HU193248B - Process for preparing new amino-ethyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing new amino-ethyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU193248B HU193248B HU8577A HU7785A HU193248B HU 193248 B HU193248 B HU 193248B HU 8577 A HU8577 A HU 8577A HU 7785 A HU7785 A HU 7785A HU 193248 B HU193248 B HU 193248B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- priority
- compounds
- formula
- january
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az 1-helyzetben
2- (Ν,Ν-dímetil-amino) -etil-csoporttal szubsztituált új imidazolszármazékok előállítására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletüek, ahol
Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy íenoxicsoport, melyeket adott esetben egy halogénatom, egy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport szubsztituál,
R3, R4 és Rs azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, x, y és z értéke 0 vagy 1, de y és z értéke nem lehet azonos.
Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncot jelentenek. Ha R2 jelentése fenoxi- vagy fenilcsoport, egy szubsztituenst viselhet, és a szubsztituens előnyösen para-helyzetü halogén-, mint klóratom, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, mint metoxicsoport, vagy pedig fenilcsoport.
A találmány körébe tartoznak e származékok savaddíciós sói, nevezetesen ásványi savak sói, mint hidrogén-halogenidek, szulfátok, foszfátok, vagy szerves savak sói, mint maieátok. cifrátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, kámforszulfonátok, benzoátok és mások.
A találmány természetesen magában foglalja a termékek optikailag aktív formáit is.
A farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kisfokú toxicitás mellett sejtvédö hatással rendelkeznek, ami különösen alkalmassá teszi őket a gyomor-bélrendszer betegségeinek megelőző és gyógyító kezelésére. így a találmány szerint gyógyszerkészítményt is előállítunk, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy annak sóját tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt. A készítmény általában 10—50 súlyrész (I) általános képletü vegyületet és 90—40 súlyrész vivőanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti termékeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő imidazolcsoportot az 1-helyzetben 2- (N,N-dimetil-amino)-etil-halogenid-származékkal alkilezzük az 1. reakcióvázlat szerint; a (II) és a (III) általános képletü reagensben az Rí ,R2, R3, R4 és R5 szubsztituens, valamint az x. y és z index jelentése a fenti, X halogénatomot, mint klóratomot és M hidrogénatomot vagy fématomot, mint ezüstöt, nátriumot vagy káliumot jelent. A (II) általános képletü halogenidek a megfelelő amino-alkoholokból, például tionil-kloriddal állíthatók elő (»Órganic Syntheses« Coll, IV. kötet, 333. oldal szerint, vagy az irodalomból ismert más alkalmas módszerekkel). Maguk a kiindulási amino-al2 koholok ismert eljárásokkal állíthatók elő (például a 912.577 és 2131803 számú francia szabadalmi leírás alapján).
A (ΙΠ) általános képletü imidazolvegyüietek kereskedelmileg kaphatók, vagy ismert módszerekkel előállíthatok; így a megfelelő imidazolt fémekkel vagy a fémek hidroxidjaival, hidridjeivel, alkoholátjaival vagy amidjaikkal reagáltatjuk. A kapott (III) általános képletü származékokat izoláljuk, vagy előzetesen in situ állítjuk elő a találmány szerinti termékek előállításához használt reakcióközegben.
A találmány szerinti vegyületek előállításához alkalmazott kondenzációs reakciót különböző közegekben hajthatjuk végre.
— Egyfázisú rendszerben, vízmentes, közömbös oldószerben, mint halogénezett szénhidrogénekben, melyeknek mennyisége a két reagens súlyának 3—100-szorosa, előnyösen 8— 15-szöröse. Ilyen oldószer a tetraklór-metán, diklór-metán, kloroform; aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol; éterek, mint dietil-éter, ciklusos éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán; adott esetben alkoxicsoportot tartalmazó alifás telített szénhidrogének, mint dimetoxi-etán, hexán, heptán; ketonok, mint aceton, metil-etil-keton; szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid; amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfor-triamid, és mások.
— Kétfázisú rendszerben, víz és aromás oldószer, mint benzol vagy toluol jelenlétében. A reakciót ekkor erősen lúgos közegben hajtjuk végre nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, valamint úgynevezett »fázis-transzfcr« katalizátor, mint kvaterner ammóniumsó jelenlétében, amely például tetrametil-ammónium, trietil-benzil-ammónium, trimetil-oktadccil-ammónium bromidja, kloridja, hidrogén-szulfátja vagy tetrafluor-borátja lehet, vagy pedig foszfonium-származék, mint tributil-hexadecil-foszfonium-bromid. 10—30 térfogatrész vizet használunk 100 térfogatrész szerves fázishoz. A víz és a szerves oldószer együtt a két reagens súlyának 3—100-szorosát, előnyösen 8—15-szörösét teszi ki. A katalizátort a két reagensre vonatkoztatva 0,5—5 súlyrész mennyiségben alkalmazzuk.
