Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów fenoksyalkilokarbo¬ ksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym B ozna¬ cza wiazanie pojedyncze albo grupe weglowodoro¬ wa o lancuchu prostym albo rozgalezionym, nasy¬ conym lub nienasyconym o 1—3 atomach wegla, n oznacza liczbe 1 albo 2, Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru albo nizsze grupy alkilowe oraz ich farmakologiczoie^ dopuszczalnych soli.Zwiazki wykazuja dzialanie obnizajace zawar¬ tosc lipidów we krwi.Przykladami przedstawionych przez B prostych albo rozgalezionych, nasyconych albo nienasyco¬ nych grup weglowodorowych o 1—2 atomach wegla sa alkileny, na przyklad metylen, metylo- metylen, dwumetylometylem, etylem albo alkeny- leny jak winylen. Nizsze grupy alkilowe Ri, R2 i R3 posiadaja lancuch prosty lub rozgaleziony i zawieraja 1—6, zwlaszcza 1—3 atomów wegla.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich mozliwych steireoizome- rów oraz ich mieszanin.Nowe zwiazki oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole wykazuja w badaniach ma zwierzetach silne dzialanie obnizajace zawartosc lipidów w su¬ rowicy i poziom cholesterolu mie powodujacy przy tym zadnych niepozadanych dzialan ubocznych.W zwiazku z tym, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i ich sole stosuje sie jako srod¬ ki lecznicze przeciwko miazdzycy naczyn. Poza tym posiadaja one wyrazne dzialanie hamujace agregacje trombocytów i sa odpowiednie ponadto do hamowania wzrostu guzów i zwalniania procesu starzenia koinórek. Sa one dalej cennymi pólpro¬ duktami do wytwarzania antybiotyków o struktu¬ rze (3-laktanu.Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1, po¬ lega na tym, ze amine o wzorze 2, w którym n ma wyzej podlane znaczenie z ewentualnie przej¬ sciowym zalbezpieozejniem grupy aminowej wzgled¬ nie hydroksylowej, poddaje sie reakcji w dowolnej kolejnosci z kwasem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym B ma wyzej podane znaczenie, wzglednie je¬ go pochodna i ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2 i R3 maja wyze'] podane znacze¬ nie, a X oznacza atom chlorowca, przy czym ewentualnie otrzymany ester, w którym R3 ozna¬ cza grupe alkilowa poddaje sie reakcji zmydlania i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole.* Proces sposobem wedlug wynialaizku prowadzi sie korzystnie w dwu etapach. Kondensacje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z pochodnymi kwasów karbo- ksylowych o wzorze 3 z jedhej strony i ze zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 4 z drugiej strony prowa¬ dzi sie korzystnie w ten sposób, ze najpierw jed¬ na z obydwu reaktywnych grup zwiazku o wzorze ogólnym 2 blokuje sie latwo dajaca sie odszczepic grupe zabezpieczajaca, otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z pochodna kwasu karboksylowego o 103 6533 163 653 4 wzorze 3 wzglednie ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 4, grupe zabezpieczajaca odszczepia sie, a na¬ stepnie ten reaktywny pólprodukt poddaje sie reakcji z jeszcze nie przereagowanym zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 wzglednie 3.Jako reaktywne pochodne kwasów karboksylo¬ wych o wzorze 2 stosuje sie zwlaszcza halogenki, bezwodniki, mieszane bezwodniki kwasów karbo¬ ksylowych i