FI82452C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(2-n,n-dimetylaminoetyl) imidazolderivat. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(2-n,n-dimetylaminoetyl) imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82452C FI82452C FI850116A FI850116A FI82452C FI 82452 C FI82452 C FI 82452C FI 850116 A FI850116 A FI 850116A FI 850116 A FI850116 A FI 850116A FI 82452 C FI82452 C FI 82452C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- dimethylaminoethyl
- imidazole
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
1 82452
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli)imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu analogiamenetelmään
terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli )imidatsoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 \5 ^R4 V >=f (CH« )x .(CH,)y_N 1
2 \ / * N. — N
/c\ r~ R1 ^(CH2)z R3 (I)
15 ''V
I XcH3 ch3 jossa 20 Rx on alempi alkyyli, R2 on joko alempi alkyyli tai fenyy-li- tai fenoksiradikaali, joka on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeniatomilla, alemmalla alkoksiradikaalilla tai fenyyliradikaalilla, R3, R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja, alempia alkyylira-25 dikaaleja tai fenyyliradikaaleja, ja symboleilla x, y ja z on merkitys 0 tai 1, mutta symbolien y ja z arvot eivät voi olla samoja, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat 30 on käyttökelpoisia ihmisten ja eläinten lääkkeinä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kaltaisia imidatso-lijohdannaisia tunnetaan mm. seuraavista patenttijulkaisuista: EP-A-61 798, EP-A-62 918, DE-A-24 07 143, US 3 912 689 ja US 4 320 134.
35 Patenttijulkaisussa EP-A-61 798 kuvataan mikrobisi- 2 82452 disina aineina triatsolijohdannaisia, joiden sivuketjun α-asemassa olevassa hiiliatomissa on fenyylisubstituentti. Näiden yhdisteiden ei ole esitetty omaavan tromboksaani-syntetaasia estävää aktiivisuutta eikä myöskään soluja 5 suojaavaa vaikutusta.
Patenttijulkaisusta EP-A-62 918 tunnetaan imidatso-lijohdannaisia, jotka eivät ole N,N-dimetyloituja vaan ne ovat N,N’-aryylisubstituoituja ja joiden sivuketjun a-ase-massa olevassa hiiliatomissa on alkyylisubstituentin si-10 jasta vetyatomi. Näiden yhdisteiden mahdollisesta soluja suojäävästä vaikutuksesta ei ole mitään mainintaa ko. julkaisussa.
Patenttijulkaisussa DE-A-24 07 143 kuvataan kasvien kasvua säätelevinä aineina imidatsolijohdannaisia, joiden 15 sivuketjun α-asemassa olevassa hiiliatomissa on substi- tuenttina vetyatomi tai fenyyliryhmä.
Patenttijulkaisusta US 3 912 689 tunnetaan dialkyy-liaminoalkyyli-imidatsolijohdannaisia, joiden sivuketjun α-asemassa olevassa hiiliatomissa on substituenttina vety-20 atomi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää polyuretaanikoos-tumusten valmistukseen.
Patenttijulkaisussa US 4 320 134 kuvataan eräitä imidatsolijohdannaisia. Ko. julkaisun tekniikan tasoa kuvaavassa osassa todetaan, että imidatsolilla ja 1-metyyli-25 imidatsolilla on havaittu heikko tromboksaanisyntetaasia estävä vaikutus. Lisäksi siinä on esitetty eräs yhdiste, jolla on voimakas tromboksaanisyntetaasia estävä vaikutus.
Alalla on jo pitkään suoritettu tutkimuksia sellaisten yhdisteiden löytämiseksi, joilla olisi aikaisempaa 30 voimakkaampi ja spesifisempi tromboksaanisyntetaasia estävä vaikutus. Tällöin on todettu, että N-(6-metoksikar-bonyyliheksyyli)imidatsolilla on voimakkaampi tromboksaanisyntetaasia estävä vaikutus kuin imidatsolilla tai 1-metyyli-imidatsolilla. Mutta senkään tromboksaanisyntetaa-35 siä estävä vaikutus ei ole täysin tyydyttävä.
3 82452
Patenttijulkaisussa US 4 320 134 kuvattujen yhdisteiden voimakkaan ja spesifisen tromboksaanisyntetaasia estävän vaikutuksen esitetään johtuvan erityisesti ko. yhdisteiden alkyleenisillan pituudesta, jossa on ainakin 4 5 hiiliatomia. Tällöin yleensä tromboksaanisyntetaasia estävä vaikutus kasvaa alkyleeniketjun hiiliatomien lukumäärän kasvaessa.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat rakenteellisesti patenttijulkaisussa US 4 320 134 kuvatuista 10 yhdisteistä ainakin alkyleeniketjun pituuden suhteen sekä lisäksi siinä suhteessa, että niiden alkyleeniketju on substituoitu. Lisäksi uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi tromboksaanisyntetaasia estävä vaikutus kuin patenttijulkaisussa US 4 320 134 kuvatuilla yhdis-15 teillä.
Yleisissä termeissä niin kutsutuissa alemmisa al-kyyleissä on 1-6 hiiliatomia suorassa tai haarautuneessa ketjussa. Kun R2 on fenoksi- tai fenyyliradikaali, se voi olla multisubstituoitu tai monosubstituoitu. Kun se on 20 monosubstituoitu, monosubstituutio on edullisesti para-asemassa oleva halogeeniatomi, kuten klooriatomia, tai alempi alkoksiradikaali, kuten metoksiradikaali, tai aromaattinen radikaali, kuten fenyyliradikaali.
Keksintö käsittää myös näiden johdannaisten mono-25 tai diadditiosuolojen valmistuksen, erityisesti mineraali- happojen suolojen valmistuksen, kuten halohydraattien, sulfaattien ja fosfaattien valmistuksen tai orgaanisten happojen suolojen valmistuksen, kuten maleaattien, sit-raattien, malaattien, tartraattien, metaanisulfonaattien, 30 kamfosulfonaattien, bentsoaattien valmistuksen.
On ilmeistä, että keksintö koskee sekä näiden tuotteiden raseemisten muotojen että niiden optisesti aktiivisten muotojen valmistusta, joita voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten esim. raseemisten muotojen 35 resoluutiolla käyttäen optisesti aktiivisia happoja, tai valmistamalla optisesti aktiivisista rakenteista.