Leggyakrabban 0,5—2 mól (III) általános képletü vegyületet használunk 1 mól (II) általános képletü vegyülethez; előnyösen a két reagenst ekvimolekuláris arányban alkalmazzuk.
A reakciókat 20—150°C között hajtjuk végre függően a reakció típusától és a használt oldószerektől. Előnyben részesítjük a »fázis-transzfer« eljárást a kondenzációs reakcióhoz, melyhez 50—100°C hőmérsékletet alkalmazunk.
A reakcióidő 1—10 óra, előnyösen 2—5 óra.
A találmány szerinti termékeket a reakcióközegből ismert eljárásokkal, mint extrakcióval, desztillációval, kristályosítással és kromatográfiával izoláljuk. Azonosságukat
-2193248 és tisztaságukat ismert módszerekkel, mint spektrográfiás (ultraibolya, infravörös, mágneses magrezonancia, tömeg spektrográfia), kromatográfiás (rétegkromatográfia, nagy teljesítményű folyadékkromatográfia), vagy fizikai-kémiai eljárásokkal (olvadáspont, n£,° törésmutató) igazoljuk.
A következő' példák a találmány ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák.
1. példa
1A: 1- [2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino) -etil] -imidazol
Ri = etil, R2 = fenil, R3= R4 = R5 = hidrogén, x=z=0, y=l.
1B: 1 - [I-fenil-1-etil-2-(N, N-dimetil-amino) -etil] -imidazol
Ri=etil, R2 = fenil- R3 = R4 = Rs = hidrogén, x=y = 0, z = 1.
literes lombikba nitrogéngáz-atmoszféra alatt bemérünk 100 ml vízmentes dimetil-formamidot (DMF) és 7,1 g 80 tömeg%-os nátrium-hidridet (5,66 g—0,235 mól).
A szürkés szuszpenzióhoz keverés közben, körülbelül 10 perc alatt és 25°C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 100 ml DMF-ban oldott 16,0 g (0,236 mól) imidazolt. A kapott zöldes oldatot 20 percig keverés közben környezeti hőmérsékleten tartjuk.
Ezután közel 20°C hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzáadunk 50,0 g 2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil-kloridot 100 ml DMFban oldva.
Az elegyet 2 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 1000 ml jeges vízbe öntve kicsapjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az étert vízfürdőn vákuumban lepároljuk. Olajos maradékot (46 g) kapunk, melyet az 1A és 1B termékek előállítása céljából tovább kezelünk.
A; A maradékot felvesszük 400 ml forrásban levő ciklohexánban. Az oldat környezeti hőmérsékleten kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük és 60öC-on vákuumban megszárítjuk.
Súly: 19,0 g— Kitermelés = 33,1 % Olvadáspont = 91°C 1A, hemimaleát
13,25 g (0,054 mól) fenti terméket 6,6 g (0,057 mól) maleinsavval 130,0 ml etanolban viSszafolyatás közben sóvá alakítunk. 17,6 g fehér kristályt kapunk.
(Kitermelés = 90,7 %)
Olvadáspont=124°C
1A, jód-metilát
14,0 g (57,5 millimól) terméket 85,0 ml vízmentes acetonban oldunk. Gyorsan hozzá4 adunk 24,5 g (0,173 mól) metil-jodidot és éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. 20,2 g halványsárga kristályt kapunk. (Kitermelés = 91,2%)
Olvadáspont= 163°C
1B: Az 1A termék kristályosításához használt ciklohexánt vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ciklohexán/ /etil-acetát/metanol 12:3:1 térfogatarányú elegyével eluálva vékonyrétegkromatográfia (TLC) alapján tiszta frakciót kapunk.
Súly: 8,7 g — Kitermelés = 15,2% n*®= 1,5471.
A termék protonmágneses magrezonanciaés tömegspektruma egymásnak megfelel és egyértelműen alátámasztja az 1A és 1B termékeknek tulajdonított szerkezetet.
2. példa
2A: 1 - [2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil] -2-metil-imidazol Rí = etil, R2 = fenil, R3=metil, R4=R5= =[hidrogén, x = z = 0, y=l.
2B: 1-[f-fenil-1-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil] -2-imetil-imidazol Ri = etil, R2=fenil, R3 = 2 metil, R4= = Rs=hidrogén, x=y=0, z=l.
literes lombikba bemérünk 300 ml toluolt, 11,6 g (0,142 mól) 2-metil-imidazolt, 30,0 g (0,142 mól) 2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil-kloridot, majd 45,0 ml vizes nátrium-h droxid-oldatot (d = 1,33) és 2,7 g hexadecil-tributil-foszfonium-bromidot.