kwasu weglowego albo imi{LflizQUdy.Poddaje sie je reakcja ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, na przyklad w warunkach reakcji Schotten-Bauman^a, to znaczy z dodatkiem ami¬ ny trzeciorzedowej, takiej jak na przyklad piry¬ dyna, dwumetyloanilina albo trójetyloamina, przy czym jako -obojetny rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad czterowodorofurain, dioksan albo nadmiar trzeciorzedowej aminy. Poza tym korzystne jest uprzednie zablokowanie fenolowej grupy hydroksy¬ lowej przez zestryfikowanie, a zwlaszcza przez zeteryfikowanie zwiazkiem o wzorze ogólnym 4.Z drugiej strony mozna równiez poddac reakcji - reaktywne pochodne zwiazku o wzorze ogólnym 2 z kwasami karboksylowymi o wzoirze ogólnym. 3.Jako takie reaktywne pochodne zwiazków o wzo^ rze ogólnym 2 wymienia sie na przyklad fosforo- azoamidy, które powstaja in situ, gdy do roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 2 z zabezpieczona gru¬ pa hydroksylowa wprowadzi sie halogenek fosfo¬ rawy, na przyklad chlorek fosforawy. Jako roz^ puszczalnik i jednoczesnie srodek wiazacy kwas stosuje sie tu trzeciorzedowa amine, na przyklad pi¬ rydyne. Jezeli reakcje te prowadzi sie w obecnosci kwasu karboksylowego, wówczas otrzymuje sie bezposrednio pozadane amidy z zabezpieczona gru¬ pa hydroksylowa.Dla reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 korzystny jest taki sposób postepowania, ze najpierw zabezpiecza sie grupe aminowa zwiazku o wzorze ogólnym 2, na przyklad przez przeprowadzenie w grupe ftalimi- dowa, która po reakcji znów latwo rozszczepia sie w znany sposób, na przyklad hydroksyloamina.Grupe aminowa mozna równiez zabezpieczyc in¬ nymi znanymi grupami z chemii peptydów, i które po zakonczeniu reakcji znów odszczepia sie.Korzystne jest zabezpieczenie grupy aminowej grupa acylowa, jak formylowa albo acetylowa, któ¬ re po reakcji latwo odszczepia sie przy uzyciu silnych zasad, jak na przyklad wodorotlenku so¬ dowego albo potasowego. Poza tym reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie, gdy fenolowa grupe hydro¬ ksylowa zwiazku o wzorze ogólnym 2 przepro¬ wadzi sie w fenolan, na przyklad! droga reakcji z alkoholanem sodowym. Reakcje obydwu sklad¬ ników prowabM sie w rozpuszczalnikach, takich jak na przyklad toluen albo ksylen, metyloetylo- keton albo dwumetyloformamid, korzystnie w pod¬ wyzszonej temperaturze.Przeksztalcenie pooMawinika R3 po kondensacji prowadzi sie na przyklad przez zmydlenie estru kwasu karboksylowego, w którym R3 oznacza gru¬ pe alkilowa dio odpowiedniego kwasu karboksy¬ lowego, w którym R3 oznacza atom wodoru za po¬ moca kwasów mineralnych albo wodorotlenków metali alkalicznych w polarnym rozpuszczalniku takim jak woda, metanol, etanol, dioksan albo aceton. Zmydlainie prowadzi sie korzystnie silny¬ mi zasadami, jak wodorotlenkiem sodowym albo potasowym, w mieszaninie metanolu i wody w temperaturze pokojowej albo umiarkowanie pod¬ wyzszonej. I odwrotnie, mozna tez kwasy karbo¬ ksylowe ^estryfikowac w zwykly sposób albo ester z okreslona grupa R3 przeksztalcic droga przeestry- fikowania w ester z inna grupa R3, Estryfikacje kwasów .karboksylowych prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizatora kwasowego takiego jak na przyklad chlorowodór, kwas siar¬ kowy, kwas p-toluenosulfonowy