4 82452
Farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että paitsi alhainen myrkyllisyys, kaavan I mukaisilla tuotteilla on myös erityisen huomattava soluja suojaava vaikutus, jonka vuoksi ne ovat sopivia ruuansulatusseudun sai-5 rauksien ennaltaehkäisevään tai parantavaan hoitoon.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että kondensoidaan 2-N,N-dimetyyliamino-etyylihalidi, jolla on kaava II
10 R2\
(CH2)x (CH2)y-X
^ (II) ^(CH2)z 15 ^ch3 ch3
jossa X on halogeeni, erityisesti kloori, imidatsolijoh-20 dannaisen kanssa, jolla on kaava III
)=/4 25 M-N (III) R3 30 jossa M on alkalimetallin tai hopean monovalenttinen atomi, jolloin a) kondensaatio suoritetaan yksifaasisessa väliaineessa vedettömässä liuottimessa, joka on kloorattu hiilivety, aromaattinen hiilivety, eetteri, syklinen eetteri, 35 mahdollisesti alkoksyloitu aromaattinen hiilivety, sulfok-sidi tai amidi, 1-10 tunnin aikana lämpötilassa 20-150°C, il 5 82452 tai b) kondensaatio suoritetaan kaksifaasisessa väliaineessa veden, aromaattisen hiilivedyn ja faasinsiirtokata-lyytin läsnäollessa 1-10 tunnin aikana lämpötilassa 20-5 150°C, jolloin katalyytti on edullisesti fosfonium- tai kvaternäärinen ammoniumjohdannainen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen.
Reagensseissa (II) ja (III) merkitsevät Rw R2, R3, 10 R4 ja R5, x, y ja z samaa kuin edellä, X on halogeeniatomi, kuten klooriatomi ja M on vetyatomi tai metalliatomi, kuten hopea, natrium tai kalium.
Halideja (II) saadaan vastaavista aminoalkoholeis-ta, esim. antamalla niiden reagoida tionyylikloridin kans-15 sa tavalla, joka on kuvattu kirjassa "Organic Synthesis", Coll. Voi. IV, s. 333, tai muulla kirjallisuudessa kuvatulla sopivalla menetelmällä. Lähtöaineina käytettävät aminoalkoholit valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi ranskalaisissa patenteissa 912 577 ja 7 108 700 20 kuvatuilla menetelmillä.
Jotkut kaavan (III) mukaisista imidatsoliyhdisteis-tä ovat kaupallisesti saatavissa, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, joissa sopivien imidatso-limetallien tai niiden hydroksyylien, hydridien, alkoksi-25 dien tai amidien annetaan reagoida. Johdannaiset (III) voidaan joko erottaa tai valmistaa in situ esivaiheena reaktioväliaineessa, jossa valmistetaan keksinnön mukaiset tuotteet.
Kondensaatioreaktio kaavan I mukaisten tuotteiden 30 valmistamiseksi voidaan suorittaa erilaisissa väliaineis sa:
Yksifaasisessa väliaineessa: vedettömissä ja iner-teissä liuottimissa, joita on 3 - 100 kertaa ja edullisesti 8 - 15 kertaa kahden reagenssin paino ja jotka koos-35 tuvat halogenoiduista hiilivedyistä, kuten hiilitetraklo- 6 82452 ridista, dikloorimetaanista ja kloroformista, aromaattisista hiilivedyistä, kuten bentseenistä ja tolueenista, eettereistä, kuten dietyylieetteristä, syklisistä eettereistä, kuten tetrahydrofuraanista ja dioksaanista, mah-5 dollisesti alkoksyloiduista tyydyttyneistä alifaattisista hiilivedyistä, kuten dimetoksietaanista, heksaanista ja heptaanista, ketoneista, kuten asetonista, metyylietyyli-ketonista, sulfoksideista, kuten dimetyylisulfoksidista, amideista, kuten dimetyyliformamidista, dimetyyliasetami-10 dista, heksametyylifosforotriamidista, jne.
Kaksifaasisessa väliaineessa, jossa on läsnä vettä ja aromaattista liuotinta, kuten bentseeniä tai tolueenia. Reaktio tapahtuu sitten hyvin alkaalisessa väliaineessa natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, ja niin kut-15 sutun faasinsiirtokatalyytin, kuten kvaternääristen ammo- niumsuolojen, jotka voivat olla tetrametyyliammonium-, trietyylibentsyyliammonium- tai trimetyylioktadekyyliammo-niumjohdannaisia, bromidien, kloridien, jodidien, vetysul-faattien tai tetrafluoroboraattien tai fosfoniumjohdan-20 naisten, kuten tributyyliheksadekyylibromidin, läsnäolles sa. Vettä on 10 - 30 tilavuusosaa sataa orgaanisen faasin tilavuusosaa kohti. Vettä ja orgaanista liuotinta yhdessä on 3 - 100 kertaa ja edullisesti 8-15 kertaa kahden rea-genssin paino. Katalyyttiä on mukana 0,5 - 5 osaa kahden 25 reagenssin painosta.
Tavallisesti käytetään 0,5-2 moolia johdannaista (III) moolia kohti johdannaista (II) ja edullisesti näitä kahta reagenssia on ekvimolaarinen suhde.
Reaktio tapahtuu lämpötilavälillä 20 - 150°C, reak-30 tiotyypin ja käytettävien liuottimien funktiona. Kuitenkin suositeltavaa on käyttää kondensaatioreaktiota niin kutsutun faasinsiirtomenetelmän yhteydessä lämpötilassa 50 -100°C. Reaktiot kestävät 1-10 tuntia ja edullisesti 2 -5 tuntia.
35 Kaavan I mukaiset tuotteet ja niiden suolat erote taan reaktioseoksesta tunnetuilla menetelmillä, kuten uut-
II
7 82452 tamalla, tislaamalla, kiteyttämällä ja erotuskromatogra-fiällä. Niiden identtisyys ja puhtaus tutkitaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten spektrografisilla menetelmillä (UV, IR, NMR, massa), kromatografisilla menetelmillä (TLC, 5 LHPC) tai fysikokemiallisilla menetelmillä (sulamispiste, taitekerroin n*°).
Seuraavassa esitetyt toksikolgoiset ja farmakologiset testit osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vain vähäisessä määrin myrkyllisiä ja että niillä on 10 mielenkiintoisia solua suojaavia ominaisuuksia.
Tuotteiden akuutti myrkyllisyys testattiin urospuolisilla SWISS/ IOPS-hiirillä, jotka painoivat suunnilleen 22 g. 50 prosenttisesti kuolettava annos (LD50) laskettiin L.J. Reedin ja H. Munchin menetelmällä [Am. J. Hyg. 37 15 (1939) 493] 14 päivän kuluttua oraalisesta tai intraperi- toneaalisesta käsittelystä, joka suoritettiin 10 eläimen ryhmälle annosta kohti ja 4-6 annosta tuotetta kohti. Tulokset tästä tutkimuksesta on esitetty taulukossa 1 esimerkkien 1-8 tuotteille ja taulukossa 2 esimerkkien 9-12 20 tuotteille.