Erőteljes keverés közben az elegyet 2 órán át 80—85°C-on melegítjük. Lehűlés után a vizes fázist eltávolítjuk, és a toluolos fázist telített nátrium-klorid-oldattal extrahálva mossuk.
A toluolos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a toluolt vákuumban, vízfürdőn lepároljuk.
Az olajos maradékot (38,5 g) az 1. példában leírt módon kezeljük a 2A és 2B termék elválasztása céljából. Kezelés és tisztítás után a következő vegyűleteket kapjuk:
2A, hemimaleát
Súly= 17,0 g — Kitermelés = 24,5% Olvadáspont =111,5°C
2B:
Súly = 7,0 g — Kitermelés= 19,2% Olvadáspont = 67,5°C
Az alkalmazott spektrográfiás eljárások egyértelműen igazolják a 2A és 2B termék szerkezetét.
A 3—8. példa termékeit a következő 1. táblázatban adjuk meg. A 2. példában leírt eljárással állítjuk őket elő a (II) és (III) ál3
-3193248 talános képletű vegyületekből kiindulva, melyekben Rb R2, R3i R4, Rs, x, y és z jelentése megadott.
A (II) általános képletű vegyületekben X jelentése klóratom, és a (III) általános képletű vegyületekben M jelentése hidrogén- vagy nátriumatom.
1. táblázat
| Példa sz. | Rí | r2 | r3 | R„ | Rs | X | A, y = 1, | z = 0 | B, y = 0, z = 1 |
| 3. | -c2h5 | fenil | -H | fenil | fenil | 0 | Bázis - O.p. Kitermelés = H.maleát O.p, | = 183°C 19,3% , = 142°C | Bázis O.p. = 133°C Kitermelés = 31,4% |
| 4. | -C2H5 | fenil | -C2H5 | -ch3 | -H | 0 | Bázis - O.p. Kitermelés = | 56 °C 12,2% | Bázis - olaj Kitermelés = 14,75% |
| 5. | -C2R5 | fenil | fenil | -H | -H | 0 | Bázis - olaj Kitermelés = H.maleát O.p, | 7% , 135% | Bázis O.p. =80,5°C Kitermelés = 14,2% |
| 6. | -ch3 | -ch3 | -H | -H | -I! | 0 | Bázis - olaj, n£° = 1,501 | Bázis - olaj, n*° = 1,469 | |
| Kitermelés = | 19% | Kitermelés 15% | |||||||
| 7. | -c2h5 | fenil | -H | -H | -11 | 1 | Bázis - olaj Kitermelés = 7,9% D ikámf orszulfonát o.p. = 128°C | Bázis o.p. = 60°C Kitermelés = 3,7% | |
| 8. | -cíhu | fenil | -H | -H | -H | 0 | Bázis - olaj, 20 1 c/o nD = 1,542 | Bázis - olaj, n*° = 1,532 | |
| Kitermelés = | 27,5% | Kitermelés = 17,6% |
9. példa
1- |2-p-metoxi-benzil-2-metil-2- (N, N-dimetil-amino)-etil] -imidazol, dihemimaleát Rl = metil, R2 = p-metoxi-benzil, R3 = R4 = R5 = = hidrogén, x= 1, z = 0, y=l.
500 ml-es lombikba bemérünk 200 ml toluolt, 40 5,5 g (0,081 mól) imidazolt, 19,6 g (0,081 mól)
- (p-metoxi-benzil)-2-metil - 2 - {N, N - dimetil-amino)-etil-kloridot, 32,6 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatot (d= 1,33) és 2,0 g hexadecil-tríbutil-foszfonium-bromidot. 45
Az elegyet erőteljes keverés közben 4 óráig 85>90°C-on melegítjük, majd lehűlés után a vizes fázist elöntjük.
A toluolos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, dehidratáljuk, majd a toluolt 50 lepároljuk. A kapott 22,0 g maradékot szilikagéloszlopon kromatograíálva tisztítjuk. Ciklohexán/etil-acetát/metanol 100:40:15 térfogatarányú elegyével eluálva a kívánt termékhez jutunk.
Súly = 9,8 g — Kitermelés = 46,1 %
8,4 g terméket 7,75 g (0,067 mól) maleinsavval 150 ml etanolban visszafolyatás közben sóvá alakítunk. Lehűlés után a képződött kristályokat leszűrjük.
Súly= 10,0 g — Kitermelés = 61,8% Olvadáspont = 122,5°C
Megfelelően helyettesített reagensekből kiindulva és a 9. példában leírt eljárást alkalmazva a 10. és 11. példa termékeit állítjuk elő (2. táblázat), melyekben R3 = R4 = R5 = — hidrogén, z = 0 és y=l.
