CH622497A5 - - Google Patents

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CH622497A5
CH622497A5 CH1317476A CH1317476A CH622497A5 CH 622497 A5 CH622497 A5 CH 622497A5 CH 1317476 A CH1317476 A CH 1317476A CH 1317476 A CH1317476 A CH 1317476A CH 622497 A5 CH622497 A5 CH 622497A5
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lower alkyl
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CH1317476A
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Hans Peter Dr Rer Nat Wolff
Ernst-Christian Dr Rer N Witte
Max Dr Rer Nat Thiel
Harald Dr Med Stork
Egon Dr Med Roesch
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Boehringer Mannheim Gmbh
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der Formel I
(ch3)3c ho-
// \\
b-c0nh(cho) 2 n
R.
o-c-coor r,
3
(I),
(CH3)3c worin
B einen Bindungsstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
n die Zahlen 1 und 2; und
Rt, R2 oder R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen.
Als Beispiele für die Gruppe B sind Alkylengruppen, z. B. Methylen, Methylmethylen, Dimethylmethylen oder Äthylen, oder Alkenylengruppen, z. B. Vinylen, zu nennen.
Die Niederalkylgruppen Rt bis R3 können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Zu den Verbindungen der Formel I zählen selbstverständlich sämtliche Stereoisomere sowie deren Mischungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels, ohne dass dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Diese Verbindungen stellen demzufolge wirksame Arzneimittel gegen Artherosklerose dar. Darüber hinaus zeigen sie eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation. Ferner sind sie geeignet, das Wachstum von Tumoren zu inhibieren und die Zellalterung zu verlangsamen. Sie sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika mit /3-Lactamstruktur.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Amin der Formel II
H2N(CH2)n
(II),
gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. Hydroxygruppe, in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der Formel III
(chj)3c b-cooh
15
20
(IV),
oder einem reaktiven Derivat davon und einer Verbindung der Formel IV
worin X eine reaktive Gruppe und Y die Gruppe -COOR3 oder eine Nitrii-, Carbaldehyd- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, umsetzt und, falls man von einer Verbindung der Formel IV ausgegangen ist, worin Y nicht die Gruppe 25 -COOR3 bedeutet, diesen durch Hydrolyse oder Oxydation in die Gruppe -COOR3 überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren führt man zweckmässig in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindungen der Formel II mit Derivaten der Carbonsäuren der Formel III 30 einerseits und Verbindungen der Formel IV anderseits wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man zunächst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung der Formel II mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einem Derivat der Carbonsäure der Formel 35 III bzw. mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschliessend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der Formel IV bzw. III umsetzt.
Als reaktive Derivate der Carbonsäuren der Formel III 40 kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, die gemischten Carbonsäure-Kohlensäureanhydride oder die Imid-azolide in Frage. Diese können beispielsweise unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion, d.h. unter Zusatz eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Dimethylanilin oder Tri-45 äthylamin, mit der Verbindung der Formel II umgesetzt werden, wobei als inertes Lösungsmittel beispielsweise Tetrahy-drofuran, Dioxan oder ein Überschuss des tertiären Amins dient. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der phenolischen Hydroxygruppe durch Veresterung, insbe-50 sondere aber durch Verätherung mit einer Verbindung der Formel IV. Anderseits können auch reaktive Derivate der Verbindung der Formel II mit Carbonsäuren der Formel III zur Umsetzung gebracht werden. Als solche reaktiven Derivate der Verbindungen der Formel II sind z. B. die Phosphor-55 azoamide zu nennen, welche in situ entstehen, wenn man zur Lösung der an der Hydroxygruppe geschützten Verbindung der Formel II ein Phosphortrihalogenid, z. B. Phosphortrichlo-rid, zugibt. Als Lösungsmittel und gleichzeitig als Säurefänger verwendet man hier zweckmässig ein tertiäres Amin, z. B. 60 Pyridin. Führt man diese Umsetzung in Gegenwart einer Carbonsäure durch, so erhält man unmittelbar die gewünschten Amide mit geschützter Hydroxylfunktion.
