodami przeprowadzone w wolne zwiazlki, np. srodkami zasadowymi, jak alikalliami luib wymieniaczami jonowymi. Z dru¬ giej strony, otrzymane wolne zasady moga two¬ rzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorga¬ nicznymi.Do otrzymania soli addycyjnych z kwasami sto¬ suje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa od)po- wiednie do tworzenia terapeutycznie dajacych sie stosowac soli. Jako takie kwasy nalezy wymie¬ nic np. kwasy chlorowcowodorowe, kwasy siarko¬ we, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nad¬ chlorowy, kwasy karboksylowe luib sulfonowe ali¬ fatyczne, alicyikliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne, jak kwas mrówkowy, octowy, propio- nowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablko¬ wy, winowy, cytrynowy, askonbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy; kwas fe¬ nylooctowy, benzoesowy,, p-aminobenzoesowy, an- tranilowy, p-hydrokisy-benzoesowy, salicylowy lub p-aimino-salieylowy, kwas ambonowy, rrietanosul- fonowy, etanosullfonowy, hydroiksyetanosulfonowy, etylenosuflfonowy; kwas halogenobenzenosuiMono- wy, toluenosulfonowy, nafitalenosulfonowy lub sul- fanilowy; metionirie, ,j;ryptofan, lizyne lub argini- ne.Wymienione jak i inne sole nowych* zwiazków jak np. pikryniany, mozna stosowac do oczysz¬ czania otrzymanych wolnych amin, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, wyodreb¬ nia je i z soli ponownie uwalnia zasady. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiaz¬ kami w formie wolnej i w formie ich soli okre¬ slenie „wolny zwiazek" oznacza równiez odpo¬ wiednie sole tych zwiazków.Nowe zwiazki moga wystepowac, o ile wyka- zuja obecnosc asymetrycznych atomów wegla i zaleznie od wyboru materialów wyjsciowych i sposobu pracy, jako antypody optyczne lub ra- cematy lub, o ile zawieraja co najmniej dwa asy¬ metryczne atomy wegla, takze jaiko mieszaniny izomerów (mieszaniny racemaitów). Otrzymane mieszaniny izomerów (raceimatów) moga byc roz¬ dzielone na podstawie róznic fizyko-chemicznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizo- merycziniie (diastereomerycznie) czyste • racemaity,. np. za pomoca chromatografii i/liuib krystalizacji fraikcjonowanej.Otrzymane racematy mozna rozdzielic za po¬ moca krystalizacji z optycznie czynnego rozpusz¬ czalnika, za pomoca mikroorganizmów lub w re¬ akcji tworzenia soli optycznie czynnego kwaisu ze zwiazlkiem racemicznym i rozdzielenie w ten sposób otrzymanych soli, np. na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereoniery, z których antypody moga byc uwolnione za po¬ moca dzialania odpowiednich srodków. Szczegól¬ nie uzywanymi kwasami sa optycznie czynne kwa¬ sy np. D- i L^formy kwasu winowego, kwasu dwu-o-toluilo-winowego^, jablkowego, migdalowe¬ go, kamiforosulfonowego lub chinowego. Korzystne jest izolowanie bardziej czynnego z obu antypo¬ dów. W reakcji wedlug wynalazku celowo stosu¬ je sie takie produkty wyjsciowe, które prowadza do wymienionych na wstepie grup produktów koncowych, a zwlaszcza do specjalnie opisanych i podkreslonych produktów koncowych. Materialy wyjsciowe sa znane lub moga, w przypadku gdy sa nowe, byc otrzymywane metodami ogólnie- znanymi.