KR890002637B1 - 디벤즈[b, f]옥세핀 및 이의 제조방법 - Google Patents

디벤즈[b, f]옥세핀 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
디벤즈[b, f]옥세핀 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 진통제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 디벤즈[b, f]옥세핀의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
n은 1내지 7의 정수이며 :
R은 -CO2R1또는 -CH2OR2이고, 여기에서 R3은 H, C1-5-알킬, 아르알킬,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이며, R2는 H 또는
Figure kpo00004
(여기에서 R3는 C1-5-알킬이다)이고 :
X 및 Y는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-5-알콕시, C1-5-알킬, C1-5-알킬티오, 또는 하이드록시이며 :
점선(…)은 결합을 나타내거나 아닐 수도 있다.
본 발명의 화합물은 지금까지는 알려지지 않았던 신규의 화합물이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 화학식 또는 화학명은 이성체가 존재하는 경우에 그의 입체이성체 모두를 포함한다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다. 용어 "아르알킬"은 비치환되거나 치환된 페닐기를 함유하는 C1-5-알킬을 의미한다.
본 발명의 화합물은 후술하는 방법중의 하나 이상의 단계에 따라 제조할 수 있으며, 반응도식에 있어서, n, R, R1, R2, R3, X 및 Y는 별도의 설명이 없는 한 상기에서 정의한 의미와 같다.
[단계 A]
일반식(Ⅱ)의 10, 11-디하이드로-10-옥소디벤즈[b, f]옥세핀을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ-A)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
단계 A의 반응은 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 같은 촉매/탈수제를 사용하여, 빙초산과 같은 적절한 용매의 존재하, 약 주위온도 내지 환류온도에서 적절한 시간 동안, 대표적으로는 65℃에서 3시간동안 수행한다.
[단계 B]
단계 A에서 제조된 일반식(Ⅰ-A)의 화합물을 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 또는 바륨 금속 및 저급알칸올의 존재하에서 환원시켜 그의 상응하는 일반식(Ⅰ-B)의 10, 11-디하이드로 유도체를 수득한다.
Figure kpo00006
환원반응은 일반식(Ⅰ-A)의 화합물을 저급알칸올에 용해시키거나 현탁시키고, 적절한 형태의 마그네슘 금속을 가한후 실질적으로 이중 결합의 환원에 필요한 시간동안 반응을 진행시켜 수행한다. 저급알칸올로는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 갖는 것이 적절하며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 펜탄올, 3-메틸-3-펜탄올 등이 있으며, 메탄올이 바람직하다. 마그네슘금속의 형태로는 펠렛, 분쇄가루, 깎아낸 조각이 적절하며, 깎아낸 조각의 형태가 바람직하다.
반응온도가 중요한 것은 아니며, 적당한 속도로 반응이 진행되는 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 따라서 반응 온도는 약 주위온도(25℃) 내지 약 50℃가 바람직하다.
상기에 언급한 모든 다른 출발물질은 공지 화합물이거나 쉽게 구입할 수 있는 물질로부터 통상의 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 포유동물에서 통증을 경감시키는 활성이 있기 때문에 진통제로 유용하다.
일반식(Ⅰ)화합물의 활성은 마우스를 사용하여, 무통각에 대한 표준 분석 방법인 2-페닐-1, 4-벤조퀴논-유발된 비틀림 시험으로 입증된다[참조 : Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 94,729(1957)]. 따라서, 예를들어 11-[β-(카복시메틸)티오]-2-플루오로디벤즈[b, f]옥세핀은 무통각에 대한 페닐퀴논 비틀림 분석에서 피하투여로 16.8mg/kg의 ED50치를 나타내었다.