8 L2452
•O CO
• 0- in t*» Tr Λ ιβ ^ co .. ro 'll . -p T- — * Γ°
1 Li__I
^ c O Π) (0 _ m c o, n cm cc
O CT tn CT O O TT CM
CO ,- CM 'T CO CO to 9-h 4J *- co — co tn (dO *-
2c A - A
)0 (0 _ m «e- cm ·« n-
CTfOCM CM CT CT CO CD
^ CT CT CT CT CT CT CT
“ 7¾ 9 O o o o o o o OO -3-3-5 CT ~3 ~3 -3 ~3 en coffi mm mm mm m
•H m1-! CM CT •«S'LneOr^OO
ct · <i> i—I §ΐί· ·· · . ·· · >* m§e e. g g g gg g
y· rui jj -H CT -H -H ·Η -H -H -H
>-i w ^ tn tn en en en tntn tn >i wwwwwwww s ____
•H
-P
-P
3 · 0. co r>- y _ Q^tö cm tn <1 'll · -P CT *-
j? -H O ·· CT -P
&. s O e _!------ λ: “ * * e -H o Φ f0 2 10 5 2 en ° o g o
Jr 'H ^ tn o tn co co co ^ q ή -P tn tn ·*- m- cm -> 2 °, ~ *" ut Λ Λ O to
•H -H *H
•P -P -P
-P -P -P
(0 (0 (0 to tO to j) a» <u ai Tj *—I CT CT ^ . to (0 rö £
S CT ^ o ! ^ CT *- C en CO
- C5 > CT - CM CT O CO CO
(0 m^XCTmCT ct 4-jrj ro
O O < O < O < O C O < MO ^ O
COCT^tM^CT-5 to -3 Γ- O CT CT
te 4-| • Φ · · g g g +j g g g g g« .5 H O Ή CT CT CT CT ff.
tn 3 tn tn tn tn tn ct ω W-PW W W | W M Ό ^ 1! 9 82452
Taulukko 2: Akuutti Myrkyllisyys
Esim. no ja LD50 (mg/kg) 5 tuotekoodi Oraalinen i.p. anto- antotapa tapa
Esim. 9, DiH. maleaatti 758 231 JO 1250 10 Esim. 10, JO 1233 86 32
Esim. 11, JO 1366 183
Esim. 12, H. maleaatti JO 1274 780 15
Soluja suojaavaa vaikutusta tutkittiin rasittamalla vatsan limakalvoja etanolilla.
Solusuojaustesti suoritettiin seuraten menetelmää, jonka ovat kuvanneet A. Robert et ai. [Gastroenterology 77 20 (1979) 433]. Kuuden urospuolisen Spraque Dawley-rotan ryh mä, joka ei ollut saanut kiinteää ravintoa 24 tuntiin ennen testiä, sai oraalisesti 1 ml absoluuttista etanolia rottaa kohti niiden saatua testattavaa yhdistettä 30 minuuttia aikaisemmin annettaessa ihonalaisesti ja 1 tunti 25 etukäteen annettaessa oraalisesti. Tunnin kuluttua etanolin antamisesta rotat tapettiin venyttämällä ja niiden mahat poistettiin varovasti suurempaa kaarta pitkin ava-maalla, pestiin juoksevassa vedessä ja levitettiin. Sitten haavautumat havainnoitiin ja mitattiin binokulaarisen lam-30 pun alla. Indeksi, joka kuvaa haavautumien pituuksien summaa, määritettiin kullekin rotalle, ja näiden indeksien keskiarvo kullekin ryhmälle laskettiin ja verrattiin kontrolliryhmän vastaavaan käyttäen Student "t" -testiä. 50 prosenttisesti tehokas annos (ED50) määritettiin sitten 35 graafisesti, milloin se oli mahdollista. Muissa tapauksissa esitettiin prosenttinen inhibitio, joka on saatu suu- 10 82452 rimman testattavan annoksen avulla. Tulokset esimerkkien 1-8 tuotteille on esitetty taulukossa 3 ja esimerkkien 9-12 tuotteille taulukossa 4. Lisäksi taulukossa 5 on esitetty tulokset esimerkkien IA, IB, 2A, 2B, 4B, 6A, 6B, 7A, 5 7B, 8A, 8B, 10 ja 12 tuotteille sekä yhdisteille A, B ja C, joista yhdiste A on esitetty patenttijulkaisun US 3 912 689 esimerkissä 5, yhdiste B on esitetty patenttijulkaisun US 4 320 134 vaatimuksissa ja yhdiste C on rakenteeltaan samankaltainen kuin uudet kaavan I mukaiset 10 yhdisteet ja patenttijulkaisun US 4 579 862 vaatimuksissa esitetyt yhdisteet.
1S N^\ /C,,3 /c,I3
15 I N— CH.-C H_-NX I N-CH -CU -CU -N
L·^/ 2 2 \ch3 2 2 2 xcm3 (A) (ö) 20 CM-, _u N^\ I 3 ^CH3 WN-CH--C-CH--W' ' CHj ^«*3 25 (C) 11 11 82452 'T °. o m o ro ® ° V oo* o • d o m >* ** >*
«*« · -P
σ> wc 9 ° o o o M -p JP . P un m m c o a a a ώ gi ra ω uj ω ω to ~ °. °.
öp G f» CM o
o CU ns T- CM
1/1 -S ro" ϊ* 2 ro c g o o 1-1 (0 -μ . y» 1/1
Sh C 3 Q Q
o ro w ω ω 03 ro T\ ΊΤ ·- -e- m -e- r» "c σι n pj cm «o to rt cm ro n ro ro ” ro 1— — r- *- « '^'-Ö ooo ooo ·> 0 0 DQ-5®-’®-’ CO Ή POCT ra·!" co 5 λ; ζ · o . . .
ro g £ § ' § -E ε ε g .._ -rS O Ή -H ·Η ·Η -H Ή U/ mcoi 03 03 03 03 03
3 W 4J ra MW MW M
03 ro
•n O O
2 °. _? «o CT*
^ ro *” ™ CM CM
ω u ro ><. **· "s*· « j? "S ° ° § °
o "" c ω R ω R
o &i ro ω w a Λί 3------ d op fi °. * °.
3 _ o ro n «m iti O y-» P *"* T™ E-» ^ 5 m H rc «^p rH +3 S 2£ ° o ro +J in λλ mc q cr o ro ω w
•H *H
+1 -M -H
P -P -p roro +j ro i ro ro o as ro i—t —< ro ro en ro ° co ro S ct 2 ct o
, C r- «CM CT CT
jjW— K"- Ή*- *-
2 S <C O JO < «n O e O
CO . —5 pC —s r~~ O —3 00 —> M o; <+h • o.) · · · ε · § ti B ε e .ro e
H O -H -H -H ,¾ -H
03 C 03 03 03 -H 03
M -M M M MOW
12 82452
Taulukko 4; Soluja suojaava vaikutus
Esim. no. ja LDX % (mg/kg) s.c. antotapa 5--
Esim. 10 JO 1233 ED50 , 10,0
Esim. 11 JO 1366 ED40 , 10,0
Esim. 12, H, maleaatti ED50 % 5,3 JO 1274 10 --
II
13 82452
Taulukko 5: Soluja suojaava vaikutus (s.c.) tuote - esim. no - koodi ED50 (mg/kg) ED50 (mol 10'6/kg) 5 Esim. 1 A - JO 1193 7,8 32
Esim. 1 B - JO 1194 8,1 33,3
Esim. 2 A - JO 1230 6,4 24,9 10--
Esim. 2 B - JO 1231 10,0 38,9
Esim. 4 B - JO 1235 4,0 14,0 15 Esim. 6 A - JO 1331 14,5 104,1
Esim. 6 B - JO 1332 16,2 105,7
Esim. 7 A - JO 1365 8,3 32,2 20--
Esim. 7 B - JO 1364 8,5 33,1
Esim. 8 A - JO 1368 25,0 87,7 25 Esim. 8 B - JO 1367 9,0 31,6
Esim. 10 - JO 1233 10,0 34,0
Esim. 12 - JO 1274 3,6 14,8 30--
Yhdiste A 38,4 275,9
Yhdiste B 33,8 220,6 35 Yhdiste C 31,9 175,9 ___ 82452
Edellä olevissa taulukoissa esitetyt tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla tuotteilla saavutetaan merkittävä suoja vatsan limakalvojen verenvuotoja ja haavautumia vastaan, joita aiheutetaan rotalle absoluut-5 tisen etanolin absorptiolla. Tämä vaikutus ilmenee käytettäessä sekä parenteraalista että oraalista antotapaa. Näitä kahta antotapaa vastaavat ED50-arvot ovat suunnilleen ekvivalentit yhdisteille, joita on testattu kahdella antotavalla (JO 1193, 1194, 1230 ja 1231).