albo silnie kwas¬ nej zywicy jonitowej. Natomiast do przeestryfiko- wania nalezy stosowac dodatek malej ilosci sub¬ stancji zasadowej, na przyklad wodorotlenku me¬ talu ialkalioznego albo metalu ziem alkalicznych, albo alkoholanu metali alkalicznych.W celu wytworzenia soli z farmakologicznie do- puszczalnymi zasadiami organicznymi albo nieorga¬ nicznymi, jak na przyklad wodorotlenkiem sodo¬ wym, wodorotlenkiem potasowym, wodorotlenkiem wapniowym, wodorotlenkiem amonowym, metylo- glukamina, morfoliftft albo etanolo.amin,a, poddaje sie repkcji kwasy karboksylowe z odpowiednimi zasadami. W rachube wchodza takze mieszaniny kwasów karboksylowych z odpowiednim weglanem wzglednie wodoroweglanem^metalu alkalicznego.Przedstawione nizej doswiadczenia "ilustruja dzia- 3<) lanie obnizajace poziom lipidów i cholesterolu we krwi oraz aktywnosc nowych zwiazków o wzorze 1 jako srodków hamujacych agregacje trombo- cytów.Doswiadczenie A 33 Badane zwiazki podawano doustnie' samcom szczurów o wadze okolo 200 g (w kazdym przypad¬ ku 10 zwierzat na substancje) w nizej okreslonych dawkach. Podawanie kontynuowano w ciagu 7 dni.Siódmego dnia zwierzeta usmiercano uderzeniem w 40 kark i skrwawiano. Poziom trójglicerydów i cho¬ lesterolu we krwi tych zwierzat oznaczono enzy¬ matycznie. Zwierzeta kontrolne otrzymaly nosnik bez zwiazku badanego. Uzyskane wyniki, ujete jako procentowe obnizenie poziomu w porównaniu 45 do zwierzat kontrolnych, przedstawiono w poniz¬ szej tablicy.Doswiadczenie B.Samcom królików podano dozylnie dawki 1,4 mg/kg kwasu arachidonowego. Grupe 5 królików 50 uzyto jako kontrolna, a druga grupe jako testowa.Dwie godziny przed wstrzyknieciem kwasu ara¬ chidonowego grupie testowej podano kwas 2-{4- -(2-[3,5-dwu-III rz.-butylo-4-hydlroksyfenylo/-propio- nyloamino]^etylo)-fenoksy} -2^metylop'ropionowy w 55 dawkach 10 mg/kg i 20 mg/kg.Bezposrednio po wstrzyknieciu kwasu arachido¬ nowego w wyzej okreslonej ilosci nastapila smierc zwierzat kontrolnych, tak jak w opisie Silvera et al w (Sci. 183, 1974, 1085). Przy podaniu zwierzetom eo testowym zwiazku wedlug wynalazku uzyskano 100*/o przezycia nawet przy nizszej dawee testowej wynoszacej 10 mg/kg.Nowe zwiazki moga byc podawane same lub w polaczeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nos- 65 nikami, aktywnymi lub obojetnymi. 1103 653 Tablica Zwiazek badiaoy Kwas 2-{4-[2-(3,5-dwu-III rz.-butylo-4-hydroksyben- zoiloaml[no)-etylo]-fenoksy} -octowy Kwas 2-{4-[2-(3,5^dfwu-III rz.-butylo-4-hydroksyfenylo- -a-metyloacetamino)-etylo] -fenoksy}-2-metylo- propionowy f Kwas 2-{4-[2-{3-(3,5^dwu-III rz.-butylo-4-hydroksyfe- nylo)-ataryloiloainino} -etylo]-fenoksy} -2-metylo- propionowy Kwas 2-{4-[2-(3,5-dwu-III rz.-butylo-4-hydiroksyfenylo- acetamino)-etylo]-fenoksy} -2-metylopropAanowy Kwas 2-{4-[3-(3,5-diwu-III rL-butylo-4-hydroksyfenylo)- -propionyloaminometylo]-fenoksy} -2-metylopro- pdomowy Kwas 2-{4-(2-[3-(3,5-dlwu-III rz.-butylo-4-hydiroksyfe- nylo)-propioniyloflinm!i^l-etylo)-fenokisy}-2-mety- lopropioiiowy „Clofibrat" Prep.Przyklad Nr (a) 4 (b) 4 (d) 4 (a) 4 (e) 2.Dawka • w mg/kg 50 100 12,5 50 50 V© obnizenie poziomu y Tró jglicery- dów 24 40 13 21 0 27 49 43 43 49 Choleste- 1 rolu *» 21 — 6 3 . 