KR910006987B1 - 아미노에틸 이미다졸의 제조방법 - Google Patents

아미노에틸 이미다졸의 제조방법 Download PDF

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삐에르-마리 뷔르 쟝-쟈끄.
줴네비에브 그루엘 아그네.
쥐니앙 쟝-루이
쟌마리 레리에브르 베르니끄.
베르나르 빠스코 쟈비에.
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조브이날 소시에떼 아노님
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Abstract

내용 없음.

Description

아미노에틸 이미다졸의 제조방법
본 발명은 1-위치가 2-N,N-디메틸아미노에틸라디칼로 치환된 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법과 이를 인체치료제 및 수의약제로 사용하는 것에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위의 식에서, R1은 저급알킬이며 : R2는 저급알킬, 또는 페닐, 라디칼이거나 할로겐원자, 저급알콜시 라디칼 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환된 페녹시 라디칼이며 ; R3, R4, 및 R5는 동일하거나 다를 수 있고 수소원자, 저급알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내며 : x, y 및 z는 0 또는 1의 수이다. (단, y와 z의 값은 동일하지 않아야 한다. )
일반적으로 저급라디칼은 직쇄이거나 측쇄가 달린 C1-C6이다. R2가 페녹시 또는 페닐 라디칼인 경우에는 이것은 다치환 또는 단치환될 수 있으며, 단치환될 경우에는 염소원자와 같은 할로겐원자, 또는 메톡시 라디칼과 같은 저급알콕시 라디칼, 또는 페닐 라디칼과 같은 방향족 라디칼로써 파라-위치가 단치환됨이 바람직하다.
본 발명은 또한 할로하이드레이트, 셀페이트, 포스페이트와 같은 무기산염, 또는 말레에이트, 시트레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 캄포술포네이트, 벤조에이트와 같은 유기산염을 포함한 상기 유도체의 모노-또는 디-부가염에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 생성물의 라세미 형태 그리고 이들의 임의적인 활성 형태의 모두에도 적용되는데, 이들은 임의적 활성산에 의하거나 임의적 활성 구조로부터의 제조에 의한 라세미형태의 분할과 같은 알려진 방법에 의해서 제조할 수 있다.
약리학적 연구에 의하면 본 발명에 의한 생성물은 독성이 낮을 뿐아니라 특히 위장관의 만성병 치료와 예방에 있어서 현저한 세포 보호적 활성을 갖는 것으로 나타났다. 따라서 또한 본 발명의 약리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 일반식(1)의 화합물이 10내지 50중량부이고 이의 부형제가 90 내지 40중량부이다.
본 발명에 의한 따른 일반식(Ⅰ)이 화합물은 적절한 이미다졸 라디칼의 1-위치를 2-N,N-디메틸아미노에틸 할라이드로써 N-알킬화시켜 제조할 수 있는데, 이의 반응식은 다음과 같다.
Figure kpo00002
위의 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R1-R5, x, y 및 z는 일반식(Ⅰ)에서와 같고, X는 염소원자와 같은 할로겐원자이며, M은 수소이거나, 은, 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속원자를 나타낸다. 할라이드(Ⅱ)는 "유기적합성" (Coll., Vol. IV, p.333)에 기술된 방법에 따라 염화티오닐을 반응시키거나 문헌에 기술되어 있는 다른 적합한 방법에 의해 해당하는 아미노알코올로부터 얻을 수 있다. 출발 물질인 아미노 알코올은 프랑스 공화국 특허 제912,577호 및 7,108,700호에 기술된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조한다.
