KR810000563B1 - 6,11-디하이드로벤즈-[b,e]옥세핀-아세트산의 벤질에스테르의 제조방법 - Google Patents

6,11-디하이드로벤즈-[b,e]옥세핀-아세트산의 벤질에스테르의 제조방법 Download PDF

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레이몬드 맥화든 아더
그로버 크린블랜드 헐스레이 알.
Original Assignee
칼 엔드만
훽스트 아크티엔 게젤샤프트
한스 헤인즈 로이터
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

내용 없음.

Description

6,11-디하이드로벤즈-[b,e]옥세핀-아세트산의 벤질에스테르의 제조방법
본 발명은 전신 및 국소 소염제로 유용한 다음 구조식(I)의 6,11-디하이드로디벤즈-[b,e]옥세핀-아세트산의 벤질에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 Y와 Z는 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 n 및 p는 각각 1내지 3의 정수이다.
우리가 아는 바와 같이 본 발명 화합물은 지금까지 기술되어 있지 않았다. 전구 물질은 미합중국 출원서 제394,801호(1973.9.6출원, 지금은 포기됨)의 연속출원인 헴슬리 등의 미합중국 특허출원서 459,774호(1974.4.10출원), 우에노 등의 벨기에 특허제818,055호 (1974.11.18공고)와 미합중국 출원서 제540,963(1975.1.14출원)의 연속출원인 헤릅스트 등의 미합중국 특허출원서 제639,448호(1975.12.10출원)에 기술되어져 있다. 맥파논등의 미합중국 특허출원서 제600,210호에는 6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-알카노산 및 이들의 에스테르가 기술되어 있으나 본 발명의 가치있는 벤질 및 관련된 에스테르는 기술되어 있지 않고 제시되지도 않았다.
바람직한 화합물은 에스테르기 환의 2 또는 3위치에 있는 화합물, 특히 Z가 수소인 화합물이다.
본 발명 화합물은 6,11-디하이드로디벤즈 [b,e] 옥세핀-아세트산 또는 이들의 산할라이드를 다음 구조식(II)의 알콜과 에스테르화시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서 Z 및 P는 전술한 바와 같다.
좋은 수율은 산할라이드를 에스테르화시킬 때 수득된다. 바람직한 산할라이드는 상기 미합중국 출원서 제459,774호에 기술되어 있는 상응하는 산을 벤젠 용매내에서 디메틸포름 아마이드 촉매 존재하에 오염화인 또는 염화티오닐과 반응시켜 제조한 클로라이드이다. 에스테르화 반응은 클로로포름 용매와트리에틸 아민같은 산제거제 존재하에서 바람직하게 수행된다.
본 발명 화합물은 포유동물에서 전신 염증을 치료하는데 전신 소염제로서 유용하다. 이러한 효력은 카라기닌으로부터 유도된 쥐의 발 부종에 대한 항소염 시험으로 알 수 있다.
[참조 : Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., III 544 (1962); J.Pharmacol. Exp. Ther., 141, 369(1963)].
예를 들어 벤질 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세테이트를 25mg/kg씩 경구투여했을 경우 부종의 39%억제를 나타낸다. 이 데이터는 본 발명 화합물이 몸무게 kg당 0.1내지 100mg 투여할 때 소염제로서 유용하다는 것을 설명하는 것이다.
본 발명 화합물은 또한 포유동물에서 피부염증을 치료하는데 국소 소염제로서 유용하며 이러한 효력은 크로톤오일로 유도된 생쥐의 부종 시험으로 알 수 있다.
[참조 : Endocrinology 77, 625(1965), Clin Pharmacol., 및 Therap., 16,900(1974)]
이 시험에 따라서, 생쥐의 귀의 부종에 벤질 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈 [b,e]-옥세핀-2-아세테이트 2.0mg을 투여하여 부종이 42% 감소했다. 같은 화합물을 2.5mg 투여했을 때 부종에서 87% 감소를 나타낸다. 이 소염제로서 유용한 것을 입증하는 것이다.
본 발명 화합물에는 다음과 같은 것이 있다.
Figure kpo00003
본 발명 화합물은 국소, 경구, 근육주사, 피하주사 또는 복강내주사와 같은 통상적인 방법으로 투여하며 바람직한 투여 방법은 국소 투여이다.
국소 투여를 목적으로, 본 발명의 활성화합물은 용액, 현탁액, 연고, 크림, 또는 고약으로 혼합한다.
이 제제에는 적어도 활성 화합물 0.01%를 함유해야하나 중량 0.05내지 20%로 변화할 수 있다. 이러한 조성물에서 활성화합물 양은 유효량이어야 한다. 바람직하기로는, 국소용 투여제제는 활성 화합물을 0.1내지 10중량% 함유해야 한다. 국소용 조성물에는 물, 비휘발성오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 석유, 스테아르산, 비스왁스, 다른 합성 용매 또는 이들의 혼합물; 벤질알콜 또는 메틸파라벤 같은 항균제; α-토코페롤 아세테이트 같은 산화방지제; 에틸렌디아민 테르라 아세트산 같은 키일레이트제; 아세테이트 시트레이트 또는 포스페이트 같은 완충액; 폴리옥시에틸렌 모노올레이트 같은 유화제; 및 착색물질과 산화철 또는 활석같은 보조제를 포함할 수 있다. 국소용 제제는 금속 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 튜브, 병, 또는 용기에 담을 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 불활성 희석제 또는 식용담체와 함께 투여할 수 있으며 젤라틴 캡슐에 담거나 정제로 타정할 수 있다. 