12 0 .Dawki sa podobnie do diaiwek znanych srodków przeclwchoiesterolowych, np. okolo 1—2 g dlziennie dla doroslego lub okolo 30 mg/kg dziennie, ale moga byc stosowane zarówno nizsze jak i wyzsze dlawki. Korzystne jest raczej podawanie zwiazków w diawce podzielonej w ciagu dnia, to znaczy okolo cztery razy kazdorazowo po 500 mg, w odistepach czasu albo osiem razy po okolo 250 mg. Dogodna postac leku stanowia kapsulki zelatynowe.W celu wytworzenia srodków leczniczych zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi, stosowanymi w farmacji nosni¬ kami, substancjami aromatycznymi, smakowymi i z barwnikami i formuje na przyklad w postaci tabletek albo drazetek, albo z dodatkiem odpo¬ wiednich substancji pomocniczych zawiesza albo rozpuszcza w wodzie albo oleju, na przyklad oleju oliwkowym.Substancje o wzorze ogólnym 1 mozna podiawac jelitowo albo pozajelitowo w postaci cieklej albo stalej. Jako medium iniekcyjne stosuje sie prze¬ waznie wode zawierajaca stosowane zwykle w injekcyjnych roztworach stabilizatory, substancje ulatwiajace rozpuszczanie i/albo bufory. Tego ro¬ dzaju dodatkami sa na przyklad bufor winianowy albo boranowy, etanol, dwumetylosulfotlenek, sub¬ stancje tworzace zwiazki kompleksowe, jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy, wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu, w celu re¬ gulowania lepkosci albo polietylenowe pochodne bezwodników sorbitu.Jako staile nosniki stosuje sie na przyklad skro- 40 50 55 bie, cukier mlekowy, mannit, metyloceluloze, talk, wysokodyspergujacy kwas krzemowy, wysokocza¬ steczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearyno^ wy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy^ stea¬ rynian magnezowy, tluszcze zwierzece i roslinne albo stale, wysokoczasteczkowe polimery, jak poli- glikole etylenowe. Preparaty odpowiednie do po¬ dawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje smakowe i slodzace.Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej po¬ nizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-(3,5- -dwu-III rzed.-butylo-4*hydlroksybenzoiloamino)-ety- lo]-fenoksy} -2-metylopropionowego.Mieszanine zlozona z 44,8 g (0,25 mola) N-acety- lotyraminy, 69,5 g (0,5 mola) bezwodnego, sproszko¬ wanego weglanu potasowego i 750 ml absolutnego butanonu-(2) ogrzewa sie przez 2 godziny podczas mieszania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie dodaje sie 73,2 g (0,375 mola) estru etylowego kwasu a-bromoizornaslowego i 1 g jodku potasowego i ogrzewa znowu w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 40 i 70 go¬ dzinach ogrzewania do wrzenia wprowadza sie kaz¬ dorazowo dodatkowe 35 g weglanu potasowego i 36,6 g estru etylowego kwasu a-bromoizomaislo- wego.Po calkowitym czasie reakcji wynoszacym 130 godzin mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, wylewa do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie trzy razy 0,5 N roztworem wodorotlenku sodo-103 653 8 wego, potem woda, a nastepnie suszy niadi chlor¬ kiem wapniowym i zateza. Otrzymuje sie 83,8 g oleistej pozostalosci, która zawiera ie_szeze, jester _ _ etylowy kwasu a-bromoizomaslowego. Olej ten utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 5 70°C pod cisnieniem 0,1 tora, po Czym oziebia.Utworzona breje krystaliczna przemywa sie ligro- ina i susizy.vW ten isposób otrzymuje sie 69,8 