2. táblázat
Példa Rx R2 x Termék száma
-CH3 a. képlet 1
1 -CH3 jb képlet 0
12. példa ( —)-l- [2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil] -imidazol 4
Bázis nj;0 = 1,5540
Kitermelés = 34%
Bázis o.p. = 125,1°C
Kitermelés = 15%
A balra forgató 2-fenil-2-etil-2-(N,N-dimetil-amino)-etanolnak megfelelő klórozott származékot a szokásos eljárással állítjuk elő.
-4193248
A kapott terméket imidazollal kondenzáljuk a 2. példában leírt eljárás segítségével.
Kezelés és tisztítás után 18,8 g olajos terméket kapunk.
Kitermelés = 38,6 % <χζθ=—27,8° (etanol, c = l%) — Hemimaleát g (0,074 mól) fenti terméket 9 g (0,078 mól) maleinsavval visszafolyatás közben sóvá alakítunk.
g fehér kristályt kapunk.
Kitermelés = 75%
Olvadáspont=125°C ^ = -29,2° (H2O, c=2%)
A következő részben leírt toxikológiai és farmakológiai próbák azt mutatják, hogy a találmány szerinti termékek csak enyhén toxikusak és érdekes sejtvédő hatással rendel5 keznek.
A termékek heveny mérgezöképességét körülbelül 22 g-os Swiss/Iops egéren vizsgáltuk. A félhalálos dózist (LD50) L. J. Reed és H. Munch (Am. J. Hyg. 1939, 34, 493) eljá10 rása szerint határoztuk meg 14 nappal azután, hogy az állatokat orális vagy intraperitoneális úton a találmány szerinti vegyületekkel kezeltük; minden termékből 4—6 dózist adtunk be, és dózisonként 10 egérből ál15 ló csoportokat használtunk. E vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban közöljük az 1—8. példa vegyületeire, és a 4. táblázatban a 9— — 12. példa vegyületeire vonatkozóan.
3. táblázat - Heveny mérgezőképesség 1-8. példa
| Termék kódjele | LD50 % mg/kg | Termék kódjele | LD5o % mg/kg | ||||
| 1A pd., hemimaleát JO 1193 | p. o. | ip. | 1B | pd. J0 | 1194 | p.o. | ip· |
| 559 | 326 | 285 | 145 | ||||
| 2A pd., hemimaleát | 500 | 157 | 2B | pd. | 393 | 137 | |
| JO 1230 | JO | 1231 | |||||
| 3A pd., hemimaleát | >1 150 | 3B | pd. | >1152 | |||
| JO 1323 | JO | 1324 | |||||
| 4B | pd. | 298 | 47 | ||||
| JO | 1325 | ||||||
| 5B | pé Lda | 840 | |||||
| JO | 1334 | ||||||
| p.o. | ip· | p.o. | ip· | ||||
| 6A pd. | >1180 | 6B | pd. | >1 180 | |||
| JO 1331 | J0 | 1332 | |||||
| 7A pd., dikámfor- | 480 | 7B | pd. | 384 | |||
| szulfonát | JO | 1364 | |||||
| JO 1365 | |||||||
| 8A pd. | 287 | 8B | pd. | 562 | 346 | ||
| JO 1368 | JO | 1367 |
-5193248
4. táblázat Heveny mérgezőképesség
9-12, példa
Termék kódjele LD50 7, mg/kg
| p.o. | ip. | |
| 9. pd,, dihemimaleát | 758 | 231 |
| J0 1250 | ||
| 10. pd. JO 1233 | 86 | 32 |
| 11. pd. J0 1366 | 183 | |
| 12. pd., hemimaleát | 780 | |
| JO 1274 |
A sejtvédö hatást etanollal károsított gyomornyálkahártyán tanulmányoztuk. A próbát A. Róbert és munkatársai (Gastroenterology 1979, 77, 433) eljárása szerint hajtottuk végre. Hím Sprague-Dawley patkányok 6-os csoportjaitól a próba elkezdése előtt 24 órával megvontuk a szilárd táplálékot. Orális úton minden patkánynak 1 ml abszolút etanolt adtunk be. Az etanol beadása előtt, szubkután alkalmazás esetén 30 perccel, orális alkalmazás esetén 1 órával adtuk be a vizsgálandó vegyületet az állatoknak. Az etanol alkalmazása után 1 óra múlva a patkányokat a nyakcsigolya meghúzása útján megöltük, gyomrukat óvatosan kivettük, a nagygörbület mentén óvatosan .felnyitottuk, folyóvíz10 zel mostuk és szétterítettük. Ezután megvizsgáltuk a kifekélyesedéseket, és binokuláris lámpa alatt méretüket meghatároztuk. A fekélyek hosszának összegét jelentő indexet azután minden állatnál meghatároztuk, az indexek átlagát állatcsoportonként kiszámítottuk, és a Student-féle »t»-próba segítségével összehasonlítottuk a kontroll csoport értékeivel. Az 50%-os hatásos dózist (ED50) ezután grafikusan határoztuk meg, amikor ez lehetséges volt. A többi esetben a vizsgált legnagyobb dózissal kapott gátlás %-át adtuk meg. Az 1 — 8. példa vegyületeire kapott eredményeket az 5. táblázat, és a 9—12. példa vegyületeire kapottakat a 6. táblázat tartalmazza.