환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 여러 방법으로 예를 들면 캅셀제 또는 정제로 경구 투여하거나, 멸균액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여하거나, 어떤 경우에는 멸균액제의 형태로 정맥내로 투여할 수 있다. 유리산 형태의 최종 생성물은 그들 자체로도 유효하지만, 안정도, 결정화의 편리, 용해도 증가를 고려할 때 그의 약제학적으로 무독한 산부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있거나, 젤라틴 캡슐에 충진할 수 있거나, 정제로 압착할 수 있다. 경구 투여하기 위해서, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 조합하여 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨퍼(wafer), 껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 경구용제제는 활성 화합물을 적어도 0.5%함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변화시킬 수도 있으며, 편리하게는 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 그러한 조성물에서 활성화합물은 적절한 용량을 얻을 수 있도록 존재한다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구용 용량 단위형에 활성 화합물 1.0 내지 300mg이 함유되도록 제조한다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등에는 또한 다음 성분들이 함유될 수 있다 : 미세 결정성 셀룰로오즈, 트라가칸스 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제 : 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제 : 알긴산, 옥수수전분과 같은 붕해제 : 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 : 교질성 이산화 규소와 같은 활타제 : 자당 또는 삭카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향미제, 용량 단위 형이 캅셀제인 경우, 캅셀제에는 상기에서 언급한 물질외에도 지방오일과 같은 액체 담체가 함유될 수 있다. 다른 용량 단위 형은 용량 형의 물리적 형태를 변형시키는 다른 각종 물질, 예를 드면 피복물을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 다른 제피제로 코딩할 수 있다. 시럽은 활성화합물 외에, 자당과 같은 감미제, 보존제, 색소, 착색료 및 향미제를 함유한다. 여러 조성물의 제조시 사용된 물질은 사용량에서 약제학적으로 순수하거나 비독성이어야 한다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁제로 제형화 할 수 있다. 비경구용 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1%함유해야 하지만, 0.5 내지 약 30중량 %로 변화시킬 수 있다. 비경구 투여용 조성물에서 활성 화합물은 적절한 용량을 얻을 수 있는 양으로 존재한다.
본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구용 용량 단위에 활성화합물 0.5 내지 10mg이 함유되도록 제조한다.
액제 또는 현탁제에는 또한 다음 성분들이 함유될 수 있다.
주사용 물, 염용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제 : 벤질알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제 : 아스코르브산 또는 이황화나트륨과 같은 항산화제 : 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 : 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 등장 조절제. 비경구용 제제는 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱재의 수외 용량 바이알에 충진할 수 있다.
본 발명 화합물에는 11-[β-(카복시메틸)티오]-2-플루오로디벤즈[b, f]옥세핀, 11-[β-(카복시메틸)-티오]-2-클로로디벤즈[b, f]옥세핀, 및 11-[β-(카복시메틸)티오]-7-클로로-2-플루오로디벤즈[b, f]옥세핀이 포함된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 Ⅰ]
11-[β-(카복시메틸)티오]-2-플루오로디벤즈[b, f]옥세핀
보론 트리플루오라이드 에테레이즈 4.5ml를 함유하는 빙초산 10ml중의 2-플루오로-10, 11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b, f]옥세핀 4.5g(20밀리몰) 및 머캅토아세트산 1.8g의 혼합물을 질소대기하, 65℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨후 용액을 빙-수 200g으로 희석하고 에테르 300ml씩으로 2회 추출한 다음 에테르 용액을 합하여 20% NaOH와 함께 진탕시킨다. 침전물을 분리하고, 에테르로 세척하여 20% HCl을 사용하여 pH 2로 산성화한다. 산을 에테르(2×300ml)에 취하여, 물로 완전히 세척하여 건조시킨다. 진공중에 용매를 증발시켜 수득한 물질을 CHCl로 충진된 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피 한다. 메틴올/CH2Cl2(80 : 20)로 용출시켜 고체를 얻고 소량의에테르를 사용하여 갈색 병으로 옮긴다. 이 물질을 방치하면 결정화된다(융점 105 내지 107℃). 결정화된 물질을 100℃, 0.2mmHg에서 48시간동안 건조시킨다.
원소분석 : C16H11FO3S
계 산 치 : C ; 63.56%, H ; 3.68%
실 측 치 : C ; 63.35%, H ; 3.84%
[실시예 2]
11-[β-(카복시메틸)티오]-2-클로로디벤즈[b, f]옥세핀
보론 트리플루오라이드 에테레이트 4.5ml를 함유하는 빙초산 10ml중의 2-클로로-10, 11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b, f]옥세핀 3.0g(12.3밀리몰) 및 머캅토아세트산 1.8g의 혼합물을 70℃에서 21/2시간동안 가열, 교반한다. 냉각시킨 용액을 물 약 200ml로 희석하고, 에테르로 추출한후 에테르 용액을 합하여 20% NaOH와 함께 진탕시킨다.