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako 45 srodki lecznicze, np. w formie preparatów far¬ maceutycznych, które zawieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z nadajacymi sie np. do parenteralnego ' podawania nosnikami farmaceu- tycznymi, zawierajacymi odpowiednie organiczne 50 lub nieorganiczne, stale lub plynne nosniki. Dla wytwarzania preparatów stosuje sie takie substan¬ cje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak np. woda, zelatyna, cukier mleczny, skrobia, ste¬ arynian magnezu,, talk, oleje roslinne, alkohole 55 benzylowe, guma arabska, glikole polietylenowe,, wazelina, cholesterol i inne znane nosniki srod¬ ków leczniczych, ^ Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac w postaci np. tabletek, drazetek, kapsulek, czopków* 60 masci, kremów ilufo w formie cieklej jako roz¬ twory, np. jako efliksir lub syrop, zawiesina lub emulsja, które sa ewentualnie sterylizowane i/lub zawieraja materialy pomocnicze, jak srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgu- as Ja*^ sole sluzace do zmiany cisnienia osmotycz- 405 nego lufo bufory, jak równiez inne terapeutycznie cenne zwiazki. Preparaty, które moga znalezc rów¬ niez zastosowanie w medycynie weterynaryjnej, sa otrzyimywane znanymi metodami.Podane nizej przyklady, w których temperatu¬ ry podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 15 g l-Zp-etoksykar- bonyloamnino-tfenok sy/-2i-hydroksy-3nizopropyloaimii- nopropanu i 5 g dwiumeitylloaminy w 100 ml eta¬ nolu utrzymywano w zamknietym naczyniu w temperaturze 60°C w ciagu 4 goddin, po czym odparowano do suchosci pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowano z benzenu i oinzymaino l-{p-iNW^dwumetyloupeido/^fenoksy]- -2-hydroksy-3-i2opropyloaminopropan o wzorze 3.Otrzymano krystaliczny zwiazek o temperaturze topnienia 138-^130°C.Przyklad II. W analogiczny sposób do opi¬ sanego w przykladzie I wytworzono nasitepujace zwiazki: l-[o-dhloro-p-!N'N,-diwumetyloiureido/-feno;ksy] -2-hydrok}sy-3-.izopropyioaminopropan o tempera¬ turze 130°C; 1 -. [- o-allilo-p-/WlsT-diwuimetyloureido/-(fenoksy]-2- -hydroksy-3-4Zopropyloaminopropan, o temperatu¬ rze topnienia 110Ml/l'2°C; l-[im-/IN'iN'-dw!uimeftyloureijdo/fenoksy]H2-hydroksy- -3-izopropyloamino-propan o temperaturze topnie¬ nia !130°C; l^[o-ichioro-p-/mO'rifoliiinokairibonyloamino/^fenoksy]- -2-hydroksy-3-izopropyloaminO'-propan o tempe¬ raturze topnienia 163°C: l-[p-/3-metyloureido/-(fenoksy]-24iydroksy-3-azopro- pyloamino-propan o temperaturze topnienia 153— -h155°C; l^[p-/3-meitylou'reido/-fenokisy]^2-hydroksy-3-III- -rzed-ibuityloamiinopropan o temperaturze topnie¬ nia 142^144°C; l-,[p/3-etylou!reido/fenoksy]-2-hydroksy-3-iIII- -rzed-butyloamiinopropan o temperaturze topnle- ... nia 123M124°C; l-[p-/3^cykloheksyloureido/-[fenoksy]-2-hydroksy-3- -III-rzed-butyloaminopropan o temperaturze top¬ nienia 144^h146°C. PL

Claims

Zastrzezenia p at e n t o w e 1. Sposób wytwarzania nowych ureddoienoksy-2- -hydrokisy-3-aminopropanóiw* o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa lub cykloheksyflowa albo Ri i R2 razem z atomem azotu oznaczaja reszte morfoliny, Rs oznacza resz¬ te alifatyczna o 1—7 atomach wegila, a R4 ozna¬ cza atom wodoru, nizszy aikenyl o 2—4 atomach wegla, przy czym reszta ureidowa umiejscowio¬ na jest w polozeniu para do reszty zawierajacej podstawnik R3, jak i ich soli, znamienny tym, ze reaktywna pochodna .kwasowa kwasoi karbamino- wego o ogólnym wzorze 2, w którym Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie lub jego sól addy¬ cyjna z kwasem, poddaje sie reakcja z amina 6 o ogólnym wzorze R1-1NH-R2, w którym Ri i R2 maga wyzej podane znaczenie i jesli jest to ko¬ nieczne, otrzymana mieszanine izomerów rozszcze¬ pia sie i/lufo otrzymane racematy rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub otrzymane wolne za¬ sady przekiszitalca sie w ich sole lub otrzymane sole przeksztalca w wolne zasady.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ' ze 1^[o^chloro-p-/e(toksyka!rboinyloaimino/Hfenoksy] -2-hydroksy-3-izopropyloaminoHpropan poddaje sie reakcji z diwumetyloamina i otrzymuje l-{o-chlo- ro-p-/N'iN'-dtwufmetyl'oureido/-(fenoksy]-i2-hydroksy- -3-izopropyloamino-propan.