5. táblázat Sejtvédő hatás 1-8. példa
| Termék kódjele | ED5 0 p.o. | 7, | mg/kg ip· | Termék kódjele | ED50 7 mg/kg | |
| p.o. | ip. | |||||
| 1A pd., hemimaleát | ED 5 0 | V7 /<2 | EDso % | 1B pd. | ED 5 0 | 7 ED50 7 |
| JO 1193 | 13,0 | 11,0 | JO 1194 | 7,1 | 8,1 | |
| 2A pd., hemimaleát | ED5 0 | 7 | ED5 0 A | 2B pd. | ED 5 0 | 7 ED 50 7, |
| J0 1230 | 12,0 | 12,6 | J0 1231 | 12,0 | 10,0 | |
| 3B pd. | ED 5 0 | 7 | ||||
| JO 1324 | 26,0 | |||||
| 4B pd. | ED50 7 | |||||
| 10 1325 | 4,0 | |||||
| 7A pd., dikámfor- | ED5 0 7 | 7B pd, | ED50 7 | |||
| szulfonát, JO 1365 | 26,6 | JO 1364 | 8,5 | |||
| 8A pd. | ED50 7 | 8B pd. | ED5 0 7, | |||
| JO 1368 | JO 1367 | 9,0 |
6. táblázat Sejtvédő hatás 9-13.példa Tennék kódjele ED 7 mg/kg'1 szubkután
| 10. | példa | J0 1233 | EDe 0 | 7 | 10,0 |
| 11. | példa | JO 1366 | EDi, 0 | or /3 | 10,0 |
| 12. | példa, | hemimaleát J0 1274 | ED 5 0 | 7 | 5,3 |
-6193248
Az előző táblázatokban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős módon megvédik a patkány gyomornyálkahártyáját az abszolút etanol lenyelésével kiváltható vérzések és fekélyek képződésétől. Ez a hatás mind parenterális, mind orális úton létrejön, és a vizsgált vegyületekre kapott ED50-értékek a kétféle alkalmazás esetén körülbelül azonosak.
Egyébként különösen érdekesnek látszik az a megfigyelés, hogy a fenti hatás a mérgező dózisoktól igen távolesö dózisoknál nyilvánul meg [az LD50 1/20 vagy 1/40 része].
A találmány szerinti vegyületek tromboxán-szintetáz-gátló hatást is mutatnak. Ez a hatás összefügghet a fentebb leírt sejtvédő tulajdonságokkal.
Röviden összefoglalva az újabb munkákat, úgy tűnik, hogy a prosztanoidok meghatározó szerepet játszanak a gyulladás kapilláraktív jelenségeiben. így a fekélyes gyulladások egyes eseteiben a gyomor és a patkóbél szintjén kimutatták a PGE2 és PGI2 (prosztaglandincsoportok) szintézisének csökkenését, melyek a savelválasztást gátló, alkalikus elválasztást serkentő mediátor anyagok és maguk is sejtvédő tulajdonságokkal rendelkeznek.
Megfordítva, a TXA2 (tromboxán-As) hatásai ellentétesek a PGI2 hatásaival. E két típusú prosztanoid közötti arány tehát fontos és akkor kedvező, ha a prosztaglandinok meny12 nyísége nő és a tromboxánoké csökken. A találmány szerinti vegyületek tromboxán-szintetáz gátlása tehát jelentős és/vagy kiegészíti a sejtvédő hatást.
A próbát in vitro hajtottuk végre nyúl mosott vérlemezkéin, Needelman (Proc. Natl. Acad. Sci. 1977, 74, 1716) és Salmon (Cardiovascular Pharmacology of the. Prostaglandins — Raven Press N. Y., 7—22. oldal,
1982) munkái alapján. A próbában egyszerre meghatározható a TXB2-színtézis csökkenése és a PGE2-szintézis esetleges fokozódása. így meghatározható a találmány szerinti vegyületeknek a PG/TX arányra kifejtett hatása.
A következő táblázatban bemutatott eredményeket ECX% formájában fejeztük ki (EC = hatásos koncentráció), mikromól/liter koncentrációban, amely x%-kal csökkenti a
TXB2 szintézisét. A szomszédos oszlopban a jel azt jelenti, hogy a hatás a PGE2-szintézis fokozódását is előidézi.