10 Erityisen mielenkiintoista on havaita, että tämä vaikutus ilmenee annoksilla, jotka, ovat kaukana myrkyllisistä annoksista (1/20 tai 1/40 LD50:sta).
Taulukosta 5 käy lisäksi ilmi, että kaavan I mukaisten yhdisteiden soluja suojaava vaikutus ilmaistuna 15 arvoina ED50 (mol 10"6/kg) on 14,7-87,7, ts. ainakin noin kolme kertaa parempi kuin yhdisteen A tai yhdisteen B vastaava ED50-arvo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät myös inhiboimaan tromboksaanisyntetaasia ja tämä vaikutus voidaan kyt-20 keä edellä kuvattuihin soluja suojaaviin ominaisuuksiin.
Aivan lyhyesti viimeaikaisia tutkimuksia lainaten on ilmeistä, että prostanoideilla on merkittävä osa tulehdusten vasoaktiivisessa ilmiöissä. Niinpä tietyissä tapauksissa haavautumissa on osoitettu PGE2:n vähenemistä ja 25 PGI2:n synteesiä mahassa ja suolistossa, näiden aineiden ollessa välittäjiä, joilla on hapon erittymistä vastustavia vaikutuksia, samalla kun ne stimuloivat alkaalista eritystä ja toimivat solun suojaajina.
Päinvastoin TXA2:n vaikutukset ovat vastakkaisia 30 PGI2:n vaikutuksille. Täten näiden kahden prostanoidityypin keskinäinen suhde on erittäin tärkeä, ja tulee edullisemmaksi PG:n lisääntvessä ja TX:n vähentyessä. Kaavan I mukaisten tuotteiden tromboksaanisyntetaasin inhibitio on sen tähden merkittävä ja/tai täydentävä soluja suojaavalle 35 vaikutukselle.
Il ib 82452
Testi suoritettiin in vitro pestyillä kaniinin verihiutaleilla. Se perustuu julkaisuihin Needleman [Proc. Natl. Acad. Sei. 74 (1977) 1716] ja Salmon (Cardiovascular Pharmacol. of the Prostaglandins - Raven Press N. Y., 5 (1982), s. 7-22). Sen avulla on mahdollista määrittää TXB2:n synteesin väheneminen ja myös PGE2:n synteesin mahdollinen lisääntyminen. Niinpä on mahdollista määrittää tuotteiden vaikutus PG:TX-suhteeseen.
Seuraavissa taulukoissa esitetyt tulokset on annet-10 tu, mikäli mahdollista, arvoina CEX %, eli mikromolaarisina konsentraatioina litraa kohti, joilla saadaan X % inhibi-tio TXB2:n synteesiin. Muissa tapauksissa utlokset kuvaavat approksimoitua prosentuaalista inhibitiota, joka saadaan aikaan tuotteen 50 mikromolaarisella liuoksella. Vierei-15 sellä palstalla oleva symboli "+" tarkoittaa, että vaikutus aiheuttaa myös nousua PGE2:n synteesissä.
Tässä testissä 1-bentsyyli-imidatsolia, joka on tunnettu tromboksaanisyntetaasin inhibiittori ihmisen verihiutaleissa (Hsin-Hsiung tai - Barbara Yuan - Bioch, 20 Biophys. Res. Comm. 1978 1 80 s. 237) käytettiin vertailu-aineena. Tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tähän yhdisteeseen verrattuna vaikutus, joka vaihtelee vastaavasta vaikutuksesta selvästi parempaan vaikutukseen. Tämä koskee erityisesti yhdisteitä, joita on kuvattu koo-25 deilla JO 1193, 1368, 1367 ja 1250.
ie 82452 c *—Γ V" ’ φ c
H
ε C >1 .. +J + +
CN -P W -H
o m Φ ~ S ” O t g O O g -
• r-l m ^ T- CNJ
c; h " " u 11 " " a - * * * * * 3 Bg J2 s s s g
•H 94 -H TT 7t UJUJUJUJ
X5__O. °_O O__O_ O_ •H ” ' c
•H
G
•H
CO
5 ^ cm ·* r» o n o n o to 0 φη 2 <2 ~ £ >, o 'B oQCTCQ^paQcCI^CQ^CO^ en CO»“H CN LO V£>r^ 00 •rH ^ C · <D · · « ·* · ίο ε -p ε εε εεε ίβ ·Η O Ή Ή ·Η *Η *Η Ή w ιη 3 tn tn tn ιη οι οι w-uw ww www ο X) 1 -Ε--- Μ φ
Eh C
•Η e ε Ό ·· >1 + . ο- IN 4J + Ο W 4-1 λ; ο -η Λί w ρ 3 φ Γ*Η I» Il I —— ΜΜΜΜΙ --- -- --- --- 3 <ο (0 0 .Ο - Ο *- ‘Λ.
94 Ο ct ijj if> ' ιο ο 4-> II II II II V- „ » XJ ϊ*. ϊ*. >*·** ^¾¾.