Für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV hat es sich als vorteilhaft 65 herausgestellt, zunächst die Aminogruppe der Verbindung der Formel II in eine geschützte Gruppe, z. B. die Phthalimidgrup-pe, überzuführen, die nach der Umsetzung in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hydroxylamin, leicht wieder gespalten
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werden kann. Es können auch andere, aus der Peptidchemie bekannte, Gruppen zum Schutz der Aminogruppe eingeführt und nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Bevorzugt ist die Blockierung der Aminogruppe durch eine Acyl-gruppe, wie die Formyl- oder Acetylgruppe, die nach der Umsetzung mit starken Basen, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, leicht wieder abgespalten werden kann.
Als reaktive Verbindungen der Formel IV kommen insbesondere diejenigen in Frage, bei denen X das Anion einer starken Säure, z. B. einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäu-re, darstellt. Die Reaktion kann weiterhin begünstigt werden, indem man die phenolische Hydroxygruppe der Verbindung der Formel II, z. B. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat, in ein Phenolat überführt. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol oder Xylol, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise in der Wärme, durchgeführt.
Die gegebenenfalls im Anschluss an die Kondensation durchzuführende Umwandlung des Restes R3 erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäureester (R3 = Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsäuren (R3 = Wasserstoff) mit Mineralsäuren oder Alkalihydroxyden in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Di-oxan oder Aceton. Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsäuren in üblicher Weise ver-estern oder Ester mit einem bestimmten Rest R3 durch Um-estern in einen Ester mit einem anderen Rest R3 umwandeln. Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren lonenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds oder eines Alkalialkoholats.
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Basen, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Methylglukamin, Morpholin oder Äthanol-amin, können die Carbonsäuren mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsäuren mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat kommen in Betracht.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacksund Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden.
Die Substanzen der Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Verwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dime-thylsulfoxyd, Komplexbildner, z. B. Äthylendiamintetraessig-säure, hochmolekulare Polymere, z.B. flüssiges Polyäthylenoxyd, zur Viskositätsregulierung oder Polyäthylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Geeignete feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren, z. B. Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere, z. B. Polyäthylenglykole. Für die orale Applikation geeignete
Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoyiamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 44,8 g (0,25 Mol) N-Acetyl-lo tyramin, 69,5 g (0,5 Mol) wasserfreiem, pulverisiertem Ka-liumcarbonat und 750 ml absolutes Butanon-(2) zwei Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur, setzt dann 73,2 g (0,375 Mol) a-Bromisobuttersäureäthylester und 1 g Kaliumjodid zu und erhitzt wiederum auf Rückflusstemperatur. 15 Nach 40 und 70 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 35 g Kaliumcarbonat und 36,6 g a-Bromisobuttersäureäthylester zugefügt. Nach insgesamt 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man im Vakuum ein, giesst auf Eiswasser und extrahiert nun mit Äther. Der Ätherextrakt wird dreimal mit 20 0,5n Natriumlauge, dann mit Wasser gewaschen, schliesslich über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Es bleiben 83,8 g eines öligen Rückstandes, der noch a-Bromisobutter-säureäthylester enthält. Das öl wird 5 Stunden im 0,1-Torr-Vakuum auf 70° C gehalten, dann abgekühlt. Der entstandene 25 Kristallbrei wird mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Ausbeute 69,8 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt des noch nicht ganz reinen 2-[4-(2-Acetamino-äthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylesters 48-510 C.
Eine Lösung von 119,1 g (0,407 Mol) 2-[4-(2-Acetami-30 noäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester in 750 ml Alkohol wird mit einer Lösung von 224,4 g (4,00 Mol) Kaliumhydroxyd in 800 ml Wasser gemischt und 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Unter Kühlen gibt man exakt 4,00 Mol Chlorwasserstoff (z. B. in Form einer 2n Salzsäure) 35 zu, kühlt stärker ab und saugt nach einiger Zeit die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet; 48,4 g (53 % der Theorie), Schmelzpunkt 274° C (Zersetzung). Aus der Mutterlauge erhält man nach dem Abdestillieren des Alkohols und Kühlen weitere 32,5 g 40 (36% der Theorie) vom Schmelzpunkt 263-270° C. Die rohe 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure wird aus Alkohol + Wasser (4:1 Vol.) umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 284° C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187-189° C.