Ebben a próbában referenciaanyagként 1-benzil-imidazolt használtunk, mely a tromb25 oxán-szintetáz ismert bénítója emberi vérlemezkékinél (Hsin-Hsiung Tai — Barbara Yuan, Biochem, Biophys. Rés. Commun. 1978, 80, 236). A találmány szerinti egyes termékek a referenciaanyaggal azonos, vagy an30 nál kifejezetten nagyobb aktivitást mutattak, így különösen a JO 1193, 1368, 1367 és 1250 kódjelű vegyület.
7. táblázat: 1-8. példák eredményei
| Vegyület kódjele | TXB2 gátlás | PGE2 növekedés | Vegyület kódjele TXB2 gátlás PGE2 növek. |
| 1A pd., hemimale- | CEso% 3,7 | + | 1B pd. CE5o X 17,4 + |
| át, JO 1193 | JO 1194 | ||
| 2A pd., hemimale- | CE^q % 50 | 2B pd. CE18 7„ 50 | |
| át, J0 1230 | JO 1231 | ||
| 5A pd. | CE50 % 50 | 5B pd. CE2 0 7 50 | |
| JO 1333 | JO 1334 | ||
| 6A pd. | CE,, Z 50 | 6B pd. CE50 7, 50 | |
| JO 1331 | JO 1332 | ||
| 7A pd., díkámfor- | CE50 A<1 | + | 7B pd. CE35 7 100 |
| szülfonát, JO 1365 | JO 1364 | ||
| 8A pd. | CE5i) 7, 0,56 | + | 8B pd. CE5o % 2,15 |
| JO 1368 | JO 1367 | ||
| 8. | táblázat 9-12. | példák eredményei |
| Termék kódjele | TXB2 gátlás | PGE2 növekedés |
| 9. pd., dihemimaleát | CE50?ő 4,5 | + |
| 10. pd., JO1233 | CE^ 13,2 | + |
| 11. pd., JO 1366 | CE50 11’2 | + |
| 12. pd., hemimaleát JO 1274 Referenciaanyag: | CE50% 11’3 | + |
| 1-benzil-imidazol | CE50% 13’4 |
-7193248
A találmány szerinti termékeket embernek a kezelendő betegség természetének és súlyosságának megfelelő úton és a tervezett alkalmazási úttal összeegyeztethető gyógyászati formákban adagoljuk. A találmány szerinti, bázis- vagy sóalakú vegyületekből készített ezen különböző formákat önmagában ismert módon állítjuk elő.
A különböző készítmények a találmány szerinti vegyüieteket kompatibilis hatóanyagokkal, mint bakteriosztatikus, antibiotikus, görcsoldó, érzéstelenítő, fájdalomcsillapító gyulladásgátló és egyéb szerekkel együtt is tartalmazhatják. E készítményeket például pasztillák, drazsék, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, gélek, végbélkúpok alakjában állítjuk elő. Példaképpen az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó tabletták és injektálható izotóniás oldatok előállítását.
1/Tabletták mg
2A példa szerinti hatóanyag 50,0 Laktóz 26,5 Mannit 55,0 Gyógyszertári fehér cukor 11,0 Polietilénglikol 6000 5,0 Magnézium-sztearát 2,0 Zselatin 0,5 Búzakeményítő 50,0
Összesen 200,0
A zselatint és a gyógyszertári fehér cukrot külön feloldjuk vízben. A két oldatot öszszekeverjük és hozzáadjuk a polietilénglikol 6000-et.
A laktózt és a mannitot alaposan összekeverjük, majd sorban hozzáadjuk a 2A példa hatóanyagát, a búzakeményítőt, majd a fentebb kapott oldatot.
A pasztát megszárítjuk, szemcsésítjük, átszitáljuk, miközben hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a búzakeményítőt.
A kapott terméket homogénezzük és 200,0 mg-os tablettákká sajtoljuk.
2/lnjektálható izotóniás oldat mg
1A példa szerinti hatóanyag 10 Nátrium-klorid 9
Desztillált víz 1 ml-ig
Az izotóniás oldat alkalmas térfogatát ampullákba osztjuk szét, melyeket leforrasztás után önmagában ismert módon hővel sterilezőnk, vagy pedig az oldatot szűréssel sterilezzük, ampullákba osztjuk szét, melyeket azután leforrasztunk. Minden műveletet steril atmoszférában hajtunk végre.
Az utóbbi esetben a leírt készítményhez bakteriosztatikus anyagként előnyösen 1 % benzil-alkoholt, vagy az oldat 1 ml-ére számítva 10 mg benzil-alkoholt adunk.
