FI78696B - Foerfarande foer framstaellning av smaertstillande 11-/ -(karboximetyl)tio/halogendibenso/b,f/oxepin. - Google Patents

Description

1 73696

Menetelmä kipua lieventävien ll-^/J> - (karboksimetyyli) tio^-halogeenibentso^b,^oksepiinien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kipua lievittävien 5 11-//6-(karboksimetyyli)tio/-halogeenidibentso/b,f^okse-

piinien valmistamiseksi, joilla on kaava I

S-CH2-COOH

10 JT 1 jossa X ja Y tarkoittavat halogeenia.

15 Tiettävästi keksinnön mukaisesti valmistettuja yh disteitä ei ole aikaisemmin esitetty tai kuvattu.

EP-kuulutusjulkaisussa 2508 kuvataan yhdisteitä, jotka eroavat rakenteeltaan tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä siten, että niissä on aminoryhmä 20 /R2 N rengassysteemin 11-asemassa, karboksyyliryhmän si-

Nr3 jasta. Viitejulkaisun mukaisilla yhdisteillä on kipua lieventävän vaikutuksen ohella lisäksi masennustiloja ehkäisevä, hermojännitystä laukaiseva ja kouristusta ehkäisevä 25 vaikutus. Toisin sanoen viitejulkaisun mukaisilla yhdisteillä on paljon laajempi farmakologinen vaikutusalue kuin tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sen sijaan yllättävästi vain kipua lieventävä vaikutus, ilman muita ei-toi-30 vottuja sivuvaikutuksia, mikä tietysti on edullista.

Kaikki selitysosassa ja patenttivaatimuksessa esitetyt kemialliset kaavat tai nimet sisältävät niiden kaikki mahdolliset stereoisomeerit, jos sellaisia on.

Termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria 35 ja bromia.

2 78696

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen HS-Ct^-COOH kanssa.

10 Reaktio suoritetaan dehydrataatiokatalyytin, boori- trifluoridieteraatin avulla sopivassa liuottimessa, kuten jääetikassa palautusjäähdyttämällä sopivan pituisen ajan lämpötilassa, joka ei paljoa poikkea ympäristön lämpötilasta, tyypillisesti esimerkiksi 3 tuntia 65°C:n lämpöti-15 lassa.

Kaikki edellä esitetyt lähtöaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä, tai ne ovat helposti saatavia aineita, joita voidaan valmistaa tunnetuilla tavanomaisilla mene-telmillä.

20 Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä kipua lievittävinä aineina, koska niillä on kyky lievittää kipua nisäkkäissä. Yhdisteiden vaikutus on osoitettu 2-fenyyli-l,4-bentsokinonin avulla suoritetussa vääntelehtimiskokeessa hiirillä; joka 25 koe on standardisoitu koe kivun lievitykselle ^Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95 (1957); s. 7297. Siten esimerkiksi ll-^/2r(karboksimetyyli)tio7~2-fluoridibentso^b,f^oksepii-nille kivunlievityksen ED^Q-arvoksi saatiin 16,8 mg/kg fe-nyylikinolilla suoritetussa vääntelehtimiskokeessa.

30 Vaikuttava määrä keksinnön mukaisesti valmistettu ja yhdisteitä voidaan antaa potilaalle erilaisilla menetelmillä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina; parenteraalisesti steriilinä liuoksena tai suspensiona, ja joissakin tapauksissa niitä voidaan antaa ste-35 rilleinä liuoksina suoraan suoneen.

Lopputuotteina saatavat vapaat hapot ovat tehokkaita sellaisenaan, mutta paremman stabiilisuuden, kiteyttä-misen helpottumisen, kasvavan liukoisuuden tai muun sellai- 3 78696 sen syyn takia niitä voidaan antaa potilaalle myös lääkkeeksi hyväksyttävinä additiosuoloinaan.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa suun kautta esimerkiksi inerttiin laimennus-5 aineeseen tai syötävään kantaja-aineeseen sekoitettuna, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaa lääkintää varten yhdisteet voidaan sekoittaa täyteaineisiin ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, eliksiireinä, suspen-10 sioina, siirappeina, öylätteinä, purukumissa tai muussa sellaisessa muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta valmisteen muodosta riippuen pitoisuus voi vaihdella hyvinkin välillä 4 - 70 % yksikön painosta. Koostumus on sellainen, että 15 saadaan sopiva annos aktiivista yhdistettä. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen koostumus on edullista tehdä sellaiseksi,että suun kautta nautittu annosyksikkö sisältää 1,0 - 300 mg vaikuttavaa yhdistettä.

Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit yms. voi-20 vat sisältää myös seuraavia lisäaineita: sideainetta, kuten hienokiteistä selluloosaa, tranganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; dispergoivaa ainetta, kuten algiinihappoa, maissitärkke-lystä yms.; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia; 25 liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; makeutusai-netta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia; ja maun paran-nusainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinin makua. Jos annostusyksikkö on kapseli, se voi sisältää edellä mainittujen aineiden lisäksi nestemäistä 30 kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuo-dot voivat sisältää erilaisia aineita, jotka muuttavat niiden fysikaalisia ominaisuuksia, esimerkiksi päällystys-aineita. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla syötävillä päällystysai-35 neilla. Siirappi voi sisältää vaikuttavien yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä antiseptisiä aineita, väriaineita ja makua antavia aineita. Näiden eri- 4 73696 laisten seosten valmistukseen käytettyjen aineiden tulisi olla käytettyinä pitoisuuksina myrkyttömiä ja niin puhtaita, että ne ovat lääkevalmisteisiin hyväksyttäviä.

Jos keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikuttavia 5 yhdisteitä käytetään parenteraaliseen lääkehoitoon, niitä voidaan antaa liuoksina tai suspensioina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta pitoisuus voi vaihdella välillä 0,5 - 30 % laskettuna valmisteen painosta. Vaikuttavan aineen pitoisuus eri 10 seoksissa on sellainen, että saadaan sopiva annostus. Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä pidetään parhaana sellaista koostumusta, jossa annosyksikön sisältämä vaikuttavan yhdisteen määrä on 0,5 - 100 mg.

Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-15 via aineosia: steriiliä laimennusainetta, kuten vettä ruisketta varten; suolaliuosta; rasvaöljyä; polyetyleeniglyko-leita; glyseriiniä; propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteereja tappavia aineita, kuten bents-yylialkoholia tai metyyliparabeenia ja metyyli-p-hydroksi-20 bentsoaattia; hapettumisenestoaineita, kuten askorbiini- happoa tai natriumbisulfiittia; kelaatinmuodostajaa, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten ase-taatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja esimerkiksi nat-riumkloridia tai dekstroosia osmoottisen paineen säätämi-25 seen. Parenteraaliseen käyttöön tarkoitettu valmiste voidaan sulkea käytettäviin ruiskuihin tai useita annoksia sisältäviin lasi- tai muoviampulleihin.

Esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 30 11-^/3-(karboksimetyyli)tio/-2-fluoridibentso^b,t)okse- piini, 11-^/^-(karboksimetyyli)tio7~2-klooridibentso£b,f^okse-piini, ja 11-^)- (karboksimetyyli) tio^-7-kloori-2-f luoridibentso-35 {h, f7oksepiini.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

5 73696

Esimerkki 1 11 -j/b - (karboksimetyyli) tio)'-2-fluoridibentso/b, tt- oksepiini

Seosta, joka oli valmistettu lisäämällä 4,5 g (20 5 mmol) 2-fluori-10,ll-dihydro-ll-oksodibentso£b,f^oksepii-nia ja 1,8 g merkaptoetikkahappoa 10 ml:aan jääetikkaa, joka sisälsi 4,5 ml booritrifluoridieteraattia, sekoitettiin tyyppikehässä 65°C:n lämpötilassa 3 tuntia. Kun liuos oli jäähtynyt, sitä laimennettiin lisäämällä 200 g jäävet-10 tä, uutettiin eetterillä (2 x 300 ml), ja yhdistettyä eet-teriliuosta ravisteltiin 20-%:isen NaOH-liuoksen kanssa. Muodostunut saostuma erotettiin, pestiin eetterillä ja käsiteltiin 20-%:isella HCl:llä niin, että saadun liuoksen pH oli 2. Happo uutettiin eetteriin (2 x 200 ml), pestiin 15 vedellä puhtaaksi epäpuhtauksista ja kuivattiin. Sen jälkeen kun liuotin oli haihdutettu vakuumissa, aine puhdistettiin kromatografisesti pylväässä, joka sisälsi silika-geeliä CH2Cl2:ssa. Eluentista, joka sisälsi metanolia ja CH2Cl2:ta suhteessa 80:20, saatiin kiinteä aine, joka siir-20 rettiin ruskeaan pulloon pienen eetterimäärän avulla. Aine kiteytyi seisotettaessa. Sen sulamispiste oli 105 - 107°C. Ainetta kuivattiin 48 tuntia 100°C:n lämpötilassa 0,2 mmHg (26,7 Pa) paineessa.