g, to jest 95°/o wydajnosci teoretycznej, jeszcze nie zupelnie czystego estru etylowego kwasu 2-[4-(2- ie -acetyloamiinoetylo)-fenoksy]-2-metylopropionowego o temperaturze topnienia 48—51°C. Roztwór 119,1 g (0,407 mola) estru etylowego kwasu 2-[4-(2-acetylo- aminoetylo)-fenoksy]-2-metylopropiooowego w 750 ml alkoholu miesza sie z roztworem 224,4 g (4,00 15 mole) wodorotlenku potasowego w 800 ml wody i ogrzewa przez 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu dodaje sie scisle 4,00 mole chloro¬ wodoru, na przyklad w postaci 2 N kwasu solne- 2o go, oziebia silniej i po pewnym czasie wydzielone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a nastepnie przemywa je woda i suszy. Wy¬ dajnosc 48,4 g, to jest 53°/o wydajnosci teoretycz¬ nej, a temperatura topnienia 274°C z rozkladem. 25 Po oddestylowaniu alkoholu z lugu macieirzyste- go i oziebieniu otrzymuje sie dalsze 32,5 g, to jest 36°/o wydajnosci teoretycznej produktu o tempe¬ raturze topnienia 263—270°C. Surowy kwas 2-[4- -(2-amiooetylo)-fenioiksy]-2-metylopropianowy prze- 30 krystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu i wody w stosunku objetosciowym 4:1 i otrzymuje pro¬ dukt o temperaturze topnienia 284°C. Chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 187—189°C.Do roztworu 58 g (0,26 mola) tego kwasu kar- 35 boksylowego w 600 ml absolutnego etanolu wpro¬ wadza sie podczas mieszania i chlodzenia lodem pod powierzchnia suchy chlorowodór az do stanu wysyoenia. Calosc pozostawia sie pod zamknieciem przez 12 gadzim. Nastepnie usuwa sie alkohol i 40 chlorowodór pod zmniejszonym cisnieniem. Do po¬ zostalosci dodaje sie wode, ekstrahuje trzy razy eterem, faze wodna alkalizuje sie wyraznie i eks¬ trahuje ja trzy razy chloroformeni. Ekstrakt chlo¬ roformowy przemywa sie mala iloscia wody, suszy 45 go nad weglanem potasowym i zateza. Przez de¬ stylacje pozostalosci otrzymuje , sie w zakresie temperatur 125—128°C/0,1 tora, 53,2 g czyli 82% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnego estru etylo¬ wego kwasu 2-[4-(2-iaminoetylo)-feinoksy]-2-metylo- 50 propiomowego.Do roztworu 8,83 g (35,2 mmoli) estru etylowego - kwasu 2-[4-(2^aminioetylo)-2-fenoksy]-2-metylopro- pionowego w 75 ml bezwodnej pirydyny wkrapla sie w temperaturze 5°C 1,54 ml (17,6 mmoli) chlor- 59 ku fosforawego. Miesza sie w temperaturze 5°C przez 30 minut, po czyim wyprowadza sie 8,8 g (35,2 mmoli) kwasu 3,5-dwu-III rzed.-butylo-4- -hydiroksybenzoesoiwego, miesza dalsza godzine w temperaturze 5°C i pozostawia nastepnie przez noc eo w temperaturze pokojiowej. Nastepnie ogrzewa przez 30 minut na lazni parowej, oziebia i wylewa do wody z lodem. Zakwasza sie stezonym kwasem solnym i wytracona substancje przenosi sie do octanu etylu. Faze octanu etylu przemywa sie trzy- 65 krotnie 0,5 N lugiem sodowym, raiz 0,5 N kwasem solnym, potem wodla, suszy i nastepnie zateza Po¬ zostalosc po zatezaniu przekrystaLiizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i ligroimy i otrzymuje sie ,2 g, czyli 60°/< wydajnosci teoretycznej, estru ety¬ lowego kwasu 2-{4-[2-(3,5-dwu-III rzed.