45 Man begast eine Lösung von 58 g (0,26 Mol) dieser Carbonsäure in 600 ml absolutem Äthanol unter Rühren und Eiskühlung von der Oberfläche her bis zur Sättigung mit trok-kenem Chlorwasserstoff. Der Ansatz bleibt nun 12 Stunden verschlossen stehen. Anschliessend werden im Vakuum Alkoso hol und Chlorwasserstoff entfernt. Man fügt zum Rückstand Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, macht die wässrige Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wenig Wasser gewaschen,
über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch 55 Destillation des Rückstandes erhält man zwischen 125 und 128° C/0,1 Torr 53,2 g (82% der Theorie) farblosen 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester.
Zu einer Lösung aus 8,83 g (35,2 Mol) 2-[4-(2-Amino-äthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester in 75 ml 60 wasserfreiem Pyridin tropft man bei 5° C 1,54 ml (17,6 mMol) Phosphortrichlorid. Man rührt 30 Min. bei 5° C, trägt dann 8,8 g (35,2 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesäure ein, rührt eine weitere Stunde bei 5° C und lässt dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Anschliessend wird 30 65 Min. auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an und nimmt die ausfallende Substanz in Essigester auf. Die Essigesterphase wird dreimal mit 0,5n Natronlauge, einmal mit 0,5n
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Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich eingedampft. Man kristallisiert den Eindampfrückstand aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch um und erhält 10,2 g (60% der Theorie) 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxy-benzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthyl-ester mit dem Schmp. 132 bis 134° C.
Ein Gemisch aus 11,3 g (23,4 mMol) des Äthylesters, 130 ml Methanol und 58,5 ml (58,5 mVal) In Kalilauge wird zwei Stunden bei 40° C gerührt. Dann tropft man 60 ml In Salzsäure zu, saugt ab, wäscht den Filterkuchen mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch um. Man erhält so 8,1 g (76% der Theorie) 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure mit dem Schmp. 200 bis 202° C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten N-Acetyltyramins kann man die folgenden beiden Methoden benutzen:
1. Man versetzt unter Rühren 64,0 g (0,466 mMol) Tyr-amin mit 200 ml Acetanhydrid, wobei unter spontaner Erwärmung eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit einigen Kristallen N-Acetyl-tyramin angeimpft, wonach sofortige Kristallisation eintritt. Man kühlt schnell ab, saugt ab, wäscht mit Äther und Wasser und trocknet. Ausbeute 59 g (71% der Theorie) N-Acetyl-tyramin vom Schmelzpunkt 124—126° C. Durch Eindampfen der Mutterlauge, Lösen des Rückstandes in verdünnter Natronlauge, Filtration und Ansäuern des Filtrâtes erhält man weitere 5,5 g (6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 122-124° C. Aus Essigester umkristallisiert schmilzt das N-Acetyl-tyramin bei 129-131° C.
2. Zu einer Lösung von 54,9 g (0,4 Mol) Tyramin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren bei 30-35° C 65,8 g (0,84 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Anschliessend erhitzt man 15 Min. auf dem siedenden Wasserbad, kühlt dann ab und giesst in ein Eis-Wasser-Gemisch. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird deutlich sauer gemacht, anschliessend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und dann eingedampft. Es bleibt ein Rückstand von 88,5 g (quant. Ausbeute) Diacetyl-tyramin vom Schmelzpunkt 99-100° C (aus Benzol). Das Diacetyl-tyramin wird nun in 500 ml Methanol gelöst. Man tropft 800 ml (0,8 Mol) ln-Kali-lauge zu (dabei steigt die Temperatur auf etwa 30° C) und hält anschliessend zwei Stunden auf 50° C Innentemperatur. Dann wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Ausbeute 58,3 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt 131° C (aus Essigester).