Ο Ο ο ο •5 ιη τ- tn 4τ to m £*5uj uj m m hi uj
H Q__O I o O , O__Q
ε
^ CT - O CT T- m CO
(0 W O E CT CT CT ΙΟ ΙΟ
-n -H *“ N n CT CT CT
X) ·- -H -H’- *“ ^ *“ OO r3< 4-1 p* r'C W p* ^ O λ co i—14-i y (N 4J" to y « U r~0 cc o λ; ίο ~ to ~ ^ ~* • φ · ro · ro · · · j ε -p ε φ εΦ ε ε ε ε • H 0 Ή 1—I ·Ρ *"4 ·Η Ή ·Η Ή to 3 en ro en ro tn tn tn tn w 4-i w ε wg w w w w ____t________ i7 82452
Taulukko 7: Tromboksaanisyntetaasin inhibitio
Esim. no ja TXB2:n PGE2:n tuotekoodi inhibitio erittyminen 5---
Esim. 9, Di H. maleaatti CE50 % = 4,5 + JO 1250
Esim. 10 JO 1233 CE50 * = 13,2 +
Esim. 11 JO 1366 CE50 t = 11,2 + 10 Esim. 12, H. maleaatti CES0 % = 11,3 + JO 1274
Vertailuyhdiste: 1-bentsyyli-imidatsoli CE50 % = 13,4 !5 --:- 18 82452
Taulukko 8: Tromboksaanlsyntetaaaln inhibitlo
Esim. no ja TXb2:n PGE2:n Esim. no Ja TBX2:n PGE2:n tuotekoodi lnhibitio lisäänty- tuotekoodl inhibitio lisäSnty- 5 minen minen
Esim. 1 A - JO 1193 CE50 * = 4.2 ♦ Esim. 1 B - JO 1194 CE50 * « 17.4 ♦
Esim. 2 A - JO 1230 (1) Esim. 2 B - JO 1231 (2) 10 Esim. 5 A - JO 1333 CE50 E = 50 Esim. 5 B - JO 1334 (2)
Esim. 6 A - JO 1331 (5) Esim. 6 B - JO 1332 CE50 E = 50
Esim. 7 A - JO 1365 CE50 E = 1.05 ♦ Esim. 7 B - JO 1364 (4)
Esim. 8 A - JO 1368 CE50 * = 0,56 ♦ Esim. 8 B - JO 1367 CE50 * - 2.15 ♦
Esim. 9 CE50 * - 7,5 ♦ 15 Esim. 10 - JO 1233 CE50 * = 13.2 *·
Esim. 11 - JO 1366 CE50 E = 11.2 ♦
Esim. 12 - JO 1274 CE50 * = 9,8 ♦
Vertailuyhdiste 1-benteyyli-imidateoli CE50 % = 13.4 20 Yhdiste A (1)
Yhdiste B (1)
Yhdiste C (1) 25 (1) - 0 * (inhibitioaktiivisuus s 10 E pitoisuudella 50 pmol/t
(2) 10 E (inhibitioaktiivisuus s 20 E
(3) 20 E (inhibitioaktiivisuus s 30 E
(4) 30 E (inhibitioaktiivisuus s 40 E
(5) 40 E (Inhibitioaktiivisuus s 50 E
30
Edellä esitetyistä tuloksista voidaan todeta, että uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden tromboksaanisynte-taasia estävä vaikutus CE50 ^-arvoilla ilmastuna on ainakin 50,0, kun taas tunnetulla yhdisteellä A CE7% on 50,0, ja 35 tunnetulla yhdisteellä B CEU% on 50,0. Täten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat yllättäen ainakin neljä kertaa parempia kuin yhdisteet A ja B.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan ihmisille tavoilla, jotka ovat sopivia hoidettavan sairauden luonne 40 ja vaikeus huomioon ottaen, ja terapeuttisina muotoina, jotka ovat yhteensopivia valitun antotavan kanssa. Näitä erilaisia muotoja, jotka valmistetaan joko emäsmuodossa i9 82452 tai erilaisina suoloina olevista kaavan I mukaisista yhdisteistä, valmistetaan ennestään tunnetuilla tavoilla.
Erilaiset valmisteet voivat myös sisältää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdistettyinä yhteensopiviin aktiivi-5 siin aineisiin, kuten bakteriostaattisiin, antibioottisiin, antispasmoidisiin, anesteettisiin, analgeettisiin, anti-inflammatorisiin ja vastaaviin aineisiin. Esimerkkejä näistä valmisteista ovat tabletit, rakeet, kapselit, jauhe, liuokset, suspensiot, geelit ja peräpuikot. Havainnolle) listamaan niiden valmistusta esitetään seuraavassa tablettien ja injektoitavien isotonisten liuosten valmistus käyttäen kaavan I mukaisia aktiivisia aineita.
1) Tabletit mg
Esimerkin 2A mukainen aktiivinen aine 50,0 15 Laktoosi 26,5
Mannitoli 55,0
Valkoinen lääkesokeri 11,0
Polyetyleeniglykoli 6000 5,0
Magnesiumstearaatti 2,0 20 Gelatiini 0,5
Vehnätärkkelys _50,0_
Yhteensä 200,0
Gelatiini ja valkoinen lääkesokeri liuotetaan erik-25 seen veteen. Nämä kaksi liuosta sekoitettiin ja polyetyleeniglykoli 6000 lisätään tähän. Sitten laktoosi ja mannitoli ensin sekoitetaan, jonka jälkeen seokseen lisätään peräkkäin esimerkin 2A mukainen aktiivinen aine, vehnä-tärkkelys ja aiemmin valmistettu liuos. Pasta kuivataan, 30 granuloidaan ja seulotaan, samalla lisäten magnesiumstea-raattia ja vehnätärkkelystä. Saatu tuote homogenisoidaan ja puristetaan 200,0 mg:n tableteiksi.
2) Injektoitava isotoninen liuos mg
Esimerkin IA mukainen aktiivinen aine 10 35 Natriumkloridi 9
Tislattu vesi (riittävä määrä) 1 ml 20 8 2 4 5 2
Isotoninen liuos jaetaan ampulleihin, jotka ovat sopivia tilavuudelta ja jotka sulkemisen jälkeen steriloidaan tunnetuilla termisillä menetelmillä, tai liuos steriloidaan suodattamalla, jaetaan ampulleihin, suljetaan, 5 kaikki nämä toimenpiteet suoritetaan steriilissä ilmakehässä. Jälkimmäisessä tapauksessa on edullista lisätä kuvattuun valmisteeseen 1 % bentsyylialkoholia bakterio- staattisena aineena, eli 10 mg tätä alkoholia ml:a liuosta kohti.
10 Esimerkki 1 IA: 1- [ ( 2-fenyyli-2-etyyli ) -2-N, N-dimetyyliaminoetyy- li]imidatsoli
Rx = etyyli, R2 = fenyyli, R3=R4=R5=vety x=z=0, y = 1.
15 IB: 1- [ (1-fenyyli-l-etyyli ) -2-N, N-dimetyyliaminoetyy- li]imidatsoli
Ri = etyyli, R2 = fenyyli, R3=R4=R5=vety x = y = 0, z = 1 100 ml vedetöntä dimetyyliformamidia (DMF) ja 7,1 g 20 80 % (paino/paino) natriumhydridiä (5,66 g - 0,236 moolia) johdettiin 1-litraiseen reaktoriin typpi-ilmakehässä.
Liuos, joka sisälsi 16,0 g (0,236 moolia) imidat-solia 100 ml:ssa DMF:a, lisättiin, samalla sekoittaen, harmahtavaan suspensioon noin 15 minuutin kuluessa ja läm-25 pötilassa alle 25°C. Saatiin vihertävä liuos, jota sekoitettiin 20 minuuttia normaalissa lämpötilassa.