-butylo-4- -hydlroksybenizoiloamino^etylo]-fenoksy} -2-metylo- propionowego o temperaturze topnienia 132—134°C.Mieszanine zlozona z 11,3 g" (23,4 mmoli) estru etylowego, 130 ml metanolu i 58,4 ml (58,5 mrów- noiwazników) 1 N lugu potasowego miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Potem wkrapla sie 60 ml 1 N kwasu solnego, saczy pod, zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa placek filtracyjny woda, suszy go i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Otrzymuje sie tak 8,1 g co stanowi 76°/o wydajnosci teoretycznej kwasu 2- -{4^[3,5-dwu-IIIrzedl-butylo-4-hydroksybenzoiloami- no/-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowego o tem¬ peraturze topnienia 200—202°C.W celu wytworzenia N^acetylotyraminy, stoso¬ wanej jako substancje wyjsciowa, mozna wyko¬ rzystac obie nastepujace metody: 1. 64,0 g (0,466 mola) tyraminy zadaje sie podczas mieszania 200 ml bezwodnika octowego, przy czym podczas samorzutnego ogrzania powstaje klarowny roztwór. Roztwór ten zaszczepia sie kilkoma krysz- talmi N-aoetylotyraminy, po czym nastepuje na¬ tychmiastowa krystalizacja. Oziebia sie szybko, od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem i woda, a nastepnie suszy. Wydajnosc 59 g, czyli 71°/o wydajnosci teoretycznej, N-aicetylotyra- miny o temperaturze topnienia 124—126°C. Przez zatezenie lugu macierzystego, rozpuszczenie pozo¬ stalosci w rozcienczonym lugu sodowym, prze¬ saczenie i zakwaszenie przesaczu otrzymuje sie dalsze 5,5 g, to jest 6°/o wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 122—124°C. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu N-acetylotyra- mina topnieje w temperaturze 129—131°C. 2. Do roztworu 54,9 g (0,4 mola) tyraminy w 200 ml pirydyny wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 30—35°C 65,8 g (0,84 mola) chlor¬ ku aoeylu. Nastepnie ogrzewa sie przez 15 minut na wrzacej lazni wodnej, po czym oziebia i wy¬ lewa do mieszaniny wody z lodem. Zakwasza sie wyraznie przez dodanie stezonego kwasu solnego, a potem ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chlo¬ roformowy przemywa sie woda, suszy nad chlor¬ kiem wapniowym, a nastepnie zatezai.Otrzymana pozostalosc w ilosci 88,5 g, to jest z wydajnoscia ilosciowa, stanowi: dwuacetylotyrami- ne o temperaturze topnienia 99'—100°C po1 przekrysta- lizowaniu z benzenu. Tak otrzymana dwuacetyloty- ramine rozpuszcza sie w 500 ml metanolu, do roz¬ tworu tego wkrapla 800 ml (0,8 mola) 1 N roztwo¬ ru wodorotlenku potasowego, przy czym tempe¬ ratura wzrasta do okolo 30°C, i nastepnie utrzy¬ muje sie przez 2 godziny temperature wewnetrzna mieszaniny reakcyjnej 50°C. Potem oziebia sie, lekko zakwasza stezonym kwasem solnym i odpa¬ rowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem.Wykrystalizowany produkt odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa go dokladnie* woda i suszy. Wydajnosc 58,3 g, czyli 81°/o wydajnosci103 t! § teoretycznej, temperatura topnienia po przekrysta- lizowaniu z octanu etylu ISleC.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 2-{4-(2- -[3-)3,5-dwu-III rzedL-butylo-4-hydiroksyfenylo)-pro- pionyloamino]-etylo)-fenoksy}-2-metylopropionowe- 5 go.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I przez kondensacje kwasu 3-(3,5-dwu-III rzed.- -butyla-4-hydroksyfenylo)-propionowego z' estrem etylowym kwasu 2-[4-(2-aminoetylo)-fenoksy]-2- 10 -metylopropiomowego w obecnosci trójchlorku fo¬ sforu otrzymuje sie z wydajnoscia 91 ester etylowy kwasu 2-{4-(2-[3-(3,5-dwu-III rzed.