Analyysi yhdisteelle C16H11F03S: 25 Laskettu: C 63,56 H 3,68

Saatu: C 63,35 H 3,84.

Esimerkki 2 11-//3-(karboksimetyyli)tio^-2-klooridibentso-fh,f^oksepiini 30 Seosta, joka oli valmistettu lisäämällä 3,0 g (12,3 mmol) 2-*kloori-10,11-dihydro-ll-oksodibentso^b, f}-oksepiinia ja 1,8 g merkaptoetikkahappoa 80 ml:aan jääetikkaa, joka sisälsi 4,5 ml booritrifluoridieteraattia, sekoitettiin 70°C:n lämpötilassa 2 1/2 tuntia. Jäähtynyttä 35 liuosta laimennettiin lisäämällä vettä (noin 200 ml), uutettiin eetterillä, ja yhdistettyä eetteriliuosta ravisteltiin 20-%:isen NaOH-liuoksen kanssa. Saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja käsiteltiin 6 78696 10-%:isella HClrllä niin, että saadun liuoksen pH oli 2. Vapautunut happo uutettiin eetteriin. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, eetterikerros erotettiin, pestiin 2 x vedellä ja kuivattiin KgS04:lla.

5 Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu kiinteä aine uudel- leenkiteytettiin eetteri/heksaaniliuoksesta, josta saatujen kiteiden sulamispiste oli 143 - 145°C. Saanto 2,3 g (64 %) .

Analyysi yhdisteelle C^gH^^ClO^S: 10 Laskettu: C 60,28 H 3,48

Saatu: C 60,35 H 3,60.

Esimerkki 3 11-//6-(karboksimetyyli)tio)-7-kloori-2-fluori- -s:-——>--- dibentso/b,f/oksepiini 15 Seosta, joka oli valmistettu lisäämällä 7-kloo- ri-2-fluori-10,11-dihydro-ll-oksodibentso^b,f^oksepiinia (3,0 g; 0,011 mmol) ja 1,8 g merkaptoetikkahappoa 10 ml:aan jääetikkaa, joka sisälsi 4,5 ml booritrifluoridieteraasia, sekoitettiin 65°C:n lämpötilassa typpikehässä 4 tuntia.

20 Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin jäävettä ja seosta uutettiin 3 x dietyylieetterillä. Yhdistettyä eetteri-liuosta ravisteltiin 20-%risen NaOH-liuoksen kanssa, jolloin saatiin raskas saostuma, joka poistettiin suodattamalla. Sen jälkeen kun saostuma oli pestu eetterillä, sitä 25 käsiteltiin jääkylmällä 20-%:isella HCl-liuoksella, ja erottunut öljymäinen aine otettiin talteen eetteriin. Tämän jälkeen liuos kuivattiin MgS04:lla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka laskettiin sellaisen kromatografiapylvään läpi, joka sisälsi silika-30 geeliä heksaanissa, ja eluenttina käytettiin 20-%:ista (^^C^sn metanoliliuosta. Fraktiot, jotka sisälsivät päätuotteen (silikageeli, 20-%:inen CH2Cl2:n metanoliliuos; • = 0,73), yhdistettiin, jolloin saatiin 1,8 g (48,5 %) raakatuotetta. Tämä aine liuotettiin asetoniin, ja asetoni-35 liuosta käsiteltiin heksaanilla (kunnes syntyi pysyvä sa-mentuma), jolloin saatu kiinteä aine näytti sisältävän polaarista liuotinta ja muita epäpuhtauksia. Haihduttamalla 7 78696 suodos saatiin puhdasta happoa, jonka sulamispiste oli 146 - 147°C.

Analyysi yhdisteelle ci6HioC1F03S:

Laskettu: C 57,06 H 2,99 5 Saatu: C 57,53 H 3,19.

Claims (1)

1. 8 78696 Patenttivaatimus Menetelmä kipua lieventävien 11-^/Ä-(karboksimetyyli) tio^-halogeenidibentso^b,f^oksepiinien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava I s-ch2-cooh 10 jossa X ja Y tarkoittavat halogeenia, 15 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava jossa X ja Y on määritelty kuten edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen HS-CH2-COOH kanssa.