몇몇의 이미다졸(Ⅲ) 화합물은 상업적으로 유용하며 그렇지 않은 것은 적합한 이미다졸 금속이거나 그것의 수산기나, 할라이드, 알콕사이드 혹은 아미이드와 반응하는 공지된 방법에 의해 제조하는데, 생성된 유도체(Ⅲ)는 분리하거나 혹은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 반응 매질에서 미리 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 축합 반응은 다른 매질에서 수행될 수 있는데, 이러한 매질은 다음과 같다. 단일상 매질에서 : 무수의 불활성 용매에서 두시약의 중량은 3 내지 100배이며, 바람직하게는 8 내지 15배이고 구성물은 할로겐화탄화수소(사염화탄소, 디클로로메탄과 클로로포름), 방향족 탄화수소(벤젠과 톨루엔), 에테르(디에틸에테르), 사이클릭에테르(테트라하이드로퓨란과 디옥산), 임의적으로 알콕시화된 포화 지방족 탄화수소(이메톡시에탄, 헥산과 헵탄), 케톤(아세톤, 메틸에틸케톤), 술폭사이드(디메틸술폭사이드), 아미드(디메틸포름아마드, 디메틸아세트아마아드 및 헥사메틸포스포로트리아마이드)등이다.
이원상의 매질 : 물과 벤젠 혹은 툴루엔 같은 방향족 용매가 존재한다. 반응은 나트륨이나 칼륨 수산화물의 존재하에서 그리고 소위 상의 전이 촉매제로 불리는 4가 암모늄염(테트라메틸암모늄, 트리에틸벤질암모늄 혹은 트리메틸옥타데실암모늄)이나 브로마이드, 염화물, 요오드화물, 황화수소 혹은 테트라플루오로보레이트, 혹은 트리부틸헥사데실부로마이드 같은 인산유도체의 존재하에 알칼리성이 강한 매질에서 일어난다.
유기상의 부피의 100비율에 대해 물의 부피의 10내지 30의 비율로 존재하며 두 시약의 중량은 물과 유기용매는 함께 존재하여 두 시약 중량의 3 내지 100배이며 바람직하게는 8 내지 15배이다. 촉매는 두 시약 중량의 0.5-5부로 존재한다.
대개, 유도체(Ⅲ) 0.5 내지 2몰이 유도체(Ⅱ)의 몰당 사용되는 데 두 시약은 같은 몰비로 존재하는 것이 바람직하다.
반응은 사용된 용매와 반응 형태에 따라 20 내지 150℃사이의 온도에서 일어나는 데 50 내지 100℃사이의 온도에서는 소위 상의 전이 방법에 관련된 축합반응이 우선적으로 일어나며, 반응은 1 내지 10시간, 바람직하게는 2-5시간동안 지속된다.
본 발명의 생성물은 추출, 증류, 결정화, 분리 크로마토그래피 같은 공지된 방법에 의해 반응 매질로부터 분리되며 물질의 규명과 정제는 스펙트로그래픽 방법(UV, IR, NMR, 질량)이나 크로마토그래픽 방법(TLC, LHPC) 혹은 물리화학적 방법(융점(m, p.)굴절율
Figure kpo00003
)같은 통상적 방법에 의한다.
다음의 실시예는 발명에 의한 생성물을 설명한다.
[실시예 1]
1A : 1[2-페닐-2-에틸)-2-N,N-디메틸아미노에틸]-이미다졸
R1-에틸, R2=페닐, R3=R4=R5=수소, x=z=0, y=1
1B : 1-[(1-페닐-1-에틸)-N,N-디메틸아미노에틸]-이미다졸
R1-에틸, R2=페닐, R3=R4=R5=수소, x=y=0, z=1
100ml의 무수 디메틸포름아미이드(DMF)와 7.1g의 80%(wt/wt)나트륨 수소화물(5.66g-0.236몰)을 질소 대기압하에서 1리터 반응기에 도입한다.
16.0(0.236몰)의 이미다졸이 100ml DMF에 함유되어 있는 용액을 20분간 순환 온도에서 젓는다. 그 후 100ml의 DMF에 용해된 2-페닐-2-에틸-2-N,N-디메틸아미노에틸 염소 50.0g(0.236몰)을 20℃에서 20분간에 걸쳐 유입하고, 혼합물을 순환 온도에서 2 1/2시간 동안 교반한 후 얼음물 1000ml에 침전시켜 에테르로 추출한다. 혼합된 에테르상은 중성이 될 때까지 물로 씻어진 다음 황화나트륨에서 건조한다. 에테르를 수조에서 진공 증류시켜 제거하면 46g의 유질의 잔여물이 생성되는데, 이것을 처리하여 산물 1A와 1B를 얻는다.