Beispiel 2
2-{4-(2-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino]-äthyl)-phenoxy}-2-methyl-propionsäure In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Kondensation von 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydro-xyphenyl)-propionsäure mit 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester in Gegenwart'von Phosphor-trichlorid mit 91 % Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-{4-(2-[3-(3,5-Di-tert.-butyI-4-hydroxyphenyl)-propionylamino]-äthyl)-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester und daraus durch Hydrolyse bei 30° C
2-{4-(2-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionyl-amino]-äthyl)-phenoxy}-2-methyI-propionsäure in 55% Ausbeute mit dem Schmp. 168-171° C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
Die vorgenannte Säure kann man auch durch Hydrolyse des Methylesters, Fp. 105-107° C (aus Essigester-Ligroin-Gemisch) darstellen. Der Methylester ist in Analogie zu Beispiel 1 durch Kondensation von 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydro-
xyphenyl)-propionsäure mit 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäuremethylester in Gegenwart von Phos-phortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 erhältlich.
5 Beispiel 3
2-{4-(2-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-
propionylamino]-äthyl-phenoxy}-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch von 50 g (0,18 Mol) 3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionsäure, 26,6 g (0,18 Mol) Tyramin und io 150 ml Xylol wird 72 Stunden am Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand 68,0 g (95%) N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyl]-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphe-nyl)-propionamid, Fp. 139 bis 141 °C (aus Essigester-Ligro-15 in-Gemisch).
68 g (0,171 Mol) dieses Amids werden mit 47,5 g (0,342 Mol) Kaliumcarbonat in 2,5 Liter Butanon-2 unter Rühren 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann mit 50 g (0,256 Mol) 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester und 5 g Ka-20 liumjodid versetzt und erneut auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 24 und 48 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 24,8 g (0,128 Mol) 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester und 23,7 g (0,171 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt. Nach insgesamt 120 Stunden Umsetzungsdauer filtriert man den Nieder-25 schlag ab, wäscht mit Aceton nach und engt die vereinigten Filtrate ein. Es bleiben 112 g eines öligen Rückstandes, der noch 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester enthält. Das öl wird 5 Stunden im 0,1-Torr-Vakuum auf 70° C gehalten, dann abgekühlt. Man erhält in quantitativer Ausbeute rohen 30 2-{4-(2-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionyl-amino]-äthyl)-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester, farbloses Öl.
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man aus diesem Ester durch Hydrolyse bei 30° C die Titelver-35 bindung in 51% Ausbeute mit dem Schmp. 168 bis 171° C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
Beispiel 4
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält 40 man durch Umsetzung von 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester in Gegenwart von Phosphor-trichlorid mit entsprechenden Säuren a) 2 -{4-[2 -(3,5 -Di-tert. -butyl-4 -hydroxyphenylacet -amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester
45 Schmp. 100 bis 100,5° C (Äther); Ausbeute: 67% (der Theorie)
und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure so Schmp. d. Na-Salzes: 214° C (Zers.); Ausbeute: 84% (der Theorie).
b) 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-a-methylacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propion-säureäthylester
55 Schmp. 118 bis 120° C (Essigester/Ligroin); Ausbeute: 88% (der Theorie)
und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-a -methy lacetamino ) -äthyl ] -phenoxy} -2 -methy 1-propion -60 säure
Schmp. 80 bis 83° C (Essigester/Ligroin); Ausbeute: 50% (der Theorie).
c) 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-«,a-dimethylacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-
' propionsäureäthylester farbloses, viskoses Öl; Ausbeute: 41% (der Theorie) und daraus durch Hydrolyse
65
2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-«,« -dimethylacetamino)-äthyl]-phenoxy} -2-methyl-propionsäure d) 2-{4-[2-{3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-acry loylamino} -äthyl ]-phenoxy} -2-methyl-propion-säureäthylester
Schmp. 58 bis 64° C (fester Schaum); Ausbeute: 88% (der Theorie)
und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-{3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-acryloyl-amino}-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
Schmp. 210,5 bis 211 °C (Aceton); Ausbeute: 87% (der Theorie).
e) 2-{4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylaminomethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure-äthylester reines Öl nD20 = 1,5320; Ausbeute: 72% (der Theorie) und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylaminomethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
Schmp. 189° C (Methanol); Ausbeute: 75% (der Theorie).