Tähän johdettiin sitten 20 mihuutin aikana ja 20°C:een lämpötilassa 50,0 g (0,236 moolia) 2-fenyyli-2-etyyli-2-N,N-dimetyyliaminoetyylikloridia, joka oli liuo-30 tettu 100 ml:aan DMF:a.
Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten saostettiin 1000 ml:aan jäävettä ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestiin vedellä neutraaleiksi ja sitten kuivattiin natriumsulfaatilla.
35 Eetteri poistettiin vakuumitislauksella vesihau teessa. Saatiin 46 g öljymäistä jäännöstä, jota käsitel- ti 2i 82452 tiin tuotteiden IA ja-lB-saamiseksi.
IA: Jäännös liuotettiin 400 ml:aan kiehuvaa syklo-heksaania. Kun sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, se kiteytyi. Kiteet suodatettiin ja kuivattiin 60°C:ssa 5 vakuumissa: paino 19,0 g, saanto 33,1 %, sul.piste 91°C.
IA, Hemimaleaattl 13,25 g:sta (0,054 moolia) yllä saatua tuotetta muodostettiin suola refluksoimalla 6,6 g:n (0,057 moolia) kanssa maleiinihappoa 130,0 ml:ssa etanolia, jolloin saa-10 tiin 17,6 g valkoisia kiteitä, saanto 90,7 %, sul.piste 124°C.
IA, Metyylijodidi 14,0 g (0,0575 moolia) tuotetta liuotettiin 85,0 ml:aan vedetöntä asetonia, jonka jälkeen nopeasti lisät-15 tiin 24,5 g (0,173 moolia) metyylijodidia ja sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Saatiin 20,2 g vaaleankeltaisia kiteitä, saanto 91,2 %, sul.piste 163°C.
IB: Sykloheksaaniliuoksesta, josta kiteytettiin tuote IA emäksenä, poistettiin sykloheksaani tislaamalla 20 vakuumissa.
Saatu jäännös (28,0 g) puhdistettiin kromatogra-fioimalla silikakolonnissa. Eluoimalla sykloheksaani: etyyliasetaatti :metanoli-seoksella (tilavuudet suhteessa 12:3:1) voitiin ottaa talteen puhdas fraktio ohutker-25 roskromatografiällä. Saanto 8,7 g, 15,2 % n*0 = 1,5471.
Protonien magneettiresonanssispektri ja tuotteiden massaspektri vahvistivat, että tuotteilla IA ja IB oli esitetyt rakenteet.
Esimerkki 2 30 2A: 1- [ ( 2-fenyyli-2-etyyli )-2-N, N-dimetyyliaminoetyy li] -2-metyyli-imidatsoli
Ri = etyyli, R2 = fenyyli, R3 = metyyli, R4=R5=vety x = z = 0, y = 1.
2B: 1 — [ (1-fenyyli-1-etyyli )-2-N,N-dimetyyliaminoetyy- 35 li]-2-metyyli-imidatsoll
Ri = etyyli, R2 = fenyyli, R3= metyyli, R4=R5=vety 22 8 2 4 5 2 x = y = O, Z = 1.
300,0 ml tolueenia, 11,6 g (0,142 moolia) 2-metyy-li-imidatsolia, 30,0 g (0,142 moolia) 2-fenyyli-2-etyyli-2-N,N-dimetyyliaminoetyylikloridia, 45,0 ml vedetöntä nat-5 riumhydroksidiliuosta (d = 1,33) ja 2,7 g heksadekyylitri-butyylifosfoniumbromidia johdettiin 1-litraiseen reaktoriin.
Seosta kuumennettiin 80 - 85°C:ssa 2 tuntia samalla voimakkaasti sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen vesikerros 10 poistettiin ja tolueenikerros pestiin uuttamalla kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella.
Tolueenikerros kuivattiin natriumsulfaatilla, jonka jälkeen tolueeni noistettiin tislaamalla vakuumissa ja vesihauteella.
15 Öljymäistä jäännöstä (38,5 g) käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 tuotteiden 2A ja 2B erottamiseksi. Seuraamalla käsittelyä ja puhdistusta saatiin seu-raavat tuotteet: 2A: Hemimaleaatti: 20 Paino 17,0 g, saanto 24,5 %, sul.piste 111,5°C.
2B: paino 7,0 g, saanto 19,2 % sul.piste 67,5°C.
Käytetyt spektrografiset menetelmät vahvistavat selvästi tuotteiden 2A ja 2B rakenteet.
Esimerkkien 3-8 tuotteet on kuvattu taulukossa 9.
25 Ne on valmistettu esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti kaavojen II ja III mukaisista tuotteista, joissa olevien symbolien Rx, R2, R3, R4, R5, x, y ja z merkitykset on määritelty. Kaavan II mukaisissa tuotteissa X on kloo-riatomi, kun taas kaavan III mukaisissa tuotteissa M on 30 natrium- tai vetyatomi.
Il 23 82452
CO (N
O vo ro
u o ^ LH
O m * U
ro * i—( O '—i ro <#> o o
rH dP 00 de H VO Il CP
in öp
i—t II ^ O- Il OI O dP II O VO
.. ^ - cnq r~ oiq -
Il · i—i "d* · O' C vo · - C o~
a n rH d rH t—I 3| 00 I—I
N >1 >i >1
ιΗ II -Γ-l II I-I II ·|—1 II rH II ·η II
0 3 H 3 rH 3 H
eno :o O eno :<D O w o :0 0
Il -P i -P -H i -P 4-» I 4J
wc wc wc wc wc wc >*, :3 3 :3 3 :3 3 :3 3 :3 3 :3 3 •S3 S3 S3 g 3 S3 S3 mum wen ω en w en w en w en u u
0 0 II
04 in
Td< ro 1—I r-4 a • II II Ή
.-1 3 <N
. . o w **
U CU Oj m iO
0 · U · -H
Γ0 i—l O rH rH -P *"H
00 3 VO 3 4-1
rH dP W in dP Wll dP3 II dP
3 O II ro -H II 04 -H O dP (Tt C O in ^4-4 - dP 4-1 04 Q * 0 04 Q - II . en 4-> · 04 4-4 C σν t^m Co
OirH3QjrH r~3 rH OlrH 04 N · 3· >1 3 >h >1 3 >1
rH II 3 rH II TO || 3 TO II TO II tn TO II
r-( 3 rH 3 rH I—li—I rH 0·"Η
W03WO :θ 0 3 :0 0 :0 0 4h £) O
II 4*4 S l-P 14-iSl-P1 I 4-» S U I -P
WC'H WC w C-H WC w c 3 0 WC
>1 :3 3 S '-3 3 :3 3 S ;3 3 :3 3 Λί oo :3 3 ·· S 3 (D S3 S 33 S3 £ 3 -H 04 £3 < M en te y en w en ec w cn w en a .h w en ^ «0000-40 0 λ; λ: _______ I 1 1 1 1 1 «’ {C)> £ e 1 > <g) 1 _ m m vn —j m *-
a- X X X x X X
OJ CM CM fl CM in Ο Ο Ο υ O o g ro ·« m <0 r- eo W (5 W C ____ 24 82452
Esimerkki 9 1-[(2-p-metoksibentsyyli-2-metyyli)-2-N,N-dimetyy-liaminoetyyli]-imidatsolidihemimaleaatti
Rx = metyyli, R2 = p-metoksifenyyli, R3=R4=R5=vety, x = 1, 5 Z = 0, y = 1.