- -butylo-4-hydroksyf!enylo)-propioniyloamino]-etylo)- -fenoksy}-2-metylopropionowego w postaci bezbar- 15 wnego oleju i z niego przez hydrolize prowadizona w temperaturze 30oC otrzymuje sie kwas ~2-{4-(2- -[3-(3,5-dwu-III rzed.-butylo-4-hydroksyfenylo)-pro- pionyloamino]-etylo)-fenoksy}-2-metylopropienowy z wydajnoscia 55e/o o temperaturze topnienia 168— 2a —l7l°C po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i ligroiny.Wymieniony kwas mozna otrzymac takze przez hydrolize estru metylowego. Temperatura topnie¬ nia wynosi 103—107°C po krystalizacji z mieszani- 25 ny octan etylu — ligroina. Ester metylowy otrzy¬ muje sie w sposób anjalogiezny do opisanego w przykladzie I przez kondensacje kwasiu 3-(3,5-dwu- -III rzed.-ibutylo-4-hydroksyfenylo)-propionowego z estrem metylowym kwaisu 2-[4-(2-aminoetylo)-fe- ^ noksy]-2-metylopropionowego w obecnosci trój¬ chlorku fosforu.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 2-{4-(2- -[3-(3,5-dwu-III rzed.-butylo-4-hydroksyfemylo)-pro- pion.yloaminoi]-etylO')-felnoksy} -2-metylopropionowe- 35 go.Mieszanine zlozona z 50 g {0,18 mola) kwasu 3- -(3,5-dwu-III rzed.-butylo-4-hydroksyfeinylo)-propio- nowego, 24,6 g (0,18 mola) tyraminy i 150 ml ksy¬ lenu ogrzewa sie przez 72 godziny we wrzeniu pod 40 chlodnica zwrotna z oddzielaczem wody i nastep¬ nie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie jako pozostalosc 68,0 g co stanowi 950/o N-[2-(4- -hydroksyfenylo)-etylo]-3-(3,5-dwu-III rzed-butylo- -4-hydroksyfenylo)-propionamidli o temperaturze -45 topnienia 139—141°C po krystalizacji z mieszaniny octan etylu — ligroina. 68 g (0,171 mola) tego amidu ogrzewa sie przez 2 godziny przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 47,5 g (0,342 mola) wegla- 50 nu potasowego w 2,5 1 butanoniu-2, nastepnie do¬ daje sie 50 g (0,256 mola) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego i 5 g jodku pota¬ sowego i ogrzewa znowu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 24 i 48 godzinach ogrze- 55 wania do wrzenia, wprowadza sie kazdorazowo do¬ datkowo 24,8 g (0,128 mola) estru etylowego kwa¬ su 2-bromo-2Tinetylopropionowego i 23,7 g (0,171 mola) weglanu potasowego.Po calkowitym czasie reakcji wynoszacym 120 60 godzin odsacza sie osad, przemywa acetonem i zateza polaczone przesacze, Otrzymuje sie 112 g oleistej pozostalosci, która zawiera jeszcze ester etylowy kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego. Olej ten utrzymuje sie w ciagu 5'godlzin w temperatu- 65 rae 70°C pod cisnietniewi 0,1 tora, po czym oziebia.Otrzymuje sie z ilosciowa wydajnoscia surowy ester etylowy kwasu 2-{4-(2-[3-(3,8^dwu-III rzed.-bu- tylo-4-hydroksyfenyl©)-propionyloamino]etylo)-fe- noksy}-2-metylopropionowego w postaci bezbarwne¬ go oleju.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie z tego estru przez hydrolize prowadzona w temperaturze 30°C zwiazek tytulowy z wydajnoscia 51*/o Q temperaturze topnienia 168— —171°C po krystalizacji z mieszaniny octan etylu . — ligroinia.Przyklad IV. W sposób amailogdezny do opi¬ sanego w przykladzie I, otrzymuje sie w reakcji estru etylowego kwasju 2-[4-(3nan^inioe.tylo)-fenio- ksy]-2Hmetylppropiono^go w obecnosci trójchlor¬ ku fosforu z oip^wieoMmi kwakami nastepujace zwiazki: a) ester etylowy kwasu ?