침전물을 여과하여 물 및 에테르로 세척한 다음 10% HCl을 사용하여 pH2로 산성화한다. 에테르 300ml를 가하여 유도된 산을 용해시킨다. 실온에서 30분간 교반시킨후, 에테르 층을 분리하여 물로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 고체를 얻은 후 에테르/헥산으로부터 재결정하여 융점이 143 내지 145℃인 결정 2.3g(64%)을 수득한다.
원소분석 : C16H11ClO3S
계 산 치 : C ; 60.28%, H ; 3.48%
실 측 치 : C ; 60.35%, H ; 3.60%
[실시예 3]
11-[β-(카복시메틸)티오]-7-클로로-2-플루오로디벤즈[b, f]옥세핀
보론 트리플루오라이드 에테레이트 4.5ml를 함유하는 빙초산 10ml중의 7-클로로-2-플루오로-10, 11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b, f]옥세핀 3.0g(0.011몰) 및 머캅토아세트산 1.8g의 혼합물을 질소하, 65℃에서 4시간동안 교반한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 빙-수 200ml로 처리하여 에텔 에테르로 3회 추출한다 에테르 용액을 합하고 20% NaOH와 함께 진탕시켜 침전물을 얻은 후 여과시킨다. 에테르로 세척한 후, 고체 침전물을 20% HCl의 빙-냉 용액으로 산성화시키고, 분리한 오일을 다시 에테르에 용해한다.
MgSO4상에서 건조시킨 후 용액을 증발시켜 얻은 결정성 고체를 20% 메탄올/CH2Cl2의 용액을 용출제로 사용하여 헥산으로 충진된 실리카겔 칼럼을 통과시킨다.
주 생성물을 함유하는 분획(실리카겔, 20% 메탄올-CH2Cl2, Rf=0.73)을 합하여 조 생성물 1.8g(48.5%)을 수득한다. 수득된 물질을 아세톤에 용해시키고, 아세톤 용액을 헥산으로 처리(혼탁을 지속시키기에 충분한 동안)하면, 극성 용매 및 다른 불순물이 함유된 것으로 보이는 고체가 용착된다. 여액을 증발시켜 순수한 산을 수득한다.(융점 : 146 내지 147℃)
원소분석 : C16H10ClFO3S
계 산 치 : C ; 57.06%, H2.99%
실 측 치 : C ; 57.53%, H3.19%

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 생성된 일반식(Ⅰ-A)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅰ-B)의 화합물을 생성시킴을 포함함을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    HS-(CH2)n-R (Ⅳ)
    상기식에서,
    n은 1 내지 7의 홀수이고 ; R은 -CO2R1(여기에서, R1은 H, C1-5-알킬, 아르알킬,
    Figure kpo00008
    OH 또는
    Figure kpo00009
    이다) 또는 -CH2OR2[여기에서, R2는 H 또는
    Figure kpo00010
    (여기에서 R3는 C1-5-알킬이다)이다]이고 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-5-알콕시, C1-5-알킬, C1-5-알킬티오, 또는 하이드록시이며 ; 점선(…)은 결합을 나타내거나 아닐 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물과의 반응을 탈수화 촉매의 존재하에 수행하고, 환원반응은 마그네슘 및 저급알칸올의 존재하에 수행하는 방법.
  3. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00011
    상기식에서,
    n은 1 내지 7의 홀수이고 ; R은 -CO2R1(여기에서, R1은 H, C1-5-알킬, 아르알킬,
    Figure kpo00012
    OH 또는
    Figure kpo00013
    이다) 또는 -CH2OR2[여기에서, R2는 H 또는
    Figure kpo00014
    (여기에서 R3는 C1-5-알킬이다)이다]이고 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-5-알콕시, C1-5-알킬, C1-5-알킬티오, 또는 하이드록시이고 ; 점선(…)은 결합을 나타내거나 아닐 수도 있다.
  4. 제3항에 있어서, 점선이 결합을 나타내는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, n이 1이고, R이 -CO2R1이며 X 및 Y가 각각 독립적으로 수소, 할로겐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 11-[β-(카복시메틸)티오]-2-플루오로디벤즈[b, f]옥세핀인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 11-[β-(카복시메틸)티오]-2-클로로디벤즈[b, f]옥세핀인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 11-[β-(카복시메틸)티오]-7-클로로-2-플루오로디벤즈[b, f]옥세핀인 화합물.
  9. 활성 성분으로서 제3항에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함게 함유하는, 진통제로서 유용한 약학적 조성물.
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