Claims (10)
1. Eljárás (I) általános képletü amino-etil-imidazol-származékok — ahol
Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—4 széniatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy fenoxicsoport, melyeket adott esetben egy halogénatom, egy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy fenilcsoport szubsztituál,
R3, R4 és R5 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom,
1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, x, y és z értéke 0 vagy 1, de y és z értéke nem lehet azonos —, és e vegyületek sóinak, valamint optikailag aktív formáinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü 2-(N, N-dimetil-amino)-etil-halogenid-származékot — ahol
X halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — egy (III) általános képletü imidazollal — ahol
M jelentése egyértékű alkálifém-, ezüstatom vagy hidrogénatom — kondenzálunk, és kívánt esetben a kapott bázist megfelelő savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1985. 01. 10.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt egyfázisú közegben vízmentes oldószerben, mint klórozott szénhidrogénben, éterben, ciklusos éterben, adott esetben alkoxicsoportot tartalmazó aromás szénhidrogénben, szulfoxidban vagy amidban hajtjuk végre.
(Elsőbbsége: 1985. 01. 10.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt kétfázisú közegben hajtjuk végre víz, aromás szénhidrogén és »fázistranszfer« katalizátor jelenlétében 1 —10 óra alatt, 20—150°C közötti hőmérsékleten.
(Elsőbbsége: 1985. 01. 10.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m ez v e, hogy katalizátorként kvaterner ammóniumszármazékot vagy foszfóniumszármazékot használunk.
(Elsőbbsége: 1985.01. 10.)
5. Eljárás (I) általános képletü amino-etil-imidazol-származékok előállítására, — ahol
Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése fenil- vagy fenoxicsoport, melyeket adott esetben egy halogénatom, vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoport szubsztituál,
R4 és Rs jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, x, y és z értéke 0 vagy 1, de y és z értéke nem lehet azonos — ás e vegyületek sóinak, valamint optikailag aktív formáinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, (II) általános képletű 2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etilhalogenid-származékot — ahol
-8193248
X halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — egy (III) általános képletű imidazollal — ahol
M jelentése egyértékü alkálifém-, ezüstvagy hidrogénatom — 5 kondenzálunk és kívánt esetben a kapott bázist megfelelő savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1984.01. 11.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal 10 jellemezve, hogy a kondenzációt egyfázisú közegben vízmentes oldószerben, mint klórozott szénhidrogénben, éterben, ciklusos éterben, adott esetben alkoxicsoportot tartalmazó aromás szénhidrogénben, szulfoxid- 15 bán vagy amidban hajtjuk végre.
(Elsőbbsége: 1984. 01. 11.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt kétfá- 20 zisú közegben hajtjuk végre víz, aromás szénhidrogén és »fázistranszfer« katalizátor jelenlétében 1 — 1Ó óra alatt, 20—150°C közötti hőmérsékleten.
(Elsőbbsége: 1984. 01. 11.) 25
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kvaterner ammóniumszármazékot vagy foszfóniumszármazékot használunk.
(Elsőbbsége: 1984.01. 11.)
9. Eljárás sejtvédö hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1—4. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí, R2, R3, R<, Rs, x, y és z jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1985. 01. 10.)
10. Eljárás sejtvédő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 5—8. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol Ru R2, R3, R4, R5, x, y és z jelentése az 5. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8400351A FR2557875B1 (fr) | 1984-01-11 | 1984-01-11 | Aminoethylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37126A HUT37126A (en) | 1985-11-28 |
| HU193248B true HU193248B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=9300006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8577A HU193248B (en) | 1984-01-11 | 1985-01-10 | Process for preparing new amino-ethyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734428A (hu) |
| EP (1) | EP0151052B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60158179A (hu) |
| KR (1) | KR910006987B1 (hu) |
| AT (1) | ATE32891T1 (hu) |
| AU (1) | AU572241B2 (hu) |
| CA (1) | CA1242445A (hu) |
| DE (1) | DE3561816D1 (hu) |
| DK (1) | DK10085A (hu) |
| ES (1) | ES8601147A1 (hu) |
| FI (1) | FI82452C (hu) |
| FR (1) | FR2557875B1 (hu) |
| HU (1) | HU193248B (hu) |
| IL (1) | IL73868A (hu) |
| PT (1) | PT79821B (hu) |
| YU (1) | YU44994B (hu) |