A : 잔여물을 끓는 사이클로헥산 400ml에 넣고 순환 온도에서 방치하면 용액은 결정화된다. 결정을 여과하고 60℃ 진공상태에서 건조한다 : 중량 19.9g, 수율 33.1% m.p. 91℃
1A, 헤미말레이트
위의 산물 13.25g(0.054몰)을 환류하에 130.0ml 에탄올중의 말레인산 6.6g(0.05몰)로 염분화시키면 수율 90.7%, m.p.가 124℃인 흰색 결정체 17.6g을 생성된다.
1A, 메티오다이드
14.0g(0.0575몰)의 생성물을 무수 아세톤 85.1ml에 용해한 후 24.5g(0.173몰)의 요오드화 메틸을 신속히 첨가하고 순환 온도에서 하룻밤 교반시킨다. 20.2g의 연노란색 결정체가 생기며 수율은 91.2%, m.p.는 163℃이다.
1B : 산물 1A의 염기를 결정화하기 위해 진공 증류로 사이클로헥산을 제거한다. 잔여물(28.0g)을 실리카콜럼 크로마토그래피로 정제하고 사이클로헥산 : 에틸아세테이트 : 메탄올 혼합물 12 : 3 : 1(v/v/v)비로 용출하면 박층 크로마토그래피에 의한 순수 물질의 수거가 가능하다. 중량 8.7g 수율 15.2%,
Figure kpo00004
= 1.5471. 생성물의 질량스펙트로스코피와 양성자의 자기 공명 스펙트로스코피는 산물 1A 및 1B가 상기 나타난 구조를 갖음을 증명하였다.
[실시예 2]
2A : 1-[(2-페닐-2-에틸-2-N,N-디메틸아미노에틸]-2-메틸이미다졸
R1-에틸, R2=페닐, R3=메틸, R4=R5=수소, x=z=0, y=1
2B : 1-[(1-페닐-1-에틸)-2-N,N-디메틸아미노에틸]-2-메틸이미다졸
R1=에틸, R2=페닐, R3=메틸, R4=R5=수소, x=y=0, z=1
1리터 반응기에 300.0ml의 톨루엔. 11.6g(0.142몰)의 2-메틸이미다졸, 30.0g(0.142몰)의 2-페닐-2-에틸-2-N,N-디메틸아미노에틸 염소를 유입한 후 45.0ml의 수성나트륨 수산화용액(d=1.33)과 2.7g의 헥사데실트리부틸인산 브로마이드가 유입한다.
세게 교반하면서 혼합물을 80-85℃에서 2시간 동안 가열한 후 냉각하여 수성상을 제거하고 톨루엔상을 포화된 염화나트륨 용액으로 추출됨으로써 수세한다.
톨루엔 상을 황산타트륨에서 건조한 후 톨루엔을 진공상태 및 수조에서 증류시켜 제거한다.
유질의 잔여물(38.5g)은 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 생성물 2A 및 2B를 분리한다.
처리와 정제 후 다음 생성물이 얻어진다.
2A : 헤미말리에이트
중량 17.0g, 수율 24.5%, m.p. 111.5℃
2B : 중량 7.0g, 수율 19.2, m.p. 67.5℃
스펙트로스코피 방법을 사용하여 생성물 2A 및 2B의 구조를 명백히 결정할 수 있다.
실시예 (3-8)은 다음의 표 1에서 기술되는데, 생성물은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)과 관련된 생성물로부터 실시예 2의 공정방법에 따라 제조되며, 여기서 R1-R5, x, y 및 z의 의미는 정의된 바와 같다. 식(Ⅱ)의 생성물에서 x는 염소원자인 반면 식(Ⅲ)에서의 M은 나트륨 혹은 수소원자이다.
[표 1]
Figure kpo00005
Ay=1 z=0 By=0 z=1
베이스-m.p.=183℃ 베이스 m.p.=133℃
수율=19.3% 수율=31.4%
헤미 말레에이트 m.p.=142℃
베이스-m.p.=56 베이스-유질
수율=12.2% 수율=14.75%
베이스-유질 베이스 m.p.=80.5℃
수율=7% 수율=14.2%
헤미 말레에이트 m.p.=135℃
베이스-유질
Figure kpo00006
=1.501 베이스-유질
Figure kpo00007
=1.469
수율=19% 수율=15%
베이스-유질 베이스 m.p.=60c
수율=27.9% 수율=3.7%
다캄포설포네이트=128℃
베이스-유질
Figure kpo00008
=1.542 베이스-유질
Figure kpo00009
=1.532
수율=27.5% 수율=17.6%
[실시예 9]
1-[(2-p-메톡시벤질-2-메틸)-2-N,N-디메틸아미노에틸]-이미다졸 디헤미말리에이트
R1=메틸, R2=p-메톡시벤질, R3=R4=R5=수소, x=1, z=0, y=1
500ml의 반응기에 200ml의 톨루엔, 5.5g(0.081몰)의 이미다졸, 19.6(0.081몰)의 (2-p-메톡시벤질-2-메틸)-2-N,N-디메틸아미노에틸 염소 및 32.6ml의 수성나트륨 수산화용액(d=1.33)과 2.0g의 헥사데실트리부틸인산 브로마이드를 유입한다.
혼합물을 세게 교반하면서 85 내지 90℃로 4시간 동안 가열한 후 냉각시켜 수성상을 제거한다.
톨루엔상을 포화된 탈수 염화나트륨 용액으로 수세한 후 증류로 톨루엔을 제거하면 22.0g의 잔여물이 생성되는데 이를 실리카로콜럼 크로마토그래피로 정제한다.
사이클로헥산 : 에틸아세테이트 : 메탄올 혼합물 100 : 40 : 15(v/v/v)에 의한 용출로 바람직한 산물로 분리한다. 중량 9.8g, 수율 46.1%
8.4g(0.032몰)의 생성물을 환류하에 150ml 에탄올에서 말레인산 7.75g(0.067몰)에 의해 분화시킨 후 냉각하고 생성된 결정체를 여과한다. 중량 10.0g, 수율61.8%, m.p. 122.5℃
실시예 9에 기술된 적합한 시약과 공정 방법에 기초하여 실시예 10과 11이 산물을 얻는데 (표 2) 여기서 R3=R4=R5=수소, z=0, y=1이다.
Figure kpo00010
생성물 베이스
Figure kpo00011
=1.5540 수율 34%
베이스 m.p. = 125.1℃ 수율 = 15%
[실시예 12]
1-[(2-페닐-2-에틸)-N,N-디메틸아미노에틸]-이미다졸
좌선성 이성체 2-페닐-2-에틸-N,N-디메틸아미노에탄올에 상응하는 염소화된 유도체를 통상적 방법으로 제조한 뒤 얻은 생성물을 실시예 2에서 기술한 방법에 따라 이미다졸과 함께 축합한다. 처리와 정제후에 18.8g의 유질산물을 얻는다. 수율 38.6%이다.
[α]
Figure kpo00012
=-27.8℃(EtOH c=1%)
헤미말레이트
위의 산물(18g(0.074몰)을 에탄올 역류하에 9g의(0.078몰)이 말레인산으로 염분화시키면 20g의 흰색 결정체가 생성된다. 수율 75%, m.p. 125℃, [α]
Figure kpo00013
=-29.2℃(H2O c=2%)
다음에 기술된 독물학적 및 약제학적 실험은 발명의 산물이 단지 약간의 독성이 있을 뿐으로 세포 보호 활성도와 관계가 있음을 보여준다.
생성물의 급독성은 체중이 대략 22g인 스위스/이옵스(SWISS/IOPS) 수컷쥐에서 조사되었는데 50% 치사량(LD5 0)이 L.J. REED와 H.MUNCH(Am.J.Hyg. 1939-37-493)의 14일-1회분량당 10마리동물군의 경구 내복통제 처치 및 생성물당 4 내지 6회 분량 섭치-에 의해 산출되었다. 이 연구 결과 실시예(1-8)의 생성물에 대해 표 3이 작성되었고, 실시예(9-12)에 표(4)가 작성되었다.
[표 3]
급독성 실시예 1-8
Figure kpo00014
[표 4]
급독성-실시예 9-12
Figure kpo00015
세포 보호 활성도는 에탄올에 의해 야기된 위 점막이 스트레스와 관련되어 조사되었다.