200 ml tolueenia, 5,5 g (0,081 moolia) imidatsolia, 19,6 g (0,081 moolia) 2-(p-metoksibentsyyli)-2-metyyli-2-N,N-dimetyyliaminoetyylikloridia, 32,6 ml vedetöntä nat-riumhydroksidiliuosta (d=l,33) ja 2,0 g heksadekyylitribu-10 tyylifosfoniumbromidia johdettiin 500 ml:n reaktoriin.
Seosta kuumennettiin 4 tuntia 85 - 90°C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen ja sitten, jäähdytyksen jälkeen, vesikerros poistettiin.
Tolueenikerros pestiin kyllästetyllä, dehydratoi-15 dulla natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen tolueeni poistettiin tislaamalla. Saatiin 22,0 g jäännöstä, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikapylväässä.
Eluoimalla sykloheksaani:etyyliasetaatti:metanoli-seoksella (tilavuuksien suhde 100:40:15) saatiin haluttu 20 tuote erotettuna. Paino 9,8 g, saanto 46,1 %.
8,4 g:sta (0,032 moolia) tuotetta tehtiin suola refluksoimalla 7,75 g:n (0,067 moolia) kanssa maleiinihap-poa 150 ml:ssa etanolia. Jäähdytyksen jälkeen saadut kiteet suodatettiin. Paino 10,0 g, saanto 61,8 %, sul.piste 25 122,5°C.
Sopivien reagenssien avulla ja toimimalla esimerkissä 9 kuvatulla tavalla saatiin esimerkkien 10 ja 11 tuotteet (taulukko 10), joissa R3 = R4 = R5H, z = 0jay = 1.
30 25 82452
Taulukko 10
Esim. no Rx R2 X Tuote 5 emäs n£° = 10 CH3 |Q] 1 1,5540
Saanto = 34 %
Emäs sul.p.=
10 11 CH, o 125,1°C
J lOl Saanto = 15 % 15
Esimerkki 12 1- [ ( 2-fenyyli-2-etyyli ) -2-N, N-dimetyyliaminoetyy-li]lmldatsoli
Kloorattu johdannainen, joka vastaa vasemmalle 20 kiertävää 2-fenyyli-2-etyyli-N,N-dimetyyliaminoetanolin isomeeriä, valmistettiin tavanomaisella tavalla. Saatu tuote kondensoitiin imidatsolin kanssa esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti. Käsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saatiin 18,8 g öljymäistä tuotetta. Saanto 38,6 % 25 [a] 0° = - 27,8° (EtOH c = 1 %)
Hemimaleaatti 18 g:sta yllä saatua tuotetta (0,074 moolia) tehtiin suola, refluksoimalla etanolissa 9 g:n (0,078 moolia) kanssa maleiinihappoa, jolloin saatiin 20 g valkoisia ki-30 teitä. Saanto 75 %, sul.piste 125°C.
[a] o° = -29,2° (H20 c = 2 %).
Claims (7)
- 26 82452 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli)imidatsolijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I (CH )x ^(CH9)y — n
- 2. X— N / Cv
- 10 Rj ^(CH2)z R3 (I) XN |XCH3 CH3 15 jossa on alempi alkyyli, R2 on joko alempi alkyyli tai fenyy- li- tai fenoksiradikaali, joka on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeniatomilla, alemmalla alkoksiradikaalilla tai fenyyliradikaalilla, R3, R4 ja R5, jotka voivat olla 20 samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja, alempia alkyylira- dikaaleja tai fenyyliradikaaleja, ja symboleilla x, y ja z on merkitys 0 tai 1, mutta symbolien y ja z arvot eivät voi olla samoja, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kondensoidaan 2-25 N,N-dimetyyliaminoetyylihalidi, jolla on kaava II R~ 2\ (CH2)x ^ (CH2)y-X ^ (II)
- 30 R, ^(CH0)z V I CH3 CH3 35 jossa X on halogeeni, erityisesti kloori, imidatsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III 27 82452 R5 Λ=<Κ4
- 5 M-N (HI) ,Η r3 10 jossa M on alkalimetallin tax hopean monovalenttinen atomi, jolloin a) kondensaatio suoritetaan yksifaasisessa väliaineessa vedettömässä liuottimessa, joka on kloorattu hiilivety, aromaattinen hiilivety, eetteri, syklinen eetteri, 15 mahdollisesti alkoksyloitu aromaattinen hiilivety, sulfok-sidi tai amidi, 1-10 tunnin aikana lämpötilassa 20-150°C, tai b) kondensaatio suoritetaan kaksifaasisessa väliaineessa veden, aromaattisen hiilivedyn ja faasinsiirtokata- 20 lyytin läsnäollessa 1-10 tunnin aikana lämpötilassa 20-150eC, jolloin katalyytti on edullisesti fosfonium- tai kvaternäärinen ammoniumjohdannainen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen. 25 28 82452 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1-(2-N,N-dimetylaminoetyl)imidazolderivat med 5 formeln I 'W (CH2)xx (CH2)y—1n N 10 (CH0) z 3 (I) I XcH3 CH3 15 väri Rx är lägre alkyl, R2 är antingen lägre alkyl eller en fenyl- eller fenoxiradikal som eventuellt substituerats med en halogenatom, en lägre alkoxiradikal eller en fenyl-radikal, R3, R4 och R5, vilka kan vara lika eller olika, är väteatomer, lägre alkylradikaler eller fenylradikaler, och 20 x, y och z har värdena 0 eller 1, men värdet pä y och z kan ej vara samma, samt syraadditionssalter därav, k ä n -netecknat därav, att man kondenserar en 2-N,N-dimetylaminoetylhalid med formeln II
- 25 R2\ (CH2)x (CH2)y-X (II) ^(CH9)z 1 \2 N 30 | ^ CH3 ch3 väri X är halogen, isynnerhet klor, med ett imidazolderi-vat med formeln III 35 29 82452 r5 /=fRi
- 5 M-N (III) \,— N *3 10 väri M Sr en monovalent atom av en alkalimetall eller silver, varvid man a) utför kondensationen i monofasmedium i ett vat-tenfritt lösningsmedel, vilket Sr en halogenerad kolvSte, aromatisk kolvSte, eter, cyklisk eter, eventuellt alkoxi- 15 lerad aromatisk kolvSte, sulfoxid eller amid, under en tid av 1-10 timmar vid en temperatur av 20-150eC, eller b) utför kondensationen i ett tväfasmedium i nSrva-ro av vatten, ett aromatiskt kolvSte och en fasöverfö-ringskatalysator under en tid av 1-10 timmar vid en tempe- 20 ratur av 20-150"C, varvid katalysatorn företrSdesvis Sr ett fosfonium- eller ett kvaternSrt ammoniumderivat, och if all önskvSrt, överför den erhällna föreningen med formeln I till ett syraadditionssalt dSrav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8400351 | 1984-01-11 | ||
| FR8400351A FR2557875B1 (fr) | 1984-01-11 | 1984-01-11 | Aminoethylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procede de preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850116A0 FI850116A0 (fi) | 1985-01-10 |
| FI850116L FI850116L (fi) | 1985-07-12 |
| FI82452B FI82452B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82452C true FI82452C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=9300006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850116A FI82452C (fi) | 1984-01-11 | 1985-01-10 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(2-n,n-dimetylaminoetyl) imidazolderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734428A (fi) |