7 622 497
Beispiel 5
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 4-(2-Aminoäthyl)-phenoxyessig-säure in Gegenwart von Phosphortrichlorid mit entsprechen-5 den Säuren a) 2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino)-äthyl ]-phenoxy} -essigsäureäthylester
Schmp. 129 bis 129,5° C (Isopropanol); Ausbeute: 70% (der Theorie)
io und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino)-ät hy 11-phenoxy} -essigsaure
Schmp. 209 bis 210° C (Isopropanol/Wasser); Ausbeute: 55% (der Theorie). 15 b) 2-{4-[2-{3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino}-äthyl]-phenoxy}-essigsäureäthylester farbloses, sehr viskoses öl nD20 = 1,5390; Ausbeute: 84% (der Theorie)
und daraus durch Hydrolyse 20 2-{4-[2-{3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino}-äthyl]-phenoxy}-essigsäure
Schmp. d. Na-Salzes: 190° C (Zers.); Ausbeute: 75% (der Theorie).
s

Claims (11)

  1. 622 497
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyalkylcarbon säurederivate der Formel I
    (ch3)3C
    B-CONH(CH„) 2 n
    // \
    H5N(CH_) 2 2 II
    (ii)
    gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. Hydroxygruppe in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der Formel III
    (ch3)3c
    B-COOH (iii)
    r,
    O-C-COOR.
    (I),
    r,
    (CH3)3c worin
    B einen Bindungsstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
    n die Zahlen 1 oder 2; und
    Ri, R2 oder R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II
    oder einem reaktiven Derivat davon und einer Verbindung der Formel IV
  2. R.
    (iv),
    r,
    25
    worin X eine reaktive Gruppe und Y die Gruppe -COOR3 bedeutet, umsetzt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    30 dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch
    Behandeln mit einer Base in das entsprechende pharmakologisch unbedenkliche Salz überführt.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3
    35 eine Niederalkylgruppe bedeutet, verseift.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit einer eine
    40 Niederalkylgruppe R3 angebenden Verbindung verestert.
  6. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 eine Niederalkylgruppe bedeutet, umestert.
    45
  7. 6. Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyalkylcarbon-säurederivate der Formel I
    (CH3)3c b-conh(ch„) 2 n
    (ch3)3c
    60
  8. R.
    o-c-gqoh r.
    (I),
    worin
    B einen Bindungsstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
    n die Zahlen 1 oder 2; und
    Ri oder R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen
    Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II
    65
    H_N(CH0) 2 2 n
    (II)
    3
    622 497
    gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. oder einem reaktiven Derivat davon und einer Verbindung der Hydroxygruppe, in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der Formel IV Formel III
    <ch ) c
    FL
    x-
    b-cooh (iii)
    •c-
    I
    r,
    (iv),
    10
    worin X eine reaktive Gruppe und Y eine Nitrilgruppe bedeutet, umsetzt und die Nitrilgruppe hydrolysiert.
  9. 7. Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyalkylcarbon -15 säurederivate der Formel I
    (ch )_.c 5 t>
    b-c0nh(cho) d n
    (ch3)3c worin
    B einen Bindungsstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
    n die Zahlen 1 oder 2; und
    Ri oder R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II
  10. r.
    0-c-c00h r.
    h2n(ch
    (I),
  11. .>.-n
    (ii),
    gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. Hydroxygruppe, in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der Formel III
    (ch3)3c b-cooh
    (iii)
    oder einem reaktiven Derivat davon und einer Verbindung der Formel IV
    r„
    x c y
    I
    r2
    (iv),
    worin X eine reaktive Gruppe und Y eine Carbaldehyd- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, umsetzt und den Rest Y oxydiert.
    622 497
    4
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