3. Sposób wedilug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1 -[p-etoksyk arbony!oaiminO/-fenoks y]-2-hydrok- sy-3-izopropyloamino-propan poddaje sie reakcji z dlwuirnetyloainiliina i otrzymuje l-tp-ZINW-idWiu- metyloureido/-tfenoksy]-(2-hydroksy-3-izopropylO'- aminopropan.
4. SposGb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-{o-all'ilo-p-/etoksykarbonyloamiiino/-fenoksyJ-2- -hydroksy-3-izopropyiloaminopropan poddaje sie reakcji z dwumetyloanilina i otrzymuje l-[o-alli- lo-p-/iN,N,-dw,umeityloiuireiido/-fenoksy]-2-hydroksy-. -3-izopropyloaminopropan.
5. Sposób wedilug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[m-/eftoksykaribonyloaimino/^fenoksy]-2-hy- droksy-3-izopropyloamino-ipropan poddaje sie re¬ akcji z dwumetyiloamina i otrzymuje l-{ni-/iN'iN'- -dwumetylouraido/-fenoksy]n2-hydroksy-3-4zopr0- pyloaminopropan.
6. Sposób wedlug zastrz, %, znamienny t^m, ze 1-[o-chloro-p-/etoksykarbonyloamino/- -2-hydroksy-3-izoprppyloaminopropan poddaje sie reakcji z morfolina .i otrzymuje l-[o-chloro-p- -/morfolinokarb^nyloaimino/-ifenJoksy]-2-hydroksy-3- -izopropytloaminopropan.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[i^-etoksykarbonyloa1mino/-fenoksy]-(2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan poddaje sie reakcji z metyloamina i otrzymuje l-|jp-/3-meitylouireido/- -ifenoksy]^2-hydroksy-'3-azopropyk)a,minopropan.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[p-/etoksykarboinyloammo/-ffenoksy]-2-hydro- ksy-3-III-rzedJbutyloaminopropan poddaje sie^ re¬ akcji z metyloamina i otrzymuje l-.[p-/3- ureiido/-[fenoksy]-2-hydlroksy^3-III-rzed-buityiloaani- nopropan.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ; ze l-[p-etoksykarfoonyloamino/-Efenoksy]-2-hyd'ro-" ksy-3HlII-rzed-bu(tyloaminopropan poddaje sie re¬ akcji z etyloaimina i otrzymuje l-[p-/3-etyloiured- do/-fenoksy]-2-hydroksy-3-TIl7»rzed4)ultyloamdjno- propan.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[p-/etoksykarb:onyloaimino/-fenoksy]H2-hydiro- ksy-3-IH-rzed-butyioaminopropan poddaje sie re¬ akcji z cykloheksyloamina i otrzymuje l-i[p-/3- -cykloheksylouireido/-fenoksy]-.2-'hydroksy-3-IIl- -rzed-butyloamiinopropan.92 434 r; R2 H0( 0 ,;• li ^ NC NH £ DC-NH 1 Uo R< ^0- 1 Ra -CH :¦' • -CH2- OH 2-CH OH r -CH-i CH; CH2- ,-NH NH- -R3 R3 ikr OH CH3 I / CHji^NCONHOOCH^HC^NHCH' CH., Cena 10 zl PZGraf. Koszalin D-817 Naklad 105 Format A-4 PL