| EP (1) | EP0151052B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60158179A (fi) |
| KR (1) | KR910006987B1 (fi) |
| AT (1) | ATE32891T1 (fi) |
| AU (1) | AU572241B2 (fi) |
| CA (1) | CA1242445A (fi) |
| DE (1) | DE3561816D1 (fi) |
| DK (1) | DK10085A (fi) |
| ES (1) | ES8601147A1 (fi) |
| FI (1) | FI82452C (fi) |
| FR (1) | FR2557875B1 (fi) |
| HU (1) | HU193248B (fi) |
| IL (1) | IL73868A (fi) |
| PT (1) | PT79821B (fi) |
| YU (1) | YU44994B (fi) |
| ZA (1) | ZA8560B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252594A (en) * | 1992-06-17 | 1993-10-12 | Rohm And Haas Company | Fungicidal (2-aryl-2-substituted)ethyl-1,2,4-triazoles |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| ES2382009T3 (es) * | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3912689A (en) * | 1973-04-02 | 1975-10-14 | Air Prod & Chem | Dialkylaminoalkylimidazoles as catalysts for preparation of polyurethanes |
| DE2407143A1 (de) * | 1974-02-15 | 1975-08-28 | Bayer Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
| GB2016452B (en) * | 1978-02-18 | 1982-07-21 | Kissei Pharmaceutical | Imidazole compounds |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| AU546848B2 (en) * | 1981-04-13 | 1985-09-26 | G.D. Searle & Co. | Imidezole derivatives |
| DK162882A (da) * | 1981-04-13 | 1982-10-14 | Searle & Co | Imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf,deres fremstilling og anvendelse |
| US4579862A (en) * | 1983-07-05 | 1986-04-01 | G. D. Searle & Co. | Certain 1H-imidazol-1-yl-1-lower-alkanoic acid derivatives having anti-thrombotic activity |
-
1984
- 1984-01-11 FR FR8400351A patent/FR2557875B1/fr not_active Expired
- 1984-12-19 IL IL73868A patent/IL73868A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 AU AU36926/84A patent/AU572241B2/en not_active Ceased
- 1984-12-29 KR KR1019840008528A patent/KR910006987B1/ko active IP Right Grant
-
1985
- 1985-01-03 AT AT85400003T patent/ATE32891T1/de active
- 1985-01-03 EP EP85400003A patent/EP0151052B1/fr not_active Expired
- 1985-01-03 ZA ZA8560A patent/ZA8560B/xx unknown
- 1985-01-03 DE DE8585400003T patent/DE3561816D1/de not_active Expired
- 1985-01-08 YU YU29/85A patent/YU44994B/xx unknown
- 1985-01-09 JP JP60001011A patent/JPS60158179A/ja active Pending
- 1985-01-09 DK DK10085A patent/DK10085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-10 ES ES539438A patent/ES8601147A1/es not_active Expired
- 1985-01-10 CA CA000471836A patent/CA1242445A/en not_active Expired
- 1985-01-10 PT PT79821A patent/PT79821B/pt unknown
- 1985-01-10 HU HU8577A patent/HU193248B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 FI FI850116A patent/FI82452C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-10 US US06/872,481 patent/US4734428A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA8560B (en) | 1986-08-27 |
| DE3561816D1 (en) | 1988-04-14 |
| EP0151052A2 (fr) | 1985-08-07 |
| EP0151052B1 (fr) | 1988-03-09 |
| FI850116A0 (fi) | 1985-01-10 |
| ATE32891T1 (de) | 1988-03-15 |
| AU572241B2 (en) | 1988-05-05 |
| FR2557875A1 (fr) | 1985-07-12 |
| IL73868A0 (en) | 1985-03-31 |
| PT79821A (fr) | 1985-02-01 |
| FR2557875B1 (fr) | 1986-04-25 |
| PT79821B (fr) | 1986-10-28 |
| HUT37126A (en) | 1985-11-28 |
| HU193248B (en) | 1987-08-28 |
| JPS60158179A (ja) | 1985-08-19 |
| ES539438A0 (es) | 1985-11-16 |
| FI850116L (fi) | 1985-07-12 |
| AU3692684A (en) | 1985-07-18 |
| ES8601147A1 (es) | 1985-11-16 |
| YU2985A (en) | 1987-12-31 |
| EP0151052A3 (en) | 1985-08-21 |
| YU44994B (en) | 1991-06-30 |
| CA1242445A (en) | 1988-09-27 |
| DK10085A (da) | 1985-07-12 |
| DK10085D0 (da) | 1985-01-09 |
| KR910006987B1 (ko) | 1991-09-14 |
| KR850005828A (ko) | 1985-09-26 |
| FI82452B (fi) | 1990-11-30 |
| IL73868A (en) | 1988-05-31 |
| US4734428A (en) | 1988-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0382213B1 (en) | Biphenyl derivative, nerve cell degeneration repairing or protecting agent and process for preparing a phenyl derivative contained in the agent | |
| JP6912664B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| FR2517303A1 (fr) | Derives d'imidazole | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| CA2144854A1 (en) | Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
| EP0106565B1 (en) | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them | |
| FI61890B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| EA019579B1 (ru) | Производные мутилина и их применение в качестве фармацевтических препаратов | |
| US3991103A (en) | 5H Dibenzo (a,d) cycloheptene, 10,11 dihydro, 5(1-halo-3-dimethylaminoprop-1-ylidene) derivatives | |
| FI82452C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(2-n,n-dimetylaminoetyl) imidazolderivat. | |
| UA45312C2 (uk) | Інгібітори 5-ліпоксигенази, фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| BG98812A (bg) | 1-(арилалкил-аминоалкил)имидазоли,метод за получаване и използване като терапевтични средства | |
| HUT54617A (en) | Process for producing new substituted acyl-phenols and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK155663B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-oe6-(fluorsubstitueret phenoxy)-5-indanylaa-methansulfonamidderivater | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| US4044132A (en) | Substituted piperazine derivative, its preparation and anorexia compositions containing it | |
| FI77443B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. | |
| US6037355A (en) | Imidazole lipoxygenase inhibitors | |
| FI70883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer | |
| RU1809607C (ru) | 1-метил-3-(морфолинопропин-1-ил)пиразола гидрохлорид, обладающий противогипоксической активностью | |
| HUT50825A (en) | Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JOUVEINAL S.A. |