-r{4-[2-(3,5-diwu-m rzed.- ^butylo^4-hydlroks^|eniylo^ ksy}-2-me^ylopx^ioiriOwego o tempejraturze tonnie- nia 100—100,5°C po krystalizacji z eteru, z wydaja noscia 67°/o w stosunku do teoretycznej, i z tego przez hydrolize kwas 2-{4-[3-(3l5^diwu-III rzed.-bu- tylo-4-hydiroksyfenyloacetamino)-etylo]-femoksy }-2- -metylopropiomowy s wydajnoscia 8.4°/f o tem¬ peratura topnienia jego aoii sodowej 314°C z roz¬ kladem, b) ester etylowy kwasiu 2-{4^[M315-dwu^in rzedu- -butylo^-hyd^toyfenylo^a^metylioaicetaminio)-ety- lo]^fenioksy}-a-metyloprQpiaoowego o temperaturze topnienia 118^120QC po krystalizacji z mieszaniny octan etylu — ligroina, z wydajnoscia 88% i z tego przez hydrolize kwas 2-{4-[2-(3,5-dwu-III rzed.-bu- tylo-4-hyo^oksyfeniylo-a-metyloacetamino)-etylo]- -fenoksy}-2-metylopropionowy, o temperaturze topnienia 80—83°C po krystalizacji z octanu etylu z ligroina z wydajnoscia 50 c) ester etylowy kwasu 2-{4-[2-(3,5-dlwu-III rzed.- -butylo-4-hydroksyfenylo-a,a-d,wumetyloacetamino)- -etylo]-fenoksy}-2-metylopropianowego ¦ z wydaj¬ noscia 41% w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju a z niego przez, hydrolize kwas 2-{4-[2-(3,5-dwu- -III rzed.-butylo-4-hydrolksyfenylo-a,a-dwumetylo- acetamino)-etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy. d) ester etylowy kwasu 2-{4-[2-{3-(3,5-dwu-III rzed.-butylo-4-hydlroiksyfenylo)Takryliloamino}-ety- lo] -fenoksy}-2-metylopropi©nowego o temperaturze topnienia 58—64°C w postaci stalej piany z wydaj¬ noscia 88Vo, a z niego przez hydrolize kwas 2-{4- - [2- {3-<3,5-dwu-III rzed.-butylo-44iyaroksyfenylo)- -akryliloamino} -etylo]-fenoksy}-2-metylopropionowy z wydajnoscia 87%, o temperaturze topnienia 210,5— —211°C po krystalizacji z acetonu. e) ester etylowy 2-{4-{3-(3,5-dwu-III rzed.-butylo- oleju nD20=1,5320, z wydajnoscia 72°/o, a z niego -4-hyo^oksyienylo)-propi!onyloairniniometylo]-feno- ksy}-2-metylopropionowego w postaci czystego oleju nD20 = 1,5320, z* wydajnoscia 72%, a z niego przez hydrolize kwas 2-{4-[3-(3,5-III rzed.-butylo-4- -hydroksyfe^ylo)-propiiQnyloaminometylo]-fenoksy}- -2Hmetylopropionowy z wydajnoscia 75%, o tempe¬ raturze topnienia 189°C, po krystalizacji z meta¬ nolu.103 653 11 12 Przyklad V. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I, otrzymuje sie w reakcji kwasu 4-(2~aminoetylo)-fenoks!yoctowego w obec¬ nosci trójchlorku fosforu z odpowiednimi kwasami nastepujacezwiazki: 5 a) ester etylowy kwasu 2-{4-[2-(3,5^dWu-III- rzed^buitylo-4-hydiriOkisybeiizoiiloamiino)-etylo]-feno- ksy}-octowego o temperaturze topnienia 129— —129,5°C po krystalizacji z izopnopanolu, z wydaj¬ noscia 70°/o, a z niego przez hydrolize kwas 2-{4-[2- io (3,5^dlwu-III rzed-butylo-4-hydraksybenzoiloamino)- etylo]-fenoksy} ^octowy o temperaturze topnienia 209—210°C po krystalizacji z mieszaniny izopropa- nolu i wody, z wydajnoscia 55Vo. b) esiter etylowy kwasu 2-{4-{2-{3-(3,5-dwu-III 15 rzed.-butylo-4-hydroksyfenylo)-propionyloamino} - -etylo]-fenoksy}-octowego z wydajnoscia 84% ja¬ ko bezbarwny, bardzo lepki olej nr*20 = 1,5390, a z tego przez hydrolize kwas 2-{4-[2-{3-(3,5-dwu-III rzed.-tóutylo-4-hydroksyfenylo)-propionyloamino} - 20 etylo]-fenoksy}-octowy z wydajnoscia 75°/o o tem¬ peraturze topnienia jego soli sodowej 190°C z roz¬ kladem. PL PL PL PL