세포 보호성의 실험은 A.Robert el al. (Gastroenterolgy 1979-77-433)에 의해 기술된 방법에 의해 수행되었는데, 실험전 24시간 동안 고형 식품을 공급받지 못한 6마리의 Spragne Dawley 수컷 쥐군에 경구투여 1시간 전에 피하투여로 테스트하려는 생성물을 30분간 투여한 후 경구투여로 쥐 한 마리당 1ml의 순수에탄올을 투여하였다.
에탄올 섭취 한 시간 후에 쥐를 교살한 뒤 위를 조심스럽게 분리하고 만곡에 따라 개구한 후 흐르는 물에 씻겨 펼쳤다. 현저한 궤양성이 나타났고 현미경 램프하에서 측정되었는데, 궤양의 총 길이를 나타내는 지수는 각각의 쥐에 대해 측정된 후에 각군에 대한 지수의 평균이 산출되어 스튜던트 "t" 테스트를 사용한 조절군의 값을 비교하였다. 그 후 50% 유효량이 그래프 상으로 측정되었는데 다른 경우에 있어서 저해 비율은 실험된 섭취량의 도움으로 얻어지며, 그 결과는 실시예(1-8)의 생성물은 표(5)에 실시예(9-12)의 생성물에 대해서는 표(6)에 나타나 있다.
[표 5]
세포보호 활성도 실시예 1-8
Figure kpo00016
[표 6]
세포보호 활성도-실시예 9-13
Figure kpo00017
앞에 제시된 표에 요약되어 있는 결과는 본 발명의 산물이 쥐에 있어서 순수 에탄올의 흡수에 의해 야기된 위점막의 궤양과 출형에 대해 현저한 방어 작용을 보임을 나타낸다. 이러한 활성도는 비경구적 방법 및 경구적 방법 양쪽에 모두 나타나며, 이 두 방법에 대한 ED50의 값은 두 방법에 의해 실험된 화합물에 있어서 대체로 비슷하다(JO 1193, 1194, 1230 및 1231)
이러한 활성도가 독성물질의 섭취량(LD50의 1/20 혹은 1/40)과는 별 관계없이 일어난다는 것은 특히 흥미있는 일이다.
본 발명의 생성물은 또한 트롬보산 합성제를 저해할 수 있으며, 이러한 작용은 상기한 세포 보호의 성질과 연결될 수 있다.
따라서 근간의 연구를 간략히 요약해 보면, 프로스타노이드는 염중의 맥관계 작용 현상에 결정적 요인으로 작용하는 것으로 나타나는데 위상 및 십이지장상에서 세포 보호제로서 작용하고 알카리인 분비를 자극할 뿐 아니라 산의 항 분비 효과도 갖는 조정기인 PGE2및 PGI2합성의 저해가 나타나면 궤양의 신호로 볼수 있다.
그에 비해 TXA2의 효과는 PGI2효과와 반대이므로 이 두 프로스타노이드 형태들 간에는 PG가 증가하면 TX가 감소하게 되는 관계가 있다. 결과적으로 본 발명의 생성물에 의한 트롬보산 합성제의 저해는 세포 보호 활성도 중요하며 / 혹은 보존적이다.
실험은 NEEDLEMAN(1977. Proc. Natl. Acad, Sci. 74. 1716)과 SALMON(1982, Cardiovascular Pharmacol. of the Prostaglandins-Raven Press N, Y. pp 7-2)의 논문을 기초로 수세된 토기의 혈소판에 대해 시험관내에서 수행되었는데 그에 따라 TXB2의 합성 감소 및 PGE2의 합성증가를 측정할 수 있다. 따라서 생성물의 활성도는 PG : TX 비에 따라 결정될 수 있다.
다음 표에 나타난 결과는 CE x%, 즉 TXB2합성의 x%에 의해 저해되는 리터량의 마이크로몰 농도로 표시되며, 인접 콜럼에서의, +부호는 PGE2합성의 증가를 나타낸다.
본 실험에서는 인체 혈소판에 대한 트롬보산 합성제의 저해제로서 인식된 1-벤질이미다졸이 참고물질로서 사용되었다. (HSIN-HSUNG TAI BARAABRA YUAN-Bioch, Biophys, Res. Comm. 1978 180 p. 237)본 발명과 관련된 다소의 생성물은 이러한 산물에 대해 확실히 우세한 활성도를 나타내는데 특히 JO 1193, 1368, 1367 및 1250로 불리는 산물에 대해서는 더욱 그러하다.
[표 7]
실시예 1-8의 결과
Figure kpo00018
[표 8]
실시예 9-12의 결과
Figure kpo00019
본 발명의 생성물은 치유되어야 하는 병의 성질과 위중도에 따라 적합한 치료방법(투약 방법과 부합되는) 및 적합한 경로에 의해 인체에 투약되는데 염기 혹은 다른 염 형태로 본 발명과 관련된 산물을 근거로 조제되는 다른 모양의 산물은 공지된 방법에 의해 제조된다.
다른 조제약들은 역시 정균제, 항생제, 항경련제, 마취제, 진통제, 항염제 및 이와 유사한 제제와 같은 적합한 활성소와 결합된 본 발명의 생성물을 함유한다. 이러한 제제물의 예로는 정제, 당제, 캡슐제, 분말, 용액, 현탁액, 고화체 및 좌약이 있는데 지금부터 그러한 생물의 무제한적 예증에 따라 참고물이 본 발명의 활성원을 이용하여 정제 및 주입 가능한 등장성 용액을 생성하는 것을 기술하겠다.
Figure kpo00020
젤라틴과 약용의 백설탕을 물에 각각 용해하여 혼합하고 폴리에틸렌글리콜 6000을 첨가한다. 락토오즈와 만니톨은 잘 섞은 후 실시예 2A의 활성물질과 소맥전분 및 앞에서 얻어진 용액을 계속해서 첨가한다.
페이스트를 건조하고 입상으로 만든 후 이 동안에 마그네퓸 스테아린산염과 소맥전분을 첨가한다. 생성물을 균질화하여 정제당 200.0mg의 비율로 압축한다.
Figure kpo00021
등장성 용액을 적당한 부피의 작은 주사액병에 분할되어 밀봉된 후 공지된 열처리 방법으로 살균한 후, 그렇지 않은 경우 용액은 여과에 의해 살균된 후 작은 주사액병으로 분할하여 밀봉하는 데 이러한 모든 공정은 무균 상태에서 행해지며, 이 경우 앞에 기술된 식에 정균제로서 1%의 벤질알코올 즉 용액 1ml 당 본 알코올 10mg을 첨가하는 것이 좋다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 할라이드, 또는 2-N-N-디메틸아미노에틸을 다음 일반식(Ⅲ)의 아미다졸 유도체와 축합 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 아미노에틸 이미다졸 및 이의 산부가염을 제조하는 방법
    Figure kpo00022
    위의 식에서, R1은 저급알킬이며, R2는 저급알틸이거나, 페닐라디칼 또는 할로겐원자, 저급알콕시 라디칼 또는 페닐 라디칼로써 임의로 치환된 페녹시 라디칼이며 : R3, R4및 R5는 동일하거나 다를 수 있고 수소원자, 저급알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내며 : x, y 및 z는 0 또는 1의 값이며(단, y와 z의 값은 동일할 수 없다) : X는 할로겐, 특히는 염소원자이며 : M은 1가의 알칼리 금속원자 또는 은을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 할로겐화 탄화수소, 방향족 하이드로카바이드, 에테르, 환상 에테르, 임의로 알콕실화된 방향족 탄화수소, 술폭시드 및 아미드중에서 선택된 무수 용매인 단일상 매질내에서 20 내지 150℃의 온도하에 1 내지 10시간 동안 축합 반응을 진행시키는 방법.
  3. 3항에 있어서, 물, 방향족 탄화수소 및 상전이 촉매가 존재하는 2상 매질내에서 20내지 150℃온도하에서 1 내지 10시간 동안 축합반응을 진행시키는 방법
  4. 제 3항에 있어서, 촉매가 포스포늄 또는 4급 암모늄 유도체인 방법.
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