경구 투여를 위해서, 본 발명의 활성화합물은 부형제와 혼합하며 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭사제, 현탁제, 시럽, 봉함지, 츄잉검 등과 같은 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 적어도 활성 화합물 0.5중량%를 함유하여야 하나 투여 형태에 따라 달라지며 보통 단위 용량당 4내지 70중량%이다. 이러한 조성물에서 활성화합물의 양은 유효량이어야 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여시 단위 용량당 활성화합물 1내지 500mg이 되도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키제와 같은 것은 미세결정성 셀루로오즈, 검트라가켄트 또는 젤라틴같은 결합제; 전분 또는 락토우즈 같은 부형제; 알긴산, 프로모겔, 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 같은 활탁제; 콜로이드성 이산화실리콘 같은 활주제; 및 슈크로즈 또는 사카린같은 감미제; 또는 박하, 메틸살리실레이트 또는 오렌지향 같은 풍미제를 함유할 수 있다. 투여 단위를 캡슐 형태로할 경우 상기 형태의 물질외에 지방 오일같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여단위 형태, 예를 들면 코팅같은 물리적인 투여단위 형태일때는 다른 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 설탕, 쉘락 또는 다른 장용피제로 코팅한다. 시럽은 활성화합물 이외에 감지제로서 당분과 보존제, 염료와 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약학적으로 순수하고 양적으로 비독성 이어야 한다. 비경구 투여를 위하여 본 발명의 활성 화합물은 용액 또는 현탁액으로 혼합한다. 이러한 제제는 적어도 활성화합물 0.1%를 함유하여야 하나 중량 0.5내지 30%로 변화할 수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효량이어야 하며, 본 발명에 따라 바람직한 조성물과 제제는 비경구 투여시 단위 용량에 활성화합물 0.5내지 100mg이 함유되어 있는 것이 바람직하다.
활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 주사용물, 생리식염수, 비휘발성오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성용매와 같은 멸균 희석제; 벤질알콜 또는 메틸파라벤 같은 항균제; 아스코르브산 또는 나트륨 비선파이트 같은 산화방지제; 에틸렌디아민 테트라아세트산 같은 키일레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 같은 완충액; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈 같은 등장제를 함유할 수 있다. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플이나 1회용 실린지 또는 다용량의 바이알에 충진시킬 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해서 더욱 상세히 설명된다.
[실시예]
오염화인 4.00g을 냉각하면서 벤젠 70ml에 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산 60g을 녹인 용액에 가한다. 15분후 노란 용액이 형성되며 이것을 주위 온도에서 4시간 교반한후 용매를 제거하면 호박색의 오일상물질이 남는다. 오일을 클로로포름 30ml에 용해시키고 이 용액을 벤질알콜 2.2g과 트리에틸아민 2.0g의 빙욕에서 냉각된 혼합물 70ml에 적가한다. 다 가한후 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 물, 1N염산, 물, 5% 수산화나트륨 용액과 물로 차례로 세척하고 건조, 여과한다.
여과된 용액을 농축시키면 오일이 남는데 이 잔류 오일을 고체화시켜 연한 오렌지색 고체로 한다. 고체를 메탄올로 재결정시켜 융점이 82내지 84℃인 무색 결정물 벤질 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세테이트를 얻는다.
Figure kpo00004
6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈 [b,e] 옥세핀-3-아세트산을 같은 방법으로 처리하여 벤질 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈 [b,e] 옥세핀-3-아세테이트를 수득한다.
Figure kpo00005

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)에 벤질 알콜을 다음 구조식(III)의 화합물과 에스테르화 시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기 구조식에서 Y와 Z는 각각 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로 메틸이고, n 및 p는 각각 1 내지 3의 정수이며 X는 하이드록실 또는 할로겐이다.
KR7603114A 1976-12-17 1976-12-17 6,11-디하이드로벤즈-[b,e]옥세핀-아세트산의 벤질에스테르의 제조방법 KR810000563B1 (ko)

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