| ZA (1) | ZA8560B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252594A (en) * | 1992-06-17 | 1993-10-12 | Rohm And Haas Company | Fungicidal (2-aryl-2-substituted)ethyl-1,2,4-triazoles |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| EP2094643B1 (en) | 2006-12-01 | 2012-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3912689A (en) * | 1973-04-02 | 1975-10-14 | Air Prod & Chem | Dialkylaminoalkylimidazoles as catalysts for preparation of polyurethanes |
| DE2407143A1 (de) * | 1974-02-15 | 1975-08-28 | Bayer Ag | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
| GB2016452B (en) * | 1978-02-18 | 1982-07-21 | Kissei Pharmaceutical | Imidazole compounds |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| DK162882A (da) * | 1981-04-13 | 1982-10-14 | Searle & Co | Imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf,deres fremstilling og anvendelse |
| AU546848B2 (en) * | 1981-04-13 | 1985-09-26 | G.D. Searle & Co. | Imidezole derivatives |
| US4579862A (en) * | 1983-07-05 | 1986-04-01 | G. D. Searle & Co. | Certain 1H-imidazol-1-yl-1-lower-alkanoic acid derivatives having anti-thrombotic activity |
-
1984
- 1984-01-11 FR FR8400351A patent/FR2557875B1/fr not_active Expired
- 1984-12-19 IL IL73868A patent/IL73868A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 AU AU36926/84A patent/AU572241B2/en not_active Ceased
- 1984-12-29 KR KR1019840008528A patent/KR910006987B1/ko active IP Right Grant
-
1985
- 1985-01-03 ZA ZA8560A patent/ZA8560B/xx unknown
- 1985-01-03 AT AT85400003T patent/ATE32891T1/de active
- 1985-01-03 DE DE8585400003T patent/DE3561816D1/de not_active Expired
- 1985-01-03 EP EP85400003A patent/EP0151052B1/fr not_active Expired
- 1985-01-08 YU YU29/85A patent/YU44994B/xx unknown
- 1985-01-09 DK DK10085A patent/DK10085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-09 JP JP60001011A patent/JPS60158179A/ja active Pending
- 1985-01-10 PT PT79821A patent/PT79821B/pt unknown
- 1985-01-10 ES ES539438A patent/ES8601147A1/es not_active Expired
- 1985-01-10 HU HU8577A patent/HU193248B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 FI FI850116A patent/FI82452C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 CA CA000471836A patent/CA1242445A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-06-10 US US06/872,481 patent/US4734428A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT37126A (en) | 1985-11-28 |
| FI82452C (fi) | 1991-03-11 |
| DK10085D0 (da) | 1985-01-09 |
| AU572241B2 (en) | 1988-05-05 |
| KR850005828A (ko) | 1985-09-26 |
| JPS60158179A (ja) | 1985-08-19 |
| YU44994B (en) | 1991-06-30 |
| ZA8560B (en) | 1986-08-27 |
| EP0151052B1 (fr) | 1988-03-09 |
| KR910006987B1 (ko) | 1991-09-14 |
| EP0151052A2 (fr) | 1985-08-07 |
| PT79821B (fr) | 1986-10-28 |
| ES539438A0 (es) | 1985-11-16 |
| DE3561816D1 (en) | 1988-04-14 |
| EP0151052A3 (en) | 1985-08-21 |
| FR2557875B1 (fr) | 1986-04-25 |
| FI850116L (fi) | 1985-07-12 |
| IL73868A0 (en) | 1985-03-31 |
| US4734428A (en) | 1988-03-29 |
| FI82452B (fi) | 1990-11-30 |
| ATE32891T1 (de) | 1988-03-15 |
| YU2985A (en) | 1987-12-31 |
| FR2557875A1 (fr) | 1985-07-12 |
| DK10085A (da) | 1985-07-12 |
| CA1242445A (en) | 1988-09-27 |
| FI850116A0 (fi) | 1985-01-10 |
| AU3692684A (en) | 1985-07-18 |
| ES8601147A1 (es) | 1985-11-16 |
| PT79821A (fr) | 1985-02-01 |
| IL73868A (en) | 1988-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1077957A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino) benzoic acid derivatives | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| EP0096838B1 (en) | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| KR830002451B1 (ko) | 이미다졸릴 비닐 에테르의 제조방법 | |
| US5296498A (en) | Guanidine compounds | |
| CA1088550A (en) | 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidazolidinylidene-benzamine | |
| CS219944B2 (en) | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| HU193248B (en) | Process for preparing new amino-ethyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| EP0227011B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| TW210283B (hu) | ||
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| CA1060026A (en) | Diaryloxy-imidazolyl-o,n-acetals, process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU606111B2 (en) | Eicosatetraynoic acid amides and their application in pharmacy and in cosmetics | |
| EP0110575B1 (en) | 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters | |
| HU180248B (en) | Process for producing cyclohexydine derivatives | |
| CA1338711C (en) | Ethanone oximes | |
| FI63936C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel | |
| JPS60226878A (ja) | ３−アミノ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル）−２−ピラゾリン類およびその製法 | |
| US4052409A (en) | Disubstituted triphenylmethylimidazoles | |
| JPS6123178B2 (hu) | ||
| US4737511A (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| HU201745B (en) | Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA1248521A (en) | 10,11-dihydro-5h-dibenzo [a,d] cycloheptadiene derivatives, their preparation and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |